PT85604B - Processo para a preparacao de 2-guanidino-4-ariltiazois para tratamento de ulceras pepticas - Google Patents

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 2-GUANIDINO-4-ARILTIAZOIS PARA TRATAMENTO DE ULCERAS PEPTICAS

de um seu sal catiónico, ou de adição de ácidos, farmaceuticamente aceitável, em que:

R*· é hidrogénio, (C^-C^q ) alquilo , fenilo opcionalmente substituído ou certos grupos aralquilo opcionalmente substituídos;

R é hidrogénio ou (C₁~C^)alquilo e Ar representa certos grupos pirrolilo ou indolilo opcionalmente substituídos.

Estes compostos são úteis no tratamento de úlceras gástricas, por inibição da H⁺/K⁺ ATPase das células parietais, e de condições anti-inflamatórias, em combinações com piroxicamo para uso em mamíferos.

processo de preparação consiste em se fazer reagir quantidades de uma alfa-halocetona da fórmula ArC-CHX e de uma quanil-tioureia da fórmula

II

R²

R^NHC-NHCNH- em que X é cloro ou bromo, na presença de um

II II

NH S solvente inerte à reacção.

presente invento diz respeito a novos compostos 2-guanidino-4-ariltiazol em que o referido grupo 4-arilo é um pirrolilo ou indolilo, sendo cada grupo arilo opcionalmente substituído, os quais são citoprotectores e inibidores da enzima H⁺/K⁺ ATPase, método para o seu uso no tratamento de úlceras peptidicas em mamíferos, incluindo seres humanos, composições contendo os referidos compostos, e métodos para o tratamento de inflamações nos referidos mamíferos por administração dos referidos compostos em combinações com piroxicam e composições contendo a referida combinação com piroxicamo.

As úlceras crónicas gástricas e duodenais, conjuntamente conhecidas como ulceras peptidicas, são um padecimento comum para as quais uma variedade de tratamento, incluindo medidas dietéticas, terapia e cirurgia das drogas, podem ser empregados, dependendo da severi dade da condição. Agentes terapêuticos particularmente valiosos úteis para o tratamento de hiperacidicidade gástrica e úlceras pepticas são adversários do receptor de histamina-Hg, que actuam para bloquear a acção do composto histamina fisiologicamente activo no locais receptores de Hg no corpo do animal e para inibidor portanto a secreção de ácido gástrico.

As Fatentês^dós ÉíÉJç.A. 4:374.843 de 22 de Fevereiro de 1983, 4.435.396 de 5 de Março de 1984 e 4.560.690 de 24 de Dezembro de 1985, revelam 2-guanidino-4-imidazoliltiazis, 2-guanidino-4-(1,2,4-triazolil) tiazois e 2-guanidino-4-tiazoliltiazois, os quais são úteis para o tratamento de hiperacidicidade gástrica e úlceras peptidicas, alguns das quais são também agentes citoprotectores.

-4Piroxicamo, 4-hidroxi-2-metil-N-2-piridinil-2H-l,2-benzotiazina-3-carboxamida 1,1-dióxido, é um agente anti-inflamatório conhecido, ver e.g. U.S.

3591584, e J. Lombardino e outros, J.Med.Chem., 16, 493 (1973).

presente invento diz respeito a uma nova classe de compostos os quais são úteis no tratamento de úlceras gástricas em mamíferos em virtude da sua actividade como inibidores da célula parietal gástrica, Η /K ATPase a enzima em última análise responsável pela secreção do ião hidrogénio.

Os referidos compostos são da fórmula

---(I)

de p é zero, 1 ou 2; n é um são os mesmos ou diferentes no₂, OH, CN, COOR⁵ ou ocor⁵ residuo de um grupo fenilo, lo, pirimidinilo, tiazolilo (C^-C^/alquilo; e Ar é ) alquilo de cadeia ou (R⁴) Ar¹ (CHO) onP ^{2 n}4 a 4, os grupos R

Cl, Pr, τ CH₃ CH₃0,

Ar^ é o são H F e R é (C^-C^)alquilo;

naftilo, furilo, tienilo, piridi2 ou imidazolilo, R é H ou

ou

onde mél, 2 ou 3; R⁸ é H, (C^-C^) alquilo ou R^SC^ e é (C^-C^) alquilo, fenilo, tolilo, benzilo, ou feniletilo; e R^ é um substituinte ligado a qualquer átomo de carbono no grupo Ar outro além de um na junção em anel, pelo menos um R é H ou (C^-C^)alquilo e cada um dos restantes R é H (C1-C4) alquilo, (C^-C^ alcoxi, (R⁴)^ ΟθΗ3 , (R⁴) C^ «^Η2)η, ^(r4)2^C6^H3^(CH A °' ^coor7/ COR⁸, NHCOR⁸, NHCH2R⁸, nr⁸r⁹, (ch„) nr⁸r⁹, (ch„) ..conr⁸r⁹ OH, CN, CH_, F, Cl OU n 2 n-1 3' '

Br em que n e R são como previamente definidos;

8 9

R e H, (C^-C^) alquilo ou benzilo; R e R tomados separadamente são cada um Η alquilo, fenilo ou benzilo, ou quando tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel de 5 ou 6 membros, contendo opcionalmente um átomo de 0 ou 5 ou o grupo com um membro em anel e R é H, metilo ou etilo; com a condição de que quando Ar é

12 6 e cada R é H, pelo menos um de R , R ou R é outro além de H; em cada caso anterior, a gama entre parêntesis de átomos de carbono refere-se ao número total de átomos de carbono no grupo. A cadeia de carbono pode ser linear ou ramificada.

Sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis são os formados com um a três equivalentes do ácido, e em especial com um ou dois equivalentes. Ácidos apropriados incluem, mas não estão limitados a, HC1, H Br, .H₃PO₄, CH₃SO₃H, ácido p-toluenossulfónico e ácido maleico, ácido fumárico, ácido succinico e ácido

citrico. Para uma lista actual de tais sais ver, e.g. Berge e outros, J.Pharm. Sei., 66, 1-19 (1977).

Por causa da sua fácil preparação e alto teor de actividade anti-secretória, actividade inibidóra H⁺/K⁺ATPase e/ou actividade citoprotectora como evidenciado nos testes de inibição de úlceras induzidas pelo etanol, os compostos preferidos de fórmula (I), são:

(1) de fórmula

---(II) em que R , R , R e R são como atrás definidos, particularmente preferidos entre tais compostos são aqueles que R^ é H, 4 (R (C^-Cg) alquilo, furilmetilo ou tienilmetilo;

R^ é H ou metilo, um R⁸ é um substituinte ligado à posição z 7 do grupo pirrol e outro R e H, (C^-C^) alquilo, COOR , CHO, (CH_O) NR⁸R⁹ ou CONR⁸R⁹:

z n

2) de fórmula

---(III) e particularmente compostos tais que R^ é Η, (R⁴)₂ CgH^CF^ (C.-C_o) alquilo, furilmetilo ou tienilmetilo, é H ou

CH₃, R é H, F, Cl, Br, OH, (C^-C^ alcoxi, (C.-C^ alquilo, R⁴C,H. NHCOR⁸, (CH„) NR⁸R⁹C,H .CH„0 , CN ou COOR; e o grupo

64' ' 2n 642' ' r tiazol é ligado à posição 2, 3 ou 5 do indole; pirrolil-tiazois (II) especialmente preferidos do invento são os de fórmu-

(IV)

(V)

(VI) em que R , R , R e R são como previamente definidos.

Os compostos do invento mais especialmente preferidos são os indoliltiazois de fórmula

(VII)

3 3 3 onde R e R?_ são como acima definidos para R e R é H a b c ou (C^-C^) alquilo; e

ÍVIII)

3 onde R , R e R sao como previamente definidos.

Os compostos específicos do invento mais particularmente preferidos são:

2-guanidino-4-/~(2-piperidinocarbonil/pirrol-4-il7tiazol,

2-guanidino-4-(2-metilpirrol-4-il/tiazol,

2-guanidino-4-(5-metilpirrol-2-il)tiazol,

2-guanidino-4-/^-(2-metil-l-fenilssulfonil)pirrol-4-il7 tiazol;

2-guanidino-4-(5-metil-l-fenilsulfonil)pirrol-2-il7 tiazol,

2-(N-benzilguanidino)-4-(2-metilpirrol-4-il)tiazol,

2-(N-benzilguanidino)-4-(pirrol-2-il)tiazol,

2-(N-benzilguanidino)-4-(2-metilpirrol-3-il)tiazol,

2-(N-benzilguanidino)-4-(1-fenilsulfonil-2-metil)-pirrol-3-il7-5-metiltiazol,

4-(lH-indol-3-il)-2-(N-benzilguanidino)tiazol,

4-(5-metoxi-lH-indol-3-il)-2-(N-benzilguanidino)tiazol,

4-(5-cloro-lH-indol-3-il)-2-(N-benzilguanidino)tiazol,

4-(lH-indol-3-il)-2-guanidinotiazol,

4-(5-metoxi-lH-indol-3-il)-2-guanidinotiazol,

4-(5-cloro-lH-indol-3-il)-2-guanidinotiazol,

4-(2-metil-lH-indol-3-il)-5-meti1-2-guanidinotiazol,

4-(2-metil-lH-indol-3-il)-5-metil-2-metil-(N-benzilguanidino)tiazol,

4-(lH-indol-2-il)-2-guanidinotiazol, e

4-(lH-indol-2-il)-2-(N-benzilguanidino)tiazol.

presente invento diz ainda respeito a uma composição farmacêutica útil para o tratamento de úlceras gástricas num mamifero, incluindo um ser humano, por inibição de mera célula parietal gástrica H⁺/K⁺ ATPase a gual compreende um diluente ou suporte farmaceuticamente aceitável e uma guantidade inibidora de um composto de fórmula (I) de uma célula gástrica parietal H⁺K⁺ATPase.

-12Adicionalmente, o invento diz respeito a um método de tratamento de úlceras gástricas num sujeito mamífero em necessidade de tal tratamento por inibição parietal H⁺/⁺ ATPase o qual compreende a administração ao sujeito de uma quantidade inibidora de um composto de fórmula (I) de uma célula parietal H⁺/K⁺ATPase.

Além disso, o invento fornece uma composição anti-inflamatória compreendendo uma quantidade anti-inflamatória eficaz de piroxicamo ou de um seu sal farmaceuticamente eficaz e uma quantidade de um composto de fórmula (i) de uma célula gástrica parietal H⁺/K⁺ i.e. um método de tratamento de inflamação num mamífero compreendendo a administração ao referido mamífero de uma quantidade anti-inflamatória eficaz de piroxicamo ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável e uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) de uma célula gástrica parietal H⁺/K⁺ATPase.

