JP2010520153A - ピロール化合物 - Google Patents
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Abstract
[式中、R1は置換されていてもよい環状基を、R2は置換基を、R3は置換されていてもよいアルキル基、アシル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子、シアノ基またはニトロ基を、R4およびR5はそれぞれ水素原子、置換されていてもよいアルキル基、アシル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子、シアノ基またはニトロ基を、R6およびR6’はそれぞれ水素原子またはアルキル基を、nは0〜3の整数を示す。]で表される化合物またはその塩を提供する。
【選択図】なし
Description
消化性潰瘍および逆流性食道炎等の治療を目的に、胃酸の分泌を抑制するオメプラゾールに代表されるプロトンポンプ阻害剤が広く臨床現場で使用されている。しかしながら、既存のプロトンポンプ阻害剤には効果、副作用の点で問題点が存在する。すなわち、既存のプロトンポンプ阻害剤は酸性条件下で不安定であることから腸溶製剤として処方されることが多く、その場合、作用の発現までに数時間を要し、更に連投で最大薬効を示すまで約5日を要する。また、既存のプロトンポンプ阻害剤は代謝酵素多型に基づく治療効果のバラツキやジアゼパム等の薬剤との薬物間相互作用が懸念され、改良が望まれている。
〔1〕式(I)
〔2〕R1が、置換されていてもよいアリール基もしくは置換されていてもよいヘテロアリール基を、R2が置換基を、R3がハロゲンで置換されていてもよいアルキル基、アシル基、ハロゲン原子、シアノ基またはニトロ基を、R4およびR5がそれぞれ水素原子、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル基、アシル基、ハロゲン原子、シアノ基またはニトロ基を、R6がアルキル基を、R6’が水素原子を、nが0〜3の整数を示す上記〔1〕記載の化合物。
〔3〕R1が、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいフリル基、置換されていてもよいチエニル基、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいピラゾリル基、置換されていてもよいイミダゾリル基または置換されていてもよいチアゾリル基である上記〔1〕記載の化合物。
〔4〕R1が、置換されていてもよいフリル基、置換されていてもよいピリジル基または置換されていてもよいピラゾリル基である上記〔1〕記載の化合物。
〔5〕R1が、置換されていてもよいピリジル基である上記〔1〕記載の化合物。
〔6〕R2の置換基が、電子求引性基である上記〔1〕記載の化合物。
〔7〕電子求引性基が、ハロゲン原子、シアノ基、アシル基またはトリフルオロメチル基である上記〔6〕記載の化合物。
〔8〕R4およびR5がそれぞれ水素原子またはハロゲン原子である上記〔1〕記載の化合物。
〔9〕R6がメチル基である上記〔1〕記載の化合物。
〔10〕nが0である上記〔1〕記載の化合物。
〔11〕1−[5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミンまたはその塩、
1−[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミンまたはその塩、
1−[5−(2−クロロピリジン−3−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミンまたはその塩、
3−{4−[(メチルアミノ)メチル]−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−2−イル}ピリジン−2−カルボニトリルまたはその塩、または
1−{1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミンまたはその塩。
〔12〕1−[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミンまたはその塩、
1−[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(3−フリルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミンまたはその塩、
1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(2−メチルフラン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミンまたはその塩、
1−[1−{[1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]スルホニル}−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミンまたはその塩、または
1−[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(ピリジン−2−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミンまたはその塩。
〔13〕上記〔1〕記載の化合物のプロドラッグ。
〔14〕上記〔1〕記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
〔15〕酸分泌抑制剤である上記〔14〕記載の医薬。
〔16〕カリウムイオン競合型アシッドブロッカー(Potassium−Competitive Acid Blocker)である上記〔14〕記載の医薬。
〔17〕消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン(Zollinger−Ellison)症候群、胃炎、逆流性食道炎、症候性胃食道逆流症(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease(Symptomatic GERD))、Barrett食道、機能性ディスペプシア(Functional Dyspepsia)、胃癌、胃MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後ストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の治療および予防剤;または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制剤である上記〔14〕記載の医薬。
〔18〕哺乳動物に対して、上記〔1〕記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン(Zollinger−Ellison)症候群、胃炎、逆流性食道炎、症候性胃食道逆流症(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease(Symptomatic GERD))、Barrett食道、機能性ディスペプシア(Functional Dyspepsia)、胃癌、胃MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後ストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の治療または予防方法;または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制方法。
〔19〕消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン(Zollinger−Ellison)症候群、胃炎、逆流性食道炎、症候性胃食道逆流症(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease(Symptomatic GERD))、Barrett食道、機能性ディスペプシア(Functional Dyspepsia)、胃癌、胃MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後ストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の治療および予防剤;または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制剤を製造するための上記〔1〕記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
〔20〕消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン(Zollinger−Ellison)症候群、胃炎、逆流性食道炎、症候性胃食道逆流症(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease(Symptomatic GERD))、Barrett食道、機能性ディスペプシア(Functional Dyspepsia)、胃癌、胃MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後ストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の治療または予防方法;または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制方法に使用するための上記〔1〕記載の化合物またはそのプロドラッグ。
〔21〕式
〔22〕式
に関する。
式(I)中、R1は置換されていてもよい環状基を示す。「置換されていてもよい環状基」としては、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい脂環式炭化水素基もしくは置換されていてもよい複素環基が挙げられる。
−OR16(R16は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基またはアシル基を示す。)で表される基を挙げることができる。
式(Ia)
R1aは、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいフリル基、置換されていてもよいチエニル基または置換されていてもよいピリジル基を、R2aはハロゲン原子、シアノおよびC1−6アルキル基から選ばれる置換基を、R3aはアルキル基を、R4aおよびR5aはそれぞれ水素原子、アルキル基またはハロゲン原子を、R6aはアルキル基を、naは0〜3の整数を示す化合物(Ia)またはその塩。
R4’で示される「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
R15における「置換されていてもよい炭化水素基」としては、上記R7、R8、R9、R10、R11またはR12における「置換されていてもよい炭化水素基」と同様の基が挙げられる。
R15における「置換されていてもよい複素環基」としては、上記R7、R8、R9、R10、R11またはR12における「置換されていてもよい複素環基」と同様の基が挙げられる。
R9のアミド保護基としてはtert−ブチルカーバメート基(BOC基)、トシル基、ベンジル基、アリル基などが例として挙げられるが特に限定されるものではない。
化合物(XXVIIa)(式中の各記号は前記と同意義を示す)或いは化合物(XXVIIb)(式中の各記号は前記と同意義を示す)は、化合物(XXVI)を式(XXVIII)(式中、R2およびR3前記と同意義を示す)で表される化合物と反応させることによって製造することができる。
化合物(XXIX)(式中、R2、R3、R4’およびR5は前記と同意義を示す)は、化合物(XXVIIa)または化合物(XXVIIb)の脱保護と脱水反応を行うことにより製造することができる。反応条件については特に限定されるものではなく保護基の種類や使用する溶媒により異なるが、例えば、TFAや塩酸などの酸と処理することにより、脱保護と脱水反応を連続的に行う条件などが例として挙げられる。
本発明化合物は、哺乳動物(例、ヒト、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等)において、消化性潰瘍(例、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍、手術後ストレスによる潰瘍等);ゾリンジャー・エリソン(Zollinger−Ellison)症候群;胃炎;びらん性食道炎;びらん性逆流性食道炎などの逆流性食道炎;非びらん性胃食道逆流症あるいは食道炎を伴わない胃食道逆流症などの症候性胃食道逆流症(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease(Symptomatic GERD));Barrett食道;機能性ディスペプシア(Functional Dyspepsia);胃癌(インターロイキン−1の遺伝子多型によるインターロイキン−1βの産生促進に伴う胃癌を含む);胃MALTリンパ腫;胃酸過多;消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎または侵襲ストレス(例、手術後に集中管理を必要とする大手術や集中治療を必要とする脳血管障害、頭部外傷、多臓器不全、広範囲熱傷から起こるストレス)等による上部消化管出血;気道疾患(Airway Disorders);喘息(Asthma)等の治療および予防、麻酔前投与、ヘリコバクター・ピロリ除菌あるいは除菌の補助等に有用である。
(ii)経口制酸合剤、例、Maalox、AludroxおよびGaviscon;
(iii)粘膜保護剤、例、ポラプレジンク(polaprezinc)、エカベトナトリウム(ecabe sodium)、レバミピド(rebamipide)、テプレノン(teprenone)、セトラキサート(cetraxate)、スクラルファート(sucralfate)、クロロピリン銅(chloropylline−copper)およびプラウノトール(plaunotol);
(iv)抗胃剤、例、抗ガストリンワクチン、イトリグルミド(itriglumide)およびZ−360;
(v)5−HT3アンタゴニスト、例、ドラセトロン(dolasetron)、パロノセトロン(palonosetron)、アロセトロン(alosetron)、アザセトロン(azasetron)、ラモセトロン(ramosetron)、ミトラザピン(mitrazapine)、グラニセトロン(granisetron)、トロピセトロン(tropisetron)、E−3620、オンダンセトロン(ondansetron)およびインジセトロン(indisetron);
(vi)5−HT4アゴニスト、例、テガセロド(tegaserod)、モサプリド(mosapride)、シニタプリド(cinitapride)およびオキシトリプタン(oxtriptane);
(vii)緩下剤、例、Trifyba、Fybogel、Konsyl、Isogel、Regulan、CelevacおよびNormacol;
(viii)GABABアゴニスト、例、バクロフェン(baclofen)およびAZD−3355;
(ix)GABABアンタゴニスト、例、GAS−360およびSGS−742;
(x)カルシウムチャネルブロッカー、例、アラニジピン(aranidipine)、ラシジピン(lacidipine)、ファロジピン(falodipine)、アゼルニジピン(azelnidipine)、クリニジピン(clinidipine)、ロメリジン(lomerizine)、ジルチアゼム(diltiazem)、ガロパミル(gallopamil)、エフォニジピン(efonidipine)、ニソルピジン(nisoldipine)、アムロジピン(amlodipine)、レルカニジピン(lercanidipine)、ベバントロール(bevantolol)、ニカルジピン(nicardipine)、イスラジピン(isradipine)、ベニジピン(benidipine)、ベラパミル(verapamil)、ニトレンジピン(nitrendipine)、バルニジピン(barnidipine)、プロパフェノン(propafenone)、マニジピン(manidipine)、ベプリジル(bepridil)、ニフェジピン(nifedipine)、ニルバジピン(nilvadipine)、ニモジピン(nimodipine)およびファスジル(fasudil);
(xi)ドーパミンアンタゴニスト、例、メトクロプラミド(metoclopramide)、ドンペリドン(domperidone)およびレボスルピリド(levosulpiride);
(xii)タキキニン(NK)アンタゴニスト、特に、NK−3、NK−2およびNK−1アンタゴニスト、例、ネパズタント(nepadutant)、サレズタント(saredutant)、タルネタント(talnetant)、(αR,9R)−7−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−8,9,10,11−テトラヒドロ−9−メチル−5−(4−メチルフェニル)−7H−[1,4]ジアゾシノ[2,1−g][1,7]ナフチリジン−6−13−ジオン(TAK−637)、5−[[(2R,3S)−2−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ−3−(4−フルオロフェニル)−4−モルホリニル]メチル]−1,2−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(MK−869)、ラネピタント(lanepitant)、ダピタント(dapitant)および3−[[2−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチルアミノ]−2−フェニル−ピペリジン(2S,3S);
(xiii)一酸化窒素シンターゼ阻害薬、例、GW−274150、ティラルギニン(tilarginine)、P54、グアニジオエチルジスルフィド(guanidioethyldisulfide)およびニトロフルビプロフェン(nitroflurbiprofen);
(xiv)バニロイドレセプター1アンタゴニスト、例、AMG−517およびGW−705498;
(xv)グレリンアゴニスト、例、カプロモレリン(capromorelin)およびTZP−101;
(xvi)AchE放出刺激剤、例、Z−338およびKW−5092。
s:シングレット(singlet)、d:ダブレット(doublet)、dd:ダブルダブレット(double doublet)、ddd:トリプルダブレット(triple doublet)、dt:ダブルトリプレット(double triplet)、t:トリプレット(triplet)、q:カルテット(quartet)、dq:ダブルカルテット(double quartet)、m:マルチプレット(multiplet)、br:ブロード(broad)、brs:ブロードシングレット(broad singlet)、J:カップリング定数(coupling constant)、Hz:ヘルツ(Hertz)。
5−ブロモ−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
1H−ピロール−3−カルバルデヒド(19.1g)のテトラヒドロフラン(300mL)溶液を−70℃に冷却し、N−ブロモスクシンイミド(35.8g)のN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)溶液を滴下した。同温度で1時間攪拌した後、2時間かけて−10℃まで昇温し、さらに30分攪拌した。反応液に0℃で氷水を加え、室温に戻して酢酸エチルで抽出した。抽出液を10%クエン酸水溶液、6%炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物として得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量17.7g、収率51%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.65−6.66(1H,m),7.37−7.38(1H,m),8.80(1H,br),9.70(1H,s).
5−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−ブロモ−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(3.50g)のテトラヒドロフラン(70mL)溶液に室温下で水素化ナトリウム(60%油性、1.21g)を加えて10分間攪拌した。塩化ベンゼンスルホニル(4.27g)を加えて更に1時間攪拌した後、反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→7:3)で精製した後にジイソプロピルエーテルから結晶化することにより表題化合物を無色結晶として得た(収量5.4g、収率85%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.73(1H,d,J=2.0Hz),7.58−7.63(2H,m),7.70−7.75(1H,m),7.98−8.01(2H,m),8.10(1H,d,J=2.0Hz),9.77(1H,s).
5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(3.15g)、(2−フルオロピリジン−3−イル)ボロン酸(2.83g)、炭酸水素ナトリウム(2.53g)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(870mg)を1,2−ジメトキシエタン(80mL)及び水(20mL)の脱気した混合液に加え、窒素雰囲気下80℃で5時間攪拌した。反応混合物を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→2:3)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(収量2.25g、収率68%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.71(1H,d,J=1.7Hz),7.24−7.28(1H,m),7.42−7.48(4H,m),7.62−7.68(1H,m),7.70−7.76(1H,m),8.14(1H,d,J=1.9Hz),8.28−8.31(1H,m),9.90(1H,s).
5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(2.25g)をメタノール(20mL)及びテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、室温で8mol/L水酸化ナトリウム水溶液(20mL)を滴下して1時間攪拌した。反応液を飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物に酢酸エチルを加え、不溶の結晶をろ取することにより、表題化合物を淡褐色結晶として得た(収量1.03g、収率79%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:6.99(1H,d,J=1.5Hz),7.43−7.48(1H,m),7.88(1H,s),8.12−8.15(1H,m),8.27−8.34(1H,m),9.77(1H,s),12.28(1H,brs).
1−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(80mg)のテトラヒドロフラン(8mL)溶液に室温下で水素化ナトリウム(60%油性、34mg)を加えて10分間攪拌した。15−クラウン−5(186mg)を滴下して5分間攪拌した後、塩化2−フルオロベンゼンスルホニル(123mg)を加え、更に1時間攪拌した。反応液を飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→1:1)で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た(収量120mg、収率82%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.73(1H,d,J=1.5Hz),7.12−7.29(4H,m),7.64−7.74(2H,m),8.21(1H,d,J=1.9Hz),8.24−8.26(1H,m),9.92(1H,s).
5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(2−フリルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(220mg)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に室温下で水素化ナトリウム(60%油性、84mg)を加えて10分間攪拌した。15−クラウン−5(464mg)を滴下して5分間攪拌した後、塩化フラン−2−スルホニル(263mg)を加え、更に30分間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1)で精製した後にジエチルエーテルから結晶化することにより表題化合物を無色結晶として得た(収量280mg、収率83%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.51(1H,dd,J=3.7Hz,1.8Hz),6.76(1H,d,J=1.9Hz),6.84(1H,dd,J=3.7Hz,0.7Hz),7.26−7.30(1H,m),7.60(1H,dd,J=1.7Hz,1.0Hz),7.76−7.82(1H,m),8.10(1H,d,J=1.7Hz),8.30−8.33(1H,m),9.90(1H,s).
5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(200mg)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に室温下で水素化ナトリウム(60%油性、84mg)を加えて10分間攪拌した。15−クラウン−5(464mg)を滴下して5分間攪拌した後、塩化3−(メチルスルホニル)ベンゼンスルホニル(402mg)を加え、更に30分間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1→1:4)で精製した後にジエチルエーテルから結晶化することにより表題化合物を無色結晶として得た(収量280mg、収率65%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.13(3H,s),6.75(1H,d,J=1.9Hz),7.33−7.37(1H,m),7.70−7.86(3H,m),7.91(1H,t,J=1.7Hz),8.16(1H,d,J=1.9Hz),8.19−8.23(1H,m),8.31−8.34(1H,m),9.92(1H,s).
5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(2−チエニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(200mg)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に室温下で水素化ナトリウム(60%油性、84mg)を加えて10分間攪拌した。15−クラウン−5(464mg)を滴下して5分間攪拌した後、塩化3−(メチルスルホニル)ベンゼンスルホニル(402mg)を加え、更に30分間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=3:2→2:3)で精製した後にジイソプロピルエーテルから結晶化することにより表題化合物を無色結晶として得た(収量170mg、収率48%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.74(1H,d,J=1.9Hz),7.04(1H,dd,J=4.9Hz,3.8Hz),7.27−7.31(2H,m),7.72(1H,dd,J=4.9Hz,1.5Hz),7.77−7.83(1H,m),8.09(1H,d,J=1.5Hz),8.30−8.33(1H,m),9.89(1H,s).
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホニル)−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(200mg)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に室温下で水素化ナトリウム(60%油性、64mg)を加えて10分間攪拌した。15−クラウン−5(348mg)を滴下して5分間攪拌した後、塩化1,3−ベンゾジオキソール−5−スルホニル(250mg)を加え、更に30分間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=3:2→2:3)で精製した後にジエチルエーテルから結晶化することにより表題化合物を無色結晶として得た(収量250mg、収率64%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.10(2H,s),6.71−6.82(3H,m),6.96(1H,dd,J=8.3Hz,2.1Hz),7.28−7.31(1H,m),7.76−7.82(1H,m),8.09(1H,d,J=1.7Hz),8.29−8.32(1H,m),9.89(1H,s).
4−クロロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(610mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解し、N−クロロスクシンイミド(641mg)を加えて80℃で40分間攪拌した。反応液を冷却後に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=3:2→1:1)で精製することにより表題化合物を無色結晶として得た(収量320mg、収率44%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:7.49−7.54(1H,m),7.86(1H,d,J=2.3Hz),8.12−8.19(1H,m),8.30−8.32(1H,m),9.80(1H,s),12.48(1H,brs).
4−クロロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
4−クロロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(250mg)のテトラヒドロフラン(25mL)溶液に室温下で水素化ナトリウム(60%油性、89mg)を加えて5分間攪拌した。15−クラウン−5(490mg)を滴下して5分間攪拌した後、塩化3−(メチルスルホニル)ベンゼンスルホニル(426mg)を加え、更に1時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量280mg、収率57%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.15(3H,s),7.40−7.44(1H,m),7.72−7.89(4H,m),8.16(1H,s),8.22−8.25(1H,m),8.39(1H,d,J=4.9Hz),9.97(1H,s).
4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(660mg)をアセトニトリル(30mL)及びテトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、1−フルオロ−2,6−ジクロロピリジニウムトリフラート(1.32g)を加えて室温で2時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=3:2→3:7)で精製することにより表題化合物を淡黄色結晶として得た(収量110mg、収率15%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.30−7.36(2H,m),8.11−8.12(1H,m),8.25−8.32(1H,m),9.21(1H,brs),9.90(1H,s).
4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(110mg)のテトラヒドロフラン(11mL)溶液に室温下で水素化ナトリウム(60%油性、43mg)を加えて5分間攪拌した。15−クラウン−5(233mg)を滴下して5分間攪拌した後、塩化ピリジン−3−スルホニル(141mg)を加え、更に1時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1→1:4)で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た(収量90mg、収率49%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.33−7.38(1H,m),7.41−7.46(1H,m),7.68−7.72(1H,m),7.79−7.86(1H,m),8.00(1H,d,J=4.5Hz),8.37−8.39(1H,m),8.65(1H,d,J=2.3Hz),8.88(1H,dd,J=4.7Hz,1.7Hz),9.92(1H,s).
5−(2−クロロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(2.67g)、(2−クロロピリジン−3−イル)ボロン酸(2.00g)、炭酸水素ナトリウム(2.15g)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(738mg)を1,2−ジメトキシエタン(40mL)及び水(10mL)の脱気した混合液に加え、窒素雰囲気下80℃で5時間攪拌した。反応混合物を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→1:1)で精製することにより得られた淡黄色油状物をメタノール(15mL)及びテトラヒドロフラン(15mL)に溶解し、室温で8mol/L水酸化ナトリウム水溶液(15mL)を滴下して30分間攪拌した。反応液を飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物に酢酸エチルを加えて不溶の結晶をろ取することにより、表題化合物を茶褐色結晶として得た(収量578mg、収率33%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:7.00−7.02(1H,m),7.53(1H,dd,J=7.8Hz,4.7Hz),7.87(1H,dd,J=3.3Hz,1.6Hz),8.06(1H,dd,J=7.8Hz,1.8Hz),8.37(1H,dd,J=4.7Hz,1.8Hz),9.77(1H,s),12.21(1H,brs).
5−(2−クロロピリジン−3−イル)−1−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−(2−クロロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(207mg)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に室温下で水素化ナトリウム(60%油性、100mg)を加えて10分間攪拌した。15−クラウン−5(552mg)を滴下して5分間攪拌した後、塩化6−メチルピリジン−3−スルホニル(250mg)を加え、更に1時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=3:7→1:4)で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た(収量90mg、収率25%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.65(3H,s),6.73(1H,d,J=1.5Hz),7.23(1H,d,J=8.3Hz),7.37(1H,dd,J=7.6Hz,4.5Hz),7.53(1H,dd,J=8.3Hz,2.3Hz),7.75(1H,dd,J=7.6Hz,1.9Hz),8.14(1H,d,J=1.9Hz),8.49(1H,d,J=1.9Hz),8.51(1H,d,J=1.9Hz),9.92(1H,s).
5−(2−クロロピリジン−3−イル)−1−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−(2−クロロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(250mg)のテトラヒドロフラン(25mL)溶液に室温下で水素化ナトリウム(60%油性、73mg)を加えて15分間攪拌した。反応液に塩化3−フルオロベンゼンスルホニル(310mg)を加え、更に30分間攪拌した。反応液を飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1)で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た(収量420mg、収率95%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.74(1H,d,J=1.9Hz),7.10−7.14(1H,m),7.21−7.24(1H,m),7.33−7.38(2H,m),7.42−7.49(1H,m),7.73(1H,dd,J=7.6Hz,1.9Hz),8.14(1H,d,J=1.9Hz),8.49(1H,dd,J=4.7Hz,2.0Hz),9.92(1H,s).
3−{1−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−4−ホルミル−1H−ピロール−2−イル}ピリジン−2−カルボニトリル
5−(2−クロロピリジン−3−イル)−1−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(420mg)、シアン化銅(I)(516mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(53mg)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(96mg)を1,4−ジオキサン(20mL)中で混合し、3時間加熱還流した。反応液を室温付近まで冷却し、更にシアン化銅(I)(516mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(53mg)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(96mg)を加えて60時間加熱還流した。反応液を放冷後、水及び酢酸エチルを加えてろ過した。得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=7:3→3:2)で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た(収量70mg、収率17%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.89(1H,d,J=1.9Hz),7.06−7.10(1H,m),7.18−7.21(1H,m),7.36−7.50(2H,m),7.60−7.64(1H,m),7.94(1H,dd,J=8.0Hz,1.5Hz),8.18(1H,d,J=1.9Hz),8.77−8.79(1H,m),9.93(1H,s).
[(5−ブロモ−1H−ピロール−3−イル)メチル]メチルカルバミン酸tert−ブチル
5−ブロモ−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(10.5g)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液に40%メチルアミンメタノール溶液(60mL)及びメタノール(100mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水素化ホウ素ナトリウム(25.8g)を加え、さらに30分間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(100mL)に溶解し、二炭酸ジ−tert−ブチル(14.0mL)を0℃で加え、混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1)で精製することにより表題化合物を黄色油状物として得た(収量12.6g、収率73%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.80(3H,brs),4.22(2H,brs),6.09(1H,brs),6.63(1H,brs),8.17(1H,brs).
({5−ブロモ−1−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、432mg)をヘキサンで2回洗浄した後、テトラヒドロフラン(20mL)に懸濁した。[(5−ブロモ−1H−ピロール−3−イル)メチル]メチルカルバミン酸tert−ブチル(2.55g)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を0℃で加え、同温度で30分間攪拌した。15−クラウン−5(2.2mL)、次いで塩化3−メトキシベンゼンスルホニル(2.16g)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を同温度で加え、反応液を室温で1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1)で精製することにより表題化合物を褐色油状物として得た(収量3.87g、収率96%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.79(3H,brs),3.85(3H,s),4.17(2H,brs),6.24(1H,brs),7.13−7.17(1H,m),7.33(1H,brs),7.40−7.50(3H,m).
({5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル
({5−ブロモ−1−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(459mg)、(2−フルオロピリジン−3−イル)ボロン酸(169mg)、炭酸ナトリウム(254mg)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(173mg)を1,2−ジメトキシエタン(10mL)及び水(4mL)に懸濁し、105℃で2時間攪拌した。反応液を室温に戻し、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→2:1)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量303mg、収率64%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.81(3H,s),3.74(3H,s),4.23(2H,br),6.26(1H,brs),6.85−6.87(1H,m),6.99−7.09(2H,m),7.20−7.40(3H,m),7.70−7.79(1H,m),8.22−8.23(1H,m).
