RU2821110C1 - Способ получения 4-арилзамещенных 8-гидрокси-5,10а-диметил-1,3,4,10а-тетрагидро-2Н-хромено[2.3-d]пиримидин-2-онов(тионов) - Google Patents
Способ получения 4-арилзамещенных 8-гидрокси-5,10а-диметил-1,3,4,10а-тетрагидро-2Н-хромено[2.3-d]пиримидин-2-онов(тионов) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2821110C1 RU2821110C1 RU2023115487A RU2023115487A RU2821110C1 RU 2821110 C1 RU2821110 C1 RU 2821110C1 RU 2023115487 A RU2023115487 A RU 2023115487A RU 2023115487 A RU2023115487 A RU 2023115487A RU 2821110 C1 RU2821110 C1 RU 2821110C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- aryl
- substituted
- pyrimidin
- ones
- chromeno
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims abstract description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N o-dihydroxy-benzene Natural products OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229960001755 resorcinol Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims abstract 2
- -1 8-hydroxy-5,10a-dimethyl-1,3,4,10a-tetrahydro-2H-chromeno[2,3-d]pyrimidin-2-ones Chemical class 0.000 claims description 5
- GFWCYZYUINFCBA-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-6-methyl-3,4-dihydro-1h-pyrimidin-2-one Chemical class CC(=O)C1=C(C)NC(=O)NC1 GFWCYZYUINFCBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YZASNCMSRDKWFV-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methyl-2-sulfanylidene-3,4-dihydro-1h-pyrimidin-5-yl)ethanone Chemical class CC(=O)C1=C(C)NC(=S)NC1 YZASNCMSRDKWFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims 1
- 241001061127 Thione Species 0.000 abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 abstract description 3
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 abstract description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 abstract description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 8
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 8
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 108700039708 galantide Proteins 0.000 description 2
- LNEORDPBXILARP-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methyl-4-phenyl-2-sulfanylidene-3,4-dihydro-1h-pyrimidin-5-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=C(C)NC(=S)NC1C1=CC=CC=C1 LNEORDPBXILARP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNPVOABUHCFDOF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-chlorophenyl)-6-methyl-2-sulfanylidene-3,4-dihydro-1h-pyrimidin-5-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=C(C)NC(=S)NC1C1=CC=C(Cl)C=C1 WNPVOABUHCFDOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWHNPRGYLDOPCY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-methoxyphenyl)-6-methyl-2-sulfanylidene-3,4-dihydro-1h-pyrimidin-5-yl]ethanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(C(C)=O)=C(C)NC(=S)N1 IWHNPRGYLDOPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHYBYIIUQYJWNG-UHFFFAOYSA-N 1-[6-methyl-4-(4-methylphenyl)-2-sulfanylidene-3,4-dihydro-1h-pyrimidin-5-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=C(C)NC(=S)NC1C1=CC=C(C)C=C1 YHYBYIIUQYJWNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GABJWTXMMJYRHL-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-4-(4-chlorophenyl)-6-methyl-3,4-dihydro-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound CC(=O)C1=C(C)NC(=O)NC1C1=CC=C(Cl)C=C1 GABJWTXMMJYRHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMAHGFPYDWPUKV-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-4-(4-methoxyphenyl)-6-methyl-3,4-dihydro-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(C(C)=O)=C(C)NC(=O)N1 GMAHGFPYDWPUKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHDXSRSUZQEWRY-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-3,4-dihydro-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound CC(=O)C1=C(C)NC(=O)NC1C1=CC=C(C)C=C1 VHDXSRSUZQEWRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDBCLYQJIRLJOB-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-6-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound CC(=O)C1=C(C)NC(=O)NC1C1=CC=CC=C1 HDBCLYQJIRLJOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005761 Biginelli synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen(.) Chemical compound [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к области органической химии, конкретно к методу получения 4-арилзамещенных 8-гидрокси-5,10а-диметил-1,3,4,10а-тетрагидро-2H-хромено[2,3-d]пиримидин-2-онов(тионов), которые могут быть использованы в качестве прекурсоров для синтеза биологически активных веществ и лекарственных препаратов. Способ получения соединений общей формулы
,
где R=С6Н5, 4-ClC6H4, 4-МеС6Н4, 4-МеОС6Н4, X=О или S, заключается в том, что в качестве реагентов для синтеза 4-арилзамещенных 8-гидрокси-5,10а-диметил-1,3,4,10а-тетрагидро-2H-хромено[2,3-d]пиримидин-2-онов(тионов) используют 4-арилзамещенные 5-ацетил-6-метилдигидропиримидин-2-оны(тионы) и бензол-1,3-диол, которые взаимодействуют в мольном соотношении 1:2 в растворе хлороформа и уксусной кислоты в присутствии метансульфоновой кислоты в случае получения производных тиомочевины или серной кислоты для синтеза производных мочевины при температуре 50…60°С в течение 13-20 часов. Затем полученную реакционную массу охлаждают и выливают в водный раствор гидрокарбоната натрия, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из этилацетата и далее сушат на воздухе. Техническим результатом изобретения является обеспечение способа получения новых целевых продуктов. 8 пр.