As 4-ari1-2-guanidinotiazois de fórmula (I) são preparadas, por exemplo, pelo esquema reaccional seguinte:

	Esquema 1
ArC-CHX +	r1nhcnhcnh9 -------►
	w n *
0 K	NH S
(IX)	(X)

(I)

13Quantidades aproximadamente equimola2 res da guaniltioureia de fórmula (X) e aril-R -substituida12

-alfa-halocetona de fórmula (IX) em que R , R e Ar, são como previamente definido e X é cloro ou bromo, reagem na presença de um solvente inerte à reacção tal como tetra-hidrofurano, um alcanol inferior tal como metanol, etanol ou isopropanol; uma alquil cetona inferior tal como acetona ou metiletilcetona; dimetilsulfóxido ou N,Ν-dimetilformamida Solventes preferidos são acetona e N,N-dimetilformamida numa temperatura preferida para a reacção anterior para fornecer composto de fórmula (I) vai cerca de 20 a 120°C e especialmente de cerca de 25 a 60°C.

Sob estas condições a formação do produto desejado de fórmula (I), é substancialmente completa em de cerca de 30 minutos a 24 horas, após o que o produto (I) é isolado por métodos padrão, bem conhecidos da especialidade. Por exemplo, por arrefecimento da mistura reagente para formar um precipitado, evaporação do solvente ou por adição de um não solvente, tal como éter etilico, para obter o produto na forma do seu sal cloridrato ou bromidrato. O sal é prontamente convertido na base livre de fórmula (I) por métodos padrão de neutralização/extracção.

Para obter outros sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis, a base livre é processada num solvente orgânico e juntamos um, dois ou três equivalentes do ácido correspondente ao sal desejado. O sal é a seguir recolhido por filtração, concentração ou adição de um não solvente, ou por uma combinação destes métodos.

-14Valores preferidos de Ar para os compostos do invento de fórmula (I) dão origem a compostos de fórmula (II) e (III) como acima dfeinido.

Os compostos de fórmula (II) ou (III) onde R³ é CH„NHO, (CH„) NR⁸R⁹ ou NHCHnR⁸ são prez z z nz pardos, por exemplo, por redução dos compostos corresponden38 9 tes em que R é CN ou uma amida de fórmula (CH„) _ΊCONR R η 1 ou NHCOR° respectivamente. Agentes de redução preferidos para as reacções anteriores são os hidretos de metal comercialmente disponíveis, conhecidos na especialidade como sendo úteis para tais reduções. Exemplos de tais hidretos metálicos são hidretos de alumínio e litio, trietilborano litio, borano ou diborano. Agentes de redução preferidos são borano/tetrahidrofurano, diborano/tetra-hidrofurano e hidretos de alumínio elitio. Tipicamente, a redução é efectuada sob condições substancialmente anidras e na presença de um apropriado sobvente inerte à reacção, e.g., éter etílico, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetõxietano ou éter dimetilico de dietilenoglicol. Numa gama preferida de temperaturas para estas reacções de redução vai de cerca de -70 a 80°C, e especialmente da temperatura ambiente a 60°C. Sob estas condições a redução é completada em cerca de 2 a 24 horas, após o que o excesso do agente de redução é arrefecido, e.g., por adição cautelosa de solvente húmido ou acetato de etilo e o produto isolado por métodos padrão de extracção (evaporação e purificado se o desejarmos, por recristalização ou por cromatografia de coluna.

De maneira análoga os aldeídos de fórmula (II) ou (III) onde R é CHO são reduzidos, de preferência com boro-hidreto de sódio, para obtermos os compostos correspondentes em que R é metilo. Tipicamente tal redução é efectuada num solvente alcanol inferior tal como metanol, etanol ou isopropanol a uma temperatura de

15de cerca da temperatura ambiente até à temperatura de refluxo do solvente.

A hidrólise do composto (II) ou

10 (III) em que R é R S0„ como acima definido origina o composto correspondente onde R é H. Tipicamente a reacção é efectuada na presença de uma base forte tal como hidróxido de sódio, carbonato de sódio ou hidroxido de potássio, num solvente aquoso, de preferência metanol aquoso ou etanol.

Embora a hidrólise possa ser efectuada numa grande gama de temperaturas, numa temperatura preferida vai de cerca da temperatura ambiente até 85°C, e a temperatura de refluxo do solvente é especialmen te preferida por razões de eficiência e conveniência.

As alfa-halometilaril-cetonas de partida (IX) são preparadas, por exemplo, por acilação do composto Ar H apropriado com um haleto de alfa-haloácido pela bem conhecida reacção de friedel-Crafts.

ArH + XCH(R²)COX --------> ArCOCH(R²)X (IX) onde Ar, R e X são como previamente definidos. Para uma revisão de reacção de Friedel-Crafts ver e.g. Groves Chem. Soc. Rev. 1^, 73 (1972).

Alternativamente, as cetonas de partida (IX) são obtidos por acilação Friedel-Crafts com

-15um anidrido de ácido seguido por halogenação como se mostra a seguir:

ArH + (R²CH₂CO)₂0

-----------> R²CH„COAr ²->R²CHCOAr Z ,

X (XI) (IX)

Para os compostos de partida (IX) onde Ar é um dos derivados pirrol anteriores, a reacção é tipicamente efectuada com cloreto de aluminio anidro ou eterato de trifluoreto de boro como catalisador num solvente hidrocarboneto halogenado, de preferência 1,2—dicloroetano ou clorofórmio, ou cerca da temperatura ambiente Para preparação dos derivados indol de fórmula (XI), no entanto, a acilação é tipicamente efectuada na presença de piridina e tolueno a temperatura algo elevada, de preferência 40-80°C. A halogenação das cetonas intermédias (XI) é ordinariamente efectuada por adição controlada de uma quantidade equimolar de bromo ou cloro elementar a uma solução do intermediário (XI) num solvente hidrocarboneto halogenado tal como clorofórmio ou dicloreto de metileno a uma temperatura de cerca de -20 a + 25°C.

A mistura resultante é a seguir agitada à temperatura de adição e/ou à temperatura ambiente durante várias horas para completar a reacção.

Um método útil para preparação de compostos (IX) onde Ar é indolilo é por acilação do reagente de Grignard indolilo apropriado. Por exemplo, a reacção de um indol 5-substituido, ou 2,5-di-substituido com cloreto de magnésio em éter etilico sob condições anidras no frio origina o intermediário 1,3-bis-metilmagnésio-indol

-17in situ. Este é imediatamente acilado com um haleto de ácido de fórmula R²CH(X¹)COX² onde X¹ é H, Cl ou Br e X² é Cl ou Br, para fornecer o correspondente indol 1,3-diacilado. 0 último é a seguir selectivamente hidrolisado para remover o grupo 1-acilo, e.g. com carbonato de potássio metanólico à temperatura ambiente, para fornecer o desejado 3-alcanoil- ou 3-(% -halo-alcanoil)incol de fórmula (IX) .

Outros métodos para obtenção das alfa halocetonas de partida de fórmula (IX) são apresentados a seguir.

1. ArCOX + CH₂N₂ ---> [ArCOCHN₂J —> ArCOCH-X (gas) (XI), (IX) ,

X

2. ArCN + R²CH₂MgX -----> ArCOCHjR² ---²—>

(XI)

ArCOCHR². ^{R =B}

I

X (IX)

-18Na primeira sequência de reacção o cloreto de aril-carbonilo, obtido por reacção do ácido carboxilico correspondente com cloreto de tionil, fosgénio ou cloreto de acetilo/pentacloreto de fósforo por métodos bem conhecidos, reagiu Com diazometano num solvente iner te à reacção, tal como éter etilico, para formar a diazo-cetona. A diazo-cetona reage a seguir com haleto de hidr£ génio gasoso para formar o composto de partida desejado (IX) onde R é H. No segundo de tal método o arilnitrilo correspondente (ArCN) reagiu com uma quantidade equimolar de reagente de Grignard, R CE^MgX, onde X é Cl ou Br, seguido pelo contacto do complexo haleto de iminomagnésio resultante com água para gerar a cetona, ArCOCE^R , a qual é a seguir halogenada como atrás descrito para formar o composto de partida (IX).

de partida de fórmula (X)

As necessárias guaniltioureias em que R¹ é como previamente definido, são preparadas, por exemplo, por reacção sequencial apre. sentada a seguir.

rSíHj + NH(CN)₂ ----► R¹NHC=NCN nh₂ (XII)

R¹NHC=N-CNH_? i *

NH₂ s (X)

-19No primeiro passo anterior os compostos N-cianoguanidina (XII) são preparados por reacção da amina apropriada (R¹NH₂) e dicianimida em quantidades aproximadamente equimolares por métodos previamente descritos por Card et al, J.Chem.Soc 1630 (1948) e por Redmon e Nagy na Patente dos E.U.A. 2.455.807. Tipicamente os reagentes são aquecidos na presença de um solvente orgânico polar, e.g. um (C^-C^), alcanol, água ou suas misturas, de preferência n-butanol, a uma temperatura de cerca de 40 a 120°C, de preferência à temperatura de refluxo do solvente. O produto Ν-cianoguanidina é a seguir isolado, e.g. por arrefecimento, filtração para remover os sais precipitados e evaporação do filtrado.

Os intermediários guaniltioureia (X) são obtidos por reacção da :N-cianoguanidina (XII) apropriada com gás sulfidrico. Esta reacção é ordinariamente efectuada na presença de um solvente orgânico polar tal como um (C^-C^) alcanol, acetona, acetato de etilo, ou dimetilsulfóxido, um solvente preferido é o metanol. Tipicamente, a reacção é efectuada na presença de uma quantidade catalitica de uma amina secundária de preferência dietilamina. A reacção pode ser efectuada à pressão atmosférica ou a pressão superior, e.g., de 3 a 10 atmosferas, e a uma temperatura de cerca de 10 a 100°C, de preferência de 25 a 80°C. Claro que, quando a reacção é efectuada a uma temp£ ratura superior dentro da gama preferida, o tempo de reacção será menor.

Contrariamente, a uma temperatura inferior o tempo de reacção necessário será maior.

produto é ordinariamente isolado simplesmente por evaporação do solvente. Em muitos casos o produto em bruto, assim obtido é de pureza suficiente para uso no passo de

-20de reacção seguinte. Alternativamente, o^:produto em bruto pode ser purificado e.g. por cromatografia de coluna.

Os detalhes dos métodos para fornecer os guaniltioureias de partida (X) e as aminas, R¹NH₂, usados na sua preparação são apresentados na execução a seguir e na patente dos E.U.A. 4560690.

Os sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis dos novos compostos de fórmula (I) são também abrangidos pelo presente invento. Os sais são facilmente preparados por contacto da base livre com um ácido orgânico ou mineral apropriado ou numa solução aquosa ou num solvente orgânico apropriado. O sal sólido pode a seguir ser obtido por precipitação ou por evaporação do solvente. Sais especialmente preferidos são o cloridrato e o di-cloridrato.

