CN107903259B - 一种帕泊昔布中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种帕泊昔布中间体的制备方法，该中间体为6‑溴‑8‑环戊基‑5‑甲基‑2‑甲基亚磺酰基‑8H‑吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑酮，所述方法为将2‑氯‑8‑环戊基‑5‑甲基‑8H‑吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑酮与甲硫醇钠发生取代反应，生成8‑环戊基‑5‑甲基‑2‑甲基亚磺酰基‑8H‑吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑酮，再将8‑环戊基‑5‑甲基‑2‑甲基亚磺酰基‑8H‑吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑酮与N‑溴代琥珀酰亚胺(NBS)发生溴代和氧化反应，生成帕泊昔布中间体6‑溴‑8‑环戊基‑5‑甲基‑2‑甲基亚磺酰基‑8H‑吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑酮。本发明的有益效果主要体现在合成路线短、操作方便、原料成本较低，具有较大的经济效益和社会价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种帕泊昔布中间体6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的制备方法。
背景技术
帕泊昔布（Palbociclib）是辉瑞公司研发的一种细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂，2015年2月3日被FDA批准上市。帕泊昔布可与来曲唑联合应用作为治疗ER阳性/HER2阴性绝经后转移性乳腺癌的一线治疗药物。
帕泊昔布的化学名：为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-［［5-（1-哌嗪基）-2-吡啶基］氨基］吡啶并［2,3-d］嘧啶-7（8H）-酮，结构式如下：
帕泊昔布（Palbociclib）
目前帕泊昔布的合成工艺路线主要有两条：（1）原研专利WO2003062236、J. Med.Chem. 2005, 48, 2371-2387等文献报道了以6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（中间体I）为原料，与4-（6-氨基-吡啶-3-基）-哌嗪-1-甲酸叔丁酯（中间体2）发生亲核取代反应生成化合物3，化合物3与乙烯基丁醚发生Heck反应制备化合物4，化合物4经过水解和脱保护制得帕泊昔布。（2）专利WO2008032157、WO2014128588等文献报道了以6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-氯-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（中间体1´）为原料，与中间体2发生亲核取代反应，再经过Heck反应、水解和脱保护反应制得帕泊昔布。合成路线如下：
帕泊昔布的初始合成路线（J. Med. Chem. 2005, 48, 2371-2387）使用的是中间体I，其合成路线如下：
此合成路线使用了易燃易爆的NaH、AlLiH4，且NaH的纯度不易确定；氧化剂15制备困难，稳定性差，反应不符合原子经济性；合成路线涉及多次氧化还原，步骤多，总收率低，成本高。
随后专利WO2012068381对该路线进行了优化，优化后的路线：
优化后的路线用NBS一步实现了化合物13的氧化和溴代，缩短了反应路线，改变氧化试剂和溶剂等提高了反应总收率。但是仍然存在合成步骤多、成本高的缺点。因此，寻找一条可操作性强，路线短、成本低的制备方法尤为必要。
发明内容
针对现有工艺的不足，本发明提供了一种工艺路线短、原料成本低，操作简单，收率高的帕泊昔布中间体6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（Ⅰ）制备方法。
所述的一种帕泊昔布中间体的制备方法，所述帕泊昔布中间体为6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，其结构式如式（Ⅰ）所示，其特征在于包括如下步骤：
1）将如式（Ⅱ）所示的2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮溶于有机溶剂A中，在室温下缓慢滴加20%甲硫醇钠水溶液，0~100℃保温进行取代反应1~10小时，反应结束后，抽滤，滤饼为式（Ⅲ）所示的8-环戊基-5-甲基-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，不经纯化直接用于下一步；
2）将步骤1）得到的式（Ⅲ）所示的8-环戊基-5-甲基-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮与N-溴代丁二酰亚胺（简称为NBS）混溶于有机溶剂B中，0~100℃保温反应1~10小时，反应完全后，抽滤，滤饼重结晶，干燥制得式（Ⅰ）所示的6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，