Description
Изобретение относится к способу получения новых азот-, кислород- или серосодержащих гетероциклических соединений, а именно 4-арилзамещенных 8-гидрокси-5, 10а-диметил-1,3,4,10а-тетрагидро-2H-хромено[2,3-d]пиримидин-2-онов(тионов), которые могут быть использованы в качестве прекурсоров для синтеза биологически активных веществ и лекарственных препаратов.
Данные соединения являются новыми, и из уровня техники нам не известны способы получения таких соединений.
Техническим результатом изобретения является разработка способа получения 4-арилзамещенных 8-гидрокси-5,10а-диметил-1,3,4,10а-тетрагидро-2H-хромено[2,3-d]пиримидин-2-онов(тионов) структурной формулы:
где R=С6Н5 или 4-ClC6H4 или 4-МеС6Н4 или 4-МеОС6Н4, X=О или S.
Технический результат достигается тем, что в качестве реагентов для синтеза 4-арилзамещенных 8-гидрокси-5,10а-диметил-1,3,4,10а-тетрагидро-2H-хромено[2,3-d]пиримидин-2-онов(тионов) используют полученные реакцией Биджинелли 4-арилзамещенные 5-ацетил-6-метилдигидропиримидин-2-оны(тионы) и бензол-1,3-диол, которые взаимодействуют в растворе хлороформа (CHCl3), уксусной кислоты (АсОН) в присутствии метансульфоновой (CH3SO3H) или серной (H2SO4) кислот.
Вышеуказанные соединения получают следующей реакцией:
при условиях, описанных ниже.
Реакционную смесь, состоящую из 4-арилзамещенных 5-ацетил-6-метилдигидропиримидин-2-онов(тионов) и бензол-1,3-диола (мольное соотношение 1:2, соответственно), нагревают в CHCl3 и АсОН с добавлением CH3SO3H, для производных тиомочевины, или H2SO4, для производных мочевины, при температуре 50…60°С в течение 13-20 часов. Затем полученную реакционную массу охлаждают и выливают в водный раствор гидрокарбоната натрия (NaHCO3). Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из этилацетата. Сушат на воздухе.
Все приведенные признаки являются существенными, и только заявляемая совокупность признаков позволяет достичь технического результата.
Строение полученных соединений подтверждено методами ИК, ЯМР Н1, ЯМР С13, NOESY, НМВС - спектроскопией и масс-спектрометрией.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. (4R*,10aR*)-8-Гидрокси-5,10а-диметил-4-фенил-1,3,4,10а-тетрагидро-2H-хромено [2,3-d] пиримидин-2-тион:
5-Ацетил-6-метил-4-фенил-дигидропиримидин-2-тион нагревают с 1,3-бензолдиолом в мольном соотношении 1:2 в смеси CHCl3 и АсОН с добавлением 0,230 мл CH3SO3H (3,56*10-3 М) при температуре 60°С в течение 19 часов. Полученную реакционную массу охлаждают и выливают в 3%-ный водный раствор NaHCO3 (10 мл). Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из 8 мл этилацетата. Сушат на воздухе. Получают 41 мг (12% от теории) (4R*,10aR*)-8-гидрокси-5,10а-диметил-4-фенил-1,3,4,10а-тетрагидро-2H-хромено[2,3-d]пиримидин-2-тиона - кристаллический осадок бежевого цвета, Тпл=223-225°С. ИК спектр, ν/см-1: 3287 (ОН), 3194 (N-H), 1617 (С=С), 1202 (C=S), 1156, 1082 (С-О-С). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, δ, м.д., J/Гц): 0.81 (с, 3Н, С(10а)СН3), 2.24 (с, 3Н, С(5)СН3), 5.42 (д, 1Н, С(4)Н, J=3.9), 6.25 (д, 1Н, С(9)Н, J=2.2), 6.43 (дд, 1Н, С(7)Н, J=8.5, J=2.2), 7.24 (д, 2Н, С(2',6')Н, J=7.4), 7.25 (д, 1Н, С(6)Н, J=8.5), 7.27 (тр, 1Н, С(4')Н, J=7.4), 7.38 (д, 2Н, С(3',5')Н, J=7.4), 8.94 (с, 1Н, N(l)H), 9.31 (уш. с, 1Н, N(3)H), 9.74 (с, 1Н, С(8)ОН). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, δ, м.д.): 13.84, 25.47, 52.29, 84.86, 102.80, 108.95, 114.93, 120.69, 125.41 (2С), 125.70, 126.09, 127.28, 128.54 (2С), 140.70, 152.32, 158.9, 177.57. Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (Iотн, (%)): 338 [М]+ (5), 246 (10), 169 (10), 110 (59), 43 (100). Найдено (%): С, 67.21; Н, 5.34; N, 8.25. C19H18N2O2S. Вычислено (%): С, 67.43; Н, 5.36; N, 8.28.