({5−ブロモ−1−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、440mg)をヘキサンで2回洗浄した後、テトラヒドロフラン(20mL)に懸濁した。[(5−ブロモ−1H−ピロール−3−イル)メチル]メチルカルバミン酸tert−ブチル(2.58g)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を0℃で加え、同温度で30分間攪拌した。15−クラウン−5(2.2mL)、次いで塩化3−フルオロベンゼンスルホニル(1.96g)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を同温度で加え、反応液を室温で1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=5:1)にて精製し、表題化合物を褐色油状物として得た(収量3.62g、収率91%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.80(3H,brs),4.18(2H,brs),6.27(1H,brs),7.33−7.38(2H,m),7.48−7.64(2H,m),7.71−7.74(1H,m).
({1−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル
アルゴン雰囲気下、({5−ブロモ−1−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(455mg)、2−フルオロピリジン−3−イル)ボロン酸(173mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(178mg)及び炭酸ナトリウム(258mg)の1,2−ジメトキシエタン(10mL)及び水(5mL)の懸濁液を105℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=3:1)にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量214mg、収率45%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.83(3H,s),4.24(2H,brs),6.28(1H,s),7.10−7.14(1H,m),7.19−7.33(4H,m),7.37−7.44(1H,m),7.71−7.77(1H,m),8.25−8.27(1H,m).
{[5−ブロモ−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、7.4g)のテトラヒドロフラン(300mL)懸濁液に[(5−ブロモ−1H−ピロール−3−イル)メチル]メチルカルバミン酸tert−ブチル(44.5g)のテトラヒドロフラン(60mL)溶液を0℃で加えた後、15−クラウン−5(40.7g)及び塩化ピリジン−3−スルホニル(30.1g)を同温度で加えた。室温で30分間攪拌した後、反応液に水を加え、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテル−ヘキサン=1:1の混合溶媒で洗浄することにより表題化合物を無色結晶として得た(収量45.2g、収率68%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.80(3H,brs),4.18(2H,brs),6.28(1H,brs),7.35(1H,brs),7.48−7.52(1H,m),8.18−8.22(1H,m),8.85−8.88(1H,m),9.12−9.13(1H,m).
{[5−(2−フルオロ−6−メチルピリジン−3−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[5−ブロモ−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(431mg)、(2−フルオロ−6−メチルピリジン−3−イル)ボロン酸(233mg)、炭酸水素ナトリウム(253mg)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(88mg)を1,2−ジメトキシエタン(8mL)及び水(2mL)の脱気した混合液に加え、窒素雰囲気下100℃で2時間攪拌した。反応混合物を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=2:3→1:4)で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た(収量400mg、収率87%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.56(3H,s),2.81(3H,s),4.23(2H,s),6.26(1H,s),7.09(1H,d,J=7.2Hz),7.33−7.39(2H,m),7.57−7.72(2H,m),8.68(1H,d,J=2.3Hz),8.79(1H,dd,J=4.7Hz,1.3Hz).
{[5−(2−クロロピリジン−3−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[5−ブロモ−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(430mg)、(2−クロロピリジン−3−イル)ボロン酸(189mg)、炭酸ナトリウム(254mg)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(116mg)を1,2−ジメトキシエタン(10mL)及び水(4mL)に懸濁し、105℃で2時間攪拌した。反応液を室温に戻し、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=2:1→1:4)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量195mg、収率42%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.84(3H,brs),4.26(2H,brs),6.29(1H,brs),7.29−7.38(3H,m),7.63−7.72(2H,m),8.43−8.45(1H,m),8.66(1H,d,J=2.4Hz),8.78−8.80(1H,m).
3−[5−(2−シアノピリジン−3−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−2−メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[5−(2−クロロピリジン−3−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(195mg)、シアン化亜鉛(98.9mg)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(97.3mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)懸濁液をアルゴン雰囲気下120℃で8時間加熱した。室温まで冷却した後、水と酢酸エチルを加えてセライトろ過した。ろ液の有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量109mg、収率57%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.83(3H,brs),4.27(2H,brs),6.48(1H,brs),7.38−7.43(2H,m),7.55−7.67(2H,m),7.93(1H,d,J=7.5Hz),8.60−8.61(1H,m),8.71−8.73(1H,m),8.81−8.83(1H,m).
{[5−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、1.69g)をヘキサンで2回洗浄した後、テトラヒドロフラン(100mL)に懸濁した。[(5−ブロモ−1H−ピロール−3−イル)メチル]メチルカルバミン酸tert−ブチル(10.4g)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液を0℃で加え、同温度で15分間攪拌した。15−クラウン−5(8.0mL)、次いで塩化ベンゼンスルホニル(5.1mL)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を同温度で加え、反応液を室温で30分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1)で精製することにより表題化合物を褐色油状物として得た(収量15.2g、収率98%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.79(3H,brs),4.17(2H,brs),6.24(1H,brs),7.35(1H,brs),7.51−7.57(2H,m),7.62−7.68(1H,m),7.90−7.94(2H,m).
{[5−(2−クロロピリジン−3−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン(8.3g)のテトラヒドロフラン(70mL)溶液に1.6mol/L n−ブチルリチウムヘキサン溶液(50mL)を−78℃で加え、同温度で15分間攪拌した。2−クロロピリジン(6.6g)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を滴下し、同温度で2時間攪拌した。得られた反応液にトリイソプロポキシボラン(15.1g)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を同温度で滴下し、混合物を30分間攪拌した。反応混合物にメタノール(10mL)を加えた後、減圧濃縮した。アルゴン雰囲気下、得られた残留物、({[5−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(7.94g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(3.21g)及び炭酸ナトリウム(19.7g)の1,2−ジメトキシエタン(80mL)及び水(40mL)の懸濁液を105℃で4時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→2:1)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量1.88g、2−クロロピリジンからの収率7%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.83(3H,s),4.26(2H,brs),6.26(1H,d,J=1.8Hz),7.26−7.31(1H,m),7.37(1H,d,J=1.8Hz),7.40−7.42(4H,m),7.55−7.60(1H,m),7.68−7.71(1H,m),8.40−8.43(1H,m).
{[5−(2−シアノピリジン−3−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[5−(2−クロロピリジン−3−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(378mg)を用いて、参考例26と同様の操作を行うことにより表題化合物を無色結晶として得た(収量250mg、収率67%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.82(3H,brs),4.27(2H,brs),6.44(1H,brs),7.33−7.45(5H,m),7.52−7.63(2H,m),7.94−7.96(1H,m),8.67−8.69(1H,m).
{[5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[5−ブロモ−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(430mg)、(2−フルオロピリジン−3−イル)ボロン酸(221mg)、炭酸ナトリウム(254mg)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(173mg)の1,2−ジメトキシエタン(10mL)及び水(5mL)の懸濁液を105℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=6:1→1:1)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量310mg、収率69%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.82(3H,s),4.23(2H,brs),6.29(1H,brs),7.23−7.27(1H,m),7.34−7.39(2H,m),7.66−7.73(2H,m),8.25−8.27(1H,m),8.66(1H,d,J=2.4Hz),8.78−8.80(1H,m).
{[5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(4.78g)をテトラヒドロフラン(20mL)及びメタノール(10mL)に溶解し、氷冷下8mol/L水酸化ナトリウム水溶液(4mL)を加えた。室温で4時間攪拌した後、溶媒の約半量を減圧留去し、残留物に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→酢酸エチル)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量2.84g、収率87%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.84(3H,brs),4.30(2H,brs),6.63(1H,brs),6.84(1H,brs),7.17−7.22(1H,m),7.93−8.01(2H,m),8.95(1H,brs).
{[5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(3−チエニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
水素化ナトリウム(97.9mg、60%油状)のテトラヒドロフラン(10mL)懸濁液に{[5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(311mg)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液、15−クラウン−5(449mg)、及び塩化チオフェン−3−スルホニル(280mg)を氷冷下加えた。室温で30分間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=6:1→3:1)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量433mg、収率94%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.83(3H,s),4.24(2H,brs),6.28(1H,brs),6.97−6.99(1H,m),7.20−7.26(1H,m),7.32−7.35(2H,m),7.58−7.60(1H,m),7.72−7.77(1H,m),8,22−8.24(1H,m).
({1−[(3−シアノフェニル)スルホニル]−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(305mg)、及び塩化3−シアノベンゼンスルホニル(318mg)を用いて参考例32と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た(収量447mg、収率95%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.84(3H,s),4.25(2H,brs),6.30(1H,brs),7.25−7.33(2H,m),7.54−7.63(2H,m),7.66−7.77(2H,m),7.83−7.86(1H,m),8.27−8.29(1H,m).
({1−[(3−アセチルフェニル)スルホニル]−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル
({1−[(3−シアノフェニル)スルホニル]−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(431mg)のジエチルエーテル(4mL)溶液に1.0mol/L メチルリチウムジエチルエーテル溶液(2.4mL)を−78℃で加え、反応液を室温で1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1)で精製することにより表題化合物を褐色油状物として得た(収量110mg、収率25%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),2.55(3H,s),2.81(3H,s),4.23(2H,brs),6.26(1H,s),7.25−7.27(1H,m),7.34−7.35(1H,m),7.51−7.56(1H,s),7.60−7.64(1H,m),7.70−7.79(1H,m),7.91−7.94(1H,m),8.11−8.15(1H,m),8.23−8.25(1H,m).
({1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(305mg)、及び塩化4−フルオロベンゼンスルホニル(292mg)を用いて参考例32と同様の操作を行うことにより表題化合物を無色油状物として得た(収量436mg、収率94%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.82(3H,brs),4.23(2H,brs),6.26(1H,brs),7.03−7.11(2H,m),7.21−7.25(1H,m),7.32(1H,brs),7.40−7.45(2H,m),7.72−7.77(1H,m),8.24−8.25(1H,m).
({1−[(2,3−ジフルオロフェニル)スルホニル]−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、86.2mg)をヘキサンで2回洗浄した後、テトラヒドロフラン(5mL)に懸濁した。{[5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(298mg)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液を0℃で加え、同温度で15分間攪拌した。15−クラウン−5(0.43mL)、次いで塩化2,3−ジフルオロフェニルスルホニル(472mg)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液を同温度で加え、30分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=2:1)で精製することにより表題化合物を褐色油状物として得た(収量447mg、収率95%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.86(3H,brs),4.27(2H,brs),6.30(1H,brs),7.02−7.13(2H,m),7.20−7.24(1H,m),7.38−7.47(2H,m),7.70−7.76(1H,m),8.21−8.23(1H,m).
({1−[(3,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、83.8mg)をヘキサンで2回洗浄した後、テトラヒドロフラン(5mL)に懸濁した。{[5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(307mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を0℃で加え、同温度で30分間攪拌した。15−クラウン−5(0.4mL)、次いで塩化3,4−ジフルオロフェニルスルホニル(0.27mL)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を同温度で加え、反応液を室温で30分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=2:1)で精製することにより表題化合物を褐色油状物として得た(収量472mg、収率97%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.83(3H,s),4.24(2H,brs),6.30(1H,brs),7.19−7.31(5H,m),7.73−7.78(1H,m),8.27−8.28(1H,m).
({1−[(3−フルオロ−4−メチルフェニル)スルホニル]−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、82.8mg)をヘキサンで2回洗浄した後、テトラヒドロフラン(5mL)に懸濁した。{[5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(306mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を0℃で加え、同温度で15分間攪拌した。15−クラウン−5(0.4mL)、次いで塩化3−フルオロ−4−メチルフェニルスルホニル(418mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を同温度で加え、反応液を室温で1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=3:1)で精製することにより表題化合物を褐色油状物として得た(収量289mg、収率60%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.31(3H,d,J=2.4Hz),2.82(3H,s),4.23(2H,brs),6.27(1H,s),7.04−7.10(2H,m),7.20−7.26(2H,m),7.31(1H,s),7.72−7.78(1H,m),8.25−8.26(1H,m).
({1−[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(305mg)、及び塩化2,5−ジフルオロベンゼンスルホニル(319mg)を用いて参考例32と同様の操作を行うことにより表題化合物を無色油状物として得た(収量160mg、収率33%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.85(3H,brs),4.26(2H,brs),6.29(1H,brs),6.93−6.99(1H,m),7.10−7.17(1H,m),7.20−7.31(2H,m),7.39(1H,brs),7.68−7.74(1H,m),8.22−8.24(1H,m).
1−(2−フルオロピリジン−3−イル)プロパン−1−オール
ジイソプロピルアミン(15.8g)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液に、1.6mol/L n−ブチルリチウムヘキサン溶液(95mL)を−78℃で滴下した、15分間攪拌した。この溶液に2−フルオロピリジン(11.6g)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を−78℃で滴下した後、同温度で30分間攪拌した。得られた混合物にプロピオンアルデヒド(11.2mL)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を同温度で加え、さらに1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=2:1)で精製することにより表題化合物を褐色油状物として得た(収量12.4g、収率67%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.97(3H,t,J=7.5Hz),1.74−1.87(2H,m),2.02(1H,brs),4.88−4.94(1H,m),7.19−7.24(1H,m),7.89−7.96(1H,m),8.11−8.13(1H,m).
1−(2−フルオロピリジン−3−イル)プロパン−1−オン
1−(2−フルオロピリジン−3−イル)プロパン−1−オール(12.3g)、ジメチルスルホキシド(130mL)及びトリエチルアミン(65mL)の混合物に三酸化硫黄−ピリジン錯体(25.6g)を加え、混合物を室温で14時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1)で精製することにより表題化合物を褐色油状物として得た(収量10.6g、収率87%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.22(3H,t,J=7.2Hz),3.01−3.09(2H,m),7.30−7.35(1H,m),8.31−8.39(2H,m).
2−ブロモ−1−(2−フルオロピリジン−3−イル)プロパン−1−オン
1−(2−フルオロピリジン−3−イル)プロパン−1−オン(12.9g)及び25%臭化水素の酢酸溶液(70mL)の混合物に臭素(4.4mL)を滴下し、得られた混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮することにより表題化合物を赤褐色油状物として得た(収量29.6g、収率定量的)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.91(3H,d,J=6.6Hz),5.30−5.37(1H,m),7.35−7.40(1H,m),8.35−8.44(2H,m).
2−シアノ−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−3−メチル−4−オキソブタン酸エチル
ジイソプロピルエチルアミン(45mL)とシアノ酢酸エチル(11.5g)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液に2−ブロモ−1−(2−フルオロピリジン−3−イル)プロパン−1−オン(29.6g)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液を滴下し、反応混合物を室温で14時間攪拌した。不溶物をろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=2:1)で精製することにより表題化合物を褐色油状物として得た(収量18.8g、収率85%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.24−1.39(3H,m),1.44−1.48(3H,m),3.75−4.34(4H,m),7.36−7.41(1H,m),8.32−8.40(1H,m),8.44−8.46(1H,m).
2−クロロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
2−シアノ−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−3−メチル−4−オキソブタン酸エチル(19.4g)の酢酸エチル(20mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(90mL)を加えて室温で18時間攪拌した後、減圧濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより、表題化合物を黄色結晶として得た(収量14.3g、収率69%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.39(3H,t,J=7.2Hz),2.37(3H,s),4.34(2H,q,J=7.2Hz),7.26−7.31(1H,m),7.82−7.89(1H,m),8.15−8.18(1H,m),8.87(1H,brs).
5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
2−クロロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(10.0g)及びトリエチルアミン(5.5mL)のエタノール(250mL)溶液に10%パラジウム炭素(50%含水、1.43g)を加え、水素雰囲気下、60℃で3時間攪拌した。反応液を冷却後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより表題化合物を無色結晶として得た(収量7.93g、収率90%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.2Hz),2.44(3H,s),4.30(2H,q,J=7.2Hz),7.26−7.30(1H,m),7.52−7.54(1H,m),7.87−7.93(1H,m),8.12−8.15(1H,m),8.92(1H,brs).
[5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−4−メチル−1H−ピロール−3−イル]メタノール
5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(5.01g)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液を−78℃に冷却した後、1.5mol/L水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン溶液(45mL)を滴下し、0℃でさらに1時間攪拌した。反応液に水を加え、不溶物をろ過した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより表題化合物を無色結晶として得た(収量1.72g、収率41%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.32(1H,brs,J=4.5Hz),2.29(3H,s),4.62(2H,d,J=4.5Hz),6.91−6.92(1H,m),7.23−7.28(1H,m),7.88−7.95(1H,m),8.06−8.09(1H,m),8.57(1H,brs).
5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−4−メチル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
[5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−4−メチル−1H−ピロール−3−イル]メタノール(1.70g)のアセトニトリル(35mL)懸濁液にテトラ−n−プロピルアンモニウム ペルルテナート(103mg)、N−メチルモルホリン N−オキシド(1.44g)及びモレキュラーシーブス4A粉末(0.89g)を加え、室温で2日間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:2)で精製することにより表題化合物を無色結晶として得た(収量527mg、収率31%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.50(3H,s),7.26−7.33(1H,m),7.49−7.50(1H,m),7.90−7.97(1H,m),8.16−8.18(1H,m),9.00(1H,brs),9.93(1H,s).
5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−4−メチル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
水素化ナトリウム(60%油性、99.6mg)をヘキサンで2回洗浄した後、テトラヒドロフラン(5mL)に懸濁した。5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−4−メチル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(213mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を0℃で加えた。0℃で30分間攪拌した後、15−クラウン−5(0.5mL)、次いで塩化ピリジン−3−スルホニル(375mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を同温度で加え、反応液を室温で1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:2)で精製することにより表題化合物を無色結晶として得た(収量218mg、収率61%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.04(3H,m),7.31−7.35(1H,m),7.38−7.43(1H,m),7.64−7.77(2H,m),8.09(1H,s),8.33−8.36(1H,m),8.61−8.63(1H,m),8.84−8.86(1H,m),9.98(1H,s).
5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
水素化ナトリウム(60%油性、99.8mg)をヘキサンで2回洗浄した後、テトラヒドロフラン(5mL)に懸濁した。5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−4−メチル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(214mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を0℃で加えた。0℃で30分間攪拌した後、15−クラウン−5(0.5mL)、次いで塩化ベンゼンスルホニル(0.28mL)を同温度で加え、反応液を室温で1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=2:1)で精製することにより表題化合物を黄色油状物として得た(収量221mg、収率61%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.03(3H,m),7.26−7.32(1H,m),7.36−7.46(4H,m),7.60−7.66(1H,m),7.70−7.76(1H,m),8.10(1H,s),8.29−8.32(1H,m),9.97(1H,s).
N−アリル−2−ブロモ−2,2−ジフルオロアセトアミド
ブロモジフルオロ酢酸エチル(100g)を0℃に冷却し、アリルアミン(39mL)を滴下した。混合物を室温で14時間攪拌した後、減圧濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を1mol/L塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、表題化合物を無色油状物として得た(収量105g、収率100%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.99(2H,dd,J=6.1,5.7Hz),5.22−5.26(1H,m),5.26−5.33(1H,m),5.77−5.94(1H,m),6.31(1H,brs).
アリル[ブロモ(ジフルオロ)アセチル]カルバミン酸tert−ブチル
N−アリル−2−ブロモ−2,2−ジフルオロアセトアミド(154g)と4−ジメチルアミノメチルピリジン(8.82g)のアセトニトリル(750mL)溶液に0℃で二炭酸ジ−tert−ブチル(173g)を滴下した。混合物を室温で14時間攪拌後、減圧濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、表題化合物を褐色油状物として得た(収量211g、収率93%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.54(9H,s),4.29(2H,ddd,J = 5.7,1.5,1.1Hz),5.23(1H,ddt,J=10.2,1.1,1.5Hz),5.25(1H,ddt,J=17.0,1.5,1.1Hz),5.85(1H,ddt,J=17.0,10.2,5.7Hz).
4−(ブロモメチル)−3,3−ジフルオロ−2−オキソピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
窒素雰囲気下、アリル[ブロモ(ジフルオロ)アセチル]カルバミン酸tert−ブチル(50.0g)と臭化銅(6.91g)の1,2−ジクロロエタン(500mL)懸濁液を80℃に加熱した。2,2’−ビピリジル(7.51g)を加え、得られた混合物を80℃で24時間攪拌した。反応混合物を冷却後、減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(150mL)に懸濁し、不溶物をろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製し、ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、表題化合物を白色結晶として得た(収量32.3g、収率65%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.57(9H,s),2.82−3.06(1H,m),3.40(1H,dd,J=10.7,10.0Hz),3.48(1H,ddd,J=11.3,8.1,0.8Hz),3.67(1H,dd,J=10.7,4.9Hz),4.09(1H,dd,J=11.3,8.1Hz).
3,3−ジフルオロ−4−メチレン−2−オキソピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−(ブロモメチル)−3,3−ジフルオロ−2−オキソピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(50.1g)のテトラヒドロフラン(400mL)溶液に0℃で1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(25.0mL)を15分かけて滴下した。滴下終了後、反応混合物を室温で1時間攪拌した。不溶物をろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製した。得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物を無色結晶として得た(収量28.1g、収率76%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.57(9H,s),4.32−4.39(2H,m),5.69−5.76(1H,m),5.92−6.06(1H,m).
3,3−ジフルオロ−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−4−メチレンピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン(23.9g)の無水テトラヒドロフラン(175mL)溶液に、1.61mol/L n−ブチルリチウムヘキサン溶液(136mL)を−78℃で滴下し、同温度で15分間攪拌した。得られた溶液に2−フルオロピリジン(21.9g)の無水テトラヒドロフラン(25mL)溶液を同温度で30分かけて滴下し、混合物を2時間攪拌した。得られた懸濁液に3,3−ジフルオロ−4−メチレン−2−オキソピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(25.0g)の無水テトラヒドロフラン(50mL)溶液を同温度で滴下し、混合物を3時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製した。得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物を無色結晶として得た(収量23.7g、収率67%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.16(3.6H,brs),1.44(5.4H,brs),3.55(0.40H,brs),4.19−4.40(2H,m),4.75(0.60H,brs),5.56(1H,s),5.78(1H,s),7.28(1H,ddd,J=7.5,2.8,1.9Hz),8.13(1H,ddd,J=9.8,7.5,1.9Hz),8.19−8.26(1H,m).
{3,3−ジフルオロ−2−メチレン−4−オキソ−4−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ブチル}カルバミン酸tert−ブチル
窒素雰囲気下、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(10.2g)の無水テトラヒドロフラン(100mL)溶液に、1.61mol/L n−ブチルリチウムヘキサン溶液(40.5mL)を−78℃で滴下し、同温度で15分間攪拌した。得られた溶液に2−(トリフルオロメチル)ピリジン(10.2g)の無水テトラヒドロフラン(10mL)溶液を同温度で30分かけて滴下し、混合物を2時間攪拌した。得られた懸濁液に3,3−ジフルオロ−4−メチレン−2−オキソピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(7.65g)の無水テトラヒドロフラン(10mL)溶液を同温度で滴下し、混合物を2時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製することにより表題化合物を黄色油状物として得た(収量10.8g、収率87%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),3.93(2H,brd,J=5.7Hz),4.82(1H,brs),5.63−5.66(2H,m),7.56−7.60(1H,m),7.94−7.97(1H,m),8.84−8.86(1H,m).
3−(4,4−ジフルオロ−3−メチレン−3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イル)−2−フルオロピリジン
3,3−ジフルオロ−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−4−メチレンピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(20.0g)の酢酸(70mL)溶液に濃塩酸(20mL)を滴下した。得られた混合物を室温で1時間攪拌した後、減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製することにより表題化合物を黄色油状物として得た(収量11.6g、収率90%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.79(2H,ddd,J=4.9,2.6,2.5Hz),5.58−5.65(1H,m),5.84−5.93(1H,m),7.33(1H,ddd,J=7.5,4.9,1.7Hz),8.32−8.45(2H,m).
3−(4,4−ジフルオロ−3−メチレン−3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリジン
{3,3−ジフルオロ−2−メチレン−4−オキソ−4−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ブチル}カルバミン酸tert−ブチル(3.25g)の酢酸(10mL)溶液に濃塩酸(3mL)を滴下した。得られた混合物を室温で2時間攪拌した後、減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製することにより表題化合物を黄色油状物として得た(収量1.85g、収率83%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.76−4.77(2H,m),5.65−5.67(1H,m),5.89−5.92(1H,m),7.57−7.62(1H,m),7.96−7.99(1H,m),8.83−8.84(1H,m).
2−クロロ−3−(4,4−ジフルオロ−3−メチレン−3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イル)ピリジン
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン(30.8g)の無水テトラヒドロフラン(300mL)溶液に、1.61mol/L n−ブチルリチウムヘキサン溶液(160mL)を−78℃で滴下し、同温度で15分間攪拌した。得られた溶液に2−クロロピリジン(30.9g)の無水テトラヒドロフラン(30mL)溶液を同温度で30分かけて滴下し、混合物を2時間攪拌した。得られた懸濁液に3,3−ジフルオロ−4−メチレン−2−オキソピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(30.1g)の無水テトラヒドロフラン(30mL)溶液を同温度で滴下し、混合物を3時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製することにより[4−(2−クロロピリジン−3−イル)−3,3−ジフルオロ−2−メチレン−4−オキソブチル]カルバミン酸tert−ブチルと2−(2−クロロピリジン−3−イル)−3,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−4−メチレンピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの混合物を得た(収量23.8g)。得られた混合物(23.7g)の酢酸(70mL)溶液に濃塩酸(18mL)を滴下した。得られた混合物を室温で1時間攪拌した後、減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製することにより表題化合物を黄色油状物として得た(収量12.1g、2工程収率41%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.78−4.82(2H,m),5.63−5.66(1H,m),5.87−5.91(1H,m),7.33−7.37(1H,m),7.94−7.97(1H,m),8.49−8.52(1H,m).