所述的帕泊昔布中间体的制备方法，其特征在于步骤1）中的式（Ⅱ）所示的2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮与甲硫醇钠的物质的量比为1:1.0~4.0；优选为1:2.0~3.0。
所述的帕泊昔布中间体的制备方法，其特征在于步骤1）中的有机溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙醇、乙腈或甲苯，优选为N,N-二甲基甲酰胺；有机溶剂A的质量为2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮投料质量的3~20倍，优选为5~10倍。
所述的帕泊昔布中间体的制备方法，其特征在于步骤1）中的取代反应温度为25~60℃，反应时间为3~4小时。
所述的帕泊昔布中间体的制备方法，其特征在于步骤2）中的式（Ⅲ）所示的8-环戊基-5-甲基-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮与NBS的物质的量比为1:2.0~5.0，优选为1:2.5~3.5。
所述的帕泊昔布中间体的制备方法，其特征在于步骤2）中的有机溶剂B为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醇或乙腈，优选为二甲基亚砜；有机溶剂B的质量为8-环戊基-5-甲基-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（Ⅲ）投料质量的5~20倍，优选为8~12倍。
所述的帕泊昔布中间体的制备方法，其特征在于步骤2）中的反应温度为25~60℃，反应时间为4~5小时。
所述的帕泊昔布中间体的制备方法，其特征在于步骤2）中的滤饼重结晶溶剂为体积比为2:1的正己烷和乙酸乙酯混合溶剂。
本发明的反应方程式如下：
本发明在总结已有的工艺基础上，以2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（Ⅱ）为原料经过两步反应得到帕泊昔布中间体6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（Ⅰ），大大缩短了合成路线且操作方便，显著降低了生产成本，具有较好的应用价值和潜在的社会经济效益。
具体实施方式
以下实施例将有助于理解本发明，但不限于本发明的内容，其中原料2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（Ⅱ）的制备可参见文献“Org. Process Res. Dev.2016, 20, 1191-1202”和专利WO2014128588。
实施例一：
在250mL的两口瓶中，将2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（Ⅱ）（20g，75.8mmol）溶于60g DMF中，室温下缓慢滴加20%甲硫醇钠水溶液（39.8g，113.7mmol），25℃下保温反应8小时后，把反应液倒入180g水中搅拌2小时，抽滤，滤饼在40℃真空干燥箱中干燥，得8-环戊基-5-甲基-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（Ⅲ）12.7g，淡黄色固体，粗产率：60.9%，熔点：192.6~193.3℃。
在250mL的两口瓶中，加入8-环戊基-5-甲基-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（Ⅲ）（12.7g，46.1mmol）、NBS（16.4g，92.2mmol）、60g乙醇，0℃下保温反应10小时后，减压回收溶剂，抽滤，滤饼用正己烷:乙酸乙酯=2:1（V/V）重结晶，干燥得6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（Ⅰ）10.4g，白色固体，产率：70.9%，熔点：201.1~202.5℃，HPLC纯度：99.1%。
化合物（Ⅲ）的图谱表征：
1H NMR （600 MHz, CDCl3）δ 8.69（s, 1H）, 6.42（d, J=0.6 Hz, 1H）, 5.94-5.81（m, 1H）, 2.62（s, 3H）, 2.41（d, J = 1.2 Hz, 3H）, 2.37-2.31（m, 2H）, 2.10-2.03（m,2H）, 1.90-1.84（m, 2H）, 1.72-1.65（m, 2H）.13C NMR（150 MHz, CDCl3） δ 172.21,162.99, 154.74, 153.93, 143.84, 121.86, 110.83, 53.58, 28.24, 25.65, 17.14,14.40; MS（ESI） m/z （percent）: [M+H]+ 276.1.
化合物（Ⅰ）的图谱表征：
1H NMR（600 MHz, DMSO） δ 9.40 （s, 1H）, 5.98-5.91（m, 1H）, 2.93（s, 3H）,2.70（s, 3H）, 2.22-2.15（m, 2H）, 2.13-2.05（m, 2H）, 1.90-1.83（m, 2H）, 1.67-1.59（m, 2H）. 13C NMR（150 MHz, DMSO） δ 172.78, 158.23, 157.07, 153.80, 144.69,122.29, 114.51, 28.74 （d, J = 7.8 Hz）, 26.05, 18.84. MS （ESI） m/z （percent）:[M+H]+ 370.0.
