JP2015537011A - ピロールスルホンアミド誘導体、その製造法およびその医療用途 - Google Patents
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Abstract
Description
R2は水素原子、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される1以上の基で置換されていてもよく;
R3は水素原子およびアルキルから選択され;
環Aはアリールおよびヘテロアリールから選択され、該アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される1以上の基で置換されていてもよく;
R4およびR5はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択されるか;または
R4およびR5が一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成してもよく;
R6およびR7はそれぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される1以上の基で置換されていてもよく;そして
nは0,1または2である)。
R2は水素原子、C1−C20アルキル、C3−C20シクロアルキル、3‐20個の環原子を含むヘテロシクリル、6−14員アリールおよび5−14員ヘテロアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1−C20アルキル、C1−C20ハロアルキル、C1−C20ヒドロキシアルキル、C1−C20アルコキシ、C3−C20シクロアルキル、3‐20個の環原子を含むヘテロシクリル、6−14員アリール、5−14員ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される1以上の基で置換されていてもよく;
R3は水素原子およびC1−C20アルキルから選択され;
環Aは6−14員アリールおよび5−14員ヘテロアリールから選択され、該アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、シアノ、C1−C20アルキル、C1−C20ハロアルキル、C1−C20ヒドロキシアルキル、C3−C20シクロアルキル、C1−C20アルコキシ、3‐20個の環原子を含むヘテロシクリル、6−14員アリール、5−14員ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される1以上の基で置換されていてもよく;
R4およびR5はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C20アルキル、C1−C20ハロアルキル、C1−C20アルコキシ、C1−C20ハロアルコキシ、C3−C20シクロアルキル、3‐20個の環原子を含むヘテロシクリル、6−14員アリールおよび5−14員ヘテロアリールから選択されるか;または
R4およびR5が一緒になってC3−C20シクロアルキルまたは3‐20個の環原子を含むヘテロシクリルを形成してもよく;
R6およびR7はそれぞれ独立して水素原子、C1−C20アルキル、C3−C20シクロアルキル、3‐20個の環原子を含むヘテロシクリル、6−14員アリールおよび5−14員ヘテロアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、C1−C20アルキル、C1−C20ハロアルキル、C1−C20ヒドロキシアルキル、C1−C20アルコキシ、C3−C20シクロアルキル、3‐20個の環原子を含むヘテロシクリル、6−14員アリール、5−14員ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される1以上の基で置換されていてもよく;そして
nは0,1または2である。
R2は水素原子、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、5‐6個の環原子を含むヘテロシクリル、6−10員アリールおよび5−6員ヘテロアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、5‐6個の環原子を含むヘテロシクリル、6−10員アリール、5−6員ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される1以上の基で置換されていてもよく;
R3は水素原子およびC1−C20アルキルから選択され;
環Aは6−10員アリールおよび5−6員ヘテロアリールから選択され、該アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、5‐6個の環原子を含むヘテロシクリル、6−10員アリール、5−6員ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される1以上の基で置換されていてもよく;
R4およびR5はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C20アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C3−C6シクロアルキル、5‐6個の環原子を含むヘテロシクリル、6−10員アリールおよび5−6員ヘテロアリールから選択されるか;または
R4およびR5が一緒になってC3−C6シクロアルキルまたは5‐6個の環原子を含むヘテロシクリルを形成してもよく;
R6およびR7はそれぞれ独立して水素原子、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、5‐6個の環原子を含むヘテロシクリル、6−10員アリールおよび5−6員ヘテロアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、5‐6個の環原子を含むヘテロシクリル、6−10員アリール、5−6員ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される1以上の基で置換されていてもよく;そして
nは0,1または2である。
R2はアルキルであり;
R3は水素原子およびアルキルから選択され;
R4およびR5はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択されるか;または
R4およびR5が一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成してもよく;
R6およびR7はそれぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される1以上の基で置換されていてもよく;そして
nは0,1または2である)。
R2はC1−C20アルキルであり;
R3は水素原子およびC1−C20アルキルから選択され;
R4およびR5はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C20アルキル、C1−C20ハロアルキル、C1−C20アルコキシ、C1−C20ハロアルコキシ、C3−C20シクロアルキル、3‐20個の環原子を含むヘテロシクリル、6−14員アリールおよび5−14員ヘテロアリールから選択されるか;または
R4およびR5が一緒になってC3−C20シクロアルキルまたは3‐20個の環原子を含むヘテロシクリルを形成してもよく;
R6およびR7はそれぞれ独立して水素原子、C1−C20アルキル、C3−C20シクロアルキル、3‐20個の環原子を含むヘテロシクリル、6−14員アリールおよび5−14員ヘテロアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、C1−C20アルキル、C1−C20ハロアルキル、C1−C20ヒドロキシアルキル、C1−C20アルコキシ、C3−C20シクロアルキル、3‐20個の環原子を含むヘテロシクリル、6−14員アリール、5−14員ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される1以上の基で置換されていてもよく;そして
nは0,1または2である。
R2はC1−C6アルキルであり;
R3は水素原子およびC1−C6アルキルから選択され;
R4およびR5はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C3−C6シクロアルキル、5‐6個の環原子を含むヘテロシクリル、6−10員アリールおよび5−6員ヘテロアリールから選択されるか;または
R4およびR5が一緒になってC3−C6シクロアルキルまたは5‐6個の環原子を含むヘテロシクリルを形成してもよく;