1−(2,4−ジメトキシフェニル)−N−メチルメタンアミン
2,4−ジメトキシベンズアルデヒド(5.0g)をメタノール(60mL)に溶解し、室温で40%メチルアミンのメタノール溶液(9.3mL)を加えた。室温で1時間攪拌した後、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム(1.37g)を少量ずつ加えた。室温で3時間攪拌した後、氷冷下1mol/L塩酸で処理し、メタノールを減圧留去した。残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=4:1→2:1)で精製することにより表題化合物を無色油状物(収量4.41g、収率81%)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.40(3H,s),3.67(2H,s),3.80(3H,s),3.81(3H,s),6.40−6.45(2H,m),7.11(1H,d,J=7.8Hz),1H 未検出.
1−(2,4−ジメトキシフェニル)−N−{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}−N−メチルメタンアミン
水素化ナトリウム(60%油性、2.23g)をヘキサンで2回洗浄し、テトラヒドロフラン(180mL)に懸濁した。懸濁液に1−(2,4−ジメトキシフェニル)−N−メチルメタンアミン(9.09g)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を0℃で滴下した。滴下終了後、混合物を60℃で18時間攪拌した。反応液を0℃に冷却後、3−(4,4−ジフルオロ−3−メチレン−3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イル)−2−フルオロピリジン(9.64g)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を滴下し、混合物を同温度で1時間攪拌した。反応混合物に氷水および飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル)で精製することにより表題化合物を黄色油状物として得た(収量16.8g、収率97%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.24(3H,s),3.51(2H,s),3.54(2H,s),3.79(3H,s),3.80(3H,s),6.45(1H,s),6.42−6.50(1H,m),6.68(1H,dd,J=4.7,3.6Hz),7.18−7.29(2H,m),7.98(1H,ddd,J=4.5,1.9,1.5Hz),8.25(1H,ddd,J=10.2,8.0,1.9Hz),8.67(1H,s).
1−(2,4−ジメトキシフェニル)−N−({4−フルオロ−5−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)−N−メチルメタンアミン
水素化ナトリウム(60%油性、1.00g)をヘキサンで2回洗浄し、テトラヒドロフラン(50mL)に懸濁した。懸濁液に1−(2,4−ジメトキシフェニル)−N−メチルメタンアミン(3.99g)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を0℃で滴下した。滴下終了後、混合物を60℃で18時間攪拌した。反応液を0℃に冷却後、3−(4,4−ジフルオロ−3−メチレン−3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリジン(5.29g)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を滴下し、混合物を同温度で1時間攪拌した。反応混合物に氷水および飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製することにより表題化合物を黄色油状物として得た(収量8.36g、収率98%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.24(3H,s),3.52(2H,s),3.53(2H,s),3.79(3H,s),3.80(3H,s),6.45−6.48(2H,s),6.68−6.71(1H,m),7.22−7.25(1H,m),7.50−7.54(1H,m),8.02−8.10(2H,m),8.57−8.58(1H,m).
1−[5−(2−クロロピリジン−3−イル)−4−フルオロ−1H−ピロール−3−イル]−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−メチルメタンアミン
水素化ナトリウム(60%油性、2.89g)をヘキサンで2回洗浄し、テトラヒドロフラン(100mL)に懸濁した。懸濁液に1−(2,4−ジメトキシフェニル)−N−メチルメタンアミン(11.4g)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を0℃で滴下した。滴下終了後、混合物を60℃で16時間攪拌した。反応液を0℃に冷却後、2−クロロ−3−(4,4−ジフルオロ−3−メチレン−3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イル)ピリジン(11.0g)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を滴下し、混合物を同温度で30分間攪拌した。反応混合物に水および飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製することにより表題化合物を黄色油状物として得た(収量17.8g、収率95%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.25(3H,s),3.52(2H,s),3.53(2H,s),3.79−3.80(6H,m),6.45−6.48(2H,m),6.69−6.72(1H,m),7.23−7.30(2H,m),8.07−8.10(1H,m),8.21−8.23(1H,m),8.85(1H,brs).
1−(2,4−ジメトキシフェニル)−N−{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}−N−メチルメタンアミン
水素化ナトリウム(60%油性、1.57g)のテトラヒドロフラン(100mL)懸濁液に、1−(2,4−ジメトキシフェニル)−N−{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}−N−メチルメタンアミン(9.8g)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液を氷冷下で滴下した。同温度で10分間攪拌した後、15−クラウン−5(8.66g)を滴下した。更に10分攪拌した後、塩化ピリジン−3−スルホニル(6.98g)を滴下した。15分間同温度で攪拌した後、反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)で弱塩基性にした後、再度酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=6:1→3:1)で精製し、ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量9.25g、収率69%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.22(3H,s),3.45(2H,s),3.47(2H,s),3.81(3H,s),3.84(3H,s),6.44−6.50(2H,m),7.15−7.22(1H,m),7.27−7.37(2H,m),7.40(1H,d,J=5.3Hz),7.67(1H,ddd,J=8.1,2.3,1.7Hz),7.81(1H,ddd,J=9.2,7.3,1.9Hz),8.30(1H,ddd,J=4.9,1.9,0.9Hz),8.67(1H,d,J=1.9Hz),8.78(1H,dd,J=4.9,1.5Hz).
1−(2,4−ジメトキシフェニル)−N−{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}−N−メチルメタンアミン
1−(2,4−ジメトキシフェニル)−N−{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}−N−メチルメタンアミン(2.98g)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に水素化ナトリウム(60%油性、421mg)を氷冷下で加えた。同温度で30分間攪拌した後、15−クラウン−5(1.80mL)を滴下した。更に15分攪拌した後、塩化ベンゼンスルホニル(1.15mL)を滴下した。1時間同温度で攪拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=9:1→7:3)で精製することにより表題化合物を黄色油状物として得た(収量2.95g、収率72%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.21(3H,s),3.45(2H,s),3.47(2H,s),3.81(3H,s),3.84(3H,s),6.47(1H,dd, J=6.6,2.5Hz),6.48(1H,s),7.16−7.23(1H,m),7.24−7.31(1H,m),7.32−7.44(5H,m),7.52−7.59(1H,m),7.82(1H,ddd,J=9.0,7.5,2.1Hz),8.27(1H,ddd,J=4.9,1.9,0.9Hz).
1−(2,4−ジメトキシフェニル)−N−({4−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−5−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)−N−メチルメタンアミン
水素化ナトリウム(60%油性、286mg)をヘキサンで2回洗浄した後、テトラヒドロフラン(15mL)に懸濁した。この懸濁液に1−(2,4−ジメトキシフェニル)−N−({4−フルオロ−5−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)−N−メチルメタンアミン(1.99g)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を氷冷下で滴下した。同温度で30分間攪拌した後、15−クラウン−5(1.42mL)次に塩化ベンゼンスルホニル(0.91mL)を滴下した。30分間同温度で攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製することにより表題化合物を黄色油状物として得た(収量1.98g、収率75%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.23(3H,s),3.43−3.56(4H,s),3.81(3H,s),3.84(3H,s),6.45−6.48(2H,m),7.19−7.22(2H,m),7.37−7.42(4H,m),7.52−7.59(2H,m),7.76−7.79(1H,m),8.77−8.88(1H,m).
1−[5−(2−クロロピリジン−3−イル)−4−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−メチルメタンアミン
水素化ナトリウム(60%油性、2.95g)をヘキサンで2回洗浄した後、テトラヒドロフラン(200mL)に懸濁した。この懸濁液に1−[5−(2−クロロピリジン−3−イル)−4−フルオロ−1H−ピロール−3−イル]−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−メチルメタンアミン(19.1g)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を氷冷下で滴下した。同温度で15分間攪拌した後、15−クラウン−5(16.3g)、次に塩化ベンゼンスルホニル(13.1g)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を滴下した。30分間同温度で攪拌した後、反応液に氷を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製することにより表題化合物を黄色油状物として得た(収量20.2g、収率78%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.23(3H,s),3.42−3.55(4H,m),3.81(3H,s),3.84(3H,s),6.45−6.48(2H,m),7.19−7.22(1H,m),7.30−7.41(5H,m),7.53−7.60(2H,m),7.72−7.78(1H,m),8.42−8.44(1H,m).
({4−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−5−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル
1−(2,4−ジメトキシフェニル)−N−({4−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−5−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)−N−メチルメタンアミン(1.98g)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、クロロ炭酸1−クロロエチル(0.41mL)を0℃で加え、混合物を1時間攪拌した。トリエチルアミン(1.6mL)を同温度で加え、得られた混合物を80℃で14時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物にエタノール(20mL)を加え、混合物を50℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル(15mL)に溶解し、二炭酸ジ−tert−ブチル(0.87mL)を加え、混合物を室温で2日間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製することにより表題化合物を黄色油状物として得た(収量1.39g、収率77%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.87(3H,brs),4.27(2H,brs),7.25−7.43(5H,m),7.53−7.62(2H,m),7.77−7.80(1H,m),8.78(1H,d,J=5.4Hz).
{[5−(2−クロロピリジン−3−イル)−4−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
1−[5−(2−クロロピリジン−3−イル)−4−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−メチルメタンアミン(20.2g)のテトラヒドロフラン(200mL)溶液に、クロロ炭酸1−クロロエチル(4.6mL)を0℃で滴下し、混合物を1時間攪拌した。トリエチルアミン(12.3g)を同温度で加え、得られた混合物を14時間還流した。反応混合物を0℃に冷却し、得られた固体をろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物にエタノール(250mL)を加え、混合物を50℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル(200mL)に溶解し、二炭酸ジ−tert−ブチル(9.02g)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製することにより表題化合物を黄色油状物として得た(収量13.1g、収率72%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.87(3H,s),4.26(2H,brs),7.31−7.44(6H,m),7.57−7.59(1H,m),7.75−7.78(1H,m),8.43−8.45(1H,m).
{[5−(2−シアノピリジン−3−イル)−4−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[5−(2−クロロピリジン−3−イル)−4−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(7.24g)、シアン化亜鉛(3.55g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3.56g)のN,N−ジメチルホルムアミド(80mL)懸濁液を、120℃で20時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後に、不溶物をろ過した。ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製することにより{[5−(2−クロロピリジン−3−イル)−4−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチルと表題化合物の混合物を得た。得られた混合物、シアン化亜鉛(3.56g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3.38g)のN,N−ジメチルホルムアミド(80mL)懸濁液を、120℃で12時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後に、不溶物をろ過した。ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製することにより表題化合物を黄色油状物として得た(収量5.84g、収率82%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.86(3H,s),4.29(2H,s),7.32−7.46(5H,m),7.57−7.65(2H,m),7.95−7.98(1H,m),8.71−8.73(1H,m).
({4−フルオロ−5−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル
({4−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−5−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(938mg)のテトラヒドロフラン(4mL)とメタノール(1mL)溶液に8mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.6mL)を0℃で加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製することにより表題化合物を黄色油状物として得た(収量423mg、収率62%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.88(3H,brs),4.31(2H,brs),6.68(1H,brs),7.51−7.55(1H,m),7.99−8.02(1H,m),8.08(1H,brs),8.60−8.61(1H,m).
{[5−(2−クロロピリジン−3−イル)−4−フルオロ−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[5−(2−クロロピリジン−3−イル)−4−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(5.50g)、テトラヒドロフラン(25mL)、2−プロパノール(25mL)およびメタノール(20mL)の混合物に1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(50mL)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製することにより表題化合物を黄色固体として得た(収量3.59g、収率92%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.88(3H,brs),4.31(2H,brs),6.69(1H,brs),7.26−7.30(1H,m),8.03−8.06(1H,m),8.22−8.24(1H,m),8.87(1H,brs).
{[5−(2−シアノピリジン−3−イル)−4−フルオロ−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[5−(2−シアノピリジン−3−イル)−4−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(5.43g)、テトラヒドロフラン(50mL)、およびメタノール(13mL)の混合物に8mol/L水酸化ナトリウム水溶液(2mL)を0℃で加え、混合物を同温度で30分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=1:1)、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製することにより表題化合物を黄色油状物して得た(収量2.18g、収率57%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.88(3H,s),4.30(2H,brs),6.79(1H,brs),7.48−7.52(1H,m),8.18−8.21(1H,m),8.48−8.49(1H,m),9.06(1H,brs).
({4−フルオロ−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−5−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、69.7mg)をヘキサンで2回洗浄し、テトラヒドロフラン(10mL)に懸濁した。この懸濁液に({4−フルオロ−5−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(422mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を氷冷下で滴下した。同温度で30分間攪拌した後、15−クラウン−5(0.36mL)および塩化ピリジン−3−スルホニル(332mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を滴下した。反応混合物を室温で40分間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製することにより表題化合物を黄色油状物として得た(収量510mg、収率88%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.88(3H,brs),4.29(2H,brs),7.25−7.39(2H,m),7.57−7.62(2H,m),7.79−7.82(1H,m),8.59−8.61(1H,m),8.80−8.82(2H,m).
{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
実施例27で得られた1−[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン(500mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル(329mg)を室温で加え、5分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→2:1)で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た(収量383mg,収率60%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.86(3H,s),4.26(2H,s),7.25−7.39(3H,m),7.62−7.65(1H,m),7.77−7.82(1H,m),8.29−8.31(1H,m),8.63−8.64(1H,m),8.79−8.81(1H,m).
{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(1.0g)をテトラヒドロフラン(8mL)および2−プロパノール(2mL)に溶解し、氷冷下1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(5mL)を加えた。室温で18時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去し、残留物に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→2:1)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量752mg、収率定量的)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.88(3H,s),4.31(2H,s),6.67(1H,br),7.21−7.26(1H,m),7.98−8.00(1H,m),8.19−8.26(1H,m),9.65(1H,br).
({4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、60mg)のテトラヒドロフラン(5mL)懸濁液に{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(323mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を0℃で加えた後、15−クラウン−5(330mg)及び塩化3−メトキシベンゼンスルホニル(310mg)を同温度で加えた。室温で30分間攪拌した後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=7:1→3:1)で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た(収量551mg、収率定量的)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.85(3H,s),3.73(3H,s),4.25(2H,s),6.82−6.83(1H,m),6.95−6.99(1H,m),7.07−7.11(1H,m),7.20−7.34(3H,m),7.78−7.84(1H,m),8.26−8.28(1H,m).
({4−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、60mg)のテトラヒドロフラン(5mL)懸濁液に{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(323mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を0℃で加えた後、15−クラウン−5(330mg)及び塩化3−フルオロベンゼンスルホニル(292mg)を同温度で加えた。室温で30分間攪拌した後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=7:1→3:1)で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た(収量527mg、収率定量的)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.87(3H,s),4.26(2H,s),7.07−7.11(1H,m),7.15−7.17(1H,m),7.20−7.32(3H,m),7.37−7.44(1H,m),7.78−7.83(1H,m),8.29−8.30(1H,m).
({5−(2−クロロピリジン−3−イル)−4−フルオロ−1−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、60mg)のテトラヒドロフラン(5mL)懸濁液に氷冷下で{[5−(2−クロロピリジン−3−イル)−4−フルオロ−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(340mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液、15−クラウン−5(330mg)、塩化3−メトキシベンゼンスルホニル(310mg)を滴下して45分間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=6:1→2:1)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量501mg、収率98%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.88(3H,s),3.74(3H,s),4.27(2H,brs),6.82(1H,t,J=2.1Hz),6.96−6.99(1H,m),7.09(1H,dd,J=7.8,2.1Hz),7.28−7.35(3H,m),7.77(1H,dd,J=7.5,1.8Hz),8.44(1H,dd,J=4.5,1.8Hz).
({5−(2−クロロピリジン−3−イル)−4−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、60mg)のテトラヒドロフラン(5mL)懸濁液に氷冷下で{[5−(2−クロロピリジン−3−イル)−4−フルオロ−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(340mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液、15−クラウン−5(330mg)、塩化3−フルオロベンゼンスルホニル(292mg)を滴下して10分間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=6:1→2:1)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量477mg、収率96%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.89(3H,s),4.29(2H,brs),7.04−7.13(1H,m),7.17(1H,d,J=8.3Hz),7.29−7.47(4H,m),7.78(1H,dd,J=7.7,1.9Hz),8.47(1H,dd,J=4.7,1.9Hz).
{[5−(2−クロロピリジン−3−イル)−4−フルオロ−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、60mg)のテトラヒドロフラン(5mL)懸濁液に氷冷下で、{[5−(2−クロロピリジン−3−イル)−4−フルオロ−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル、15−クラウン−5(330mg)、塩化ピリジン−3−スルホニル(266mg)を加え、15分間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→1:1)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量465mg、収率97%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.88(3H,s),4.30(2H,brs),7.29−7.44(3H,m),7.63(1H,d,J=7.9Hz),7.79(1H,dd,J=7.7,1.9Hz),8.48(1H,dd,J=4.9,1.9Hz),8.65(1H,d,J=2.1Hz),8.82(1H,dd,J=4.7,1.5Hz).
({5−(2−クロロピリジン−3−イル)−1−[(3−シアノフェニル)スルホニル]−4−フルオロ−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、60mg)のテトラヒドロフラン(5mL)懸濁液に氷冷下で{[5−(2−クロロピリジン−3−イル)−4−フルオロ−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(340mg)のテトラヒドロフラン溶液(5mL)、15−クラウン−5(330mg)、塩化3−シアノベンゼンスルホニル(302mg)を滴下して3時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=6:1→3:1)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量490mg、収率97%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.90(3H,s),4.30(2H,brs),7.32(1H,brs),7.39(1H,dd,J=7.6,4.8Hz),7.55−7.61(2H,m),7.64(1H,q,J=1.3Hz),7.82(1H,dd,J=7.6,1.8Hz),7.85−7.91(1H,m),8.51(1H,dd,J=4.7,1.9Hz).
({5−(2−シアノピリジン−3−イル)−4−フルオロ−1−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、60mg)のテトラヒドロフラン(5mL)懸濁液に氷冷下で{[5−(2−シアノピリジン−3−イル)−4−フルオロ−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(330mg)のテトラヒドロフラン溶液(5mL)、15−クラウン−5(330mg)、塩化3−メトキシベンゼンスルホニル(310mg)を滴下して15分間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=6:1→2:1)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量477mg、収率95%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.87(3H,s),3.75(3H,s),4.31(2H,s),6.68−6.85(1H,m),6.85−7.00(1H,m),7.05−7.18(1H,m),7.33(2H,t,J=8.0Hz),7.60(1H,dd,J=8.0,4.8Hz),7.97(1H,dd,J=8.1,1.5Hz),8.73(1H,dd,J=4.7,1.5Hz).
({5−(2−シアノピリジン−3−イル)−4−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、60mg)のテトラヒドロフラン懸濁液(5mL)に氷冷下で{[5−(2−シアノピリジン−3−イル)−4−フルオロ−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(330mg)のテトラヒドロフラン溶液(5mL)、15−クラウン−5(330mg)、塩化3−フルオロベンゼンスルホニル(292mg)を滴下して3時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=6:1→2:1)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量445mg、収率91%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.88(3H,s),4.25−4.37(2H,m),7.04−7.10(1H,m),7.14(1H,d,J=8.1Hz),7.35(2H,t,J=5.7Hz),7.40−7.51(1H,m),7.62(1H,dd,J=7.9,4.7Hz),7.96(1H,dd,J=8.1,1.5Hz),8.76(1H,dd,J=4.7,1.5Hz).
{[1−[(3−シアノフェニル)スルホニル]−5−(2−シアノピリジン−3−イル)−4−フルオロ−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、60mg)のテトラヒドロフラン(5mL)懸濁液に氷冷下で{[5−(2−シアノピリジン−3−イル)−4−フルオロ−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(330mg)のテトラヒドロフラン溶液(5mL)、15−クラウン−5(330mg)、塩化3−シアノベンゼンスルホニル(302mg)を滴下して15分間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=6:1→2:1)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量401mg、収率81%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.89(3H,s),4.31(2H,brs),7.29−7.44(1H,m),7.48−7.75(4H,m),7.82−8.04(2H,m),8.79(1H,dd,J=4.7,1.5Hz).
{[5−(2−シアノピリジン−3−イル)−4−フルオロ−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、60mg)のテトラヒドロフラン(4mL)懸濁液に氷冷下で{[5−(2−シアノピリジン−3−イル)−4−フルオロ−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(330mg)のテトラヒドロフラン溶液(2mL)、15−クラウン−5(330mg)、塩化ピリジン−3−スルホニル(266mg)を滴下して1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=6:1→3:2)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量421mg、収率89%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.87(3H,s),4.23−4.36(2H,m),7.43(2H,dd,J=8.1,4.9Hz),7.56−7.69(2H,m),7.96(1H,dd,J=8.1,1.5Hz),8.61(1H,d,J=2.1Hz),8.77(1H,dd,J=4.7,1.5Hz),8.85(1H,dd,J=4.6,1.2Hz).
{[1−[(3−シアノフェニル)スルホニル]−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、60mg)のテトラヒドロフラン(5mL)懸濁液に氷冷下で{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(323mg)のテトラヒドロフラン溶液(5mL)、15−クラウン−5(330mg)、塩化3−シアノベンゼンスルホニル(302mg)を滴下して17時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=6:1→2:1)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量446mg、収率91%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.88(3H,s),4.28(2H,s),7.30−7.39(2H,m),7.59(2H,d,J=4.9Hz),7.66(1H,s),7.75−7.93(2H,m),8.34(1H,d,J=4.7Hz).
[(4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)メチル]メチルカルバミン酸tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、60mg)のテトラヒドロフラン(5mL)懸濁液に氷冷下で{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(323mg)のテトラヒドロフラン溶液(3mL)、15−クラウン−5(330mg)、塩化3−(メチルスルホニル)ベンゼンスルホニル(307mg)を滴下して1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=6:1→1:1)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量504mg、収率96%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.88(3H,s),3.10(3H,s),4.27(2H,s),7.30(1H,d,J=5.3Hz),7.36(1H,ddd,J=7.2,5.2,1.6Hz),7.64−7.76(2H,m),7.82−7.92(2H,m),8.14−8.20(1H,m),8.32(1H,d,J=4.0Hz).
3−{[4−{[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]メチル}−3−フルオロ−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−1−イル]スルホニル}安息香酸ベンジル
塩化3−(クロロスルホニル)ベンゾイル(1.5g)のテトラヒドロフラン(12mL)溶液にベンジルアルコール(712mg)、ピリジン(370mg)を室温下で加え、1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→6:1)で精製することにより3−(クロロスルホニル)安息香酸ベンジルを無色油状物として得た(収量1.70g、収率87%)。続いて、水素化ナトリウム(60%油性、120mg)のテトラヒドロフラン(8mL)懸濁液に氷冷下で{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(646mg)のテトラヒドロフラン(12mL)溶液、15−クラウン−5(660mg)、3−(クロロスルホニル)安息香酸ベンジル(684mg)を滴下して1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→3:2)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量1.09g、収率91%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.83(3H,s),4.24(2H,brs),5.37(2H,s),7.16(1H,t,J=5.3Hz),7.27(1H,brs),7.34−7.47(5H,m),7.47−7.64(2H,m),7.77(1H,t,J=8.2Hz),8.01(1H,s),8.16(1H,d,J=4.0Hz),8.27(1H,dt,J=7.5,1.4Hz)
3−{[4−{[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]メチル}−3−フルオロ−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−1−イル]スルホニル}安息香酸
3−{[4−{[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]メチル}−3−フルオロ−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−1−イル]スルホニル}安息香酸ベンジル(1.03g)のエタノール(5mL)溶液に10%パラジウム炭素(50%含水、200mg)を加え、水素雰囲気下1時間攪拌した。反応液を濾過し、減圧濃縮することにより表題化合物を無色固体として得た(収量866mg、収率99%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.87(3H,s),4.28(2H,brs),7.31−7.39(2H,m),7.55(1H,t,J=7.7Hz),7.59−7.68(1H,m),7.88(1H,ddd,J=9.2,7.4,1.9Hz),8.04(1H,s),8.29−8.38(2H,m),1H未検出.
({4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(3−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}フェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル
3−{[4−{[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]メチル}−3−フルオロ−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−1−イル]スルホニル}安息香酸(300mg)のジメチルホルムアミド(1.5mL)溶液に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(136mg)、次に2−アミノエタノール(40mg)のジメチルホルムアミド(0.5mL)溶液を室温下で加え、2時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量116mg、収率36%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.86(3H,brs),3.57−3.69(2H,m),3.81−3.93(2H,m),4.24(2H,brs),7.27(1H,d,J=5.3Hz),7.36(1H,t,J=5.4Hz),7.46−7.64(3H,m),7.88(1H,brs),8.09(1H,d,J=6.0Hz),8.30(1H,d,J=3.8Hz),2H未検出.
[(4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−{[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)メチル]メチルカルバミン酸tert−ブチル
3−{[4−{[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]メチル}−3−フルオロ−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−1−イル]スルホニル}安息香酸(256mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に1.9mol/Lボランジメチルスルフィド錯体トルエン溶液(0.53mL)を室温下で加え、24時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→2:3)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量207mg、収率83%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.59(1H,brs),2.86(3H,s),4.24(2H,brs),4.64(2H,d,J=4.5Hz),7.30(4H,brs),7.39(1H,t,J=8.0Hz),7.56(1H,d,J=7.6Hz),7.86(1H,t,J=8.0Hz),8.29(1H,d,J=4.2Hz).
{[1−{[3−(クロロメチル)フェニル]スルホニル}−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
[(4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−{[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)メチル]メチルカルバミン酸tert−ブチル(683mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に塩化メタンスルホニル(174mg)、ジイソプロピルエチルアミン(215mg)を氷冷下で加え、室温にて60時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→3:1)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量386mg、収率55%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.85(3H,s),4.26(2H,brs),4.55(2H,s),7.28−7.39(2H,m),7.47(1H,t,J=7.6Hz),7.55−7.68(2H,m),8.01(1H,d,J=8.1Hz),8.30(1H,s),8.62(1H,d,J=4.7Hz).