A utilidade dos presentes compostos como agentes anti-ulcerosos é reflectida in vitro pela sua inibição de H⁺/K⁺ATPase isolada da mucosa gástrica canina. A actividade enzimática foi ensaiada de acordo com Beil et al, Brit. J Pharmacol 82, 651-657 (1984) com ligeiras modificações. A enzima (1-2 microgramas) foi pré-incubada a 37°C durante 45 minutos com um meio contendo 2 x 10~^M de MgCl₂, 0,05M de tampão Tris-Cl (pH 7,5)' com ou sem KC1 0,01M e a droga de teste actividade com ácido num volume final de 0,590 ml.

-21A reacção começou pela adição _3 de 0,01 mmol de ATP (concentração final 3 x 10 M). A reacção terminou pela adição de ácido tricloroacético até uma concentração de 4,2%. O fosfato inorgânico libertado foi determinado usando o redutor de Fiske e subbarow comercialmente disponível (e.g. a partir da Sigma Chemical Co., P.O.Box 14508, St. Louis Mo 63178, U.S.A.).

Neste teste as drogas são de preferência primeiro activadas por incubação em dimetilsulfóxi. do: HC1 0,021 1:1 a 37°C durante 30 minutos. Neste teste o composto preferido cloridrato de 4-(lH-indol-3-il)-2-(N-benzilguanidino) triazol apresentou uma (i.e. concentração que inibe a enzima até à extensão de 50%) de 2 x 10~θ M; o 4-(5-cloro-lH-indol-3-il)-2-(N-benzilguanidino)tiazol tinha uma ICj-θ de 0,6 x 10“ Μ; o 2-guanidino-4-(2-metilpirrol-4-il) tiazol tinha uma CI,-_n de 15 x 10“⁶ M e o 4-(3-metoxifenil)-2-(N-benzilguanidino)tiazol tinha uma de 10x10 M

A utilidade in vitro dos presentes compostos como agentes anti-ulcerosos é também particularmente apresentada pela sua actividade citoptotectora. Tal actividade é demonstrada pela inibição de ulceração gástrica induzida por etanol em ratazanas, usando o método do exemplo 18 da Patente dos E.U.A. 4.560.690. Neste teste, o 2-guanidino-4-(2-metilpirrol-4-il)tiazol preferido, numa dose de 30 mg/kg, originou 100% de inibição, e o 2-(N-benzilguanidino)-4-(pirrol-2-il)triazol originou 99% de inibição.

A utilidade in vitro dos presentes compostos como agentes anti-ulcerosos é uma parte, reflectida pela sua actividade anti-secretória gástrica em ratazanas pelo método seguinte:

uma ratazana é colocado num jarro de éter até que não tenha qualquer reflexo de pestanejo ou de beliscão, normalmente o rato é ligeiramente cianótico). A ratazana é a seguir colocado de costas, um cone de éter é colocado no seu nariz. È importante vigiar a coloração da ratazana e remover o cone se a ratazana se tornar excessivamente azul. Com pinças de dentro das ratazanas a pele é levantada e faz-se uma incisão com tesouras pequenas de 2 cm abaixo do externo até ao externo. A camada musculosa é cortada da mesma maneira, expondo uma vista do figado. 0 lóbulo grande do figado é suavemente elevado com pinças direitas de modo a expor o tecido pancreático o intestino.

O intestino é suavemente elevado e o esfincter é localizado sem tocar no estômago. Pinças curvas são cuidadosamente inseridas por de baixo do piloro. Um pedoço de fio de seda (aproximadamente 10 cm) é puxado e bem atado num nó quadrado. Se o vaso sanguíneo é danificado durante o processo, a ratazana não é utilizada uma vez que o abastecimento de sangue ao estômago terá sido severamente compromotedido sob tais condições. Uma injecção de droga ou veiculo é dada no duodeno. A ratazana é elevada pegando acima é abaixo da incisão, e os conteúdos abdominais voltam a ser suavemente inseridos na cavidade. A incisão é fechada com agrafos para feridas.

Após tapar as feridas, as rataza nas são colocados em gaiolas com visibilidade com outros ratazanas cirurgizadas, 4/gaiolas. Passados 15 minutos as ratazanas parecem estar completamente recuperados da anestesia pelo éster. Elas são cuidadosamente vigiadas em relação a hemorragias, que podem ocorrer se os agrafos não forem bem colocados. Duas horas após a cirurgia a ratazana é sacrificada por injecção i.p. de pentaborbitol de só-23-

dio (1 ml/kg). Pinças de dentes de ratazanas são usados para elevar o abdomem, e é a seguir aberto por corte com tesouras de dissecação. O lóbulo grande do fígado é elevado. 0 isófago é localizado sob o lóbulo menor do figado. Pinças curvas são colocadas sob o esófago que é elevado. Um hemoestato é usado para separar o esófago do estômago e para cortar suavemente o estômago liberto. Num funil sobre um tubo de borossilicato e o estômago é cortado ao longo da curvatura maior libertando os conteúdos. 0 último dos conteúdos é espremido. Os tubos contendo o fluido são colocados na centrifugadora a 3000x rpm durante 15 minutos à temperatura ambiente. As partes sobrenadantes são cuidadosamente removidas com pipetas pasteur e colocar nos tubos graduados da centrifugadora. Registamos os volumes. Usamos um titulador automático (ponto final = pH7,0) para determinar o pH e os microequivalentes de saida de ácido /h)100 g de peso do corpo da ratazana. Os resultados são assinalados como % de inibição de secreção de ácido em mg/kg.

efeito protector oral dos presente compostos sobre as lesões gástricas induzidas por piroxicamo, é determinado uma ratazana de acordo com o método de Exemplo 1 da Patente dos E.U.A. 4.559.326.

Para o tratamento (profilático e terapêutico) de úlceras gástricas num sujeito mamífero por inibição H⁺/K⁺ APTase das células parietais gástricas, os produtos do presente invento são ministrados, por uma variedade de vias convencionais de administração incluindo oral e parenteral. De preferência, os compostos são administrados oralmente. Em geral, estes compostos serão administrados oralmente com doses entre cerca de 0,25 a

mg/kg de peso do corpo do sujeito mamifero a ser tratado por diz, de preferência de cerca de 0,5 a 30 mg/kg por dia em doses simples ou divididos. Se preferirmos a administração parenteral, então estes compostos podem ser dados com doses diárias totais de entre cerca de 0,2 a 20 mg/kg de peso do corpo do sujeito mamifero a ser tratado. Num homem com 100 kg de peso, isto representa uma dose diária oral de cerca de 25-5000 mg/dia (de preferência cerca de 50-3000 mg/dia) e uma dose parenteral de cerca de 20-2000 mg/dia. No entanto, à descrição:d~ médico assintente, algumas variações na dosagem ocorrerão necessariamente dependendo condição do sujeito a ser tratado, e do composto particular empregado.

Quando se co-administra piroxicamo e um composto de fórmula (I) a um mamifero, particularmente o homem, prefere-se a via oral. 0 piroxicamo é geralmente doseado na gama de cerac de 0,1 a 1 mg/kg/dia (ou cerca de 10-100 mg/dia num homem de 100 kg/kg) em doses simples ou múltiplas. O composto de fórmula (I) é doseado de acordo com o regime de dosagem acima notado. Se o desejarmos, os compostos são doseados separadamente, mas eles são de preferência co-administardos numa formulação simples ou conjunta própria para dose diária simplas ou múltipla, como desejarmos. Novamente, à descrição do médico assistente, pode haver alguma variação neste regime de dosagem.

Os compostos de fórmula (I) são administrados sozinhos ou em combinação com piroxicamo. Em qualquer dos casos, os ingredientes activos serão geralmente ainda mais combinados com suportes ou diluen tes farmaceuticamente aceitáveis. Suportes farmacêuticos aprc priados incluem diluentes ou enchedores inertes, soluções

I

-25aquosas estéreis e vários solventes orgânicos. As composições farmacêuticas formadas por combinação dos novos compostos de fórmula (I) ou seus sais e suportes farmaceuticamente aceitáveis são prontamente administrados numa variedade de formas de dosagem tal como comprimidos, pós, capsulas, pastilhas, xaropes e a análogos. Estas composições farmacêuticas podem, se o desejarmos, conter ingredientes adicionais tal como aromatizantes, ligantes, excipientes e análogos. Assim, para administração oral, comprimidos contendo vários excipientes, tal como citrato de sódio são empregados conjuntamente, com vários desintegrantes tal como amido, ácido alginico e certos silicatos complexos, conjuntamente com agentes ligantes tal como polivinilpirrolidona,. sacarose, oelatina e acácia. Adicionalmente agentes lubrificantes tal como estearato de magnésio, lauril-sulfato de sódio e talco são muitas vezes úteis para fins de fabrico de comprimidos. Composições sólidas de um tipo semelhante podem também ser empregadas como agentes de enchimento em capsulas de gelatina moles e duras. Materiais preferidos incluem portanto lactose ou açúcar do leite e polietileno-glicois de alto pese molecular. Quando desejarmos suspensões aquosas ou elixires para administração oral, o ingrediente activo essencial neles contido podem juntar-se com vários agentes edulcorantes ou aromatizantes, substâncias de coloração ou corantes e, se desejarmos, agentes emulsionantes ou agentes de suspensão, juntamente com diluentes tal como água, etanol, propileno-glicol, glicerina ou suas combinações.

De preferência, os produtos deste invento são administrados oralmente em formas de dosagem unitária, i.e., como uma dosagem unitária simples fisicamente discreta contendo uma quantidade apropriada ao composto activo em conjunto com usporte ou diluente farmaceuticamente aceitável. Exemplos de tais formas de

-26dosagem unitária são comprimidos ou capsulas contendo de cerca de 5 a 1000 mg do ingrediente activo, o composto de fórmula (I) compreendendo de cerca de 10% a 90% do peso total da dosagem unitária.

Para administração parenteral, soluções ou suspensões dos compostos de fórmula (I) em soluções aquosas estéreis, por exemplo, propileno-glicol aquoso, cloreto de sódio, dextrose ou soluções de bicarbonato de sódio são empregadas. Tais formas de dosagem são apropriadamente tamponadas se o desejarmos. A preparação do meio liquido estéril apropriado para administração parenteral será bem conhecido pelos especialistas na arte.

O presente invento é ilustrado pelos exemplos seguintes. No entanto, deverá ser compreendido que o invento não fica limitado aos detalhes específicos destes exemplos. Todas as temperaturas são em graus centígrados. Os espectros de ressonância magnética nuclear (NMR) foram medidos para soluções em clorofórmio deuterado (CDCl^) metanol deuterado (CD^OD) ou dimetil sulfóxido deuterado (DMSO-dg) e as posições dos picos são assinaladas em partes por milhões para campos mais baixos a partir de tetrametilsilano. Usamos as abreviaturas seguintes para as formas dos picos: bs, singeleto largo; s, singeleto; d, dubleto, t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto.