Пример 2. (4R*,10aR*)-8-Гидрокси-5,10а-диметил-4-(4-хлорфенил)-1,3,4,10а-тетрагидро-2H-хромено[2,3-d]пиримидин-2-тион:
5-Ацетил-6-метил-4-(4-хлорфенил)-дигидропиримидин-2-тион нагревают с 1,3-бензолдиолом в мольном соотношении 1:2 в смеси CHCl3 и АсОН с добавлением 0,230 мл CH3SO3H (3,56*10-3 М) при температуре 50°С в течение 18 часов. Полученную реакционную массу охлаждают и выливают в 3%-ный водный раствор NaHCO3 (10 мл). Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из 6 мл этилацетата. Сушат на воздухе. Получают 112 мг (30% от теории) (4R*,10aR*)-8-гидрокси-5,10а-диметил-4-(4-хлорфенил)-1,3,4,10а-тетрагидро-2H-хромено[2,3-d]пиримидин-2-тиона - кристаллический осадок белого цвета, Тпл=221-223°С. ИК спектр, ν/см-1: 3325 (ОН), 3231 (N-H), 1619 (С=С), 1209 (C=S), 1081 (С-О-С). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, δ, м.д., J/Гц): 0.84 (с, 3Н, С(10а)СН3), 2.23 (с, 3Н, С(5)СН3), 5.41 (д, 1Н, С(4)Н, J=4.6), 6.24 (д, 1Н, С(9)Н, J=1.5), 6.43 (дд, 1Н, С(7)Н, J=8.3, J=1.5), 7.22 (д, 2Н, С(2',6')Н, J=8.3), 7.25 (д, 1Н, С(6)Н, J=8.3), 7.46 (д, 2Н, С(3',5')Н, J=8.3), 8.97 (с, 1Н, N(1)H), 9.33 (д, 1H, N(3)H, J=4.6), 9.74 (с, 1H, С(8)ОН). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, δ, м.д.): 13.87, 24.73, 52.01, 84.77, 102.83, 107.78, 109.03, 114.86, 120.21, 126.21, 127.41 (2С), 128.60 (2С), 131.95, 139.79, 152.33, 159.03, 177.63. Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (Ioтн, (%)): 374 [М]+ (3), 372 [М]+ (6), 347 (10), 280 (23), 271 (11), 237 (13), 174 (12), 165 (11), 137 (22), 115 (13), 110 (47), 102 (15), 77 (18), 43 (100). Найдено (%):С, 60.97; Н, 4.58; N, 7.48.C19H17ClN2O2S. Вычислено (%): С, 61.20; Н, 4.60; N, 7.51.