{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−({3−[(メチルチオ)メチル]フェニル}スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[1−{[3−(クロロメチル)フェニル]スルホニル}−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(386mg)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液にナトリウムチオメトキシド(58mg)とヨウ化カリウム(125mg)を加えて21時間攪拌し、さらにジメチルホルムアミド(3mL)を加え100℃で76時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)で精製することにより表題化合物を黄色油状物として得た(収量291mg、収率74%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),1.92(3H,s),2.85(3H,s),3.60(2H,s),4.26(2H,brs),7.27−7.32(4H,m),7.36(1H,t,J=7.6Hz),7.55(1H,d,J=7.5Hz),7.84(1H,t,J=8.2Hz),8.28(1H,d,J=5.5Hz).
{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−({3−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−({3−[(メチルチオ)メチル]フェニル}スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(235mg)の酢酸エチル(3mL)溶液に、3−クロロ過安息香酸(620mg)の酢酸エチル(2mL)溶液を氷冷下で滴下し、2時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→2:3)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量231mg、収率92%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.79(3H,s),2.87(3H,s),4.20(2H,s),4.26(2H,s),7.27−7.35(2H,m),7.38(1H,s),7.41−7.54(2H,m),7.70(1H,d,J=7.2Hz),7.85(1H,t,J=9.0Hz),8.29(1H,d,J=4.9Hz).
{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(3−フリルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、48mg)のテトラヒドロフラン(2mL)懸濁液に氷冷下で{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(259mg)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液、15−クラウン−5(266mg)、塩化フラン−3−スルホニル(147mg)を滴下して30分間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=6:1→3:2)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量335mg、収率92%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.89(3H,s),4.28(2H,brs),6.30(1H,brs),7.15−7.25(1H,m),7.27−7.32(1H,m),7.38−7.44(1H,m),7.58(1H,dd,J=1.5,0.9Hz),7.78−7.90(1H,m),8.27−8.32(1H,m).
{[5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(3−フリルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、48mg)のテトラヒドロフラン(2mL)懸濁液に氷冷下で{[5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(244mg)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液、15−クラウン−5(266mg)、塩化フラン−3−スルホニル(147mg)を滴下して1.5時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=6:1→3:1)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量253mg、収率73%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.84(3H,s),4.25(2H,brs),6.31(1H,s),6.35(1H,d,J=1.1Hz),7.21−7.26(1H,m),7.28(1H,d,J=1.9Hz),7.41(1H,t,J=1.7Hz),7.59(1H,dd,J=1.5,0.8Hz),7.78(1H,t,J=9.1Hz),8.25(1H,d,J=4.9Hz).
[(4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−{[3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル]スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)メチル]メチルカルバミン酸tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、18mg)のテトラヒドロフラン(0.5mL)懸濁液に氷冷下で{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(97mg)のテトラヒドロフラン(0.5mL)溶液、15−クラウン−5(100mg)、塩化3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ベンゼンスルホニル(85mg)を滴下して2時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→1:1)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量85mg、収率52%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.43−1.50(9H,m),2.63−2.69(3H,m),2.83−2.90(3H,m),4.26(2H,brs),7.30−7.39(2H,m),7.48−7.65(2H,m),7.79−7.92(1H,m),7.98−8.12(1H,m),8.23−8.35(2H,m).
3−{[2−(2−クロロピリジン−3−イル)−4−ホルミル−1H−ピロール−1−イル]スルホニル}ベンゾニトリル
5−(2−クロロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(110mg)のテトラヒドロフラン(11mL)溶液に室温下で水素化ナトリウム(60%油性、64mg)を加えて10分間攪拌した。塩化3−シアノベンゼンスルホニル(215mg)を加え、更に15分間攪拌後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をジエチルエーテルから結晶化することにより表題化合物を無色結晶として得た(収量150mg、収率76%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.76(1H,d,J=1.7Hz),7.41(1H,dd,J=7.6,4.8Hz),7.62−7.64(3H,m),7.78(1H,dd,J=7.6,2.0Hz),7.91−7.94(1H,m),8.16(1H,d,J=1.9Hz),8.54(1H,dd,J=4.8,2.0Hz),9.94(1H,s).
{[1−(シクロへキシルスルホニル)−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(324mg)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に室温下で水素化ナトリウム(60%油性、121mg)を加えて15分間攪拌した。15−クラウン−5(664mg)を滴下して5分間攪拌した後、塩化シクロヘキサンスルホニル(367mg)を加え、更に2時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=7:3→1:1)で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た(収量420mg、収率89%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.08−1.42(5H,m),1.48(9H,s),1.64−1.85(5H,m),2.77−2.88(1H,m),2.91(3H,s),4.30(2H,brs),7.10(1H,d,J=4.9Hz),7.28−7.36(1H,m),7.85−7.93(1H,m),8.29(1H,d,J=4.5Hz).
{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(ピペリジン−1−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(324mg)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に室温下で水素化ナトリウム(60%油性、121mg)を加えて15分間攪拌した。15−クラウン−5(664mg)を滴下して5分間攪拌した後、塩化ピペリジン−1−スルホニル(240mg)を加え、更に3時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:4→1:1)で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た(収量210mg、収率45%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45(6H,br),1.49(9H,s),2.88(4H,br),2.91(3H,s),4.29(2H,brs),7.12(1H,d,J=4.9Hz),7.25−7.30(1H,m),7.86−7.98(1H,m),8.26(1H,d,J=4.2Hz).
({1−[(2,6−ジフルオロフェニル)スルホニル]−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(324mg)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に室温下で水素化ナトリウム(60%油性、121mg)を加えて15分間攪拌した。15−クラウン−5(664mg)を滴下して5分間攪拌した後、塩化2,6−ジフルオロベンゼンスルホニル(320mg)を加え、更に30分間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:4→2:3)で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た(収量430mg、収率86%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.90(3H,s),4.30(2H,brs),6.93(2H,t,J=8.5Hz),7.25−7.30(1H,m),7.36(1H,d,J=5.7Hz),7.50−7.63(1H,m),7.81−7.90(1H,m),8.26(1H,d,J=4.9Hz).
4−クロロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
4−クロロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(150mg)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に室温下で水素化ナトリウム(60%油性、81mg)を加えて15分間攪拌した。15−クラウン−5(442mg)を滴下して5分間攪拌後、塩化1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホニル(242mg)を加えて更に30分間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1→1:4)で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た(収量160mg、収率65%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.91(3H,s),7.34−7.41(1H,m),7.44(1H,s),7.46(1H,s),7.81−7.93(1H,m),8.05(1H,s),8.38−8.44(1H,m),9.95(1H,s).
{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(2−チエニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、37mg)のテトラヒドロフラン(2mL)懸濁液に室温で{[5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−4−フルオロ−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(200mg)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液、15−クラウン−5(205mg)、塩化2−チオフェンスルホニル(136mg)を滴下して1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=6:1→3:2)で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た(収量276mg、収率95%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.87(3H,s),4.27(2H,brs),7.19−7.33(3H,m),7.63(1H,dd,J=5.0,1.0Hz),7.84(1H,ddd,J=9.2,7.4,1.9Hz),8.25−8.32(1H,m).
{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(2−フリルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、37mg)のテトラヒドロフラン(2mL)懸濁液に氷冷下で{[5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−4−フルオロ−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(200mg)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液、15−クラウン−5(205mg)、塩化2−フランスルホニル(132mg)を滴下して1時間半攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=6:1→2:1)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量243mg、収率87%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.89(3H,s),4.28(2H,brs),6.45(1H,dd,J=3.6,1.9Hz),6.76(1H,d,J=3.6Hz),7.21−7.33(2H,m),7.49−7.56(1H,m),7.83(1H,ddd,J=9.2,7.4,2.0Hz),8.26−8.33(1H,m).
{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(3−チエニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、37mg)のテトラヒドロフラン(2mL)懸濁液に室温で、{[5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−4−フルオロ−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチルのテトラヒドロフラン(1mL)溶液、15−クラウン−5(205mg)、塩化3−チオフェンスルホニル(136mg)を加え、2時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=6:1→3:2)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量264mg、収率91%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.88(3H,s),4.27(2H,brs),6.95(1H,dd,J=5.1,1.1Hz),7.23−7.31(2H,m),7.35(1H,dd,J=5.1,3.2Hz),7.58(1H,dd,J=3.0,1.3Hz),7.82(1H,t,J=9.0Hz),8.26−8.31(1H,m).
({4-フルオロ−5−(2-フルオロピリジン−3−イル)−1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(324mg)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に室温下で水素化ナトリウム(60%油性、121mg)を加えて15分間攪拌した。15−クラウン−5(664mg)を滴下して5分間攪拌後、塩化1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホニル(362mg)を加え、更に30分間攪拌した。反応液を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1)で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た(収量460mg、収率98%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.88(3H,s),3.87(3H,s),4.27(2H,brs),7.21(1H,d,J=4.9Hz),7.30(1H,t,J=6.1),7.41(1H,br),7.42(1H,s),7.86(1H,t,J=8.1Hz),8.29(1H,d,J=4.9Hz).
5−{[4−{[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]メチル}−3−フルオロ−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−1−イル]スルホニル}−2−フロ酸メチル
水素化ナトリウム(60%油性、64.3mg)のテトラヒドロフラン(2mL)懸濁液に室温で{[5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−4−フルオロ−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(400mg)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液を加え15分間攪拌した後、15−クラウン−5(354mg)、5−(クロロスルホニル)−2−フロ酸メチルを滴下してさらに室温で30分間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=6:1→2:1)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量522mg、収率83%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.89(3H,s),3.92(3H,s),4.29(2H,brs),6.84(1H,d,J=3.6Hz),7.11(1H,d,J=3.8Hz),7.24(1H,d,J=5.5Hz),7.31(1H,ddd,J=7.3,5.0,1.6Hz),7.89(1H,ddd,J=9.3,7.4,2.0Hz),8.29−8.34(1H,m).
[(4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−{[5−(ヒドロキシメチル)−2−フリル]スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)メチル]メチルカルバミン酸tert−ブチル
5−{[4−{[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]メチル}−3−フルオロ−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−1−イル]スルホニル}−2−フロ酸メチル(825mg)のテトラヒドロフラン(8mL)溶液に氷冷下で1.5mol/L水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン溶液(5.38mL)を滴下して1時間攪拌した。反応液に塩酸を加えさらに1時間攪拌した後に酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→1:2)で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た(収量565mg、収率53%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.90(3H,s),4.27(2H,brs),4.56(2H,d,J=6.6Hz),6.33(1H,d,J=3.6Hz),6.74(1H,d,J=3.6Hz),7.22(1H,brs),7.27−7.34(1H,m),7.85(1H,t,J=8.3Hz),8.29(1H,d,J=4.9Hz),1H未検出.
{[4−フルオロ−1−{[5−(フルオロメチル)−2−フリル]スルホニル}−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
[(4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−{[5−(ヒドロキシメチル)−2−フリル]スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)メチル]メチルカルバミン酸tert−ブチル(223mg)のジクロロメタン(5mL)溶液に、氷冷下でジエチルアミノ硫黄 三フッ化物(78.7mg)を加え、室温で18時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→2:1)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量166mg、収率57%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.89(3H,s),4.29(2H,brs),5.23(2H,d,J=47.8Hz),6.52(1H,t,J=3.8Hz),6.77(1H,dd,J=3.6,0.9Hz),7.24(1H,d,J=5.7Hz),7.27−7.33(1H,m),7.84(1H,ddd,J=9.3,7.4,2.0Hz),8.30(1H,ddd,J=4.9,1.9,0.9Hz).
{[1−{[5−(アミノカルボニル)−2−フリル]スルホニル}−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
5−{[4−{[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]メチル}−3−フルオロ−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−1−イル]スルホニル}−2−フロ酸メチル(443mg)のメタノール(5mL)溶液に8mol/Lアンモニアメタノール溶液(1mL)を室温で加え、3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→2:3)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量330mg、収率77%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.92(3H,s),4.28(2H,s),5.61(1H,brs),6.91(1H,brs),7.13(1H,d,J=3.6Hz),7.20(1H,d,J=5.5Hz),7.28−7.37(1H,m),7.82(1H,brs),8.32(1H,d,J=4.0Hz),1H未検出.
{[1−[(5−シアノ−2−フリル)スルホニル]−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[1−{[5−(アミノカルボニル)−2−フリル]スルホニル}−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(285mg)のテトラヒドロフラン(2.5mL)溶液に氷冷下でピリジン(181mg)と無水トリフルオロ酢酸(211mg)を加え、2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=6:1→3:2)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量258mg、収率94%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.92(3H,s),4.31(2H,brs),6.84(1H,d,J=3.8Hz),7.09(1H,d,J=3.8Hz),7.21−7.25(1H,m),7.32(1H,ddd,J=7.2,5.1,1.7Hz),7.82(1H,ddd,J=9.3,7.4,1.9Hz),8.26−8.36(1H,m).
{[1−{[5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−2−フリル]スルホニル}−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、155mg)のテトラヒドロフラン(10mL)懸濁液に氷冷下で{[5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−4−フルオロ−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(1.04g)を加え15分間攪拌した後、15−クラウン−5(354mg)、5−(クロロスルホニル)−2−フロ酸メチルのテトラヒドロフラン(2mL)溶液を滴下してさらに室温で1.5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後に、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→1:1)で精製することにより表題化合物を褐色油状物として得た(収量1.33g、収率78%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.88(3H,s),3.96−4.05(4H,m),4.29(2H,brs),5.86(1H,s),6.44(1H,d,J=3.4Hz),6.72(1H,d,J=3.6Hz),7.14−7.36(2H,m),7.84(1H,ddd,J=9.2,7.4,2.1Hz),8.20−8.37(1H,m).
({4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(5−ホルミル−2−フリル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[1−{[5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−2−フリル]スルホニル}−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(1.23g)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に2mol/L塩酸(5mL)を室温で加え40時間攪拌した。反応液の半量を減圧留去した後、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→2:1)で精製することにより表題化合物を褐色油状物として得た(収量661mg、収率59%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.90(3H,s),4.29(2H,brs),6.91(1H,d,J=3.4Hz),7.17(1H,d,J=3.8Hz),7.23−7.26(1H,m),7.33(1H,ddd,J=7.3,5.2,1.5Hz),7.88(1H,ddd,J=9.2,7.5,1.9Hz),8.32(1H,d,J=4.9Hz),9.71(1H,s).
{[1−{[5−(ジフルオロメチル)−2−フリル]スルホニル}−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
({4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(5−ホルミル−2−フリル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(197mg)のジクロロメタン(2mL)溶液に、氷冷下でジエチルアミノ硫黄 三フッ化物(197mg)を加え、室温で5時間攪拌した。反応液に水と塩化カルシウムを加え5分間攪拌した後に、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→2:1)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量154mg、収率75%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.89(3H,s),4.29(2H,brs),6.57(1H,t,J=53.8Hz),6.67−6.73(1H,m),6.82(1H,d,J=3.8Hz),7.23(1H,d,J=5.5Hz),7.30(1H,ddd,J=7.2,5.1,1.7Hz),7.83(1H,ddd,J=9.3,7.4,2.0Hz),8.28−8.35(1H,m).
[(4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−{[5−(1−ヒドロキシエチル)−2−フリル]スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)メチル]メチルカルバミン酸tert−ブチル
({4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(5−ホルミル−2−フリル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(464mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に1.0mol/Lメチルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液(1.3mL)を氷冷下で加え2時間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸を加えさらに1時間攪拌した後に酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→3:2)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量410mg、収率86%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(12H,m),2.90(3H,s),4.27(2H,brs),4.81(1H,dq,J=6.5,6.2Hz),6.28 (1H,d,J=3.4Hz),6.73(1H,d,J=3.6Hz),7.23(1H,brs),7.27−7.34(1H,m),7.86(1H,t,J=7.7Hz),8.25−8.32(1H,m),1H 未検出.
{[1−[(5−アセチル−2−フリル)スルホニル]−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
[(4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−{[5−(1−ヒドロキシエチル)−2−フリル]スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)メチル]メチルカルバミン酸tert−ブチル(234mg)のジメチルスルホキシド(3mL)溶液にトリエチルアミン(3mL)、三酸化硫黄ピリジン錯体(449mg)を加え、60℃で3日間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→3:2)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量180mg、収率77%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.47(3H,s),2.89(3H,s),4.29(2H,brs),6.88(1H,d,J=3.8Hz),7.09(1H,d,J=3.8Hz),7.23−7.26(1H,m),7.32(1H,ddd,J=7.2,5.1,1.6Hz),7.88(1H,ddd,J=9.1,7.5,1.9Hz),8.32(1H,d,J=4.0Hz).
({4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(2−メチル−3−フリル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、34mg)のテトラヒドロフラン(4mL)懸濁液に氷冷下で15−クラウン−5(0.17mL)、{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(210mg)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液、塩化2-メチルフラン-3-スルホニル(176mg)を滴下して0.5時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→2:3)及び塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=17:3→1:1)で精製することにより表題化合物を薄黄色油状物として得た(収量187mg、収率61%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.13(3H,s),2.90(3H,s),4.28(2H,brs),6.08(1H,d,J=1.9Hz),7.19(1H,d,J=1.5Hz),7.23−7.33(2H,m),7.80−7.89(1H,m),8.26−8.31(1H,m).
{[1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、24.0mg)のテトラヒドロフラン(2mL)懸濁液に氷冷下で{[5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−4−フルオロ−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(150mg)を加え15分間攪拌した後、15−クラウン−5(133mg)、塩化5−クロロチオフェン−2−スルホニルのテトラヒドロフラン(1mL)溶液を滴下してさらに室温で1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→2:1)で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た(収量229mg、収率98%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.89(3H,s),4.28(2H,brs),6.84(1H,d,J=4.1Hz),7.01(1H,d,J=4.1Hz),7.20(1H,brs),7.30(1H,ddd,J=7.3,5.2,1.7Hz),7.83(1H,ddd,J=9.1,7.5,2.0Hz),8.31(1H,d,J=4.7Hz).
{[1−[(5−ブロモ−2−チエニル)スルホニル]−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、26.0mg)のテトラヒドロフラン(3mL)懸濁液に室温で{[5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−4−フルオロ−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(156mg)を加え10分間攪拌した後、15−クラウン−5(143mg)、塩化5−ブロモチオフェン−2−スルホニル(196mg)を加え室温で15分間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=6:1→3:2)で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た(収量248mg、収率90%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.89(3H,s),4.27(2H,brs),6.94−7.01(2H,m),7.20(1H,brs),7.30(1H,ddd,J=7.3,5.2,1.7Hz),7.83(1H,ddd,J=9.1,7.4,1.9Hz),8.31(1H,dt,J=3.9,0.8Hz).
{[1−[(4−ブロモ−3−チエニル)スルホニル]−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、106mg)のテトラヒドロフラン(10mL)懸濁液に氷冷下で{[5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−4−フルオロ−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(659mg)を加え10分間攪拌した後、15−クラウン−5(584mg)、塩化5−ブロモチオフェン−2−スルホニル(800mg)を加え氷冷下で1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→3:2)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量1.09g、収率98%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.90(3H,s),4.30(2H,brs),7.04(1H,d,J=5.3Hz),7.23−7.30(1H,m),7.46(1H,d,J=4.9Hz),7.50(1H,d,J=5.3Hz),7.85(1H,ddd,J=9.2,7.3,2.1Hz),8.22−8.28(1H,m).
{[1−[(4−シアノ−3−チエニル)スルホニル]−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[1−[(4−ブロモ−3−チエニル)スルホニル]−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(229mg)のジメチルホルムアミド(3mL)溶液に室温でシアン化亜鉛(74.6mg)を加え、アルゴン雰囲気下で十分脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(145mg)を反応溶液に加えさらに脱気した後に120℃で2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、濾過した。濾液を水で洗浄し、分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→3:2)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量181mg、収率88%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.90(3H,s),4.31(2H,brs),7.29−7.36(2H,m),7.42(1H,brs),7.68(1H,d,J=5.1Hz),7.88(1H,ddd,J=9.2,7.4,2.0Hz),8.31(1H,d,J=4.5Hz).
3−{[4−{[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]メチル}−3−フルオロ−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−1−イル]スルホニル}チオフェン−2−カルボン酸メチル
水素化ナトリウム(60%油性、14.8mg)のテトラヒドロフラン(3mL)懸濁液に{[5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−4−フルオロ−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(100mg)を氷冷下で加え5分間攪拌した後、15−クラウン−5(81.7mg)、3−(クロロスルホニル)チオフェン−2−カルボン酸メチルを滴下してさらに氷冷下で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後に水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=6:1→2:1)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量158mg、収率97%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.92(3H,s),3.87(3H,s),4.32(2H,brs),6.60(1H,d,J=5.3Hz),7.20−7.26(1H,m),7.33(1H,d,J=5.3Hz),7.49(1H,d,J=4.3Hz),7.83(1H,ddd,J=9.2,7.4,1.9Hz),8.22(1H,ddd,J=4.8,1.9,0.8Hz).
({5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(5−イソオキサゾール−5−イル−2−チエニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(200mg)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に氷冷下で水素化ナトリウム(60%油性、53mg)を加えて20分間攪拌した後、15−クラウン−5(290mg)を加えた。塩化5−イソオキサゾール−5−イルチオフェン−2−スルホニル(246mg)を加えて氷冷下で更に1時間攪拌後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1)で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た(収量80mg、収率24%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.88(3H,s),4.29(2H,brs),6.37(1H,s),6.55(1H,d,J=1.9Hz),7.23−7.38(4H,m),7.79−7.87(1H,m),8.30−8.33(1H,m),8.34(1H,d,J=1.9Hz).
{[1−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル]−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(200mg)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に室温で水素化ナトリウム(60%油性、50mg)を加えて5分間攪拌した後、15−クラウン−5(273mg)を加えた。塩化1−エチル−1H−ピラゾール−4−スルホニル(181mg)を加えて更に30分間攪拌後、反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1)で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た(収量290mg、収率97%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.44−1.49(12H,m),2.88(3H,s),4.08−4.17(2H,m),4.27(2H,brs),7.23(1H,d,J=4.9Hz),7.27−7.33(1H,m),7.39(1H,brs),7.44(1H,s),7.83−7.91(1H,m),8.28−8.31(1H,m).
{[1−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル]−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(200mg)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に室温下で水素化ナトリウム(60%油性、50mg)を加えて5分間攪拌した後、15−クラウン−5(273mg)を加えた。塩化1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホニル(181mg)を加えて更に30分間攪拌後、反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1)で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た(収量290mg、収率97%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.12(3H,s),2.89(3H,s),3.74(3H,s),4.28(2H,s),7.17(1H,s),7.26−7.32(2H,m),7.82−7.91(1H,m),8.24−8.30(1H,m).
{[1−{[1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]スルホニル}−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(324mg)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に室温で水素化ナトリウム(60%油性、80mg)を加えて10分間攪拌した後、15−クラウン−5(442mg)を加えた。塩化1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−スルホニル(181mg)を加えて更に1時間攪拌後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=7:3→1:1)で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た(収量380mg、収率75%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.89(3H,s),4.28(2H,s),6.95−7.36(3H,m),7.59(1H,s),7.82(1H,t,J=7.8Hz),7.91(1H,s),8.32(1H,d,J=4.2Hz).
({4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、26mg)のテトラヒドロフラン(4mL)懸濁液に氷冷下で15−クラウン−5(0.13mL)、{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(162mg)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液、塩化1−メチル−1H−イミダゾール−2−スルホニル(136mg)を滴下して0.5時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→酢酸エチル)で精製することにより表題化合物を薄黄色油状物として得た(収量229mg、収率98%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.90(3H,s),3.61(3H,s),4.31(2H,brs),6.93−6.94(1H,m),7.03−7.08(1H,m),7.21−7.30(1H,m),7.33(1H,d,J=5.5Hz),7.75−7.87(1H,m),8.22−8.30(1H,m).
{[5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(1,3−チアゾール−2−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、31mg)のテトラヒドロフラン(4mL)懸濁液に氷冷下で15−クラウン−5(0.16mL)、{[5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(183mg)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液、塩化1,3−チアゾール−2−スルホニル(160mg)を滴下して0.5時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→酢酸エチル)で精製することにより表題化合物を薄黄色油状物として得た(収量168mg、収率62%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.82(3H,s),4.24(2H,brs),6.33(1H,s),7.21−7.27(1H,m),7.36−7.40(1H,m),7.64(1H,d,J=3.0Hz),7.78−7.86(1H,m),7.93(1H,d,J=3.0Hz),8.22−8.29(1H,m).
({4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(6−メトキシピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、26mg)のテトラヒドロフラン(4mL)懸濁液に氷冷下で15−クラウン−5(129μL)、{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(162mg)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液、塩化6−メトキシピリジン−3−スルホニル(129mg)を滴下して0.5時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:6)で精製することにより表題化合物を薄黄色油状物として得た(収量247mg、収率100%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.87(3H,s),3.97(3H,s),4.26(2H,brs),6.70(1H,d,J=8.5Hz),7.22−7.36(2H,m),7.46(1H,dd,J=8.8,2.5Hz),7.77−7.89(1H,m),8.19(1H,d,J=2.3Hz),8.30(1H,dd,J=4.0,0.9Hz).
{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(ピリジン−2−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、26mg)のテトラヒドロフラン(4mL)懸濁液に氷冷下で15−クラウン−5(0.13mL)、{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(162mg)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液、塩化ピリジン−2−スルホニル(133mg)を滴下して0.5時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→酢酸エチル)で精製することにより表題化合物を薄黄色油状物として得た(収量221mg、収率95%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.87(3H,s),4.27(2H,br),7.23−7.31(1H,m),7.34(1H,d,J=5.3Hz),7.47−7.55(1H,m),7.60(1H,d,J=8.0Hz),7.79−7.90(2H,m),8.23−8.29(1H),8.58−8.64(1H,m).