-27A. 1-(2-formilpirrol-4-il)-2-cloroetanona

Exemplo 1

Uma mistura de 35 g (0,37 mole) pirrol-2-carboxaldeido em 325 ml de dicloroetano foi agitada sob azoto num balão de 3 tubuladuras, de fundo redondo, de um litro, equipado com um agitador no topo e um funil de adição. A este juntamos, em porções durante o periodo de uma hora, 294 g (2,21 mole) de cloreto de alumínio. Após a adição estar completa, a mistura foi agitada à'temperatura ambiente durante 10 minutos, a seguir juntamos gota a gota 124,7 g (88 ml; 1,10 mole) de cloreto de cloroacetilo durante o periodo de uma hora.

A mistura foi agitada à-temperahura ambiente durante 16 horas, e a seguir cuidadosamente deitada num li‘tro de água gelada. 0 precipitado resultante (purpura) foi recolhido, bem lavado com água, e seco in vacuo. O sólido seco foi colocado num extractor Soxhlet e extraído com acetato de etilo durante 20 horas.

A concentrações da solução de acetato de etilo originou

59,4 g (94%) do composto em epígrafe na forma de um sólido amarelo - esverdeado; p.f. 178-179°C. Este intermediário foi usado imediatamente no passo seguinte. Uma amostra analítica pode ser preparada por recristalização a partir de acetona.

Análise calculada para C^HgClNC^

C, 49,00 H, 3,52; N, 8,16%

Observada

C, 48,84, H,3,53; N, 8,03%

B. Empregando ο formilpirrol apro- priado com material de partida no procedimento anterior obtemos o composto de partida.de fórmula (IX) de maneira análoga.

Composto	(IX)	% rendi- mento P.F.°C.	Comentários
	-CCH-C1		Anal, Calc'd
		67 178-179	C7H6C1NO2: C,
OHC^N^			49.00; H, 3.52;
cb3			N, 8.16%. Observ. C, 48.84; H, 3.53; N, N, 8.03%.

Exemplo 2

A. 1-(2-N,N-dimetilaminocarbonilpirrol-4-il)-2-cloroetanona

Cloreto de aluminio (146,4 g;

1,1 mole) foi transformado numa pasta em 275 ml de 1,2-dicloroetano seco sob azoto num balão de três tubuladuras,, de um litro, de fundo redondo à temperatura ambiente. A este juntamos gota a gota 43,7 ml (62 g; 0,55 mole) de cloreto de cloroacetilo durante 20 minutos. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 50 minutos, e juntamos gota a gota durante 45 minutos uma solução de

25,3 g (0,18 mole) de 2-N,N-dimetilcarboxamidapirrol em 175 ml de 1,2-dicloroetano. Após a adição estar completa a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18,5 horas e cautelosamente deitada num litro de água gelada. O precipitado resultante foi recolhido, bem lavado com água, a seguir com 1,2-diclorometano e seco in. vacuo. A recristalização a partir de etanol originou 24,2 g (62%) do produto na forma de um sólido cristalino; p.f. 193-195,5°C.

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Empregando o pirrol substituído apropriado no processo anterior, obtemos os compostos seguintes de fórmula (IX) de maneira análoga.

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32Exemplo 3

1- (2-metil-l-fenilsulfonilpirrol-3-il)etanona e l-(2-metil-l-fenilsulfonilpirrol-4-il)etanona a partir de

2- metil-l-fenilsulfonilpirrol

A.

Numa suspensão de 89,3 g (0,66 mole) de cloreto de aluminio num litro de 1,2dicloroetano foi agitada à temperatura ambiente sob azoto e juntamos gota a gota durante 20 minutos 33,7 g (31,1 ml; 0,33 mole) de anidrido acético. Após a adição compelta, juntamos gota a gota durante 15 minutos numa solução de 24,3 g (0,11 mole) de 2-metil-l-fenilsulfanilpirrol em 155 ml de 1,2-dicloroetano.

A mistura foi agitada à temperatura ambiente duarnte duas horas, e a seguir cuidadosamente deitada em um litro de água gelada. A mistura bifásica foi extraida com cloreto de metileno (3 x 400 ml), secou-se o conjunto dos extractos (Na₂SO^), filtrou-se e o solvente evaporou-se para obtermos um óleo o qual foi uma mistura dos dois produtos isoméricos. A mistura foi separada por cromatografia sobre silica gel usando tolueno/ /acetato de etilo 19:1 como eluente. O material menos polar provou ser l-(2-metil-l-fenilsulfonilpirrol-3-il)etanona; p.f.64-67°C; 17,3 g (60%).

33¹H-NMR(CDC1₃) ppm (delta): 2,36 (s, 3H), 2,63 (s, 3H),

6,58 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,5-8,1 (m, 5H).

Análise calculada para ^C13^H13^NO3^S:

C, 59,30; H, 4,98; N, 5,32%

Observada: C, 58,97; Η , 5,05; N, 5,29%.

O isómero mais polar foi l-(2-metil-l-fenilsulfonilpirrol-4-il)etanona. Foi isolado como um sólido cristalino, p.f. 97-98°C. 7,1 g (24%).

^H-NMR (CDC1₃) ppm (delta): 2,36 (1,3H), 2,46 (s, 3H),

6,37 (bs, 1H), 7,5-7,9 (m, 6H) ,

Análise calculada para C^H-^NC^S:

C, 59,30; H, 4,98; N, 5,32%

Observada C, 59,39; H, 5,06; N, 5,30%

B. l-(2-metil-l-fenilsulfonilpirrol-5-il)etanona

Juntamos anidrido acético (12,7 g; 11,8 ml; 0,125 mole) e 300 ml de 1,2-dicloroetano num balão de 3 tubuladuras, de fundo redondo, de um litro, à temperatura ambiente sob azoto, e a este juntamos gota a gota durante 15 minutos 35,5 g (31 ml; 0,25 mole) de eterato de trifluoreto de boro. Após agitação à temperatura ambiente durante 15 minutos, juntamos gota a gota

-34uma solução de 24,6 g (0,11 mole) de 2-metil-l-fenilsulfonilpirrol em 135 ml de 1,2-diclorometano durante 15 minutos. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas; e a seguir cautelosamente deitada em água gelada e extraida com cloreto de metileno (3 x 250 ml). Os extractos conjuntos foram secos (Na₂SO₄), filtrados e evaporados originando um óleo. A cromatografia sobre silica gel usando tolueno/ /hexano/acetato de etilo 10:10:1 obtendo 23,5 g (81%) do produto na forma de um sólido cristalino branco; p.f. 6769°C.

C. Os compostos acetilpirrol seguintes foram também obtidos pelo método anterior

Acetilpirrol % Rendimento

P-f.

Aceti 1 pirrole /rendimento ,COCH_q trT $θ2^6^Η5

D..f.°C.

97.5-99

-35Exemplo 4

A. 1-(2-metil-l-fenilsulfonilpirrol-4-il)-2-bromoetanona

Uma solução de 13,3 g (50 mmole) de 1-(2-metil-l-fenilsulfonil-pirrol-4-il)-1-etanona em 320 ml de clorofórmio foi agitada a -10°C e juntamos gota a gota uma solução de 2,56 ml (8,0 g; 50 mmole) de bromo em 40 ml de clorofórmio, durante seis horas. Após a adição estar completa, a mistura foi agitada a -10°C durante 0,5 horas e depois deixada a aquecer à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada, e o residuo foi cromatografado sobre silica gel usando hexano/tolueno/acetato de etilo 1:1:0,1 como eluente para obtermos 10,0 g (59%) do produto na forma de sólido branco; p.f. 86-88°C.

Β. 1-(2-metil-l-fenilsulfonilpirrol-3-il)-2-bromoetanona

Empregando 1-(2-metil-l-fenilsulfonil-pirrol-3-il)-2-bromoetanona como material de partida no processo interior obtemos o composto em epigrafe com rendimento de 61%; p.f. 108,5-110,5C.

Análise Calculada para C^H^BfNOgS ί

C, 45,63; H, 3,53; N, 4,09%

C, 45,58; H, 3,54; N, 4,08%

-36C. Empregando o acetilpirrol apropriado no método anterior obtemos as seguintes bromoetanonas de maneira análoga.

B.r.omoetanona	% rendi- mento P.F.UC.	Análise
CH-f^N^^COCH-Br SO2C6H5	55 82.5-83.5	C13H12BrNO3S: C, 45.63; H, 3.53; N, 4.09%. (C, 45.58; H,
	% r-end i -	3.50; N, 4.07%.)
Bromoetanona	mento P.F. C.	Aná1i se
^COCHnBr	-
	77 78.5-80	—
SO2C6H5

Exemplo 5

A. Acetato de N-/ 4-(2-N,N-dimetilaminocarbonilpirrol-4-il)tiazol-2-il7guanidina

Numa mistura de 24,1 g (0,112 mole) de 1-(2-N,N-dimetilaminocarbonilpirrol-4-il)-2-cloroetanona, 13,8 g (0,117 mole) de amidinotiureia, 600 mg de iodeto de sódio, e 460 ml de acetona foi aquecida a refluxo durante sete horas. 0 precipitado sólido foi reco

lhido a partir de uma mistura quente e bem lavado com acetona. 0 sólido foi vigorosamente agitado num litro de solução saturada de bicarbonato de sódio durante duas horas, recolhido bem lavado com água e deixado a secar. 0 material sólido foi disoslvido em ácido acético glacial (um litro), e a seguir evaporado à secura. A recristalização do residuo sólido a partir de metanol originou 32,6 g (86%) do produto como um sólido cristalino; p.f.? 250°C.

Análise calculada para C^^H^^NgOS.CH^CC^H

C, 46,14; H, 5,36; N, 24,84; S, 9,47%

Observada:

B.

C, 45,70; H, 5,26; N, 24,79; S, 9,21%

De maneira análoga os compostos correspondentes da fórmula a seguir foram obtidos pelo método anterior a partir do apropriado l-pirrolil-2-haloetanona intermediário.

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Exemplo 6

A. Acetato de N-/~4-(2-N,N-dimetilaminoetilpirrol-4-il)tia- zol-2-il)guanidina

Numa papa de 2,5 g (6,7 mmoles) de acetato de N—/^—4 —(2-N,N-dimetilaminocarbonilpirrol-4-il/ tiazol-2-il7guanidina em 100 ml de tetrahidrofurano seco (THF) foi agitada à temperatura ambiente sob azoto, e a ela juntamos 67 ml (67 mmoles) de uma solução 1M de borano/ THF (Aldrich). A mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. A ela juntamos cuidadosamente 34 ml de ácido clorídrico 6N enquanto mantemos a temperatura da mistura reagente a 50°C com um banho de gelo. Após adição completa,, a mistura foi aquecida a 80°C. durante 30 minutos, e novamente arrefecida com um banho de gelo e tornada básica com hidróxido de sódio 10N. A solução aquosa foi extraída com n-butanol (4 x 85 ml) e o conjunto dos extractos foi seco (NazSO^), filtrado, e evaporado in vacuo para obtermos um óleo o qual foi purificado por cromatografia sobre silica gel usando cloreto de metileno/ /metanol/hidroxido de amónio 14:1:1 como eluente para obtermos uma espuma amarela. Este foi dissolvido em ácido acético glacial e concentrado para obtermos um óleo o qual cristalizou após digestão com acetato de etil e raspando com uma vareta de vidro. A quantidade de produto isolado foi 0,23 (11%) p.f. 154- 156°C.