Пример 3. (4R*,10aR*)-8-Гидрокси-5,10а-диметил-4-(4-метилфенил)-1,3,4,10а-тетрагидро-2H-хромено[2,3-d]пиримидин-2-тион:
5-Ацетил-6-метил-4-(4-метилфенил)-дигидропиримидин-2-тион нагревают с 1,3-бензолдиолом в мольном соотношении 1:2 в смеси CHCl3 и АсОН с добавлением 0,230 мл CH3SO3H (3,56*10-3 М) при температуре 55°С в течение 20 часов. Полученную реакционную массу охлаждают и выливают в 3%-ный водный раствор NaHCO3 (10 мл). Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из 10 мл этилацетата. Сушат на воздухе. Получают 92 мг (26% от теории) (4R*,10aR*)-8-гидрокси-5,10а-диметил-4-(4-метилфенил)-1,3,4,10а-тетрагидро-2H-хромено[2,3-d]пиримидин-2-тиона - кристаллический осадок белого цвета, Тпл=250-252°С. ИК спектр, ν/см-1: 3318 (ОН), 3237 (N-H), 1618 (С=С), 1207 (C=S), 1154, 1085 (С-О-С). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, δ, м.д., J/Гц): 0.84 (с, 3H, С(10а)СН3), 2.22 (с, 3Н, С(5)СН3), 2.28 (с, 3Н, С(4')СН3), 5.37 (д, 1Н, С(4)Н, J=4.4), 6.25 (д, 1Н, С(9)Н, J=1.5), 6.43 (дд, 1Н, С(7)Н, J=8.3, J=1.5), 7.11 (д, 2Н, С(2',6')Н, J=8.0), 7.18 (д, 2Н, С(3',5')Н, J=8.0), 7.24 (д, 1Н, С(6)Н, J=8.3), 8.89 (с, 1Н, N(1)H), 9.24 (уш. с, 1Н, N(3)H), 9.70 (с, 1Н, С(8)ОН). Спектр ЯМР13С (100 МГц, δ, м.д.): 13.79, 20.58, 24.66, 52.12, 84.86, 102.80, 108.93, 114.97, 120.79, 125.34 (2С), 125.46, 126.04, 129.07 (2С), 136.41, 137.66, 152.32, 158.87, 177.45. Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (Ioтн, (%)): 352 [М]+ (29), 292 (13), 278 (10), 232 (19), 217 (14), 190 (41), 175 (25), 165 (20), 141 (13), 131 (15), 120 (100), 115 (25), 105 (14), 91 (52), 77 (40). Найдено (%): С, 67.96; Н, 5.70; N, 7.92. C20H20N2O2S. Вычислено (%): С, 68.16; Н, 5.72; N, 7.95.
Пример 4. (4R*,10aR*)-8-Гидрокси-5,10а-диметил-4-(4-метоксифенил)-1,3,4,10а-тетрагидро-2H-хромено[2,3-d]пиримидин-2-тион:
5-Ацетил-6-метил-4-(4-метоксифенил)-дигидропиримидин-2-тион нагревают с 1,3-бензолдиолом в мольном соотношении 1:2 в смеси CHCl3 и АсОН с добавлением 0,230 мл CH3SO3H (3,56*10-3 М) при температуре 50°С в течение 17 часов. Полученную реакционную массу охлаждают и выливают в 3%-ный водный раствор NaHCO3 (10 мл). Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из 5 мл этилацетата. Сушат на воздухе. Получают 30 мг (8% от теории) (4R*,10aR*)-8-гидрокси-5,10а-диметил-4-(4-метоксифенил)-1,3,4,10а-тетрагидро-2H-хромено[2,3-d]пиримидин-2-тиона - кристаллический осадок розового цвета, Тпл=243-245°С. ИК спектр, ν/см-1: 3282 (ОН), 3192 (N-H), 1619 (С=С), 1203 (C=S), 1172, 1152, 1082 (С-О-С). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, δ, м.д., J/Гц): 0.84 (с, 3Н, С(10а)СН3), 2.21 (с, 3Н, С(5)СН3), 3.72 (с, 3Н, С(4')ОСН3), 5.35 (д, 1H, С(4)Н, J=4.0), 6.24 (д, 1Н, С(9)Н, J=1.6), 6.42 (дд, 1Н, С(7)Н, J=8.3, J=1.6), 6.93 (д, Н, С(2',6')Н, J=8.5), 7.12 (д, 2Н, С(3',5')Н, J=8.5), 7.24 (д, 1Н, С(6)Н, J=8.3), 8.91 (с, 1Н, N(1)H), 9.27 (д, 1Н, N(3)H, J=4.0), 9.73 (уш. с, 1Н, С(8)ОН). Спектр ЯМР13С (100 МГц, δ, м.д.): 13.73, 24.67, 51.82, 84.83, 102.78, 158.85, 177.39. Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (Iотн (%)): 368 [М]+ (78), 353 (10), 190 (18), 178 (10), 136 (29), 109 (17), 91 (20), 77 (14), 42 (100). Найдено (%): С, 64.97; Н, 5.45; N, 7.57. C20H20N2O3S. Вычислено (%): С, 65.20; Н, 5.47; N, 7.60.