{[1−[(2−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、39mg)のテトラヒドロフラン(6mL)懸濁液に氷冷下で15−クラウン−5(0.19mL)、{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(243mg)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液、塩化2−クロロピリジン−3−スルホニル(239mg)を滴下して0.5時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→3:7)で精製することにより表題化合物を薄黄色油状物として得た(収量340mg、収率91%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.92(3H,s),4.32(2H,brs),7.18(1H,dd,J=7.9,4.9Hz),7.22−7.30(1H,m),7.47(1H,brs),7.56(1H,dd,J=7.9,1.9Hz),7.73−7.83(1H,m),8.21−8.27(1H,m),8.57(1H,dd,J=4.7,1.9Hz).
{[1−[(2−シアノフェニル)スルホニル]−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、26mg)のテトラヒドロフラン(4mL)懸濁液に氷冷下で15−クラウン−5(0.13mL)、{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(162mg)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液、塩化2−シアノベンゼンスルホニル(151mg)を滴下して0.5時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=7:3→1:4)で精製することにより表題化合物を薄黄色油状物として得た(収量238mg、収率98%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.91(3H,s),4.32(2H,brs),7.27−7.36(2H,m),7.49−7.62(2H,m),7.68−7.77(1H,m),7.79−7.90(2H,m),8.25−8.31(1H,m).
{[1−{[4−(ベンジルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(200mg)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に室温で水素化ナトリウム(60%油性、50mg)を加えて10分間攪拌した後、塩化4−(ベンジルオキシ)ベンゼンスルホニル(210mg)を加えて更に30分間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=7:3→1:1)で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た(収量360mg、収率定量的)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.84(3H,s),4.24(2H,brs),5.06(2H,s),6.85−6.93(2H,m),7.21−7.42(9H,m),7.75−7.83(1H,m),8.23−8.28(1H,m).
({4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(4−ヒドロキシフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[1−{[4−(ベンジルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(360mg)の酢酸エチル(30mL)溶液に窒素雰囲気下で10%パラジウム炭素(50%含水、350mg)を加え、水素雰囲気下で1時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより表題化合物を無色油状物として得た(収量300mg、収率定量的)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),2.89(3H,s),4.29(2H,brs),6.84(2H,d,J=8.3Hz),7.18−7.37(4H,m),7.91(1H,brs),8.29(1H,dd,J=4.9,1.5Hz)9.00(1H,brs).
{[5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(1,3−チアゾール−2−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、31mg)のテトラヒドロフラン(4mL)懸濁液に氷冷下で15−クラウン−5(0.16mL)、{[5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(183mg)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液、塩化1,3−チアゾール−2−スルホニル(160mg)を滴下して0.5時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→酢酸エチル)で精製することにより表題化合物を薄黄色油状物として得た(収量168mg、収率62%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.82(3H,s),4.24(2H,brs),6.33(1H,s),7.21−7.27(1H,m),7.36−7.40(1H,m),7.64(1H,d,J=3.0Hz),7.78−7.86(1H,m),7.93(1H,d,J=3.0Hz),8.22−8.29(1H,m).
{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(324mg)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に室温で水素化ナトリウム(60%油性、121mg)を加えて10分間攪拌した。15−クラウン−5(664mg)を加えた後、塩化モルホリン−4−スルホニル(250mg)を加えて更に2時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→3:2)で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た(収量370mg、収率78%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.92(7H,br),3.57(4H,t,J=4.7Hz),4.30(2H,s),7.13(1H,br),7.26−7.30(1H,m),7.83−7.96(1H,m),8.27(1H,d,J=4.5Hz).
{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(200mg)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に室温で水素化ナトリウム(60%油性、75mg)を加えて15分間攪拌した。15−クラウン−5(410mg)を加えた後、塩化ピロリジン−1−スルホニル(210mg)を加えて更に6時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→1:1)で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た(収量260mg、収率92%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),1.73−1.79(4H,m),2.91(3H,s),2.98(4H,brs),4.29(2H,brs),7.17(1H,d,J=5.7Hz),7.23−7.33(1H,m),7.91−7.98(1H,m),8.27(1H,d,J=4.5Hz).
{[5−(2−シアノピリジン−3−イル)−1−(2−フリルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、26.0mg)のテトラヒドロフラン(3mL)懸濁液に室温で{[5−(2−シアノピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(150mg)を加え15分間攪拌した後、15−クラウン−5(143mg)、塩化フラン−2−スルホニル(125mg)を滴下してさらに室温で2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→3:2)で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た(収量193mg、収率91%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.84(3H,brs),4.28(2H,brs),6.47(1H,dd,J=3.6,1.9Hz),6.49(1H,brs),6.77(1H,d,J=3.2Hz),7.36(1H,s),7.51−7.60(2H,m),7.96(1H,dd,J=8.1,1.5Hz),8.71(1H,dd,J=4.8,1.4Hz).
{[5−(2−シアノピリジン−3−イル)−1−(3−フリルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、26.0mg)のテトラヒドロフラン(3mL)懸濁液に室温で{[5−(2−シアノピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(150mg)を加え15分間攪拌した後、15−クラウン−5(143mg)、塩化フラン−3−スルホニル(125mg)を滴下してさらに室温で2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→3:2)で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た(収量175mg、収率82%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.85(3H,s),4.29(2H,brs),6.33(1H,d,J=1.3Hz),6.50(1H,s),7.37(1H,s),7.44(1H,t,J=1.7Hz),7.51−7.59(2H,m),7.95(1H,d,J=7.0Hz),8.71(1H,dd,J=4.7,1.5Hz).
{[5−(2−シアノピリジン−3−イル)−1−(2−チエニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、26.0mg)のテトラヒドロフラン(3mL)懸濁液に室温で{[5−(2−シアノピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(150mg)を加え15分間攪拌した後、15−クラウン−5(143mg)、塩化チオフェン−2−スルホニル(137mg)を滴下してさらに室温で2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→3:2)で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た(収量195mg、収率89%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.84(3H,brs),4.28(2H,brs),6.48(1H,s),7.02(1H,dd,J=5.0,3.9Hz),7.20(1H,dd,J=3.9,1.4Hz),7.40(1H,s),7.56(1H,dd,J=8.1,4.7Hz),7.66(1H,dd,J=5.0,1.4Hz),7.98(1H,dd,J=8.1,1.7Hz),8.71(1H,dd,J=4.7,1.5Hz).
{[5−(2−シアノピリジン−3−イル)−1−(3−チエニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、26.0mg)のテトラヒドロフラン(3mL)懸濁液に室温で{[5−(2−シアノピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(156mg)を加え10分間攪拌した後、15−クラウン−5(143mg)、塩化チオフェン−3−スルホニル(138mg)を滴下してさらに室温で15分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=6:1→3:2)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量201mg、収率88%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.84(3H,s),4.28(2H,brs),6.47(1H,s),6.96(1H,dd,J=5.1,1.3Hz),7.39(1H,dd,J=5.2,3.1Hz),7.42(1H,s),7.50−7.60(2H,m),7.96(1H,dd,J=7.8,1.2Hz),8.70(1H,dd,J=4.8,1.6Hz).
({5−(2−シアノピリジン−3−イル)−1−[(2,6−ジフルオロフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、26.0mg)のテトラヒドロフラン(3mL)懸濁液に室温で{[5−(2−シアノピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(156mg)を加え15分間攪拌した後、15−クラウン−5(143mg)、塩化2,6−ジフルオロベンゼンスルホニル(159mg)を滴下してさらに室温で2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→3:2)で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た(収量213mg、収率87%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.85(3H,brs),4.30(2H,brs),6.47(1H,brs),6.86−6.99(2H,m),7.49(1H,s),7.51−7.64(2H,m),7.99(1H,dd,J=8.0,1.6Hz),8.68(1H,dd,J=4.7,1.7Hz).
({5−(2−シアノピリジン−3−イル)−1−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、26.0mg)のテトラヒドロフラン(3mL)懸濁液に室温で{[5−(2−シアノピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(156mg)を加え15分間攪拌した後、15−クラウン−5(143mg)、塩化2,4−ジフルオロベンゼンスルホニル(159mg)を滴下してさらに室温で1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→2:1)で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た(収量208mg、収率85%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.85(3H,brs),4.29(2H,brs),6.46(1H,brs),6.80−6.88(1H,m),6.93(1H,ddd,J=10.2,8.1,2.4Hz),7.20(1H,ddd,J=8.8,8.0,5.8Hz),7.46(1H,s),7.55(1H,dd,J=7.9,4.7Hz),7.93(1H,dd,J=8.0,1.6Hz),8.69(1H,dd,J=4.7,1.7Hz).
({5−(2−シアノピリジン−3−イル)−1−[(2−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、26.0mg)のテトラヒドロフラン(3mL)懸濁液に室温で{[5−(2−シアノピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(156mg)を加え15分間攪拌した後、15−クラウン−5(143mg)、塩化2−メチルベンゼンスルホニル(203mg)を滴下してさらに室温で1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→2:1)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量202mg、収率87%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.36(3H,s),2.88(3H,brs),4.32(2H,s),6.43(1H,brs),6.96(1H,t,J=7.6Hz),7.02−7.09(1H,m),7.29(1H,d,J=7.7Hz),7.40−7.47(1H,m),7.49(1H,dd,J=8.0,4.8Hz),7.57(1H,s),7.95(1H,dd,J=8.1,1.7Hz),8.58(1H,dd,J=4.8,1.6Hz).
{[1−[(2−クロロフェニル)スルホニル]−5−(2−シアノピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、26.0mg)のテトラヒドロフラン(3mL)懸濁液に室温で{[5−(2−シアノピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(156mg)を加え15分間攪拌した後、15−クラウン−5(143mg)、塩化2−クロロベンゼンスルホニル(214mg)を滴下してさらに室温で1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→2:1)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量211mg、収率87%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.87(3H,brs),4.32(2H,brs),6.45(1H,brs),7.06−7.21(2H,m),7.45−7.55(3H,m),7.59(1H,s),7.93(1H,dd,J=8.1,1.7Hz),8.62(1H,dd,J=4.8,1.6Hz).
({5−(2−シアノピリジン−3−イル)−1−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、26.0mg)のテトラヒドロフラン(3mL)懸濁液に室温で{[5−(2−シアノピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(156mg)を加え10分間攪拌した後、15−クラウン−5(143mg)、塩化2−フルオロベンゼンスルホニル(146mg)を滴下してさらに室温で20分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→2:1)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量218mg、収率93%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.85(3H,brs),4.30(2H,brs),6.45(1H,brs),7.06−7.23(3H,m),7.49(1H,s),7.53(1H,dd,J=8.0,4.8Hz),7.58−7.68(1H,m),7.93(1H,dd,J=8.0,1.6Hz),8.67(1H,dd,J=4.7,1.5Hz).
{[1−[(2−シアノフェニル)スルホニル]−5−(2−シアノピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、26mg)のテトラヒドロフラン(4mL)懸濁液に氷冷下で、{[5−(2−シアノピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(156mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液、15−クラウン−5(0.13mL)、塩化2−シアノベンゼンスルホニル(151mg)を滴下して30分間攪拌した。反応液を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=7:3→酢酸エチル)で精製することにより表題化合物を薄黄色油状物として得た(収量239mg、収率100%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.86(3H,s),4.32(2H,brs),6.49(1H,brs),7.24−7.31(1H,m),7.55−7.64(2H,m),7.66−7.69(1H,m),7.74(1H,t,J=7.0Hz),7.82−7.87(1H,m),8.00(1H,dd,J=8.1,1.7Hz),8.68−8.74(1H,m).
({5−(2−シアノピリジン−3−イル)−1−[(6−メトキシピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、26mg)のテトラヒドロフラン(4mL)懸濁液に氷冷下で、{[5−(2−シアノピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(156mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液、15−クラウン−5(0.13mL)、塩化6−メトキシピリジン−3−スルホニル(135mg)を滴下して30分間攪拌した。反応液を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→2:3)で精製することにより表題化合物を薄黄色油状物として得た(収量235mg、収率97%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.84(3H,brs),3.97(3H,s),4.27(2H,brs),6.46(1H,s),6.73(1H,d,J=8.9Hz),7.40(1H,s),7.47(1H,dd,J=8.9,2.6Hz),7.53−7.63(1H,m),7.96(1H,dd,J=8.0,1.0Hz),8.13(1H,d,J=2.6Hz),8.72(1H,dd,J=4.7,1.5Hz).
メチル{[5−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}カルバミン酸tert−ブチル
{[5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(214mg)の1,2−ジクロロエタン(8mL)溶液に氷冷下でジメチル スルファート(273μL)を滴下後、80℃で18時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、トリエチルアミン(1.41mL)、酢酸(0.94mL)、エタノール(0.94mL)を加え、2時間加熱還流した。反応液を冷却後、酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:メタノール−酢酸エチル=1:99→3:17)で精製(塩基性TLC:Rf=0.4(クロロホルム:メタノール=10:1))することにより表題化合物を薄黄色油状物として得た(収量9.9mg、収率4.5%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.44(9H,s),2.77(3H,brs),3.51(3H,s),4.20(2H,brs),6.16(1H,t,J=6.7Hz),6.23(1H,d,J=1.3Hz),7.16−7.28(2H,m),7.32(1H,dd,J=6.7,2.0Hz),7.37−7.46(2H,m),7.51−7.59(1H,m),7.62−7.68(2H,m).
2−(ベンジルチオ)−6−フルオロピリジン
水素化ナトリウム(60%油性、0.76g)をヘキサンで2回洗浄し、テトラヒドロフラン(20mL)に懸濁した。この懸濁液に0℃でベンジルメルカプタン(1.9mL)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を加え1時間攪拌した後、2,6−ジフルオロピリジン(2.00g)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を0℃で滴下した。反応混合物を室温で12時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=15:1)で精製することにより表題化合物を淡赤色油状物として得た(収量3.45g、収率96%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.39(2H,s),6.56−6.60(1H,m),7.00−7.03(1H,m),7.20−7.32(4H,m),7.38−7.42(1H,m),7.50−7.58(1H,m).
2−(ベンジルチオ)−6−メトキシピリジン
2−(ベンジルチオ)−6−フルオロピリジン(199mg)と28%ナトリウムメトキシドメタノール溶液(2mL)を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより表題化合物を黄色油状物として得た(収量182mg、収率86%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.93(3H,s),4.43(2H,s),6.41−6.43(1H,m),6.74−6.77(1H,m),7.19−7.40(6H,m).
2−(ベンジルチオ)−6−メチルピリジン
2−クロロ−6−メチルピリジン(1.30g)、炭酸カリウム(2.12g)、ベンジルメルカプタン(1.8mL)をジメチルスルホキシド(10mL)中、150℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=15:1)で精製することにより表題化合物を淡赤色油状物として得た(収量1.90g、収率87%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.52(3H,s),4.41(2H,s),6.81−6.83(1H,m),6.93−6.95(1H,m),7.20−7.42(6H,m).
塩化6−メトキシピリジン−2−スルホニル
2−(ベンジルチオ)−6−メトキシピリジン(176mg)の酢酸(2mL)および水(1mL)の懸濁液に、N−クロロスクシンイミド(410mg)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=6:1)で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た(収量81.5mg、収率52%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.06(3H,s),7.08(1H,dd,J=8.1,0.6Hz),7.65(1H,dd,J=6.9,0.6Hz),7.08−7.86(1H,m).
塩化6−メチルピリジン−2−スルホニル
2−(ベンジルチオ)−6−メチルピリジン(632mg)の酢酸(8mL)および水(4mL)の懸濁液に、N−クロロスクシンイミド(1.58g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=6:1)で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た(収量164mg、収率29%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.72(3H,s),49−7.52(1H,m),7.86−7.90(2H,m).
({4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(6−フルオロピリジン−2−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル
2−(ベンジルチオ)−6−フルオロピリジン(310mg)の酢酸(3mL)および水(1.5mL)の懸濁液に、N−クロロスクシンイミド(776mg)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物にトルエンを加えてろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより粗塩化6−フルオロピリジン−2−スルホニル(240mg)を得た。{[5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−4−フルオロ−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(102mg)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に0℃で水素化ナトリウム(60%油性、37mg)を加え、同温度で15分間撹拌した。15−クラウン−5(0.19mL)、次いで粗塩化6−フルオロピリジン−2−スルホニル(240mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を同温度で加え、反応液を室温で30分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=2:1)で精製することにより表題化合物を褐色油状物として得た(収量49mg、収率2−(ベンジルチオ)−6−フルオロピリジンから7%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.88(3H,s),4.28(2H,brs),7.14−7.18(1H,m),7.26−7.30(2H,m),7.52−7.55(1H,m),7.83−7.98(2H,m),8.25−8.27(1H,m).
({4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(6−メトキシピリジン−2−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル
[5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−4−フルオロ−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(91mg)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に0℃で水素化ナトリウム(60%油性、16mg)を加え、同温度で15分間撹拌した。15−クラウン−5(0.08mL)、次いで塩化6−メトキシピリジン−2−スルホニル(75mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を同温度で加え、反応液を室温で15分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=2:1)で精製することにより表題化合物を褐色油状物として得た(収量141mg、収率100%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.88(3H,s),3.83(3H,s),4.29(2H,brs),6.91(1H,d,J=8.1Hz),7.15(1H,d,J=7.2Hz),7.21−7.25(1H,m),7.34−7.36(1H,m),7.61(1H,dd,J=8.1,7.2Hz),7.78−7.83(1H,m),8.21−8.23(1H,m).
({4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(6−メチルピリジン−2−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−4−フルオロ−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(132mg)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に0℃で水素化ナトリウム(60%油性、35mg)を加え、同温度で15分間撹拌した。15−クラウン−5(0.18mL)、次いで塩化6−メチルピリジン−2−スルホニル(158mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を同温度で加え、反応液を室温で30分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1)で精製することにより表題化合物を褐色油状物として得た(収量180mg、収率91%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.53(3H,s),2.86(3H,s),4.26(2H,brs),7.23−7.32(3H,m),7.44(1H,d,J=7.5Hz),7.65−7.70(1H,m),7.86−7.92(1H,m),8.24−8.25(1H,m).
1−[5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(160mg)を室温下で40%メチルアミンメタノール溶液(188mg)とメタノール(16mL)の混合液に溶解して5分間攪拌後、水素化ホウ素ナトリウム(55mg)を加えて30分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40mL)を加えて5分間攪拌後、酢酸エチル(80mL)で抽出した。得られた抽出液を飽和食塩水(40mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル−メタノール(99:1))で精製した後、フマル酸(57mg)のエタノール(5mL)溶液を加えて結晶化することにより表題化合物を無色結晶として得た(収量92mg、収率41%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.39(3H,s),3.79(2H,s),6.48(2H,s),6.51(1H,d,J=1.5Hz),7.38−7.42(1H,m),7.46−7.49(2H,m),7.54−7.60(2H,m),7.67−7.77(3H,m),8.30−8.33(1H,m),3H未検出.
融点 191−192℃
1−{1−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
1−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(120mg)を室温下で40%メチルアミンメタノール溶液(268mg)とメタノール(6mL)の混合液に溶解して5分間攪拌後、水素化ホウ素ナトリウム(26mg)を加えて15分間攪拌した。反応液を25℃下で減圧濃縮した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40mL)及び酢酸エチル(80mL)を加えて分液した。得られた酢酸エチル層を飽和食塩水(40mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル)で精製した後、酢酸エチル(8mL)に溶解し、フマル酸(60mg)のメタノール(2mL)溶液を加えて結晶化することにより表題化合物を無色結晶として得た(収量93mg、収率56%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.42(3H,s),3.84(2H,s),6.47(2H,s),6.56(1H,d,J=1.9Hz),7.26−7.38(3H,m),7.45−7.52(1H,m),7.65−7.72(2H,m),7.78−7.86(1H,m),8.27−8.29(1H,m),3H未検出.
1−[5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(2−フリルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(2−フリルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(250mg)を室温下で40%メチルアミンメタノール溶液(303mg)とメタノール(15mL)の混合液に溶解して5分間攪拌後、水素化ホウ素ナトリウム(45mg)を加えて20分間攪拌した。反応液を25℃下で減圧濃縮した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40mL)及び酢酸エチル(80mL)を加えて分液した。得られた酢酸エチル層を飽和食塩水(40mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル→酢酸エチル−メタノール(49:1))で精製した後、酢酸エチル(12mL)に溶解し、フマル酸(91mg)のメタノール(3mL)溶液を加えて結晶化することにより表題化合物を無色結晶として得た(収量234mg、収率66%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.41(3H,s),3.81(2H,s),6.48(2H,s),6.58(1H,d,J=1.9Hz),6.72(1H,dd,J=3.7Hz,1.8Hz),7.10(1H,dd,J=3.7Hz,0.8Hz),7.40−7.44(1H,m),7.57(1H,d,J=1.8Hz),7.78−7.84(1H,m),8.07(1H,dd,J=1.8Hz,0.8Hz),8.30−8.33(1H,m),3H未検出.
1−(5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(260mg)を室温下で40%メチルアミンメタノール溶液(250mg)とメタノール(15mL)の混合液に溶解して5分間攪拌後、水素化ホウ素ナトリウム(36mg)を加えて15分間攪拌した。反応液を25℃下で減圧濃縮した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40mL)及び酢酸エチル(80mL)を加えて分液した。得られた酢酸エチル層を飽和食塩水(40mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル→酢酸エチル−メタノール(97:3))で精製した後、酢酸エチル(12mL)に溶解し、フマル酸(74mg)のメタノール(3mL)溶液を加えて結晶化することにより表題化合物を無色結晶として得た(収量74mg、収率22%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.37(3H,s),3.30(3H,s),3.79(2H,s),6.49(2H,s),6.57(1H,d,J=1.9Hz),7.39−7.44(1H,m),7.71−7.77(2H,m),7.84−7.85(1H,m),7.88−7.90(2H,m),8.29−8.35(2H,m),3H未検出.
1−[5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(2−チエニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(2−チエニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(150mg)を室温下で40%メチルアミンメタノール溶液(174mg)とメタノール(30mL)の混合液に溶解して5分間攪拌後、水素化ホウ素ナトリウム(26mg)を加えて15分間攪拌した。反応液を25℃下で減圧濃縮した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40mL)及び酢酸エチル(80mL)を加えて分液した。得られた酢酸エチル層を飽和食塩水(40mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル→酢酸エチル−メタノール(97:3))で精製した後、酢酸エチル(8mL)に溶解し、フマル酸(52mg)のメタノール(2mL)溶液を加えて結晶化することにより表題化合物を無色結晶として得た(収量157mg、収率75%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.40(3H,s),3.80(2H,s),6.48(2H,s),6.55(1H,d,J=1.5Hz),7.18(1H,dd,J=4.9Hz,4.2Hz),7.40−7.45(1H,m),7.47(1H,dd,J=4.0Hz,1.3Hz),7.62(1H,d,J=1.5Hz),7.75−7.82(1H,m),8.11(1H,dd,J=5.1Hz,1.3Hz),8.31−8.33(1H,m),3H未検出.
1−[1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホニル)−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホニル)−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(220mg)を室温下で40%メチルアミンメタノール溶液(230mg)とメタノール(22mL)の混合液に溶解して5分間攪拌後、水素化ホウ素ナトリウム(35mg)を加えて10分間攪拌した。反応液を30℃下で減圧濃縮した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40mL)及び酢酸エチル(80mL)を加えて分液した。得られた酢酸エチル層を飽和食塩水(40mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル)で精製した後、酢酸エチル(8mL)に溶解し、フマル酸(69mg)のメタノール(2mL)溶液を加えて結晶化することにより表題化合物を無色結晶として得た(収量193mg、収率65%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.41(3H,s),3.80(2H,s),6.19(2H,s),6.48(2H,s),6.50(1H,d,J=1.9Hz),6.94−7.05(3H,m),7.38−7.43(1H,m),7.64(1H,d,J=1.5Hz),7.68−7.74(1H,m),8.31−8.32(1H,m),3H未検出.
1−(4−クロロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
4−クロロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(280mg)をメチルアミン塩酸塩(427mg)のメタノール(20mL)溶液に溶解して30分間攪拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(536mg)を加えて30分間攪拌した。反応液を25℃下で減圧濃縮した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40mL)及び酢酸エチル(80mL)を加えて分液した。得られた酢酸エチル層を飽和食塩水(40mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル→酢酸エチル−メタノール(97:3))で精製した後、フマル酸(75mg)、メタノール(2mL)及び酢酸エチル(8mL)の混合溶液から結晶化することにより表題化合物を無色結晶として得た(収量146mg、収率40%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.41(3H,s),3.31(3H,s),3.75(2H,s),6.55(2H,s),7.47−7.51(1H,m),7.82−7.95(5H,m),8.32−8.35(1H,m),8.40−8.42(1H,m),3H未検出.
1−[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(90mg)をメチルアミン塩酸塩(262mg)のメタノール(10mL)溶液に溶解して30分間攪拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(330mg)を加えて1時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40mL)で希釈し、酢酸エチル(80mL)で抽出した。得られた抽出液を飽和食塩水(40mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル→酢酸エチル−メタノール(19:1))で精製した後、フマル酸(30mg)、メタノール(1mL)及び酢酸エチル(9mL)の混合溶液から結晶化することにより表題化合物を無色結晶として得た(収量54mg、収率44%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.35(3H,s),3.69(2H,s),6.55(2H,s),7.47−7.52(1H,m),7.62−7.69(2H,m),7.88−7.94(2H,m),8.37−8.39(1H,m),8.63(1H,d,J=2.3Hz),8.92(1H,dd,J=4.9Hz,1.5Hz),3H未検出.