C, 47,44; H, 6,26; N, 23,71%

C, 47,57; H, 6,29; N, 23,89%

B. Empregando a apropriada pirrol-ca£ boxamida, fornecida na Parte B do Exemplo anterior, no processo da Parte A, acima, os correspondentes derivados pirrol substituídos com dialquilaminometilo da fórmula seguinte foram analogamente obtidos. Do mesmo modo, formilpirrois foram convertidos um pirrois metilsubstituidos pelo mesmo processo.

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Exemplo 7

A. Hidrato do cloridrato de N-/ 4-(2-metil-l-fenilsulfonilpirrol-4-il)-tiazol-2-il7guanidina

Numa mistura de 10 g (29 mmoles de 1-(2-metil-l-fenilsulfonilpirrol-4-il)-2-bromoetanona,

3,4 g (29 mmoles) de amidinotioureia, e 100 ml de acetona foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. O precipitado resultante foi recolhido, lavado com acetona, e seco in vacuo para obtermos 12,1 g (85%) do produto como seu sal bromidrato. Este foi convertido no seu hidrato de cloridrato por agitação numa mistura de solução saturada de bicarbonato de sódio/metanol 1:2, concentrando à secura e digerindo o residuo sólido com etanol (4 x). O residuo etanol foi concentrado, e o residuo dissolvido num minimo de acetona e juntamos dois equivalentes de ácido clorídrico concentrado. O precipitado resultante foi recolhido, lavado com éter, e seco in vácuo para obtermos o composto em epigrafe na forma de um sólido amarelo pálido; p.f. 214-216°C.

C, 43,32; H, 4,36; N, 16,84; S,15,42%

Observada

C, 43,60; H, 4,26; N, 16,75; S,15,88%

B. Os compostos da fórmula a seguir foram analogamente obtidos a partir de pirrolil-bromoetanona apropriadamente substituida pelo processo anterior.

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Exemplo 8

A. N-/~4-(2-Metilpirrol-4-il)tiazol-2-il7guanidina

Uma mistura de 12,1 g (25 mmoles) de bromidrato de N-/~4-(2-metil-l~fenilsulfonilpirrol-4-il) tiazol-2-il7guanidina, 12,1 g de hidróxido de potássio 85% e 400 ml de metanol foi aquecida sob refluxo durante 18 hora .5.

A mistura foi arrefecida, evaporada à secura, e o residuo digerido com água. 0 precipitado resultante foi recolhido lavado com água e seco in vacuo para obtermos 5,3 g (96%) do produto na forma da sua base livre: p.f. 235-237°C.

Análise Calculada para C^H^^N^S:

C, 48,85; H, 5,01; N, 31,65; S, 14,49%

Observada:

C, 48,66; H, 5,04; H, 31,37; S, 14,46%

O sal acetato foi obtido pelo método do Exemplo 5, Parte A.

B. Os compostos da fórmula a seguir foram obtidos a partir do apropriado N-sulfonilpirrol pelo método anterior

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Exemplo 9

A. 1-(lH-Indol-3-il)-2-cloroetanona

A uma solução agitada de 6,00 g (51,2 mmole) de indole e 4,2 ml (47,5 mmole) de piridina em 50 ml de tolueno a 55°C juntamente gota a gota 5,85 g (51,8 mmole) de cloreto de cloroacetilo. A mistura cor de laranja resultante goi agitada a 55°C durante 90 minutos e arrefecida à temperatura ambiente. Juntamos água (150 ml) e metanol (25 ml) e a mistura foi agitada durante outra hora. 0 precipitado foi recolhido, lavado com água (50 ml) e seco para obtermos 10,18 g do produto em bruto. Este foi digerido com clorofórmio, filtrado, o sólido lavado com clorofórmio e cristalizado a partir de metanol para obtermos 2,35 g (23%) do produto; p.f. 236-237°C. 0 reprocessamento dos liquidos-mãe originou umz segunda colheita a qual foi purificada por cromatografia flash sobre silica gel. Duas recristalizações deste produto originaram um pro-

duto analiticamente puro;	p.f. 236-	237°C.
Análise Calculada para C1Q	HgNOCl
c,	62,03;	H,	4,16;	N,	7,23%
Observada: C,	62,38;	H,	4,23;	N,	6,97%

Os compostos seguintes foram também obtidos por reacção do indol apropriadamente substituído com cloreto de cloroacetilo ou brometo de bromopropionilo pelo método anterior.

-520

	X-	% rendimento	P.F.°C.
ch30	H	39	267-268
Cl	H	16	269-270
C6H5CH2°	H	86	209-210
H	2-CH3	23	206-210
H	4-CH-	17	198-199
ch3	H	27	256-257
H	6-CH3	42	243-244
H	7-CH3	36	183-184
nhcoch3	H	15	248-249

A. Cloridrato de 4-(lH-Indol-3-il)-2-(N-benzil-N-guanidino) tiazol

A uma solução de 2,00 g (10,3 mmole) de 1-(lH-indol-3-il)-2-cloroetanona em 80 ml de acetona juntamos 2,15 g (10,3 mmoles) de benzilguaniltioureia. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 17 horas e arrefecida à temperatura ambiente.

precipitado sólido foi recolhi do por filtração, lavado com acetona e seco in vácuo para obtermos 3,12 g (79%) do composto em epígrafe; p.f. 266-267°C.

Análise Calculado para C^gH^^N^S.HC1

C,59,44; H, 4,73; N, 18,24%

Observada:

C, 59,00;H, 4,78; N, 18,12%

B. Emgregando ο apropriadamente substituído 3-cloroacetilindol e guaniltioureia no processo anterior obtemos compostos da fórmula a seguir de maneira análoga.

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	II		« R£»HC1
	RNH	NH2
R1	r3	p3	%Rendi- P.F.	(observada
		—5b—	mpnt-Q °C,	No. )
H	H	H	80 293-295
C6B5CH2	CH3O	H	71 255-256	(D
H	CH3°	B	77 259-260	(2)
H	Cl	B	66 305-306	(3)
C6H5CH2	Cl	B	49 267-268	(4)

R1	R3	/	'/0 Rendimento	P.F. '°C	(Observação No.) 1
Η	C6H5CH2°	H	57	243-244	(5)
C6H5CH2	C6H5CH2°	E	42	200-201	·* (6)
C6H5CH2	H	4-CH3	1	125-126	(7)
H	ch3	H	71	294-295	(8)
C6H5 CH2	ch3	H	68	253-254	(9)
H	H	6-CH3	68	274-275	(10)
C6H5CH2	H	6-CH3	73	257-258	(11)
H	H	7-CH3	81	288-289	(12)
c6h5ch2	H	7-CH3	81	284-285	(13)
H	H	2-CH3	77	235-240	(18)
C6H5CH2	H	2-CH3	33	185	(19)
H	Br	H	76	297-298	(14)
C6H5CH2	Br	H	70	260-261	(15)
H	F	H	94	286-287	(20)
C6H5CH2	F	H	52	254-255	(21)
H	co2ch3	H	23	212-214	(17)
C6H5CH2	CO2CH3	H	22	255-256	(16)
H	CN	H	22	331-332	(22)
C6H5CH2	CN	H	20	239-241	(23)
C6H5CH2	nhcoch3	H	24	166-168	(24)

Análise Calculada	para / 58.03, 57.60;	C20H19N5OS*HC1:
Observada	c, c,	B, 4.87; N, H, 4.91; N,	16.92% 17.19%
(2)Análise Calculada	para	C13B13N5OS·	HC1:
	c,	48.22;	H, 4.36; N,	21.63%
Observada:	C,	48.42;	E, 4.34; N,	21.70%
Análise Calculada	para	C12H10N5SC1	•HC1:
	C,	43.91;	E, 3.38; N,	21.34%
Obsrevada:	C,	44.25;	E, 3.46; N,	21.50%
(4)Análise Calculada	para	C 19H16N5SC1*HC1:
	C,	54.55;	H, 4.10; N,	16.74%
Observada	C,	53.56;	B, 3.87; N,	16.46%
(5)Análise Calculada	para	^19Β17^5θΒ *	HC1:
	c,	57.07;	H, 4.54; N,	17.51%
Observada	c.	56.94;	H, 4.29; N,	17.47%
(6) Análise Calculada	para	C26H24N5OS‘	HC1: ·
	C,	62.58;	E, 5.05; N,	14.03%
Observada	C,	62.43;	H, 4.76; N,	14.16%
(7) Espectro de	massa	de altia ιresolução(m/ e)	for C
Calculada	361.1357
Observada	361.1303.
(8) Análise Calculada	para	C13E13N5S’EC1:
	c,	50.72;	H, 4.58; N,	22.75%
Observada:	c,	50.86;	H, 4.65; N,	22.72%

2o^H19^N5^S:

-57(9)Análise Calculada para

0₂₀Ε₁₉Ν₅5·Η01·0.·5Η₂0:

C, 59.03; E, 5.20; N,

17.21%.

Observada:	C, 59.17; E, 4.99; Nf	17.28%.
(10)	Análise Calculada para	C13E13N5S,HC1í
		c,	50.72; E, 4.58; N,	22.75%.
	Observada	c,	50.73; E, 4.66; N,	22.75%.
(11)	Análise Calculada para	C20H19N5S,HC1 -°	.5H2O:
		c,	59.03; E, 5.20; N,	17.21%.
	Observada	c,	59.24; H, 4.97; N,	17.40%.
(12)	Análise Calculada para	C13H13N5S*HClí
		c,	50.72; E, 4.58; N,	22.75%.
	Observada	c,	50.37; E, 4.56; N,	22.56%.
(13)	Análise Calculada para	C20H19N5S’HC1‘°	.5H2O:
		c,	59.03; H, 5.20; N,	17.21%.
	Observada	C,	58.82; H, 4.96; N,	17.37%.
(14)	Análise Calculada	par	a C12H10BrN5S*HCl	• •
		ct	38.67; E, 2.98; N,	18.79%.
	Observada	c.	38.38; E, 3.03; N,	18.38%.
(15)	Análise Calculada	para C^H^Br^S-HCl	•0.5H20:
		c,	48.36; H, 3.84; N,	14.84%.
	Observada	C,	47.94; H, 3.66; N,	14.80%.
(16)	Análise Calculada	para C21H19N5SO2·HC1	•H2Oí
		c,	54.60; E, 4.48; N,	15.20%.
	Observada	C,	54.84; H, 4.82; N,	15.23%.