Пример 5. (4R*,10aR*)-8-Гидрокси-5,10а-диметил-4-фенил-1,3,4,10а-тетрагидро-2H-хромено[2,3-d]пиримидин-2-он:
5-Ацетил-6-метил-4-фенил-дигидропиримидин-2(1H)-он нагревают с 1,3-бензолдиолом в мольном соотношении 1:2 в смеси CHCl3 и АсОН с добавлением 0,230 мл H2SO4 (4,3*10-3 М) при температуре 60°С в течение 15 часов. Полученную реакционную массу охлаждают и выливают в 3%-ный водный раствор NaHCO3 (10 мл). Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из 9 мл этилацетата. Сушат на воздухе. Получают 110 мг (34% от теории) (4R*,10aR*)-8-гидрокси-5,10а-диметил-4-фенил-1,3,4,10а-тетрагидро-2H-хромено[2,3-d]пиримидин-2-она осадок белого цвета, Тпл=290-292°С. ИК спектр, ν/см-1: 3312 (ОН), 3261, 3182 (N-H), 1669 (С=O), 1620 (С=С), 1166, 1075 (С-О-С). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, δ, м.д., J/Гц): 0.82 (с, 3Н, С(10а)СН3), 2.22 (с, 3Н, С(5)СН3), 5.37 (д, 1Н, С(4)Н, J=3.7), 6.22 (д, 1Н, С(9)Н, J=2.2), 6.41 (дд, 1H, С(7)Н, J=8.6, J=2.2), 7.23 (д, 1Н, С(6)Н, J=8.6), 7.24 (с, 1Н, N(1)H), 7.27 (д, 2 Н, С(2',6')Н, J=8.1), 7.32-7.49 (м, 3Н, С(3',4',5')Н), 7.46 (уш. с, 1Н, N(3)H), 9.63 (уш. с, 1Н, С(8)ОН). Спектр ЯМР13С (100 МГц, δ, м.д.): 13.98, 25.23, 51.38, 86.15, 102.78, 108.63, 115.43, 122.92, 124.80, 125.46, 125.93 (2С), 126.91, 128.34 (2С), 142.03, 152.90, 155.17, 158.68. Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (Iотн, (%)): 322 [М]+ (100), 307 [(М-15]+ (87), 264 (24), 216 (12), 212 (26), 189 (32), 174 (14), 115 (13), 106 (73), 77 (27), 42 (21). Найдено (%): С, 70.68; Н, 5.61; N, 8.65. C19H18N2O3. Вычислено (%): С, 70.79; Н, 5.63; N, 8.69.
Пример 6. (4R*,10aR*)-8-Гидрокси-5,10а-диметил-4-(4-хлорфенил)-1,3,4,10а-тетрагидро-2H-хромено[2,3-d]пиримидин-2-он:
5-Ацетил-6-метил-4-(4-хлорфенил)-дигидропиримидин-2(1H)-он нагревают с 1,3-бензолдиолом в мольном соотношении 1:2 в смеси CHCl3 и АсОН с добавлением 0,230 мл H2SO4 (4,3*10-3 М) при температуре 50°С в течение 13 часов. Полученную реакционную массу охлаждают и выливают в 3%-ный водный раствор NaHCO3 (10 мл). Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из 6 мл этилацетата. Сушат на воздухе. Получают 118 мг (33% от теории) (4R*,10aR*)-8-гидрокси-5,10а-диметил-4-(4-хлорфенил)-1,3,4,10а-тетрагидро-2H-хромено[2,3-d]пиримидин-2-она - кристаллический осадок белого цвета, Тпл=263-265°С. ИК спектр, ν/см-1: 3330 (ОН), 3314 (N-H), 1671 (С=O), 1621 (С=С), 1163, 1080 (С-О-С). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, δ, м.д., J/Гц): 0.82 (с, 3H, С(10а)СН3), 2.21 (с, 3Н, С(5)СН3), 5.36 (д, 1Н, С(4)Н, J=3.9), 6.22 (д, 1Н, С(9)Н, J=2.2), 6.41 (дд, 1Н, С(7)Н, J=8.6, J=2.2), 7.23 (д, 1Н, С(6)Н, J=8.6), 7.26 (д, 2Н, С(2',6')Н, J=8.3), 7.41 (уш. с, 1Н, N(1)H), 7.43 (д, 2Н, С(3',5')Н, J=8.3), 7.54 (уш. с, 1Н, N(3)H), 9.69 (уш. с, 1Н, С(8)ОН). Спектр ЯМР13С (126 МГц, δ, м.д.): 13.95, 25.32, 50.97, 86.04, 102.78, 108.67, 115.32, 122.44, 125.24, 126.01, 127.43 (2С), 128.33 (2С), 131.53, 141.12, 152.90, 155.02, 158.77. Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (Iотн, (%)): 358 [М]+ (19), 356 [М]+ (59), 343 (М-15), 341 (М-17), 246, 189, 140, 111, 77. Найдено (%): С, 63.74; Н, 4.72; N, 7.82. C19H17ClN2O3. Вычислено (%): С, 63.96; Н, 4.80; N, 7.85.