融点 146−148℃
1−{5−(2−クロロピリジン−3−イル)−1−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
5−(2−クロロピリジン−3−イル)−1−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(90mg)を室温下で40%メチルアミンメタノール溶液(97mg)とメタノール(9mL)の混合液に溶解して5分間攪拌後、水素化ホウ素ナトリウム(15mg)を加えて30分間攪拌した。反応液を25℃下で減圧濃縮した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40mL)及び酢酸エチル(80mL)を加えて分液した。得られた酢酸エチル層を飽和食塩水(40mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル−メタノール=99:1→19:1)で精製した後、フマル酸(30mg)、メタノール(1mL)及び酢酸エチル(9mL)の混合溶液から結晶化することにより表題化合物を無色結晶として得た(収量75mg、収率61%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.43(3H,s),2.56(3H,s),3.86(2H,s),6.50(2H,s),6.52(1H,d,J=1.7Hz),7.47−7.52(2H,m),7.68(1H,dd,J=7.6Hz,2.0Hz),7.73(1H,d,J=1.5Hz),7.80(1H,dd,J=8.4Hz,2.5Hz),8.48−8.51(2H,m),3H未検出.
3−{1−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−4−[(メチルアミノ)メチル]−1H−ピロール−2−イル}ピリジン−2−カルボニトリル フマル酸塩
3−{1−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−4−ホルミル−1H−ピロール−2−イル}ピリジン−2−カルボニトリル(70mg)を室温下で40%メチルアミンメタノール溶液(80mg)とメタノール(10mL)の混合液に溶解して5分間攪拌後、水素化ホウ素ナトリウム(15mg)を加えて10分間攪拌した。反応液を30℃下で減圧濃縮した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40mL)及び酢酸エチル(80mL)を加えて分液した。得られた酢酸エチル層を飽和食塩水(40mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル−メタノール=99:1→19:1)で精製した後、フマル酸(23mg)、メタノール(1mL)及び酢酸エチル(9mL)の混合溶液から結晶化することにより表題化合物を無色結晶として得た(収量55mg、収率57%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.39(3H,s),3.82(2H,s),6.49(2H,s),6.72(1H,d,J=1.9Hz),7.26−7.32(2H,m),7.62−7.67(2H,m),7.78−7.82(2H,m),7.91−7.94(1H,m),8.81(1H,dd,J=4.7Hz,1.7Hz),3H未検出.
1−{5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
({5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(303mg)を酢酸エチル(1mL)とメタノール(1mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加えた。室温で2時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1→1:9)で精製することにより表題化合物の遊離塩基(149mg)を得た。得られた遊離塩基(149mg)の酢酸エチル(2mL)溶液をフマル酸(46mg)のメタノール(2mL)溶液に加え、減圧濃縮した。得られた結晶をエタノール−水=9:1の混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量138mg、収率44%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.40(3H,s),3.75(3H,s),3.82(2H,s),6.47(2H,s),6.53(1H,d,J=1.5Hz),6.86−6.88(1H,m),7.05−7.08(1H,m),7.27−7.31(1H,m),7.38−7.51(2H,m),7.69−7.75(2H,m),8.31−8.32(1H,m),3H未検出.
1−{1−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
({1−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(194mg)のエタノール(2mL)溶液に、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(4mL)を加え、室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮後、残留物をエタノールから再結晶することにより表題化合物を得た(収量90mg,収率54%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.51(3H,s),3.99(2H,s),6.67(1H,d,J=1.8Hz),7.33−7.36(2H,m),7.41−7.46(1H,m),7.65−7.76(3H,m),7.87(1H,d,J=1.8Hz),8.34−8.36(1H,m),9.18(2H,brs).
1−[5−(2−フルオロ−6−メチルピリジン−3−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
{[5−(2−フルオロ−6−メチルピリジン−3−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(400mg)をメタノール(20mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加えて60℃で10分間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をフマル酸(101mg)、メタノール(3mL)及び酢酸エチル(12mL)の混合溶液から結晶化することにより表題化合物を無色結晶として得た(収量264mg、収率64%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.40(3H,s),2.50(3H,s),3.81(2H,s), 6.48(2H,s),6.53(1H,d,J=1.5Hz),7.25−7.28(1H,m),7.57−7.73(3H,m),7.90−7.93(1H,m),8.63(1H,d,J=2.5Hz),8.90(1H,dd,J=4.7Hz,1.3Hz),3H未検出.
3−{4−[(メチルアミノ)メチル]−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−2−イル}ピリジン−2−カルボニトリル フマル酸塩
3−[5−(2−シアノピリジン−3−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−2−メチルカルバミン酸tert−ブチルを用いて、実施例11と同様の操作を行うことにより表題化合物を無色結晶として得た(収量43.2mg、収率39%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.39(3H,s),3.83(2H,s),6.48(2H,s),6.74(1H,d,J=1.8Hz),7.60−7.65(1H,m),7.78−7.83(2H,m),7.88−7.95(2H,m),8.58−8.59(1H,m),8.80−8.82(1H,m),8.89−8.91(1H,m),3H未検出.
1−[5−(2−クロロピリジン−3−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
{[5−(2−クロロピリジン−3−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(259mg)のエタノール(2mL)溶液に、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加え、室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮後、残留物をエタノールから再結晶することにより表題化合物を得た(収量124mg,収率56%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.51(3H,s),4.00(2H,s),6.57−6.61(1H,m),7.46−7.52(3H,m),7.57−7.62(3H,m),7.74−7.83(2H,m),8.49−8.51(1H,m),9.04−9.23(2H,m).
融点 215−216℃
3−{4−[(メチルアミノ)メチル]−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−2−イル}ピリジン−2−カルボニトリル 塩酸塩
{[5−(2−シアノピリジン−3−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(250mg)を酢酸エチル(5mL)及びメタノール(3mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加えた。室温で4時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた残留物をエタノールから再結晶することにより表題化合物を無色結晶として得た(収量127mg、収率59%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.49(3H,s),4.03(2H,s),6.80(1H,d,J=1.8Hz),7.45−7.48(2H,m),7.56−7.61(2H,m),7.75−7.94(4H,m),8.81−8.83(1H,m),9.21(2H,brs).
融点 240−250℃(分解)
1−[5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(3−チエニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
{[5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(3−チエニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(433mg)を用いて実施例11と同様の操作を行うことにより表題化合物を無色結晶として得た(収量283mg、収率63%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.41(3H,s),3.81(2H,s),6.48(2H,s),6.53(1H,d,J=1.8Hz),7.08−7.10(1H,m),7.38−7.42(1H,m),7.64−7.79(3H,m),8.08−8.10(1H,m),8.30−8.32(1H,m),3H未検出.
3−({2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−4−[(メチルアミノ)メチル]−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)ベンゾニトリル フマル酸塩
({1−[(3−シアノフェニル)スルホニル]−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(447mg)を用いて実施例11と同様の操作を行うことにより表題化合物を無色結晶として得た(収量202mg、収率44%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.40(3H,s),3.82(2H,s),6.47(2H,s),6.57(1H,d,J=1.8Hz),7.39−7.44(1H,m),7.71−7.81(4H,m),7.95−7.96(1H,m),8.21−8.24(1H,m),8.32−8.34(1H,m),3H未検出.
1−[3−({2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−4−[(メチルアミノ)メチル]−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)フェニル]エタノン 塩酸塩
({1−[(3−アセチルフェニル)スルホニル]−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(106mg)のエタノール(2mL)溶液に、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(4mL)を加え、室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮後、残留物をエタノールから再結晶することにより表題化合物を得た(収量44.3mg,収率48%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.50(3H,s),2.59(3H,s),3.97(2H,s),6.61−6.64(1H,m),7.40−7.44(1H,m),7.68−7.87(5H,m),8.29−8.35(2H,m),9.11(2H,brs).
1−{1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
({1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(436mg)を用いて実施例11と同様の操作を行うことにより表題化合物を無色結晶として得た(収量139mg、収率31%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.41(3H,s),3.82(2H,s),6.47(2H,s),6.53(1H,d,J=1.5Hz),7.34−7.45(3H,m),7.53−7.57(2H,m),7.68−7.71(2H,m),8.30−8.33(1H,m),3H未検出.
融点 184−185℃
1−{1−[(2,3−ジフルオロフェニル)スルホニル]−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
({1−[(2,3−ジフルオロフェニル)スルホニル]−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(443mg)のエタノール(4mL)溶液に、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(4mL)を加え、室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮後、残留物をエタノールから再結晶することにより表題化合物を得た(収量206mg,収率54%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.51(3H,s),4.03(2H,s),6.74−6.76(1H,m),7.13−7.17(1H,m),7.34−7.41(2H,m),7.72−7.78(1H,m),7.83(1H,s),7.89−7.98(1H,m),8.31−8.32(1H,m),9.34(2H,brs).
1−{1−[(3,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
({1−[(3,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(468mg)のエタノール(2mL)溶液に、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加え、室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮後、残留物をエタノールから再結晶することにより表題化合物を得た(収量210mg,収率52%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.52(3H,s),3.99(2H,s),6.69(1H,d,J=1.8Hz),7.37−7.46(2H,m),7.65−7.77(3H,m),7.87(1H,d,J=1.8Hz),8.35−8.36(1H,m),9.24(2H,brs).
1−{1−[(3−フルオロ−4−メチルフェニル)スルホニル]−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
({1−[(3−フルオロ−4−メチルフェニル)スルホニル]−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(287mg)のエタノール(2mL)溶液に、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加え、室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮後、残留物をエタノールから再結晶することにより表題化合物を得た(収量125mg,収率50%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.30(3H,s),2.50(3H,s),3.98(2H,s),6.65−6.66(1H,m),7.23−7.29(2H,m),7.41−7.45(1H,m),7.51−7.56(1H,m),7.70−7.76(1H,m),7.84−7.85(1H,m),8.34−8.36(1H,m),9.15−9.21(2H,m).
1−{1−[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
({1−[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(160mg)を酢酸エチル(5mL)とメタノール(3mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加えた。室温で2時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1→1:9)で精製することにより得られた表題化合物の遊離塩基を酢酸エチルに溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液を加えた。溶媒を減圧留去して得られた残留物をエタノールから再結晶することにより表題化合物を無色結晶として得た(収量45.9mg、収率33%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.52(3H,s),4.01(2H,s),6.68(1H,d,J=2.1Hz),7.08−7.13(1H,m),7.40−7.44(1H,m),7.58−7.66(1H,m),7.72−7.80(3H,m),8.32−8.34(1H,m),8.90(2H,br).
1−[5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−4−メチル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−4−メチル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(171mg)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に40%メチルアミンメタノール溶液(0.5mL)及びメタノール(4mL)を加え、室温で30分間攪拌した。反応液に水素化ホウ素ナトリウム(24mg)を加えてさらに30分間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル)で精製することにより表題化合物の遊離塩基を得た(収量102mg)。得られた遊離塩基(101mg)の酢酸エチル(2mL)溶液にフマル酸(33mg)のエタノール(3mL)溶液を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をエタノールから再結晶することにより表題化合物を無色結晶として得た(収量197mg、収率32%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.76(3H,s),2.42(3H,s),3.75(2H,s),6.50(2H,s),7.42−7.46(1H,m),7.59−7.75(3H,m),7.84−7.88(1H,m),8.33−8.35(1H,m),8.56−8.57(1H,m),8.86−8.88(1H,m),3H 未検出.
1−[5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(219mg)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に40%メチルアミンメタノール溶液(0.7mL)及びメタノール(3mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水素化ホウ素ナトリウム(30mg)を0℃で加え、さらに室温で30分間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル)で精製することにより表題化合物の遊離塩基を得た(収量161mg)。得られた遊離塩基(159mg)のエタノール(2mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加え、室温で15分間攪拌後、溶媒を減圧濃縮した。残留物をエタノールから再結晶することにより表題化合物を無色結晶として得た(収量113mg、収率44%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.70(3H,s),2.55(3H,s),3.98(2H,s),7.40−7.46(3H,m),7.53−7.66(3H,m),7.71−7.76(1H,m),7.84(1H,s),8.33−8.35(1H,m),9.06(2H,brs).
1−[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン
1−(2,4−ジメトキシフェニル)−N−{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}−N−メチルメタンアミン(5.68g)のテトラヒドロフラン(25mL)溶液に、クロロ炭酸1−クロロエチル(1.58g)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を0℃で加え、混合物を15分間攪拌した。トリエチルアミン(4.63mL)を加え、得られた混合物を65℃で16時間攪拌した。得られた固体をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物にエタノール(25mL)を加え、混合物を1.5時間還流後、減圧濃縮した。残留物に酢酸エチルを加え、析出した固体をろ別した。得られた固体に酢酸エチル、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を順次加え、室温で10分間攪拌した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=1:1→1:4)で精製することにより表題化合物を無色油状物質として得た(収量3.10g、収率77%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.45(3H,s),3.64(2H,s),7.28−7.34(2H,m),7.38(1H,ddd,J=8.1,4.9,0.6Hz),7.67(1H,ddd,J=8.1,2.3,1.7Hz),7.81(1H,ddd,J=9.2,7.3,1.9Hz),8.31(1H,ddd,J=4.7,1.9,0.9Hz),8.67(1H,d,J=2.3Hz),8.81(1H,dd,J=4.9,1.7Hz),1H未検出.
1−[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 0.5フマル酸塩
1−[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン(6.88g)の酢酸エチル(70mL)溶液にフマル酸(1.15g)のエタノール(40mL)溶液を加え、混合物を室温で30分間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物をエタノール−水−酢酸エチルから再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量5.60g、収率70%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.31(3H,s),3.64(2H,s),6.51(1H,s),7.50(1H,ddd,J=7.4,5.1,1.9Hz),7.60−7.68(1H,m),7.66(1H,d,J=5.3Hz),7.79−7.98(2H,m),8.39(1H,ddd,J=4.9,1.9,1.1Hz),8.64(1H,d,J=2.7Hz),8.92(1H,dd,J=4.9,1.5Hz),2H未検出.
融点 186−188℃
1−[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン
1−(2,4−ジメトキシフェニル)−N−{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}−N−メチルメタンアミン(2.75g)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、クロロ炭酸1−クロロエチル(781mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を0℃で加え、混合物を15分間攪拌した。トリエチルアミン(2.3mL)を加え、得られた混合物を16時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物にエタノール(12mL)を加え、混合物を1.5時間還流後、減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル:メタノール=9:1→1:1)で精製することにより表題化合物を黄色固体として得た(収量1.46g、収率75%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.44(3H,s),3.63(2H,s),7.18−7.34(2H,m),7.33−7.47(4H,m),7.52−7.63(1H,m),7.81(1H,ddd,J=9.3,7.4,1.9Hz),8.28(1H,ddd,J=4.9,1.9,1.1Hz),1H未検出.
融点 128℃
1−[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 0.5フマル酸塩
1−[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン(1.05g)の酢酸エチル(20mL)溶液にフマル酸(342mg)のエタノール(40mL)溶液を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応液を65℃に加温し、水、エタノールを加え溶液とした。同温度でこの溶液に酢酸エチルを加えた後、室温まで冷却し、得られた結晶をろ取することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量974mg、収率80%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.31(3H,s),3.63(2H,s),6.51(1H,s),7.42−7.51(3H,m),7.53−7.63(3H,m),7.72−7.79(1H,m),7.85(1H,ddd,J=9.6,7.3,1.9Hz),8.36(1H,ddd,J=4.9,1.7,0.9Hz),2H未検出.
融点 187℃
1−{4−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−5−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
({4−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−5−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(389mg)のエタノール(4mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(4mL)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量188mg、収率55%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.68(3H,s),4.03−4.27(2H,m),7.41−7.51(4H,m),7,57−7.63(2H,m),7.83−7.85(1H,m),8.03(1H,d,J=5.4Hz),8.80−8.81(1H,m),10.06(2H,brs).
1−{4−フルオロ−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−5−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
({4−フルオロ−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−5−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(506mg)のエタノール(5mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(5mL)を加え、混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル)で精製し、表題化合物の遊離塩基(307mg)を得た。得られた遊離塩基(229mg)の酢酸エチル(3mL)溶液にフマル酸(65.1mg)のエタノール(3mL)溶液を加え、混合物を室温で15分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量209mg、収率39%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.37(3H,s),3.73(2H,s),6.53(2H,s),7.63−7.67(1H,m),7.72−7.74(1H,m),7.79−7.87(2H,m),7.94−7.98(1H,m),8.65−8.66(1H,m),8.88−8.93(2H,m),3H未検出.
1−[5−(2−クロロピリジン−3−イル)−4−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
{[5−(2−クロロピリジン−3−イル)−4−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(439mg)のエタノール(4mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(4mL)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、表題化合物の遊離塩基(267mg)を得た。得られた遊離塩基(264mg)の酢酸エチル(2mL)溶液にフマル酸(81.1mg)のエタノール(2mL)溶液を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をエタノール−水から再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量225mg、収率49%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.37(3H,s),3.73(2H,s),6.53(2H,s),7.45−7.64(6H,m),7.72−7.78(2H,m),8.51−8.53(1H,m),3H未検出.
3−[3−フルオロ−4−[(メチルアミノ)メチル]−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−2−イル]ピリジン−2−カルボニトリル 塩酸塩
{[5−(2−シアノピリジン−3−イル)−4−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(433mg)のエタノール(5mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(5mL)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量175mg、収率47%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.53(3H,s),4.03−4.13(2H,m),7.46−7.49(2H,m),7,55−7.61(2H,m),7.76−7.81(1H,m),7.85−7.89(1H,m),7.99−8.04(2H,m),8.85−8.87(1H,m),9.36(2H,brs).
1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
({4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(551mg)を酢酸エチル(5mL)及び2−プロパノール(3mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(5mL)を室温で加えた。4時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物をエタノールで再結晶し、表題化合物を無色結晶として得た(収量327mg、収率76%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.55(3H,s),3.76(3H,s),4.04(2H,s),6.87−6.88(1H,m),7.05−7.07(1H,m),7.32−7.35(1H,m),7.47−7.53(2H,m),7.83−7.92(2H,m),8.38−8.40(1H,m),9.15(2H,brs).
1−{4−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
({4−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(527mg)を酢酸エチル(5mL)及び2−プロパノール(3mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(5mL)を室温で加えた。3時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物をエタノールで再結晶し、表題化合物を無色結晶として得た(収量255mg、収率61%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.56(3H,s),4.04(2H,s),7.32−7.36(2H,m),7.47−7.52(1H,m),7.65−7.70(2H,m),7.84−7.94(2H,m),8.38−8.40(1H,m),9.20(2H,brs).
1−{5−(2−クロロピリジン−3−イル)−4−フルオロ−1−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
({5−(2−クロロピリジン−3−イル)−4−フルオロ−1−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(501mg)の酢酸エチル(3mL)、2−プロパノール(2mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量321mg、収率73%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.56(3H,s),3.76(3H,s),4.06(2H,s),6.87(1H,t,J=2.1Hz),7.04−7.14(1H,m),7.30−7.39(1H,m),7.46−7.61(2H,m),7.80(1H,dd,J=7.6,2.0Hz),7.92(1H,d,J=5.5Hz),8.56(1H,dd,J=4.8,2.0Hz),9.15(2H,brs).
1−[5−(2−クロロピリジン−3−イル)−4−フルオロ−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
{[5−(2−クロロピリジン−3−イル)−4−フルオロ−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(465mg)の酢酸エチル(3mL)、2−プロパノール(2mL)、メタノール(3mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(6mL)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1→1:9)で精製することにより表題化合物の遊離塩基を淡黄色油状物として得た(収量297mg)。得られた遊離塩基の酢酸エチル(5mL)溶液をフマル酸(88mg)のエタノール(5mL)溶液に滴下し減圧濃縮した。残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量267mg、収率59%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.37(3H,s),3.72(2H,s),6.54(2H,s),7.56(1H,dd,J=7.6,4.8Hz),7.61−7.76(2H,m),7.86(1H,dd,J=7.5,1.9Hz),7.89−7.98(1H,m),8.55(1H,dd,J=4.8,2.0Hz),8.63(1H,d,J=1.9Hz),8.92(1H,dd,J=4.9,1.5Hz),3H未検出.
融点 176−177℃
1−{5−(2−クロロピリジン−3−イル)−4−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
({5−(2−クロロピリジン−3−イル)−4−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(476mg)の酢酸エチル(3mL)、2−プロパノール(2mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(6mL)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量240mg、収率63%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.56(3H,s),4.07(2H,s),7.19−7.43(2H,m),7.57(1H,dd,J=7.6,4.8Hz),7.62−7.75(2H,m),7.82(1H,dd,J=7.6,2.0Hz),7.96(1H,d,J=5.5Hz),8.56(1H,dd,J=4.8,2.0Hz),9.32(2H,brs).
3−({2−(2−クロロピリジン−3−イル)−3−フルオロ−4−[(メチルアミノ)メチル]−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)ベンゾニトリル 0.5フマル酸塩
({5−(2−クロロピリジン−3−イル)−1−[(3−シアノフェニル)スルホニル]−4−フルオロ−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(489mg)の酢酸エチル(3mL)、2−プロパノール(2mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(6mL)を加え、混合物を室温で6時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1→1:9)で精製することにより表題化合物の遊離塩基を淡黄色油状物として得た(収量152mg、収率39%)。得られた遊離塩基の酢酸エチル(2mL)溶液をフマル酸(44mg)のエタノール(4mL)溶液に滴下し減圧濃縮した。残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量127mg、収率28%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.35(3H,s),3.68(2H,s),6.51(1H,s),7.56(1H,dd,J=7.6,4.8Hz),7.68(1H,d,J=5.7Hz),7.77−7.83(2H,m),7.86(1H,dd,J=7.6,2.0Hz),7.97(1H,q,J=1.4Hz),8.18−8.32(1H,m),8.55(1H,dd,J=4.7,1.9Hz),2H未検出.
3−{3−フルオロ−1−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−4−[(メチルアミノ)メチル]−1H−ピロール−2−イル}ピリジン−2−カルボニトリル 塩酸塩
({5−(2−シアノピリジン−3−イル)−4−フルオロ−1−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(476mg)の酢酸エチル(3mL)、2−プロパノール(2mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(6mL)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量265mg、収率64%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.55(3H,s),3.75(3H,s),4.09(2H,d,J=2.6Hz),6.86(1H,t,J=2.2Hz),6.96−7.09(1H,m),7.28−7.41(1H,m),7.51(1H,t,J=8.1Hz),7.89(1H,dd,J=8.1,4.9Hz),7.98−8.09(2H,m),8.87(1H,dd,J=4.7,1.5Hz),9.22(2H,brs).
3−{3−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−4−[(メチルアミノ)メチル]−1H−ピロール−2−イル}ピリジン−2−カルボニトリル 塩酸塩
({5−(2−シアノピリジン−3−イル)−4−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(445mg)の酢酸エチル(3mL)、2−プロパノール(2mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(6mL)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をエタノールと水の混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量281mg、収率73%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.55(3H,s),4.10(2H,d,J=4.3Hz),7.30−7.41(2H,m),7.61−7.73(2H,m),7.90(1H,dd,J=8.1,4.7Hz),8.03(1H,d,J=5.5Hz),8.06(1H,dd,J=8.1,1.5Hz),8.88(1H,dd,J=4.8,1.6Hz),9.25(2H,brs).
3−{1−[(3−シアノフェニル)スルホニル]−3−フルオロ−4−[(メチルアミノ)メチル]−1H−ピロール−2−イル}ピリジン−2−カルボニトリル 塩酸塩
{[1−[(3−シアノフェニル)スルホニル]−5−(2−シアノピリジン−3−イル)−4−フルオロ−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(401mg)の酢酸エチル(3mL)、2−プロパノール(2mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(6mL)を加え、混合物を室温で17時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をエタノールと水の混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量276mg、収率79%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.55(3H,s),4.02−4.18(2H,m),7.81(2H,dd,J=3.5,1.6Hz),7.90(1H,dd,J=8.0,4.8Hz),7.98−8.13(3H,m),8.23−8.35(1H,m),8.90(1H,dd,J=4.7,1.5Hz),9.32(2H,brs).
3−[3−フルオロ−4−[(メチルアミノ)メチル]−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−2−イル]ピリジン−2−カルボニトリル フマル酸塩
{[5−(2−シアノピリジン−3−イル)−4−フルオロ−1−(ピリジン−3−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(421mg)の酢酸エチル(3mL)、2−プロパノール(2mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(6mL)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=3:7→酢酸エチル)で精製することにより表題化合物の遊離塩基を淡黄色固体として得た(収量242mg)。得られた遊離塩基の酢酸エチル(3mL)溶液をフマル酸(74mg)のエタノール(3mL)溶液に滴下し減圧濃縮した。残留物をエタノールと水の混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量259mg、収率61%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.37(3H,s),3.76(2H,s), 6.55(2H,s),7.60−7.68(1H,m),7.81(1H,d,J=5.5Hz),7.88(1H,dd,J=8.1,4.9Hz),7.91−7.96(1H,m),8.08(1H,dd,J=8.1,1.5Hz),8.63(1H,d,J=2.1Hz),8.87(1H,dd,J=4.8,1.6Hz),8.94(1H,dd,J=4.7,1.5Hz),3H未検出.
3−({3−フルオロ−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−4−[(メチルアミノ)メチル]−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)ベンゾニトリル 塩酸塩
{[1−[(3−シアノフェニル)スルホニル]−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(435mg)の酢酸エチル(3mL)、2−プロパノール(2mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(6mL)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量245mg、収率65%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.56(3H,s),4.04(2H,s),7.45−7.56(1H,m),7.81(2H,d,J=5.3Hz),7.84−7.93(1H,m),7.94−8.02(2H,m),8.20−8.34(1H,m),8.37−8.46(1H,m),9.31(2H,brs).