(17)	Análise Calculada para ^14®13	n5so2-hci	•0.25H2O:
		C, 47.26; H,	4.11; N,	19.68%.
	Observada:	C, 47.47; H,	3.86; N,	19.42%.
(18)	Calculada para	C13E13	N5S-2HC1:
		C, 45.35; H,	4.39; N,	20.34%.
	Observada	C, 45.58; H,	4.40; N,	20.00%.
(19)	Análise Calculada	Para C20H19	n5s-hci«h	20:
		C, 57.75; H,	5.33; K,	16.83%.
	Observada	C, 57.72; H,	5.07; N,	16.47%.
(20)	Análise Calculada	para r « 12 10	FN5S*HC1:
		C, 46.23; H,	3.56; N,	22.47%.
	Observada	C, 45.86; H,	3.54; N,	22.05%.
(21)	Análise Calculada	para CjgHjg	fn5s-hci·	0.75H2O:
		C, 54.93; H,	4.49; N,	16.86%.
	Observada	C, 54.84; H,	4.04; N,	16.73%.
(22)	Análise Calculada	para	NçS*HCl:
		C, 48.98; H,	3.48; N,	26.36%.
	Observada	C, 49.17; H,	3.69; N,	26.19%.
(23)	Análise Calculada	para c 20H16	NgS -HC1 -0	.5H2O:
		C, 57.48; H,	4.34; N,	20.11%.
	Observada	C, 57.49; H,	4.00; N,	20.05%.
(24)	Espectro de massa de alta resolução	(m/e) for	C21H20N

Calculada 404.1417

Observada

404.1454

1-(lH-Indol-2-il)-2-bromoetanona

A. A uma suspensão de 21,5 g (133 mmole) de ácido indol-2-il-carboxilico, 270 ml de cloreto de acetil e 270 ml de éter etilico juntamos lentamente 30,4 g (146 mmole) de penpacloreto de fósforo, e a mistura foi aquecida sob refluxo durante uma hora após a adição estar completa, e a seguir arrefecida à temperatura ambiente. Os voláteis foram removíveis por evaporação in vácuo e o pó castanho resultante recristalizado a partir de heptano para obtermos 14,9 g (62%) de cloreto de indol-2-ilcarbonilo; p.f. 109-lll°C, o qual foi usado no passo seguinte.

B. A uma mistura de duas fases de

40% de hidróxido de potássio aquoso (23,5 g de hidróxido de potássio em 35 ml de água) e 200 ml de éter etilico juntamos cuidadosamente, a 0°C, 12,9 g (88 mmole) de N-metil-N¹-nitro-N-nitrosoguanidina.

A solução etérea amarelo brilhante de diazometano foi decantada de hidróxido de potássio anidro, sólido, seco a 0°C durante duas horas, a solução seca decantada num frasco de reacção e arrefecida a 0°C. A esta juntamos 3,01 g (16,7 mmole) de cloreto de indol-2ilcarbonilo em pó fino, por porções. Observou-se a liberta^ ção de azoto. Após agitação a 0°C durante uma hora, a mis60tura foi deixada em repouso num frigorifico durante a noite. A solução etérea resultante de 2-diazoacetilindole foi arrefecida a 0°C, e fizemos borbulhar ácido bromidrico gasoso lentamente através da solução até se tornar acidica (pHl). A solução resultante foi tratada com carbono e o filtrado passado através de uma coluna curta contendo alumina básica em pó. A solução resultante foi concentrada para obtermos 3,31 g (83% em duas etapas) do composto em epígrafe; p.f. 125-130°C.

C. Os compostos seguintes foram obtidos pela reacção do ácido indole-2-il-carboxilico apropriadamente substituido no processo da Parte A, anterior, e a reacção do cloreto de ácido resultante no método da Parte B.

Cl *

‘N H

% rendimento

210-211

156-157 coch₂ci.

-61Exemplo 12

A. Bromidrato de 4-(lH-Indol-2-il)-2-guanidinotiazol

Por reacção de 1,31 g (5,48 mmole) de l-(lH-indol-2-il)-2-bromoetanona com 0,65 g (5,53 mmole) de guaniltioureia pelo método do Exemplo 10, obtemos 1,49 g (80% do sal em epígrafe p.f. 309-310°C (decomp.).

Análise Calculada para ^C]_2^H11^N5^S-HBr:

C, 42,61; H, 3,58; N, 20,71%

Observada: C, 42,97; H, 3,67; N, 20,81%

B. Da mesma maneira 1,89 g (7,95 mmole) de l-(lH-indol-2-il)-2-bromoetanona foram condensadas com 1,66 g (7,95 mmole) de benzilguaniltioureia para obtermos 2,86 g (84%) de bromidrato de 4-(lH-indol-2-il)-2-(N-benzil-N-guanidino)tiazol; p.f. 294-296°C.

Análise Calculada para C-^gH^^N^S.HBr:

C, 53,28; H, 4,24; N, 16,35%

Observada: C, 53,09; H, 4,25; N, 16,12%

dos de maneira análoga.

Os compostos seguintes foram obti-

	C © tN ΜΜ	£ © <Ν X
(ΰ	ιη •	ιη CN
υ	ο	•
•Η	•	©	£
$-1 •Η π	k X	«Η	Η
Μc	X	υ	υ
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-64Exemplo 13

2-Cloro-l-(2-formilpirrol-4-il)propanona

Numa solução de 37 g (0,39 mole) de pirrole-2-carboxaldeido em 425 ml de 1,2-dicloroetano foi agitada sob azoto à temperatura ambiente. A esta juntamos em porções 312 g (2,34 mole) de cloreto de alumínio anidro.

Após a adição completa, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos e juntamos 113 ml (1,16 mole) de cloreto de 2-cloropropionilo gota a gota durante uma hora. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas e deitada em gelo/ /água. O precipitado sólido foi removido por filtração e a camada aquosa do filtrado foi separada e lavada duas vezes com cloreto de metileno. Juntaram-se os extractos com a camada orgânica da filtração, secou-se, filtrou-se e evaporou-se o solvente para se obter o produto em bruto. Este foi dissolvido em acetona, aqueceu-se com carvão descorante, filtrou-se e evaporou-se o solvente. Após recristalização a partir do clorofórmio, obtemos o composto puro em epígrafe, 54,9 g (76% p.f. 96-99°C.

-65Exemplo 14

Cloridrato de 2-guanidino-4-(2-formilpirrol-4-il)-5-metiltiazol

Uma mistura de 2,5 g (13,5 mmole) de 2-cloro-l-(2-formilpirrol-4-il)propanona, 1,60 (13,5 mmole) de amidinotioureia, 0,05 g de iodeto de sódio e 75 ml de acetona foi aquecida sob refluxo durante 10 horas. Uma segunda porção de 0,05 g de iodeto de sódio foi adicionada e o aquecimento continuou durante mais 24 horas. O precipitado sólido foi recolhido por filtração, lavado com acetona e seco in vacuo para obtermos 1,20 g (31%) do composto em epígrafe; p.f. 240°C.

Exemplo 15

A. Cloridrato de 2-guanidino-4-(2-metilpirrol-4-il)-5-

-metiltiazol

Uma mistura de 1,10 g (3,85 mmole) de cloridrato de 2-guanidino-4~(2-formilpirrol-4-il)-5-metiltiazol e 50 ml de isopropanol foi agitado sob atmos fera de azoto e juntamos 0,44 g (11,6 mmole) de boro-hi-66-

dreto de sódio.

A mistura foi aquecida a refluxo durante seis horas, e a seguir à temperatura ambiente durante 14 horas. Juntou-se metanol gota a gota (25 ml) agitou-se mistura durante quatro horas e concentrou-se in vacuo. 0 residuo foi purificado por cromatografia de coluna sobre silica gel, eluindo com clorofórmio/metanol 9:1 (v/v) para se obter 360 mg de espuma cor de laranja. A espuma foi dissolvida em acetona, juntou-se um excesso de éster etílico staurado com ácido clorídrico e o sal clori^ drato precipitado foi recolhido na forma de 270 mg de sólido branco, p.f. 215-220° (decomp.) Espectro de massa (m/e): 235, 0889.

B. Repetindo os processos dos Exem- plos, 13-15A, mas empregando os materiais de partida correspondentes apropriados em cada caso, obtemos os compostos seguintes de maneira análoga

-6Ί-

R1	% Rendimento	P.F.°C	Fórmula Empírica
C6fi5	17	165-170 (decomp.)	C16E17N5S-HC1:
	20	235-240 (decomp.)	C18B21N5S‘HCl*0.5H2O:
C6R5CH2	33	205 (decomp.)	C17HigN5S-HC1.0.5H2O:
C6H5CH2CH2	29	125 (decomp.)	C18B21N5S,HC1,H2O

Exemplo 16

Mono-hidrato de 2-(N-benzilguanidino)-4-/~(l-fenilsulfonil-2-metilpirrol-3-il7-5-metiltiazol

A. 2-Metil-l-fenilsulfonil-3-propionilpirrol

A uma pasta de 90,4 g (0,68 mole) de cloreto de aluminio anidro em 300 ml de 1,2-dicloroetano sob azoto juntou-se gota a gota à temperatura ambiente 44,0 ml (0,34 mole) de anidrido propiónico e a solução ambar claro resultante foi agitada durante 15 minutos após a adição completa. Juntou-se gota a gota uma solução de 25 g (0,11 mole) de 2-metil-l-fenilsulfonilpirrol em

-68100 ml de 1,2-dicloroetano e a agitação à temperatura ambiente continuou durante 3,5 horas. A reacção foi arrefecida deitando-a em gelo. Após filtração a mistura aquosa foi extraida com cloreto de metileno e secou-se o conjunto das camadas orgânicas (Na₂SO₄ e o solvente foi evaporado in vacuo. O óleo residual foi digerido com tolueno, e filtrado para obtermos 14,46 g de sódio beige; p.f. 105-110

que foi usado no passo seguinte.

B. 2-Metil-l-fenilsulfonil-3-(2-bromopropionil)pirrol

Sob uma atmosfera de azoto, dissolveu-se 14,40 g (0,052 mole) do produto anterior em 300 ml de clorofórmio e a solução foi arrefecida a -10°C. Adicionou-se gota a gota, durante 6,5 horas, uma solução de 8,30 g (0,052 mole) de cromo em 40 ml de clorofórmio.

A mistura resultante foi aquecida à temperatura ambiente, lavada com solução de bicarbonato de sódio saturado, separada a camada orgânica e seca (Na₂SO₄). A evaporação do solvente originou um solido beige o qual foi cristalizado suspendendo-o em hexano e adicionando tolueno lentamente para efectuar a solução.