Пример 7. (4R*,10aR*)-8-Гидрокси-5,10а-диметил-4-(4-метилфенил)-1,3,4,10а-тетрагидро-2H-хромено[2,3-d]пиримидин-2-он:
5-Ацетил-6-метил-4-(4-метилфенил)-дигидропиримидин-2(1H)-он нагревают с 1,3-бензолдиолом в мольном соотношении 1:2 в смеси CHCl3 и АсОН с добавлением 0,230 мл H2SO4 (4,3*10-3 М) при температуре 60°С в течение 16 часов. Полученную реакционную массу охлаждают и выливают в 3%-ный водный раствор NaHCO3 (10 мл). Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из 10 мл этилацетата. Сушат на воздухе. Получают 273 мг (81% от теории) (4R*,10aR*)-8-гидрокси-5,10а-диметил-4-(4-метилфенил)-1,3,4,10а-тетрагидро-2H-хромено[2,3-d]пиримидин-2-она - кристаллический осадок белого цвета, Тпл=284-286°С. ИК спектр, ν/см-1: 3328 (ОН), 3278 (N-H), 1673 (С=O), 1618 (С=С), 1157, 1071 (С-О-С). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, δ, м.д., J/Гц): 0.83 (с, 3Н, С(10а)СН3), 2.20 (с, 3Н, С(5)СН3), 2.27 (с, 3Н, С(4')СН3), 5.32 (д, 1Н, С(4)Н, J=3.9), 6.22 (д, 1Н, С(9)Н, J=2.4), 6.40 (дд, 1Н, С(7)Н, J=8.6, J=2.4), 7.14 (д, 2Н, С(2',6')Н, J=8.5), 7.16 (д, 2Н, С(3',5')Н, J=8.5), 7.22 (д, 1Н, С(6)Н, J=8.6), 7.32 (с, 1Н, N(1)H), 7.43 (д, 1Н, N(3)H, J=3.9), 9.68 (уш. с, 1Н, С(8)ОН). Спектр ЯМР13С (126 МГц, δм.д.): 13.91, 20.56, 25.29, 51.17, 86.14, 102.75, 108.56, 115.46, 123.05, 124.54, 125.37 (2С), 125.88, 128.87 (2С), 135.94, 139.01, 152.90, 155.09, 158.63. Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (Iотн (%)): 336 [М]+ (19), 321 (М-Ме)+, 278, 190, 120, 91. Найдено (%): С, 71.19; Н, 5.96; N, 8.29. C20H20N2O3. Вычислено (%): С, 71.41; Н, 5.99; N, 8.33.