1−(4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
[(4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)メチル]メチルカルバミン酸tert−ブチル(504mg)の酢酸エチル(3mL)、2−プロパノール(2mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(6mL)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をエタノールと水の混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量358mg、収率78%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.54(3H,s),3.33(3H,s),4.04(2H,s),7.46−7.55(1H,m),7.82−7.90(2H,m),7.90−7.96(2H,m),8.00(1H,d,J=5.5Hz),8.35(1H,dt,J=7.2,1.8Hz),8.38−8.44(1H,m),9.30(2H,brs).
3−({3−フルオロ−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−4−[(メチルアミノ)メチル]−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド 塩酸塩
({4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(3−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}フェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(226mg)の酢酸エチル(3mL)、2−プロパノール(2mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(6mL)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量99mg、収率50%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.53−2.59(3H,m),3.33−3.41(1H,m),3.53(2H,q,J=6.0Hz),4.04(2H,s),4.78(1H,t,J=5.6Hz),7.43−7.52(1H,m),7.58(1H,d,J=8.1Hz),7.69(1H,t,J=7.9Hz),7.83(2H,ddd,J=9.5,7.6,1.8Hz),7.93(1H,d,J=5.5Hz),8.01(1H,t,J=1.6Hz),8.25(1H,d,J=7.7Hz),8.39(1H,d,J=4.9Hz),8.73−8.87(1H,m),9.04(2H,brs).
[3−({3−フルオロ−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−4−[(メチルアミノ)メチル]−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)フェニル]メタノール 0.5フマル酸塩
[(4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−{[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)メチル]メチルカルバミン酸tert−ブチル(207mg)の酢酸エチル(3mL)、2−プロパノール(2mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(6mL)を加え、室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→酢酸エチル:メタノール=32:1)で精製(塩基性TLC:Rf=0.1(酢酸エチル))することにより表題化合物の遊離塩基を淡黄色油状物として得た(収量82.6mg)。得られた遊離塩基の酢酸エチル(1mL)溶液をフマル酸(24mg)のエタノール(1mL)溶液に滴下し減圧濃縮した。残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量69mg、収率36%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.32(3H,s),3.64(2H,s),4.50(2H,s),6.50(1H,s),7.27−7.41(2H,m),7.42−7.60(3H,m),7.66(1H,d,J=7.5Hz),7.83(1H,ddd,J=9.5,7.5,1.9Hz),8.32−8.42(1H,m),2H未検出.
酢酸3−({3−フルオロ−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−4−[(メチルアミノ)メチル]−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)ベンジル フマル酸塩
[(4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−{[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)メチル]メチルカルバミン酸tert−ブチル(207mg)の酢酸エチル(3mL)、2−プロパノール(2mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(6mL)を加え、室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→酢酸エチル:メタノール=32:1)で精製(塩基性TLC:Rf=0.4(酢酸エチル))することにより表題化合物の遊離塩基を薄黄色油状物として得た(収量61.1mg)。得られた遊離塩基の酢酸エチル(1mL)溶液をフマル酸(16mg)のエタノール(1mL)溶液に滴下し減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルとエタノールの混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量58mg、収率25%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.09(3H,s),2.36(3H,s),3.73(2H,s),5.08(2H,s),6.54(2H,s),7.39(1H,s),7.43−7.51(2H,m),7.60(1H,t,J=7.8Hz),7.65(1H,d,J=5.5Hz),7.75(1H,d,J=7.7Hz),7.84(1H,ddd,J=9.5,7.4,1.9Hz),8.38(1H,d,J=4.9Hz),3H未検出.
1−[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(3−フリルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(3−フリルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(335mg)の酢酸エチル(3mL)、2−プロパノール(2mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(6mL)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量220mg、収率76%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.57(3H,s),4.05(2H,s),6.72(1H,dd,J=1.9,0.8Hz),7.49(1H,ddd,J=7.3,5.0,1.7Hz),7.85(1H,d,J=5.7Hz),7.91(1H,ddd,J=9.6,7.5,1.9Hz),7.96(1H,t,J=1.9Hz),8.33(1H,dd,J=1.5,0.8Hz),8.36−8.41(1H,m),9.32(2H,brs).
融点 237−238℃
1−[5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(3−フリルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
{[5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(3−フリルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(253mg)の酢酸エチル(3mL)、2−プロパノール(2mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(6mL)を加え、混合物を室温で2時間半攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルとエタノールの混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量134mg、収率62%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.53(3H,s),4.00(2H,s),6.63−6.67(2H,m),7.43(1H,ddd,J=7.1,5.0,1.9Hz),7.75(1H,d,J=1.9Hz),7.80(1H,ddd,J=9.6,7.5,1.9Hz),7.94(1H,t,J=1.9Hz),8.27−8.30(1H,m),8.31−8.37(1H,m),9.03(2H,brs).
1−[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−({3−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−({3−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(266mg)の酢酸エチル(3mL)、2−プロパノール(2mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(6mL)を加え、混合物を室温で2時間半攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をエタノールと水の混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量187mg、収率79%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.55(3H,s),2.94(3H,s),4.03(2H,s),4.65(2H,s),7.46(1H,dt,J=7.2,5.1,1.7Hz),7.50−7.56(1H,m),7.60−7.68(2H,m),7.74−7.83(2H,m),7.92(1H,d,J=5.5Hz),8.39(1H,d,J=4.7Hz),9.30(2H,brs).
1−(4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−{[3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル]スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
{[(4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−{[3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル]スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)メチル]メチルカルバミン酸tert−ブチル(83mg)の酢酸エチル(2mL)、2−プロパノール(1mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物の酢酸エチル(2mL)溶液をフマル酸(8.4mg)のエタノール(2mL)溶液に滴下し減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルとエタノールの混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量21mg、収率38%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.32(3H,s),2.63(3H,s),3.68(2H,s),6.54(2H,s),7.46−7.53(1H,m),7.68(1H,d,J=5.7Hz),7.73−7.86(3H,m),7.87−7.95(1H,m),8.33(1H,dt,J=7.4,1.4Hz),8.39(1H,d,J=5.7Hz),3H未検出.
3−({2−(2−クロロピリジン−3−イル)−4−[(メチルアミノ)メチル]−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)ベンゾニトリル フマル酸塩
3−{[2−(2−クロロピリジン−3−イル)−4−ホルミル−1H−ピロール−1−イル]スルホニル}ベンゾニトリル(140mg)を室温下で40%メチルアミンメタノール溶液(150mg)とメタノール(14mL)の混合液に溶解して5分間攪拌の後、水素化ホウ素ナトリウム(29mg)を加えて10分間攪拌した。反応液に飽和食塩水(40mL)を加え、酢酸エチル(80mL)で抽出した。得られた抽出液を飽和食塩水(40mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル−メタノール(18:1)で精製した後、酢酸エチル(8mL)に溶解し、フマル酸(66mg)のメタノール(2mL)溶液を加えて結晶化することにより表題化合物を無色結晶として得た(収量45mg、収率24%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.40(3H,s),3.80(2H,s),6.48(2H,s),6.52(1H,d,J=1.7Hz),7.50(1H,dd,J=7.5,4.9Hz),7.69(1H,dd,J=7.6,2.0Hz),7.72(1H,d,J=1.7Hz),7.76−7.82(2H,m),7.92−7.97(1H,m),8.22−8.26(1H,m),8.51(1H,dd,J=4.9,1.9Hz),3H未検出.
1−[1−(シクロへキシルスルホニル)−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
{[1−(シクロへキシルスルホニル)−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(420mg)をメタノール(10mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加えて70℃で30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物を酢酸エチルから結晶化することにより表題化合物を無色結晶として得た(収量256mg、収率71%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.98−1.40(5H,m),1.49−1.80(5H,m),2.58(3H,s),3.21−3.42(1H,m),4.06(2H,s),7.46−7.54(1H,m),7.64(1H,d,J=5.3Hz),8.03−8.17(1H,m),8.33−8.40(1H,m),9.36(2H,brs).
1−[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(ピペリジン−1−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(ピペリジン−1−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(210mg)をエタノール(5mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(5mL)を加えて50℃で15分間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物を酢酸エチルから結晶化することにより表題化合物を無色結晶として得た(収量145mg、収率80%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.42(6H,br),2.59(3H,s),2.92(4H,br),4.05(2H,s),7.46−7.53(1H,m),7.67(1H,d,J=5.7Hz),8.02−8.13(1H,m),8.30−8.39(1H,m),9.30(2H,brs).
1−{1−[(2,6−ジフルオロフェニル)スルホニル]−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
({1−[(2,6−ジフルオロフェニル)スルホニル]−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(430mg)をエタノール(5mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(5mL)を加えて50℃で20分間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物を酢酸エチルから結晶化することにより表題化合物を無色結晶として得た(収量283mg、収率75%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.57(3H,s),4.08(2H,s),7.32(2H,d,J=8.9Hz),7.41−7.48(1H,m),7.82−7.96(3H,m),8.35−8.41(1H,m),9.26(2H,brs).
1−{4−クロロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
4−クロロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(160mg)をメチルアミン塩酸塩(293mg)のメタノール(15mL)溶液に溶解して5分間攪拌の後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(460mg)を加えて1時間攪拌した。反応液を30℃で減圧濃縮した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加えて分液した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル−メタノール=99:1→95:5)で精製した後、フマル酸(51mg)のエタノール(5mL)溶液から結晶化することにより表題化合物を無色結晶として得た(収量68mg、収率31%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.43(3H,s),3.73(2H,s),3.85(3H,s),6.54(2H,s),7.36−7.58(1H,m),7.62(1H,d,J=0.6Hz),7.66(1H,s),7.82−7.94(1H,m),8.23(1H,s),8.34−8.44(1H,m),3H未検出.
1−[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(2−チエニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(2−チエニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(276mg)の酢酸エチル(2mL)と2−プロパノール(1mL)の混合溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(5mL)を加えて室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量168mg、収率70%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.56(3H,s),4.05(2H,s),7.22(1H,dd,J=5.1,4.0Hz),7.48−7.56(2H,m),7.85(1H,d,J=5.5Hz),7.93(1H,ddd,J=9.5,7.5,2.0Hz),8.18(1H,dd,J=4.9,1.3Hz),8.40(1H,dq,J=4.9,0.9Hz),9.12(2H,brs).
1−[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(2−フリルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(2−フリルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(243mg)の酢酸エチル(2mL)と2−プロパノール(1mL)の混合溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(5mL)を加えて室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量160mg、収率77%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.58(3H,s),4.07(2H,s),6.77(1H,dd,J=3.8,1.7Hz),7.17(1H,d,J=3.8Hz),7.50(1H,ddd,J=7.1,5.2,1.4Hz),7.80(1H,d,J=5.5Hz),7.94(1H,ddd,J=9.3,7.5,1.6Hz),8.13(1H,s),8.40(1H,d,J=4.3Hz),9.04(2H,brs).
1−[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(3−チエニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(3−チエニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(264mg)の酢酸エチル(2mL)と2−プロパノール(1mL)の混合溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(5mL)を加えて室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量165mg、収率72%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.56(3H,s),4.05(2H,s),7.13(1H,dd,J=5.3,1.5Hz),7.48(1H,ddd,J=7.3,5.1,1.8Hz),7.76−7.92(3H,m),8.15(1H,dd,J=3.0,1.5Hz),8.38(1H,dq,J=4.9,0.9Hz),9.15(2H,brs).
1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
({4-フルオロ−5−(2-フルオロピリジン−3−イル)−1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(460mg)を2−プロパノール(5mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(5mL)を加えて50℃で20分間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物をエタノールから結晶化することにより表題化合物を無色結晶として得た(収量285mg、収率72%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.57(3H,s),3.85(3H,s),4.04(2H,brs),7.46−7.53(1H,m),7.64(1H,s),7.79(1H,d,J=5.7Hz)7.86−7.95(1H,m),8.31(1H,s),8.39(1H,dd,J=4.9,0.8Hz),9.25(2H,brs).
5−({3−フルオロ−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−4−[(メチルアミノ)メチル]−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)−2−フロ酸メチル 塩酸塩
5−{[4−{[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]メチル}−3−フルオロ−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−1−イル]スルホニル}−2−フロ酸メチル(260mg)の酢酸エチル(2mL)、2−プロパノール(1mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル−エタノール混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量177mg、収率78%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.58(3H,s),3.88(3H,s),4.07(2H,s),7.36(1H,d,J=4.0Hz),7.48(1H,d,J=4.0Hz),7.52(1H,ddd,J=7.3,5.1,1.8Hz),7.81(1H,d,J=5.3Hz),8.00(1H,ddd,J=9.6,7.5,2.0Hz),8.42(1H,dq,J=4.9,0.9Hz),8.92(2H,brs).
[5−({3−フルオロ−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−4−[(メチルアミノ)メチル]−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)−2−フリル]メタノール 0.5フマル酸塩
[(4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−{[5−(ヒドロキシメチル)−2−フリル]スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)メチル]メチルカルバミン酸tert−ブチル(223mg)の酢酸エチル(2mL)、2−プロパノール(1mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=2:3→酢酸エチル)で精製することにより表題化合物の遊離塩基(塩基性TLC:Rf=0.03(ヘキサン:酢酸エチル=1:1))を得た(収量142mg)。得られた遊離塩基(141mg)の酢酸エチル(2mL)溶液をフマル酸(43mg)のエタノール(2mL)溶液に滴下し減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル−エタノールの混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量107mg、収率42%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.33(3H,s),3.63(2H,s),4.41(2H,s),6.51(1H,s),6.53(1H,d,J=3.8Hz),7.06(1H,d,J=3.6Hz),7.41−7.51(2H,m),7.94(1H,ddd,J=9.6,7.5,2.0Hz),8.36(1H,ddd,J=4.9,1.9,0.9Hz),3H未検出.
酢酸[5−({3−フルオロ−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−4−[(メチルアミノ)メチル]−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)−2−フリル]メチル フマル酸塩
[(4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−{[5−(ヒドロキシメチル)−2−フリル]スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)メチル]メチルカルバミン酸tert−ブチル(223mg)の酢酸エチル(2mL)、2−プロパノール(1mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=2:3→酢酸エチル)で精製することにより表題化合物の遊離塩基(塩基性TLC:Rf=0.22(ヘキサン:酢酸エチル=1:1))を得た(収量42.2mg)。得られた遊離塩基(42.2mg)の酢酸エチル(2mL)溶液をフマル酸(11.5mg)のエタノール(2mL)溶液に滴下し減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル−エタノールの混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量37.4mg、収率23%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.27(3H,s),2.56(3H,s),3.89(2H,s),5.25(2H,s),6.74(2H,s),6.95(1H,d,J=3.8Hz),7.35(1H,d,J=3.4Hz),7.62−7.73(2H,m),8.16(1H,ddd,J=9.5,7.7,1.9Hz),8.57(1H,dt,J=4.8,0.9Hz),3H未検出.
1−[4−フルオロ−1−{[5−(フルオロメチル)−2−フリル]スルホニル}−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
{[4−フルオロ−1−{[5−(フルオロメチル)−2−フリル]スルホニル}−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(165mg)の酢酸エチル(2mL)、2−プロパノール(1mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1→酢酸エチル)で精製することにより表題化合物の遊離塩基を無色油状物として得た(収量114mg、収率87%)。得られた遊離塩基(114mg)の酢酸エチル(2mL)溶液をフマル酸(34.4mg)のエタノール(2mL)溶液に滴下し減圧濃縮した。残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量94.6mg、収率56%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.36(3H,s),3.71(2H,s),5.39(2H,d,J=48.0Hz),6.54(2H,s),6.92(1H,t,J=4.1Hz),7.17(1H,dd,J=3.6,1.1Hz),7.49(1H,ddd,J=7.2,5.0,1.9Hz),7.53(1H,d,J=5.5Hz),7.91−8.00(1H,m),8.38(1H,ddd,J=4.9,1.9,0.9Hz),3H未検出.
5−({3−フルオロ−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−4−[(メチルアミノ)メチル]−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)−2−フルアミド 0.5フマル酸塩
{{[1−{[5−(アミノカルボニル)−2−フリル]スルホニル}−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(40.4mg)の酢酸エチル(1mL)、2−プロパノール(0.5mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1.5mL)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより表題化合物の遊離塩基を淡黄色油状物として得た(収量32.3mg、収率99%)。得られた遊離塩基(32.3mg)の酢酸エチル(1mL)溶液をフマル酸(9.4mg)のエタノール(1mL)溶液に滴下し減圧濃縮した。残留物をエタノール−水の混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量26.6mg、収率71%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.32(3H,s),3.65(2H,s),6.51(1H,s),7.17(1H,d,J=3.4Hz),7.25(1H,d,J=3.8Hz),7.47(1H,ddd,J=7.1,5.1,1.5Hz),7.54(1H,d,J=5.5Hz),7.84(1H,s),8.00(1H,ddd,J=9.3,7.4,1.8Hz),8.12(1H,s),8.36(1H,dt,J=4.9,0.8Hz),2H未検出.
5−({3−フルオロ−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−4−[(メチルアミノ)メチル]−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)−2−フロニトリル フマル酸塩
{[1−[(5−シアノ−2−フリル)スルホニル]−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(253mg)の酢酸エチル(2mL)、2−プロパノール(1mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物の酢酸エチル(2mL)溶液をフマル酸(27.6mg)のエタノール(2mL)溶液に滴下し減圧濃縮した。残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量59.3mg、収率23%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.36(3H,s),3.69(2H,s),6.55(2H,s),7.46(1H,d,J=4.0Hz),7.47−7.52(1H,m),7.55(1H,d,J=5.7Hz),7.81(1H,d,J=4.0Hz),8.02(1H,ddd,J=9.6,7.5,2.0Hz),8.39(1H,dq),3H未検出.
1−[1−{[5−(ジフルオロメチル)−2−フリル]スルホニル}−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
{[1−{[5−(ジフルオロメチル)−2−フリル]スルホニル}−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(154mg)の酢酸エチル(2mL)、2−プロパノール(1mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加え、混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル−エタノール混合溶液から再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量96.3mg、収率72%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.57(3H,s),4.06(2H,s),6.96−7.39(1H,m),7.14−7.23(1H,m),7.30−7.38(1H,m),7.51(1H,ddd,J=7.3,5.1,1.9Hz),7.83(1H,d,J=5.7Hz),7.96(1H,ddd,J=9.5,7.5,1.9Hz),8.41(1H,ddd,J=4.9,1.8,0.8Hz),9.02(2H,brs).
1−[5−({3−フルオロ−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−4−[(メチルアミノ)メチル]−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)−2−フリル]エタノール 塩酸塩
[(4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−{[5−(1−ヒドロキシエチル)−2−フリル]スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)メチル]メチルカルバミン酸tert−ブチル(176mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に4mol/L塩化水素−ジオキサン溶液(3mL)を加え、混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル−エタノール混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量95.5mg、収率62%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.32(3H,d,J=6.6Hz),2.57(3H,s),4.07(2H,s),4.69(1H,dq,J=6.2Hz),5.68(1H,d,J=5.3Hz),6.52(1H,dd,J=3.6,0.8Hz),7.12(1H,d,J=3.8Hz),7.50(1H,ddd,J=7.3,5.1,1.8Hz),7.78(1H,d,J=5.5Hz),7.95(1H,ddd,J=9.5,7.5,2.0Hz),8.40(1H,ddd,J=4.9,1.9,0.8Hz),9.09(2H,brs).
1−[5−({3−フルオロ−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−4−[(メチルアミノ)メチル]−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)−2−フリル]エタノン 塩酸塩
{[1−[(5−アセチル−2−フリル)スルホニル]−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(180mg)の酢酸エチル(2mL)、2−プロパノール(1mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル−エタノール混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量82.8mg、収率53%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.46(3H,s),2.58(3H,s),4.07(2H,s),7.39(1H,d,J=3.8Hz),7.52(1H,ddd,J=7.3,5.1,1.9Hz),7.59(1H,d,J=4.0Hz),7.84(1H,d,J=5.5Hz),8.02(1H,ddd,J=9.6,7.5,2.0Hz),8.42(1H,ddd,J=4.9,1.9,0.9Hz),9.04(2H,brs).
1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(2−メチルフラン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
({4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(2−メチル−3−フリル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(187mg)を酢酸エチル(1mL)とエタノール(1mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加えた。室温で2時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル−エタノール=3:1の混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量125mg、収率78%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.09(3H,s),2.57(3H,s),4.06(2H,s),6.49(1H,d,J=2.3Hz),7.48−7.54(1H,m),7.77(1H,d,J=2.1Hz),7.86(1H,d,J=5.5Hz),7.89−7.96(1H,m),8.38−8.42(1H,m),9.25(2H,brs).
融点 211−213℃
1−[1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
{[1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(229mg)の酢酸エチル(2mL)、2−プロパノール(1mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル−エタノール混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量130mg、収率65%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.57(3H,s),4.05(2H,s),7.35(1H,d,J=4.1Hz),7.47−7.56(2H,m),7.85(1H,d,J=5.5Hz),7.99(1H,ddd,J=9.5,7.5,2.0Hz),8.37−8.45(1H,m),9.11(2H,brs).
1−[1−[(5−ブロモ−2−チエニル)スルホニル]−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
{[1−[(5−ブロモ−2−チエニル)スルホニル]−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(248mg)の酢酸エチル(2mL)、2−プロパノール(1mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加え、混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル−エタノール混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量121mg、収率55%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.58(3H,s),4.06(2H,s),7.41(1H,d,J=4.2Hz),7.44(1H,d,J=4.2Hz),7.53(1H,ddd,J=7.2,5.1,1.7Hz),7.81(1H,d,J=5.3Hz),7.99(1H,ddd,J=9.6,7.5,1.9Hz),8.41(1H,d,J=4.9Hz),8.98(2H,brs).
1−[1−[(4−ブロモ−3−チエニル)スルホニル]−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
{[1−[(4−ブロモ−3−チエニル)スルホニル]−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(195mg)の酢酸エチル(2mL)、2−プロパノール(1mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル−エタノール混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量114mg、収率66%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.58(3H,s),4.08(2H,s),7.37(1H,d,J=5.3Hz),7.47(1H,ddd,J=7.3,5.1,1.9Hz),7.88(1H,ddd,J=9.5,7.5,2.0Hz),7.94(1H,d,J=5.7Hz),8.14(1H,d,J=5.3Hz),8.36(1H,ddd,J=4.9,1.9,0.9Hz),9.10(2H,brs).
4−({3−フルオロ−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−4−[(メチルアミノ)メチル]−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)チオフェン−3−カルボニトリル 塩酸塩
{[1−[(4−シアノ−3−チエニル)スルホニル]−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(181mg)の酢酸エチル(2mL)、2−プロパノール(1mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル−エタノール混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量116mg、収率74%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.58(3H,s),4.09(2H,s),7.52(1H,ddd,J=7.3,5.1,1.9Hz),7.76(1H,d,J=5.1Hz),7.90(1H,d,J=5.5Hz),7.99(1H,ddd,J=9.6,7.5,2.0Hz),8.35(1H,d,J=5.1Hz),8.41(1H,ddd,J=4.9,1.9,0.9Hz),9.06(2H,brs).
3−({3−フルオロ−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−4−[(メチルアミノ)メチル]−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)チオフェン−2−カルボン酸メチル フマル酸塩
3−{[4−{[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]メチル}−3−フルオロ−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−1−イル]スルホニル}チオフェン−2−カルボン酸メチル(155mg)の酢酸エチル(2mL)、2−プロパノール(1mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより表題化合物の遊離塩基を無色油状物として得た(収量124mg、収率98%)。得られた遊離塩基(124mg)の酢酸エチル(2mL)溶液をフマル酸(32.9mg)のエタノール(2mL)溶液に滴下し減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルとエタノールの混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量134mg、収率85%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.42(3H,s),3.76(2H,s),3.81(3H,s),6.53(2H,s),6.61(1H,d,J=5.3Hz),7.40(1H,ddd,J=7.3,5.1,1.9Hz),7.62(1H,d,J=5.7Hz),7.83(1H,ddd,J=9.5,7.4,1.9Hz),7.92(1H,d,J=5.3Hz),8.31(1H,ddd,J=4.9,1.9,0.8Hz),3H未検出.
1−{5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(5−イソオキサゾール−5−イル−2−チエニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
({5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(5−イソオキサゾール−5−イル−2−チエニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(80mg)をエタノール(5mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(5mL)を加えて50℃で30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物を酢酸エチル−ジエチルエーテル(1:1)の混合溶媒から結晶化することにより表題化合物を無色結晶として得た(収量23mg、収率33%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.54(3H,brs),4.02(2H,brs),6.69(1H,d,J=1.9Hz),7.21(1H,d,J=1.9Hz),7.44−7.51(1H,m),7.64(1H,d,J=4.2Hz),7.78(1H,d,J=4.2Hz),7.82(1H,d,J=1.9Hz),7.83−7.91(1H,m),8.35−8.39(1H,m),8.78(1H,d,J=1.9Hz),8.97(2H,brs).
1−{1−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル]−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
{[1−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル]−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(290mg)をエタノール(5mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(5mL)を加えて40℃で30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物を酢酸エチルから結晶化することにより表題化合物を無色結晶として得た(収量196mg、収率78%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.34(3H,t,J=7.2Hz),2.57(3H,s),4.05(2H,s),4.14(2H,q,J=7.2Hz),7.46−7.53(1H,m),7.66(1H,s),7.79(1H,d,J=5.7Hz),7.84−7.94(1H,m),8.30(1H,s),8.37−8.42(1H,m),9.19(2H,brs).