A solução foi aquecida a refluxo arrefecida e os cristais recolhidos por filtração e secos, p.f. 99-103°C. 14,95 g (81% de rendimento).

-69C. Numa solução de 4,00 g (11,23 mmole) do produto da Parte B, anterior 2,80 g (13,48 mmole) de N-benzilguaniltiureia e 100 ml de acetona foi aquecida a refluxo durante 75 minutos e juntamos 0,10 g de catalisador iodeto de sódio. 0 aquecimento a refluxo continuou durante 1,5 horas, a mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e agitada durante a noite. Recomeçamos o aquecimento sob refluxo durante três horas, a mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado in vácuo, a espuma residual foi cromatografada numa coluna de silica gel, eluida com clorofórmio/metanol 9:1 para se obter 4,60 g (75%) do produto desejado como um sólido espumado; p.f. 110-115°C (amolece a 60°C). A estrutura foi verificada pelo seu espectro H-NHR.

Análise Calculada para ^σ23^23^5^2θ2^2θ*

C, 57,12; H, 5,21; N, 14,48%

Observada: C, 56,71; H, 4,69; N, 14,20%

Exemplo 17

A. 1-(5-fluor-lH-indol-3-il)-2-cloroetanona

A uma solução agitada de 5,00 g (37,0 mmoles) de 5-fluoroindol em 65 ml de éter seco a 0°C, juntou-se 11,7 ml de brometo de metilmagnésio 3,18 M (37,2 mmoles) em éter. Após agitação a 0°C durante 1 hora, juntou-se rapidamente 4,21 g (37,3 mmoles) de cloreto de cloroacetilo.

A reacção foi agitada a 0°C duran te 30 minutos e a seguir juntou-se 75 ml de cloreto de amónio aquoso a 10%. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. A mistura foi filtrada e o sólido recolhido foi lavado com 30 ml de éter e seco para se obter 2,24 g de um sólido amarelo. Mais 0,18 g de sólido precipitaram a partir dos filtrados orgânicos após 3 dias.

AMbos os sólidos são formados de uma mistura de produtos mono e diacilados. Juntaram-se estes sólidos e dissolveram-se em 350 ml de metanol. A esta solução juntou-se uma solução de 1,10 g (8 mmoles) de carbonato de potássio em 15 ml de água. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Juntou-se 500 ml de água à mistura em reacção e a mistura foi filtrada. Lavan do com 100 ml de água seguidos por secagem obtemos 1,45 g (rendimento 19%) de 1-(5-fluor-lH-indolil)-2-cloroetanona p.f. 236-237°C.

Os compostos seguintes foram também obtidos pelo processo anterior, mas com.o indole apropriadamente substituido e cloreto de -cloroalcanoilo ou brometo de ^-bromo-alcanoilo.

	rL			% Rendimento	P.F.°C.
Onde	X é Cl.
	H	Cl	H	17	269-270
	H	CO2CH3	H	40	266-267
	H	CN	H	55	308-309
	H	Br	H	48	276
Onde	X é Br
	ch3	Cl	H	37	223-224
	CH3	H	ch3	25	132-135
	CH3	H	H	11	191-192

Exemplo 18

5-cloro-3-(2-bromopropionil)indol

A. 5-cloro-3-propionilindole

A reacção de Friedel-Crafts do anidrido propiónico com 5-cloroindol na presença de excesso molar de cloreto de alumínio anidro um clorofórmio pelo método do Exemplo 16, Parte A, originou a desejada cetcna de maneira análoga.

Β. A reacção do composto da Parte A, anterior, com uma quantidade equimolar de bromo em quantidade equimolar de bromo em clorofórmio pelo método do Exemplo 16, Parte B, origina a 2-bromocetona em epígrafe, p.f. 223-224°C.

A. 5-Meti1-4-(5-cloro-lH-indol-3-il)-2-(N-guanidino)tiazol solvato de tetracloreto de carbono

-73Exemplo 19

As guantidades equimolares de 5-cloro-3-(2-bromopropionil)indole e amidinotioureia reagiram em acetcna a refluxo pelo método do Exemplo 10, para se obter o composto em epígrafe, p.f. 160-170°C. após recristalização a partir de tetracloreto de carbono, rendimento 42%.

Análise calculada para ^ci3^Hi2^Cl^N5^S O,4CC1^:

C, 43,81; H, 3,29; N, 19,07%

Observada: C, 43,75; H, 3,30; N, 18,99%

B. Partindo de N-benzilguaniltioureia em vez de amidinotioureia na reacção anterior obtemos 5-metil-4-(5-cloro-lH-indol-3-il)-2-(N-benzil-N-guanidino)tiazol na forma de um solvato de tetracloreto de carbono; p.f. 166-167°C após recristalização a partir de tetracloreto de carbono, rendimento 62%.

Análise calculada para θ20Η^θΟ1Ν^3Ο, 2 CCl^:

C, 56,68; H, 4,24; N, 16,36%

Observada:

C 56,33; H, 4,20; N, 16,22%

C. Da mesma maneira os compostos da fórmula a seguir são obtidos a partir dos compostos de partida apropriados pelos processos anteriores.

R1	R2	R3	R3	D.f .°C
H	CH3	H	H	215-217	(a)
C6H5CH2	ch3	H	H	207-208	(b)
H	CH-.	H	CH-,	193-195	(c)
	J			(HC1 sal	)
C6H5CH2	CH3	H	CH3	185-190 (HC1 sal	(d) )
H	CH3	F	H	—
ch3(ch2)4	CH2CH2CH3	n(ch3)2	H	—

(a)

Rendimento 26%.

(b) (c) (d)

Análise CSLculada para C^H^NgS	0,4H20:
	c,	56,06;	H,	4,99;	N, 25,14%
Observada	c,	56,15;	H,	4,75;	N, 24,84%
Rendimento 49%
Análise Calculado	para C20HigN5S	o,	25H20:
	c,	65,64;	H,	5,37;	N, 19,14%
Observada	c,	65,84;	H,	5,32;	N, 19,12%
Rendimento 28%
Análise calculada	para c 14 Hi5N5SHC1	0,5H2	0:
	c,	50,82;	H,	5,18;	N, 21,16%
Observada:	C,	50,77;	H,	5,09;	N, 20,99%
Sólido Amarelo
Análise Calculada	para c 2iH21N5SHC1	1,5H2	0:
	c,	57,45;	H,	5,74;	N 15,95%
Observada:	c,	57,68%	, H	,5,38;	N, 16,62%

-76Exemplo 20

Cloridrato de 2-guanidino-4-(2-metil-lH-indol-5-il)tiazol

A. Por reacção de 2-metilindol com cloreto de cloroacetilo e cloreto de aluminio anidro pelo processo do Exemplo 16, Parte A obteve-se l-(2-metilindole-5-il)-2-bromoetanona.

B.

A 1-(2-metilindole-5-il)-2-bromoetanona reagiu com guaniltiureia pelo método do Exemplo 12, para se obter o composto em epígrafe na forma de um hemi-hidrato; p.f. 240°C (decomp.)

Preparação A

A preparação das necessárias 2-ariletilaminas de fórmula geral (R⁴) Ar^ CH„CH„NH„, onde p,

P J

R e Ar são como previamente definidas, é exemplificada a seguir.

-ΊΊ-

2-(3-trifluorometilfenil)etilamina (i) 2-(3-trifluorometilfenil)acetonitrilo

Numa mistura de 12,0 g (61,5 mmole) de cloreto de m-trifluorometilbenzilo, 9,56 g (195 mmole) de cianeto de sódio e 60 ml de dimetilsulfóxido foi aquecida de 50 a 80°C durante quatro horas e deitada em água.

A mistura aquosa foi extraida com cloreto de metileno, os extractos secos sobre sulfato de sódio e o solvente evaporado in vacuo para se obter

12,2 g de óleo amarelo o qual foi usado no passo e passo seguinte.

¹H-NMR (CDClg) ppm (delta): 3,80 (s, 2H), 7,60 (s,4H).

(ii) numa mistura de 7,20 g (38,9 mmoles) de 2-(3-trifluorometilfenil)acetonitrilo, 0,75 g de niquel Raney, 30 ml de etanol e 4,0 ml de hidróxido de amónio concentrado foi varrida com azoto, e a seguir hidrogenada a 3,5 kg/cm durante 18 horas. O catalisador foi removido por filtração sob azoto e o filtrado evaporado in vacuo para se obter 6,86 g (93%) da amina em epígrafe como um óleo amarelo.

¹H-NMR (CDC1₃) ppm (delta) 0,65-1,40 (bs, 2H), 2,65-3,40 (m, 4H), 7,30-7,60 (m,4H).

Preparação Β

Num método geral de preparação de , , 4x 1,

3- arilpropilamino de formula )R ) Ar (CH₉)_qNH_, onde p

1 p z ó z

R e Ar são como previamente definidos, a seguir.

3-(4-propilfenil)propilamina (i) 2-Ciano-3-(4-n-propilfenil)acrilato de etilo

Uma mistura 20,0 g (90 mmole) de

4- n-oropilbenzaldeido-acetal dietilico, 20,4 g (180 mmole) de cianoacetato de etilo, 7,2 g (93,4 mmole) de acetato de amónio e 60 ml de tolueno, é aquecida sob refluxo duranteseis horas, arrefecida e dietada em água.

A mistura resultante foi extraida com éter etilico, seca (MgSO^) e os produtos voláteis evaporados in vacuo para se obter 23,0 g de óleo amarelo em bruto o qual foi purificado por cromatografia numa coluna de silica gel eluindo com cloreto de metileno/hexano 2:1 para se obter 20,58 g (94%) do produto desejado.

¹H-NMR (CDC1₃) ppm (delta): 0,851,95 (m, 8H), 2,45-2,70 (t, 2H), 4,15-4,60 (q,2H), 7,15-8,05 (q,4H), 8,25 (s, 1H).

(ii) 3-(4-n-propilfenil)propionitrilo

Uma mistura de 20,50 g (84,3 mmole) do produto da Parte (i), 8,75 g de aparas de magnésio e 200 ml de metanol foi agitada sob uma atmosfera de azoto durante seis horas com arrefecimento periódico para manter uma temperatura de cerca de 30°C. A mistura foi acidificada com ácido clorídrico, extraída com éter etilico, os extractos lavados com solução de bicarbonato de sódio, água, água salgada e secos sobre MgSO^. A evaporação do solvente originou 23,8 g do produto em bruto o qual foi purificado por cromatografia de coluna sobre silica gel, eluindo com cloreto de metileno para obtermos 11,55 g (59%) de 2-ciano_3-(4-n-propilfenil)-propionato de metilo purificado. Este juntou-se com 4,17 g de cloreto de sódio, 175 ml de dimetilsulfóxido e 5 ml de água sob azoto e a mistura aquecida a 150°C durante cinco horas. A mistura reagente foi arrefecida, deitada em 700 ml de água e extraída com 2 x 500 ml de acetato de etil. 0 conjunto dos extracto foi lavado com água salgada (300 ml), seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado in vacuo para se obter 12,5 g do nitrilo desejado o qual foi purificado por destilação, p.e. 124-128°C (1,0 mm).