Пример 8. (4R*,10aR*)-8-Гидрокси-5,10а-диметил-4-(4-метоксифенил)-1,3,4,10а-тетрагидро-2H-хромено[2,3-d]пиримидин-2-он
5-Ацетил-6-метил-4-(4-метоксифенил)-дигидропиримидин-2(1H)-он нагревают с 1,3-бензолдиолом в мольном соотношении 1:2 в смеси CHCl3 и АсОН с добавлением 0,230 мл H2SO4 (4,3*10-3 М) при температуре 55°С в течение 14 часов. Полученную реакционную массу охлаждают и выливают в 3%-ный водный раствор NaHCO3 (10 мл). Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из 7 мл этилацетата. Сушат на воздухе. Получают 102 мг (29% от теории) (4R*,10aR*)-8-гидрокси-5,10а-диметил-4-(4-метоксифенил)-1,3,4,10а-тетрагидро-2H-хромено[2,3d]пиримидин-2-она - кристаллический осадок белого цвета, Тпл=270-272°С. ИК спектр, U/см-1: 3330 (ОН), 3283 (N-H), 1672 (СО), 1615 (СО), 1157, 1074 (С-О-С). Спектр ЯМР 1H (400 МГц, δ, м.д., J/Гц): 0.84 (с, 3Н, С(10а)СН3), 2.20 (с, 3Н, С(5)СН3), 3.72 (с, 3Н, С(4')ОСН3), 5.31 (д, 1Н, С(4)Н, J=3.5), 6.22 (д, 1Н, С(9)Н, J=2.0), 6.40 (дд, 1Н, С(7)Н, J=8.6, J=2.0), 6.91 (д, 2Н, С(3',5')Н, J=8.3), 7.17 (д, 2Н, С(2',6')Н, J=8.3), 7.21 (д, 1Н, С(6)Н, J=8.6), 7.37 (с, 1Н, N(1)H), 7.47 (уш. с, 1Н, N(3)H), 9.67 (уш. с, 1Н, С(8)ОН). Спектр ЯМР13С (126 МГц, δ, м.д.): 13.86 (С(5)СН3), 25.32 (С(10а)СН3), 50.89 (С(4)), 55.05 (С(4')ОСН3), 86.13 (С(10а)), 102.78 (С(9)), 108.59 (С(7)), 113.71 (2С, С(3'), С(5')), 115.49 (С(5а)), 123.06 (С(4а)), 124.44 (С(5)), 125.87 (С(6)), 126.57 (2С, С(2'), С(6')), 133.76 (С(1')), 152.90 (С(9а)), 155.12 (С(2)), 158.18 (С(4')), 158.63 (С(8)). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (Iотн, (%)): 352 [М]+ (19), 337 (М-Ме)+, 294, 190, 136, 77. Найдено (%): С, 69.95; Н, 5.70; N, 7.92. C20H20N2O4. Вычислено (%): С, 68.17; Н, 5.72; N, 7.95.
Техническим результатом изобретения является получение новых химических соединений достаточной степени чистоты, которые могут быть использованы в качестве прекурсоров для синтеза биологически активных веществ и лекарственных препаратов.
Claims (3)
- Способ получения 4-арилзамещенных 8-гидрокси-5,10а-диметил-1,3,4,10а-тетрагидро-2H-хромено[2,3-d]пиримидин-2-онов или –пиримидин-2-тионов общей формулы
- ,
- где R=С6Н5 или 4-ClC6H4 или 4-МеС6Н4 или 4-МеОС6Н4, X=О или S, заключающийся в том, что в качестве реагентов для синтеза 4-арилзамещенных 8-гидрокси-5,10а-диметил-1,3,4,10а-тетрагидро-2H-хромено[2,3-d]пиримидин-2-онов или -пиримидин-2-тионов используют 4-арилзамещенные 5-ацетил-6-метилдигидропиримидин-2-оны или -пиримидин-2-тионы и бензол-1,3-диол, которые взаимодействуют в мольном соотношении 1:2 в растворе хлороформа и уксусной кислоты в присутствии метансульфоновой кислоты в случае использования 4-арилзамещенных 5-ацетил-6-метилдигидропиримидин-2-тионов или серной кислоты в случае использования 4-арилзамещенных 5-ацетил-6-метилдигидропиримидин-2-онов при температуре 50-60°С в течение 13-20 часов, затем полученную реакционную массу охлаждают и выливают в водный раствор гидрокарбоната натрия, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из этилацетата, сушат на воздухе.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2821110C1 true RU2821110C1 (ru) | 2024-06-17 |
Family
ID=
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2197493C2 (ru) * | 1997-07-18 | 2003-01-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные 5h-тиазол[3,2-а]пиримидина, промежуточные продукты и лекарственное средство |
| CN105712938A (zh) * | 2016-03-15 | 2016-06-29 | 台州学院 | 一种合成3,4-二氢嘧啶-2-酮衍生物的方法 |
| CN105801491B (zh) * | 2016-04-13 | 2018-04-17 | 江苏科技大学 | 3,4‑二氢嘧啶酮类衍生物的合成方法 |