1−{1−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル]−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
{[1−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル]−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(290mg)をエタノール(5mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(5mL)を加えて40℃で30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物を酢酸エチルから結晶化することにより表題化合物を無色結晶として得た(収量178mg、収率71%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.14(3H,s),2.57(3H,s),3.74(3H,s),4.04(2H,s),7.38(1H,s),7.45−7.52(1H,m),7.83(1H,d,J=5.7Hz),7.85−7.92(1H,m),8.36−8.41(1H,m),9.19(2H,brs).
1−[1−{[1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]スルホニル}−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
{[1−{[1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]スルホニル}−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(380mg)をエタノール(10mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(10mL)を加えて40℃で30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物を酢酸エチルから結晶化することにより表題化合物を無色結晶として得た(収量240mg、収率72%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.57(3H,s),4.06(2H,s),7.47−7.54(1H,m),7.67−8.07(3H,m),8.11(1H,s),8.37−8.42(1H,m),8.94(1H,s),9.32(2H,brs).
融点 205−207℃
1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
({4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(229mg)を酢酸エチル(1mL)とエタノール(1mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加えた。室温で2時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル−エタノール=1:10の混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量174mg、収率88%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.58(3H,s),3.61(3H,s),4.07(2H,s),7.13−7.15(1H,m),7.43−7.49(1H,m),7.56−7.59(1H,m),7.76−7.84(1H,m),7.87(1H,d,J=5.3Hz),8.34−8.42(1H,m),9.15(2H,brs).
1−[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(1,3−チアゾール−2−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(1,3−チアゾール−2−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(220mg)を酢酸エチル(2mL)とエタノール(2mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(4mL)を加えた。室温で2時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル−エタノール=1:2の混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量82.8mg、収率44%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.56(3H,s),4.06(2H,s),7.47−7.53(1H,m),7.87−7.92(1H,m),7.92−8.00(1H,m),8.17(1H,d,J=3.0Hz),8.36(1H,d,J=3.0Hz),8.37−8.42(1H,m),9.15(2H,brs).
1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(6−メトキシピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
({4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(6−メトキシピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(124mg)を酢酸エチル(1mL)とエタノール(1mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加えた。室温で2時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物の遊離塩基(57.1mg)を得た。得られた遊離塩基(57.1mg)の酢酸エチル(2mL)溶液をフマル酸(24mg)のエタノール(2mL)溶液に加え、減圧濃縮した。得られた結晶をエタノール−水=20:1の混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量24.4mg、収率33%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.38(3H,s),3.72(2H,brs),3.94(3H,s),6.53(2H,s),6.99(1H,d,J=8.7Hz),7.46−7.53(1H,m),7.66(1H,d,J=5.7Hz),7.74(1H,dd,J=8.9,2.8Hz),7.87−7.95(1H,m),8.25(1H,d,J=2.7Hz),8.36−8.41(1H,m),3H未検出.
1−[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(ピリジン−2−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(ピリジン−2−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(221mg)を酢酸エチル(2mL)とエタノール(2mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(4mL)を加えた。室温で2時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル−エタノール=3:1の混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量175mg、収率92%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.56(3H,s),4.06(2H,s),7.42−7.48(1H,m),7.72−7.92(4H,m),8.07−8.15(1H,m),8.33−8.38(1H,m),8.70−8.74(1H,m),9.18(2H,brs).
融点 187−188℃
1−[1−[(2−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
{[1−[(2−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(100mg)を酢酸エチル(1mL)とエタノール(1mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加えた。室温で2時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル−エタノール=1:5の混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量78mg、収率90%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.59(3H,s),4.09(2H,s),7.40−7.48(1H,m),7.52(1H,dd,J=8.0,4.5Hz),7.72−7.79(1H,m),7.81−7.91(1H,m),7.93−8.02(1H,m),8.32−8.36(1H,m),8.75(1H,dd,J=4.7,1.7Hz),9.21(2H,brs).
2−({3−フルオロ−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−4−[(メチルアミノ)メチル]−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)ベンゾニトリル 塩酸塩
{[1−[(2−シアノフェニル)スルホニル]−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(238mg)を酢酸エチル(1mL)とエタノール(1mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加えた。室温で2時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル−エタノール=3:1の混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量186mg、収率90%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.58(3H,s),4.08(2H,s),7.42−7.49(1H,m),7.51−7.57(1H,m),7.80−7.89(2H,m),7.94−8.01(2H,m),8.19(1H,dd,J=7.6,1.2Hz),8.34−8.39(1H,m),9.23(2H,brs).
4−({3−フルオロ−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−4−[(メチルアミノ)メチル]−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)フェノール 塩酸塩
({4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(4−ヒドロキシフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(300mg)をエタノール(5mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(5mL)を加えて40℃で30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物を酢酸エチルから結晶化し、更に酢酸エチル−メタノール(4:1)の混合溶媒から再結晶することにより表題化合物を無色結晶として得た(収量208mg、収率81%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.55(3H,brs),4.03(2H,brs),6.79−6.94(2H,m),7.17−7.35(2H,m),7.41−7.54(1H,m),7.75−7.91(2H,m),8.38(1H,dd,J=4.7,1.0Hz),9.24(2H,brs),11.13(1H,s).
1−[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(370mg)をエタノール(5mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(5mL)を加えて50℃で30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物を酢酸エチル−エタノール(9:1)の混合溶媒から結晶化することにより表題化合物を無色結晶として得た(収量105mg、収率33%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.60(3H,brs),2.86−3.05(4H,m),3.45−3.62(4H,m),4.07(2H,brs),7.45−7.55(1H,m),7.67(1H,d,J=5.7Hz),8.05−8.20(1H,m),8.29−8.44(1H,m),9.21(2H,brs).
1−[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(260mg)をエタノール(5mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(5mL)を加えて40℃で30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物を酢酸エチルから結晶化することにより表題化合物を無色結晶として得た(収量148mg、収率66%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.67−1.78(4H,m),2.58(3H,s),2.95−3.10(4H,m),4.05(2H,s),7.42−7.58(1H,m),7.68(1H,d,J=5.3Hz),8.06−8.14(1H,m),8.34−8.40(1H,m),9.18(2H,brs).
1−[5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(1,3−チアゾール−2−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
{[5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(1,3−チアゾール−2−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(168mg)を酢酸エチル(2mL)とエタノール(2mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(4mL)を加えた。室温で2時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル−エタノール=1:3の混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量101mg、収率70%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.52(3H,s),4.02(2H,s),6.72(1H,d,J=1.9Hz),7.40−7.47(1H,m),7.78−7.85(2H,m),8.15(1H,d,J=3.0Hz),8.33(1H,d,J=3.0Hz),8.34−8.36(1H,m),8.98(2H,brs).
3−{1−(2−フリルスルホニル)−4−[(メチルアミノ)メチル]−1H−ピロール−2−イル}ピリジン−2−カルボニトリル 塩酸塩
{[5−(2−シアノピリジン−3−イル)−1−(2−フリルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(193mg)の酢酸エチル(2mL)、2−プロパノール(1mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量127mg、収率77%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.52(3H,s),4.05(2H,s),6.75(1H,dd,J=3.8,1.9Hz),6.83(1H,d,J=1.9Hz),7.14(1H,dd,J=3.7,0.8Hz),7.78−7.85(2H,m),7.98(1H,dd,J=8.0,1.6Hz),8.11(1H,dd,J=1.8,0.8Hz),8.83(1H,dd,J=4.7,1.5Hz),8.97(2H,brs).
3−{1−(3−フリルスルホニル)−4−[(メチルアミノ)メチル]−1H−ピロール−2−イル}ピリジン−2−カルボニトリル 塩酸塩
{[5−(2−シアノピリジン−3−イル)−1−(3−フリルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(175mg)の酢酸エチル(2mL)、2−プロパノール(1mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量126mg、収率84%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.53(3H,s),4.04(2H,s),6.67(1H,dd,J=2.1,0.9Hz),6.80(1H,d,J=1.7Hz),7.80(1H,dd,J=8.1,4.7Hz),7.84(1H,d,J=1.7Hz),7.91−7.98(2H,m),8.28(1H,dd,J=1.6,0.8Hz),8.82(1H,dd,J=4.7,1.5Hz),9.04(2H,brs).
3−[4−[(メチルアミノ)メチル]−1−(2−チエニルスルホニル)−1H−ピロール−2−イル]ピリジン−2−カルボニトリル 塩酸塩
{[5−(2−シアノピリジン−3−イル)−1−(2−チエニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(195mg)の酢酸エチル(2mL)、2−プロパノール(1mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量140mg、収率84%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.49(3H,s),4.04(2H,s),6.80(1H,d,J=1.7Hz),7.20(1H,dd,J=4.9,4.0Hz),7.48(1H,dd,J=3.9,1.4Hz),7.82(1H,dd,J=8.0,4.8Hz),7.87(1H,d,J=1.7Hz),7.96(1H,dd,J=8.0,1.6Hz),8.17(1H,dd,J=5.0,1.4Hz),8.83(1H,dd,J=4.7,1.5Hz),8.96(2H,brs).
3−[4−[(メチルアミノ)メチル]−1−(3−チエニルスルホニル)−1H−ピロール−2−イル]ピリジン−2−カルボニトリル 塩酸塩
{[5−(2−シアノピリジン−3−イル)−1−(3−チエニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(201mg)の酢酸エチル(2mL)、2−プロパノール(1mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をエタノール−水の混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量134mg、収率78%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.52(3H,s),4.05(2H,s),6.76(1H,d,J=1.5Hz),7.10(1H,dd,J=5.1,1.3Hz),7.76−7.83(2H,m),7.84−7.91(2H,m),8.09(1H,dd,J=2.8,1.3Hz),8.82(1H,dd,J=4.7,1.7Hz),8.96(2H,brs).
3−{1−[(2,6−ジフルオロフェニル)スルホニル]−4−[(メチルアミノ)メチル]−1H−ピロール−2−イル}ピリジン−2−カルボニトリル 塩酸塩
({5−(2−シアノピリジン−3−イル)−1−[(2,6−ジフルオロフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(213mg)の酢酸エチル(2mL)、2−プロパノール(1mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量160mg、収率86%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.53(3H,s),4.08(2H,s),6.83(1H,d,J=1.5Hz),7.31(2H,t,J=8.9Hz),7.78(1H,dd,J=8.1,4.7Hz),7.84−7.97(3H,m),8.81(1H,dd,J=4.9,1.5Hz),8.97(2H,brs).
3−{1−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]−4−[(メチルアミノ)メチル]−1H−ピロール−2−イル}ピリジン−2−カルボニトリル 塩酸塩
({5−(2−シアノピリジン−3−イル)−1−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(208mg)の酢酸エチル(2mL)、2−プロパノール(1mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量134mg、収率74%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.52(3H,s),4.07(2H,s),6.82(1H,d,J=1.9Hz),7.20−7.28(1H,m),7.28−7.38(1H,m),7.69(1H,ddd,J=11.1,9.0,2.3Hz),7.75−7.82(1H,m),7.86−7.93(2H,m),8.81(1H,dd,J=4.9,1.5Hz),9.03(2H,brs).
3−{4−[(メチルアミノ)メチル]−1−[(2−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−2−イル}ピリジン−2−カルボニトリル 塩酸塩
({5−(2−シアノピリジン−3−イル)−1−[(2−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(202mg)の酢酸エチル(2mL)、2−プロパノール(1mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をエタノール−水の混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量157mg、収率90%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.30(3H,s),2.55(3H,s),4.09(2H,s),6.78(1H,d,J=1.9Hz),7.04(1H,dd,J=8.0,1.5Hz),7.14(1H,t,J=8.0Hz),7.44(1H,d,J=7.6Hz),7.62(1H,ddd,J=7.6,1.5Hz),7.69−7.76(1H,m),7.84(1H,dd,J=8.1,1.7Hz),7.96(1H,d,J=1.9Hz),8.71(1H,dd,J=4.7,1.7Hz),8.94(2H,brs).
3−{1−[(2−クロロフェニル)スルホニル]−4−[(メチルアミノ)メチル]−1H−ピロール−2−イル}ピリジン−2−カルボニトリル 塩酸塩
{[1−[(2−クロロフェニル)スルホニル]−5−(2−シアノピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(211mg)の酢酸エチル(2mL)、2−プロパノール(1mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をエタノール−水の混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量144mg、収率78%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.54(3H,s),4.09(2H,s),6.79(1H,d,J=1.9Hz),7.18−7.25(1H,m),7.28−7.39(1H,m),7.67−7.80(3H,m),7.80−7.88(1H,m),7.96(1H,d,J=1.9Hz),8.74(1H,dd,J=4.7,1.7Hz),8.91(2H,brs).
3−{1−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]−4−[(メチルアミノ)メチル]−1H−ピロール−2−イル}ピリジン−2−カルボニトリル 塩酸塩
{[1−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]−5−(2−シアノピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(218mg)の酢酸エチル(2mL)、2−プロパノール(1mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加え、混合物を室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量147mg、収率78%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.54(3H,s),4.08(2H,brs),6.81(1H,d,J=1.5Hz),7.19−7.27(1H,m),7.27−7.35(1H,m),7.51(1H,dd,J=10.6,8.3Hz),7.73−7.81(1H,m),7.81−7.93(3H,m),8.79(1H,dd,J=4.5,1.5Hz),9.01(2H,brs).
3−{1−[(2−シアノフェニル)スルホニル]−4−[(メチルアミノ)メチル]−1H−ピロール−2−イル}ピリジン−2−カルボニトリル 塩酸塩
{[1−[(2−シアノフェニル)スルホニル]−5−(2−シアノピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(239mg)を酢酸エチル(2mL)とエタノール(2mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(4mL)を加えた。室温で2時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、残留物をエタノールから再結晶することにより表題化合物を得た(収量185mg,収率89%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.53(3H,s),4.08(2H,s),6.84(1H,d,J=1.9Hz),7.42−7.47(1H,m),7.75−7.84(2H,m),7.89−8.01(3H,m),8.16−8.21(1H,m),8.80(1H,dd,J=4.7,1.7Hz),8.95(2H,br).
3−{1−[(6−メトキシピリジン−3−イル)スルホニル]−4−[(メチルアミノ)メチル]−1H−ピロール−2−イル}ピリジン−2−カルボニトリル 塩酸塩
({5−(2−シアノピリジン−3−イル)−1−[(6−メトキシピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(235mg)を酢酸エチル(2mL)とエタノール(2mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(4mL)を加えた。室温で2時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、残留物をエタノールから再結晶することにより表題化合物を無色結晶として得た(収量161mg、収率79%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.51(3H,s),3.93(3H,s),4.03(2H,s),6.79(1H,d,J=1.9Hz),7.00(1H,d,J=9.1Hz),7.76(1H,dd,J=9.1,2.7Hz),7.80−7.86(1H,m),7.90−7.97(2H,m),8.20(1H,d,J=2.7Hz),8.84(1H,dd,J=4.9,1.5Hz),9.06(2H,brs).
1−メチル−3−{4−[(メチルアミノ)メチル]−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−2−イル}ピリジン−2(1H)−オン 塩酸塩
メチル{[5−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}カルバミン酸tert−ブチル(9.9mg)を酢酸エチル(0.5mL)とエタノール(0.5mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)を加えた。室温で2時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルで固化させ、表題化合物を薄灰色固体として得た(収量5.7mg、収率78%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.50(3H,s),3.40(3H,s),3.95(2H,brs),6.24(1H,t,J=6.8Hz),6.36(1H,d,J=1.9Hz),7.18(1H,dd,J=6.8,2.1Hz),7.55−7.77(6H,m),7.80(1H,dd,J=6.8,2.1Hz),8.91(2H,brs).
3−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−2−イル}−1−メチルピリジン−2(1H)−オン 塩酸塩
{[5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(214mg)の1,2−ジクロロエタン溶液(8mL)に氷冷下でジメチルスルファート(0.27mL)を滴下後、80℃で18時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、トリエチルアミン(1.41mL)、酢酸(0.94mL)、エタノール(0.94mL)を加え、加熱還流下、2時間攪拌した。反応液を冷却後、酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:メタノール−酢酸エチル=1:99→3:17)で精製(塩基性TLC:Rf=0.2(クロロホルム:メタノール=10:1))することにより表題化合物の遊離塩基を薄黄色油状物として得た(収量34.9mg)。得られた遊離塩基(34.9mg)を酢酸エチル(1mL)とエタノール(1mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加えた。室温で2時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルで固化させ、表題化合物を白色固体として得た(収量20.8mg、収率11%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.63(6H,s),3.40(3H,s),4.08(2H,s),6.24(1H,t,J=6.8Hz),6.44(1H,d,J=1.7Hz),7.15−7.24(1H,m),7.53−7.77(6H,m),7.81(1H,dd,J=6.7,2.0Hz),10.65(1H,brs).
3−[4−[(メチルアミノ)メチル]−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−2−イル]ピリジン−2(1H)−オン 塩酸塩
{[5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(240mg)の6mol/L塩酸(6mL)懸濁液を加熱還流下、3時間攪拌した。反応液を冷却後、減圧濃縮し残留物を酢酸エチル−エタノール=1:4の混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を薄灰色固体として得た(収量181mg、収率88%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.49(3H,brs),3.94(2H,s),6.19(1H,t,J=6.6Hz),6.36(1H,d,J=1.9Hz),7.17(1H,dd,J=6.8,2.3Hz),7.46(1H,d,J=5.3Hz),7.54−7.64(3H,m),7.67−7.77(3H,m),8.86(2H,brs),11.76(1H,brs).
1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(6−フルオロピリジン−2−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
({4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(6−フルオロピリジン−2−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(48mg)のエタノール(2mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル−エタノール混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量22mg、収率53%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ: 2.58(3H,s),4.08(2H,s),7.44−7.48(1H,m),7.65−7.78(3H,m),7.87−8.92(1H,m),8.25−8.38(2H,m),8.85(2H,brs).
1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(6−メトキシピリジン−2−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
({4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(6−メトキシピリジン−2−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(136mg)の2−プロパノール(2mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量62mg、収率51%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ: 2.58(3H,s),3.79(3H,s),4.08(2H,s),7.21(1H,d,J=8.4Hz),7.32(1H,d,J=6.9Hz),7.42−7.46(1H,m),7.81−7.89(2H,m),7.94(1H,dd,J=8.4,6.9Hz),8.33−8.35(1H,m),8.96(2H,brs).
1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(6−メチルピリジン−2−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
({4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(6−メチルピリジン−2−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(173mg)の2−プロパノール(2mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加え、混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量79mg、収率53%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ: 2.49(3H,s),2.54(3H,s),4.04(2H,s),7.43−7.48(1H,m),7.58−7.64(2H,m),7.79(1H,d,J=5.4Hz),7.88−7.99(2H,m),8.34−8.35(1H,m),9.21(2H,brs).
プロトン・カリウム−アデノシントリホスファターゼ(H+,K+−ATPase)阻害活性試験
ウォールマーク(Wallmark)らの方法[Biochim.Biophys.Acta,728,31(1983)]に準じて胃粘膜ミクロソーム画分をブタの胃から調製した。まず、胃体部を摘出後、水道水で洗浄した後、3mol/L食塩水に浸し、ペーパータオルで粘膜表面を拭いた。胃粘膜を剥離し、細切後、1mmol/L EDTAおよび10mmol/Lトリス塩酸を含む0.25mol/L蔗糖液(pH6.8)中でポリトロン(キネマティカ)を用いてホモジナイズした。得られたホモジネートを20,000×gで30分間遠心分離後、上清を100,000×gで90分間遠心分離した。沈殿部を0.25mol/L蔗糖液で懸濁後、7.5%フィコールを含む0.25mol/L蔗糖液上に重層し、100,000×gで5時間遠心分離した。両層の界面部画分を回収し、0.25mol/L蔗糖液で遠心洗浄を行った。
ATP含量試験
ヒト肝ガン由来細胞株HepG2(ATCC No.HB−8065)は、10%ウシ胎児血清(fetal bovine serum;FBS;TRACE SCIENTIFIC LTD.)、1mmol/Lピルビン酸ナトリウム(Invitrogen)、2mmol/L L−グルタミン(Invitrogen)、50IU/mLペニシリン(Invitrogen)、50μg/mLストレプトマイシン(Invitrogen)を含むDulbecco’s modified Eagle medium(DMEM;Invitrogen)培地を用いて5%CO2、37℃で維持・継代した。被検試薬は、DMSOにて10mMに調製し、さらに、0.5%FBS、1mmol/Lピルビン酸ナトリウム、2mmol/L L−グルタミン、50IU/mLペニシリン、50μg/mLストレプトマイシンを含むDMEM培地を用いてDMSOの最終濃度が0.1%となるように希釈した。96ウェル白色プレート(Costar)上でHepG2(2x104cells/well)を被検試薬と共に5%CO2、37℃で培養した。1日培養後、細胞内のATP含量をATPLiteTM(PerkinElmer Life Sciences)を用いて測定した。その結果を30μMでのコントロール(薬物無添加)に対する相対値(%)として表26に示す(n≧3,平均値±SD)。
Caspase−3/7活性試験
試験例2と同様の方法で1日培養した細胞内のCaspase−3/7活性をCaspase−Glo 3/7Assay(Promega)を用いて測定した。その結果をスタウロスポリンを曝露させた時のCaspase−3/7活性の最大値を100%、被検試薬無添加時の活性を0%とした各被検試薬の相対的な活性(%)として表26に示す(n≧3,平均値±SD)。
本出願は、日本で出願された特願2007−050326および特願2007−256273を基礎としておりそれらの内容は本明細書に全て包含される。
Claims (21)
- 式(I)
[式中、R1は置換されていてもよい環状基を、R2は置換基を、R3は置換されていてもよいアルキル基、アシル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子、シアノ基またはニトロ基を、R4およびR5はそれぞれ水素原子、置換されていてもよいアルキル基、アシル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子、シアノ基またはニトロ基を、R6およびR6’はそれぞれ水素原子またはアルキル基を、nは0〜3の整数を示す。]で表される化合物〔ただし、1−[5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン、1−[5−(2−クロロピリジン−3−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン、1−{5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(6−メトキシピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン、N−メチル−1−[5−(2−メチルピリジン−3−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタンアミン、1−{5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン、および1−[4−クロロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミンを除く。〕またはその塩。 - R1が、置換されていてもよいアリール基もしくは置換されていてもよいヘテロアリール基を、R2が置換基を、R3がハロゲンで置換されていてもよいアルキル基、アシル基、ハロゲン原子、シアノ基またはニトロ基を、R4およびR5がそれぞれ水素原子、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル基、アシル基、ハロゲン原子、シアノ基またはニトロ基を、R6がアルキル基を、R6’が水素原子を、nが0〜3の整数を示す請求項1記載の化合物。
- R1が、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいフリル基、置換されていてもよいチエニル基、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいピラゾリル基、置換されていてもよいイミダゾリル基または置換されていてもよいチアゾリル基である請求項1記載の化合物。
- R1が、置換されていてもよいフリル基、置換されていてもよいピリジル基または置換されていてもよいピラゾリル基である請求項1記載の化合物。
- R1が、置換されていてもよいピリジル基である請求項1記載の化合物。
- R2の置換基が、電子求引性基である請求項1記載の化合物。
- 電子求引性基が、ハロゲン原子、シアノ基、アシル基またはトリフルオロメチル基である請求項6記載の化合物。
- R4およびR5がそれぞれ水素原子またはハロゲン原子である請求項1記載の化合物。
- R6がメチル基である請求項1記載の化合物。
- nが0である請求項1記載の化合物。
- 1−[5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミンまたはその塩、
1−[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミンまたはその塩、
1−[5−(2−クロロピリジン−3−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミンまたはその塩、
3−{4−[(メチルアミノ)メチル]−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−2−イル}ピリジン−2−カルボニトリルまたはその塩、または
1−{1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミンまたはその塩。 - 1−[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミンまたはその塩、
1−[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(3−フリルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミンまたはその塩、
1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(2−メチルフラン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミンまたはその塩、
1−[1−{[1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]スルホニル}−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミンまたはその塩、または
1−[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(ピリジン−2−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミンまたはその塩。 - 請求項1記載の化合物のプロドラッグ。
- 請求項1記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
- 酸分泌抑制剤である請求項14記載の医薬。
- カリウムイオン競合型アシッドブロッカー(Potassium−Competitive Acid Blocker)である請求項14記載の医薬。
- 消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン(Zollinger−Ellison)症候群、胃炎、逆流性食道炎、症候性胃食道逆流症(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease(Symptomatic GERD))、Barrett食道、機能性ディスペプシア(Functional Dyspepsia)、胃癌、胃MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後ストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の治療および予防剤;または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制剤である請求項14記載の医薬。
- 哺乳動物に対して、請求項1記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン(Zollinger−Ellison)症候群、胃炎、逆流性食道炎、症候性胃食道逆流症(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease(Symptomatic GERD))、Barrett食道、機能性ディスペプシア(Functional Dyspepsia)、胃癌、胃MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後ストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の治療または予防方法;または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制方法。
- 消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン(Zollinger−Ellison)症候群、胃炎、逆流性食道炎、症候性胃食道逆流症(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease(Symptomatic GERD))、Barrett食道、機能性ディスペプシア(Functional Dyspepsia)、胃癌、胃MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後ストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の治療および予防剤;または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制剤を製造するための請求項1記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
- 消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン(Zollinger−Ellison)症候群、胃炎、逆流性食道炎、症候性胃食道逆流症(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease(Symptomatic GERD))、Barrett食道、機能性ディスペプシア(Functional Dyspepsia)、胃癌、胃MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後ストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の治療または予防方法;または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制方法に使用のための請求項1記載の化合物またはそのプロドラッグ。
- 式
[式中、R4’はハロゲン原子を、R5は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、アシル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子、シアノ基またはニトロ基を、R15は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。]で表される化合物またはその塩。
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