¹H-NMR (CDC1₃) ppm (delta): 0,75-1,15 (t, 3H), 1,30-2,00 (m, 2H), 2,40-3,10 (m, 6H), 7,15 (s,4H).

(iii) numa mistura de 14,13 g (81,6 mmole) do nitrilo anterior (destilado), 1,5 g de niquel Raney, 60 ml de etanol e 8 ml de hidróxido de amónio concentrado foi hi2 drogenado a 3,5 kg/cm durante 18 horas. A mistura foi varrida com azoto, o catalisador foi removido por filtração e o filtrado concentrado in vacuo para se obter 12,3 g (84,8%) de óleo transparente. O óleo foi destilado para obtermos 8,60 g (59%) de amina pura como um óleo incolor.

1^-NMR (CDClg) ppm (delta) : 0,75-1,05 (t, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,15 - 1,75 (m, 4H), 2,30-2,85 (m, 6H), 6,95-7,10 (m, 4H).

Preparação C

4-(4-Clorofenil)butilamina

Um método geral para a preparação de 4-arilbutilaminas de fórmula (R⁴)^Ar^(CH₂)₄NH₂, onde p, R⁴ e Ar^ são como previamente definidos, é ilustrado a seguir.

-81(ϊ) acido 4-(4-clorofenil)-3-butenoico

Numa mistura de 4-clorobenzaldeido (10,0 g; 68,2 mmole), 34,0 g (81,9 mmole) de brometo de ácido 3-(trifenilfosfónio) propiónico (preparado por reacção de trifenilfosfina e ácido 3-bromopropiónico em xileno), 12,5 g de hidreto de sódio (50% em óleo mineral) e 200 ml de dimetilsulfóxido foram aquecidos a 120°C durante cinco horas, arrefecidos e deitados em água gelada. A mistura foi formada alcalina com carnonato de sódio, extraida com éter etilico e os extractos rejeitados. A fase aquosa foi acidificada, extraida novamente com éter etilico, seca (MgSO^) e o éter evaporado in vacuo para obtermos 6,9 g (51%) do ácido desejado.

¹H-NMR (CDClg) ppm (delta): 3,10-3,30 (d, 2H), 6,10-6,35 (m, 2H), 7,20 (s, 4H), 11,55-11,75 (bs, 1H).

(ii) ácido 4-(4-clorofenil)butanoico

Uma mistura de 19,5 g (98,2 mmole) do ácido insaturado da Parte (i), anterior, 1,95 g de catalisador paládio-sobre-carbóno e 200 ml de acetato de etilo foi hidrogenado a 3,5 3,5 kg/cm e processada da maneira usual para obtermos o ácido saturado desejado com 91% de rendimento.

¹H-NMR (CDClg) ppm (delta): 1,75-2,80 (m, 6H), 6,95-7,40 (9,4H), 9,15-10,25 (bs, 1H).

(iii) Amida do ácido 4-(4-clorofenil)butirico

Numa mistura de 8,8 g (44,3 mmde¹ do ácido saturado da Parte (ii) e 45 ml de cloreto de tionilo foi aquecida sob refluxo durante três horas. A mistura foi arrefecida e removemos excesso de cloreto de tionilo por evaporação in vacuo 0 cloreto de ácido em bruto foi dissolvido em 20 ml de éter etilico e a solução adicionada gota a gota a 67 ml de hidroxido de amónio concentrado a 0°C durante 20 minutos. Formou-se imediatamente um sólido castanho. A mistura foi agitada uma hora a 0°C, juntamos 80 ml de água e a mistura extraiu-se com 3 x 100 ml de éter etilico. 0 conjunto das camadas etéreas foi lavada com água salgada, seco (MgSO^) e concentrado in vacuo para se obter

8,70 g (97%) de amida.

¹H-NMR (CDC1₃) ppm (delta): 1,60-2,40 (m, 4H), 2,45-2,85 (t, 2H), 5,25-6,10 (br, 2H), 6,90-7,30 (q 4H).

-83(iv) Numa mistura de 8,70 g (44 mmole) de amida da Parte (iii) anterior, e 71 ml de hidreto de boro/tetra-hidropirano l,0M em 60 ml de tetra-hidrofurano foi agitada durante quatro horas e a reacção arrefecida com ácido clorídrico 6N (36 ml).

A mistura foi extraída com éter etilico, as extractos secos (Na₂SO₄) e concentrada in vacuo. O óleo residual foi agitado com éter isopropilico, filtrado, e o filtrado evaporado in vacuo para obtermos 2,08 g.

Obtemos mais 2,4 g por extracção dos líquidos com acetato de etilo.

¹H-NMR (CDC1₃) ppm (delta): 1,15 (s,2H), 1,30-1,90 (m, 4H), 2,40-2,90 (9,4H), 6,90-7,35 (q, 4H).

Claims (8)

1. REIVINDICAÇÕES

   1§. - Processo para a preparação de um composto de fórmula r¹níPnh₂ de um seu sal catiónico ou de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis em que:

   R¹ é H, um (C1-C1Q (R⁴) CrH_ ou (R⁴) p 6 3 p inteiro de 1 a 4, e são H, F, Cl, Br OCOR⁵ e R⁵ é (C^C )alquilo de cadeia linear ou ramificada, Ar^ (CH„) onde p é zero, 1 ou 2; n é um z n^ os grupos R são os mesmos ou diferentes , i, ch₃, ch₃o, no₂, OH, CN, COOR ou ₃)alquil, Ar &

   o u

   6 10 onde m é 1, 2 ou 3; R é H, (C^-C^)alquilo ou R SC^ e R¹⁰ é (C^Cj alquilo, fenilo, tolilo, benzilo ou feniletilo; e R^J é um substituinte ligado a qualquer átomo de carbono no grupo Ar diferente dos da junção do anel, pelo menos um R é H ou (C..-C.) alquilo e cada um dos restantes o ¹⁴ 44

   R é H, (C^-C^)alquilo,(C^-C^)alcoxi, (R )~ C^H^ , (R C_cH-(CH_o) , (R⁴)_o C.HjCH.J O, COOR⁷, COR⁸, NHCOR⁸, o 3 _2 n_RqZoJ2no g

   NHCH₂R°, NR R , ^^CH2^n ^{NR R} ' ^2^-1 ^C°^{NR R} ' °^H' ^CN' CF-., F, Cl ou Br em que n e R⁴ são como previamente defio ~ 89 nidos; R é H, (C^-C^)alquilo ou benzilo; R e R tomados separadamente são cada um H, (C_x-C₁₀ )alquilo, fenilo ou benzilo, ou tomados conjuntamente com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, formam um anel de 5 membros ou 6 membros contendo opcionalmente um átomo de 0 ou S ou NR^ com um membro do anel; e R^^ é H, metilo ou etilo; com a con dição de que quando Ar é

   3 12 6 e cada R é H, pelo menos um de R , R ou R é diferente de H; caracterizado pelo facto de se fazer reagir quantidades equimolares de uma alfa-halocetona de fórmula ArC-CHX e de uma guaniltioureia de fórmula R¹NHC-NHCNH_n ¹ _ „ „ 2 0 R

   NH S

   12 onde X é cloro ou bromo e R , R e Ar são como atrás defini-

   3 8 9 dos, excepto que R é diferente de Cf^NE^, (CHg) NR R ou NHCF^rS, na presença de um solvente inerte à reacção a uma temperatura de 20 a 120°C, de preferência de 25 a 60°C, e

   3 quando são desejados compostos em que R é CH₉NH₉,

   8 9 8 3 / (CH„) NR R ou NHCH₉R se reduzir o composto em que R é Zn Z 8 9 8

   CN ou uma amida de fórmula (CH„) -1 CONR R ou NHCOR .

   Z Π

   25. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula

   R¹NH NH₂ em que R^ é H, (R⁴)₂ CgHt-CE^, (C^-Cg) alquilo, furilmetilo ou tienilmetilo; e R⁸9é (C^-C^)alquilo, H, COOR⁷, CHO (CH„) NR⁸R⁹ ou CONR⁸
2. 2 n

   -873a. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula

   1 o z?

   em que R^X é H, ou CgH,_CH₂ , R é H ou R é H, CH^ ou

   C₆H₅SO₂ e R³ é H, CH₃, CHO, CH₂N(CH₃)₂,

   CON
3. 4a. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula

   R¹NíT^XNH₂ em que R¹ é H ou CgHgCf^ , R² é H ou CH3, R³ é H, CH3, ch₂n(ch₃)₂, e R⁶ é H ou C_rH_cSO

   6 5
4. 5â. - Processo de acordo com a reivin dicação 2, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula

   -89c₆h₅ch₂nh nh₂ onde R é H ou CH^, r

   R é H ou C^Hr-SO^ e R_o é CH_.
5. 6 5 2 3 3

   6B. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula •I em que R^ é H, (R^)gCgHgCHg, (C^-Cg)alquilo, furilmetilo ou tienilmetilo; R^z é H ou CHg, R° e R^ são cada um H, F, Cl, Br, CH3, CHgO, CN, COOCHg, NHCOCHg CgHgCHgO; e R³c é H ou (C1-C4) alquilo.
6. 7a

   Processo dicação

   R ser a posição

   6, caracterizado pelo facto

   H, CHg, CHgO, Cl ou Br; R de acordo de R¹ ser com a reivinH ou CgHgCHg,

   6 ou 7 do substituinte indol e ser H

   R³ ou CHg, ligado à ser H ou CH_.

   c 3
7. 8ê. - Processo de vindicação 1, caracterizado pelo facto composto de fórmula acordo com a reide se preparar um

   R¹NH NHg

   12 3 em que R é H, ou CgHgCHg, R é H ou CHg, m é 1 e R é H, Cl ou F.

   -919a. - Processe?paraa'preparação de uma composição farmacêutica para inibir a Η /K ATPase das células gástricas parietais num mamifero, caracterizado por se incluir na referida composição um suporte farmaceuticamente aceitável e uma quantidade inibidora da H⁺/⁺ATPase das células gástricas parietais, de um composto obtido de acordo com a reivindicação 1.
8. 10a. - Processo para a preparação de uma composição anti-inflamatória, caracterizado por se incluir na referida composição:

   (a) uma quantidade anti-inflamatória eficaz de piroxicamo ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável; e (b) uma quantidade inibidora eficaz da H⁺/⁺ATPase das células gástricas parietais de um composto obtido de acordo com a reivindicação 1.