| RU2785713C1 (ru) * | 2022-02-28 | 2022-12-12 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Ярославский государственный технический университет" ФГБОУВО "ЯГТУ" | Способ получения замещенных 8-гидрокси-1,2,3,4,4a,10b-гексагидро-2H-хромено[4,3-d]пиримидин-2,5(1H)-дионов |
| CN112812066B (zh) * | 2021-01-15 | 2023-04-25 | 宜春学院 | 一种二氢嘧啶酮类化合物的合成方法 |
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2197493C2 (ru) * | 1997-07-18 | 2003-01-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные 5h-тиазол[3,2-а]пиримидина, промежуточные продукты и лекарственное средство |
| CN105712938A (zh) * | 2016-03-15 | 2016-06-29 | 台州学院 | 一种合成3,4-二氢嘧啶-2-酮衍生物的方法 |
| CN105801491B (zh) * | 2016-04-13 | 2018-04-17 | 江苏科技大学 | 3,4‑二氢嘧啶酮类衍生物的合成方法 |
| CN112812066B (zh) * | 2021-01-15 | 2023-04-25 | 宜春学院 | 一种二氢嘧啶酮类化合物的合成方法 |
| RU2785713C1 (ru) * | 2022-02-28 | 2022-12-12 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Ярославский государственный технический университет" ФГБОУВО "ЯГТУ" | Способ получения замещенных 8-гидрокси-1,2,3,4,4a,10b-гексагидро-2H-хромено[4,3-d]пиримидин-2,5(1H)-дионов |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20040027878A (ko) | 아미딘 유도체의 제조 방법 | |
| EP1656381B1 (en) | Crystallisation of solid forms of clopidogrel addition salts | |
| WO2022165148A1 (en) | Mk2 inhibitors, the synthesis thereof, and intermediates thereto | |
| KR20050061490A (ko) | 티에노피롤 유도체의 제조 방법과 중간체 | |
| CN111116591A (zh) | 一种制备枸橼酸西地那非的方法 | |
| RU2821110C1 (ru) | Способ получения 4-арилзамещенных 8-гидрокси-5,10а-диметил-1,3,4,10а-тетрагидро-2Н-хромено[2.3-d]пиримидин-2-онов(тионов) | |
| RU2638928C1 (ru) | Производные 1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидина и способ их получения | |
| Bakavoli et al. | Synthesis of Novel [1, 2, 4] triazolo [3, 2-b][2, 4, 6] benzothiadiazocin-11 (5H, 10H)-One Derivatives | |
| RU2813721C1 (ru) | Способ получения 6-арилзамещенных 5-ацетил-4(2,4-дигидроксифенил)-4-метилгексагидропиримидин-2-онов(тионов) | |
| Fodor et al. | Synthesis and structural characterisation of 4H‐1, 3‐benzothiazine derivatives | |
| RU2818006C1 (ru) | Способ получения 4-арилзамещенных 7-гидрокси-6'-фенил-5',6'-дигидро-1'Н-спиро[хроман-2,4'-пиримидин]-2'(3'H)-онов | |
| RU2785713C1 (ru) | Способ получения замещенных 8-гидрокси-1,2,3,4,4a,10b-гексагидро-2H-хромено[4,3-d]пиримидин-2,5(1H)-дионов | |
| CN106866560B (zh) | 一种Lesinurad的合成方法 | |
| DK152501B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af pyrrolooe1,2-aaapyrimidiner eller salte deraf | |
| WO2016071382A1 (en) | Synthesis of pi3k inhibitor and salts thereof | |
| RU2796532C1 (ru) | Способ получения замещенных O-алкилированных гексагидро-2H-хромено[4,3-d]пиримидин-2,5(1H)-дионов | |
| RU2554937C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНТРА[2,3-b]ФУРАН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ | |
| SU891672A1 (ru) | Способ получени производных пиридазино /1,6-а/бензимидазола | |
| RU2776954C1 (ru) | Способ получения замещенных (4R*,5S*,6R*)-2-тиогексагидропиримидин-5-карбогидразидов | |
| IT201800002347A1 (it) | Intermedi e procedimento per la preparazione di una forma cristallina di un farmaco antiinfiammatorio topico | |
| RU2799639C1 (ru) | 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-изоникотинил-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан в качестве анальгетического средства и способ его получения | |
| CN111039963B (zh) | Wxfl10203614水溶性类似物及其合成方法 | |
| CN111808040B (zh) | 多构型2-氧代噁唑烷-4-羧酸类化合物的合成方法 | |
| KR100856133B1 (ko) | 아토르바스타틴의 개선된 제조방법 | |
| DE2021706C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von peptidartigen Mutterkornalkaloiden |