实施例二:
在250mL的三口瓶中，将2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（Ⅱ）（20g，75.8mmol）溶于100g四氢呋喃中，室温下缓慢滴加20%甲硫醇钠水溶液（106.2g，303.2.4mmol），60℃下保温反应3小时后，反应冷却至室温，减压回收溶剂，抽滤，滤饼在40℃真空干燥箱中干燥，得8-环戊基-5-甲基-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（Ⅲ）16.9g，淡黄色固体，粗产率：81.0%。
在250mL的三瓶中，加入8-环戊基-5-甲基-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（Ⅲ）（16.9g，61.4mmol）、NBS（32.8g，184.2mmol）、130g DMSO，25℃下保温反应5小时后，把反应液倒入360g水中搅拌2小时，抽滤，滤饼用正己烷:乙酸乙酯=2:1（V/V）重结晶，干燥得6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（Ⅰ）19.8g，白色固体，产率：87.1%。HPLC纯度：99.3%。
实施例三:
在250mL的三口瓶中，将2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（Ⅱ）（20g，75.8mmol）溶于400g DMF中，室温下缓慢滴加20%甲硫醇钠水溶液（79.7g，227.4mmol），100℃下保温反应2小时后，把反应液倒入1200g水中搅拌2小时，抽滤，滤饼在40℃真空干燥箱中干燥，得8-环戊基-5-甲基-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（Ⅲ）15.0g，淡黄色固体，粗产率：71.9%。
在250mL的三口瓶中，加入8-环戊基-5-甲基-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（Ⅲ）（15.0g，54.5mmol）、NBS（29.1g，163.5mmol）、180g四氢呋喃，100℃下保温反应2小时后，反应冷却至室温，减压回收溶剂，抽滤，滤饼用正己烷:乙酸乙酯=2:1（V/V）重结晶，干燥得6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（Ⅰ）15.2g，白色固体，产率：75.3%。HPLC纯度：98.9%。
实施例四:
在250mL的三口瓶中，将2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（Ⅱ）（20g，75.8mmol）溶于200g DMSO中,室温下缓慢滴加20%甲硫醇钠水溶液（79.7g，227.4mmol），25℃下保温反应7小时。把反应液倒入600g水中搅拌2小时，抽滤，滤饼在40℃真空干燥箱中干燥，得固体8-环戊基-5-甲基-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（Ⅲ）18.2g，淡黄色固体，粗产率：87.2%。
在500mL的三口瓶中，加入8-环戊基-5-甲基-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（Ⅲ）（18.2g，66.1mmol）、NBS（58.82g，330.5mmol）、360g DMF，25℃下保温反应3小时，把反应液倒入1080g水中搅拌2小时，抽滤，滤饼用正己烷:乙酸乙酯=2:1（V/V）重结晶，干燥得6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（Ⅰ）11.7g，白色固体，产率：86.1%。HPLC纯度：99.3%。
Claims (7)
1.一种帕泊昔布中间体的制备方法，所述帕泊昔布中间体为6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，其结构式如式（Ⅰ）所示，其特征在于包括如下步骤：
1）将如式（Ⅱ）所示的2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮溶于有机溶剂A中，在室温下缓慢滴加20%甲硫醇钠水溶液，0~100℃保温进行取代反应1~10小时，反应结束后，抽滤，滤饼为式（Ⅲ）所示的8-环戊基-5-甲基-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，不经纯化直接用于下一步；
所述式（Ⅱ）所示的2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮与甲硫醇钠的物质的量比为1:1.0~4.0；
所述有机溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙醇、乙腈或甲苯；有机溶剂A的质量为2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮投料质量的3~20倍；
2）将步骤1）得到的式（Ⅲ）所示的8-环戊基-5-甲基-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮与N-溴代琥珀酰亚胺混溶于有机溶剂B中，0~100℃保温反应1~10小时，反应完全后，抽滤，滤饼重结晶，干燥制得式（Ⅰ）所示的6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，
式（Ⅲ）所示的8-环戊基-5-甲基-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮与NBS的物质的量比为1:2.0~5.0；
有机溶剂B为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醇或乙腈；有机溶剂B的质量为8-环戊基-5-甲基-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（Ⅲ）投料质量的5~20倍；
滤饼重结晶溶剂为体积比为2:1的正己烷和乙酸乙酯混合溶剂。
2.如权利要求1所述的帕泊昔布中间体的制备方法，其特征在于步骤1）中的式（Ⅱ）所示的2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮与甲硫醇钠的物质的量比为1:2.0~3.0。
3.如权利要求1所述的帕泊昔布中间体的制备方法，其特征在于步骤1）中的有机溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺；有机溶剂A的质量为2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮投料质量的5~10倍。
4.如权利要求1所述的帕泊昔布中间体的制备方法，其特征在于步骤1）中的取代反应温度为25~60℃，反应时间为3~4小时。
5.如权利要求1所述的帕泊昔布中间体的制备方法，其特征在于步骤2）中的式（Ⅲ）所示的8-环戊基-5-甲基-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮与NBS的物质的量比为1:2.5~3.5。
6.如权利要求1所述的帕泊昔布中间体的制备方法，其特征在于步骤2）中的有机溶剂B为二甲基亚砜；有机溶剂B的质量为8-环戊基-5-甲基-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（Ⅲ）投料质量的8~12倍。
7.如权利要求1所述的帕泊昔布中间体的制备方法，其特征在于步骤2）中的反应温度为25~60℃，反应时间为4~5小时。
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| Selective bifunctionalization of pyrido[2,3-d]pyrimidines in positions 2 and 4 by SNAr and palladium-catalyzed coupling reactions;Lavecchia, G.等;《Tetrahedron Letters 》;20051231;第46卷(第35期);5852页，化合物4制备8，表1 * |
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