R6およびR7はそれぞれ独立して水素原子、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、5‐6個の環原子を含むヘテロシクリル、6−10員アリールおよび5−6員ヘテロアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、5‐6個の環原子を含むヘテロシクリル、6−10員アリール、5−6員ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される1以上の基で置換されていてもよく;そして
nは0,1または2である。
本発明の他の実施態様においては、式(I)の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーまたはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、R1はフェニル、またはシクロヘキセニルであり、該フェニルは1以上のハロゲンで置換されていてもよい。
本発明の他の実施態様においては、式(I)の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーまたはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、R4は水素原子である。
本発明の他の実施態様においては、式(I)の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーまたはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、R5は水素原子である。
本発明の他の実施態様においては、式(I)の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーまたはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、R4およびR5は一緒になってC3−C20シクロアルキル、好ましくはシクロプロピルを形成する。
本発明の他の実施態様においては、式(I)の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーまたはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、R6およびR7はそれぞれ独立して水素原子、C1−C20アルキルおよびC3−C20シクロアルキルから選択され、該アルキルおよびシクロアルキルはそれぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1−C20アルコキシ、C3−C20シクロアルキル、3‐20個の環原子を含むヘテロシクリル、6−14員アリール、5−14員ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
R2は水素原子、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される1以上の基で置換されていてもよく;好ましくは、R2はアルキルである;
環Aはアリールおよびヘテロアリールから選択され、該アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される1以上の基で置換されていてもよく;好ましくは環Aはアリールであり、より好ましくはフェニルである;
R4およびR5はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択されるか;または
R4およびR5が一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成してもよく;
R6およびR7はそれぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される1以上の基で置換されていてもよく;そして
nは0,1または2であり;そして
PGはアミノ保護基、好ましくはtert-ブトキシカルボニルである。)
R2は水素原子、C1−C20アルキル、C3−C20シクロアルキル、3‐20個の環原子を含むヘテロシクリル、6−14員アリールおよび5−14員ヘテロアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1−C20アルキル、C1−C20ハロアルキル、C1−C20ヒドロキシアルキル、C1−C20アルコキシ、C3−C20シクロアルキル、3‐20個の環原子を含むヘテロシクリル、6−14員アリール、5−14員ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される1以上の基で置換されていてもよく;好ましくは、R2はC1−C20アルキルである;
環Aは6−14員アリールおよび5−14員ヘテロアリールから選択され、該アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、シアノ、C1−C20アルキル、C1−C20ハロアルキル、C1−C20ヒドロキシアルキル、C3−C20シクロアルキル、C1−C20アルコキシ、3‐20個の環原子を含むヘテロシクリル、6−14員アリール、5−14員ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される1以上の基で置換されていてもよく;好ましくは環Aは6−14員アリール、より好ましくはフェニルである;
R4およびR5はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C20アルキル、C1−C20ハロアルキル、C1−C20アルコキシ、C1−C20ハロアルコキシ、C3−C20シクロアルキル、3‐20個の環原子を含むヘテロシクリル、6−14員アリールおよび5−14員ヘテロアリールから選択されるか;または
R4およびR5が一緒になってC3−C20シクロアルキルまたは3‐20個の環原子を含むヘテロシクリルを形成してもよく;
R6およびR7はそれぞれ独立して水素原子、C1−C20アルキル、C1−C20アルコキシ、C3−C20シクロアルキル、3‐20個の環原子を含むヘテロシクリル、6−14員アリールおよび5−14員ヘテロアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、C1−C20アルキル、C1−C20ハロアルキル、C1−C20ヒドロキシアルキル、C1−C20アルコキシ、C3−C20シクロアルキル、3‐20個の環原子を含むヘテロシクリル、6−14員アリール、5−14員ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される1以上の基で置換されていてもよく;そして
nは0,1または2であり;そして
PGはアミノ保護基、好ましくはtert-ブトキシカルボニルである。
R2は水素原子、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、5‐6個の環原子を含むヘテロシクリル、6−10員アリールおよび5−6員ヘテロアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、5‐6個の環原子を含むヘテロシクリル、6−10員アリール、5−6員ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される1以上の基で置換されていてもよく;好ましくは、R2はC1−C6アルキルである;
環Aは6−10員アリールおよび5−6員ヘテロアリールから選択され、該アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、5‐6個の環原子を含むヘテロシクリル、6−10員アリール、5−6員ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される1以上の基で置換されていてもよく;好ましくは環Aは6−10員アリール、より好ましくはフェニルである;
R4およびR5はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C3−C6シクロアルキル、5‐6個の環原子を含むヘテロシクリル、6−10員アリールおよび5−6員ヘテロアリールから選択されるか;または
R4およびR5が一緒になってC3−C6シクロアルキルまたは5‐6個の環原子を含むヘテロシクリルを形成してもよく;
R6およびR7はそれぞれ独立して水素原子、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、5‐6個の環原子を含むヘテロシクリル、6−10員アリールおよび5−6員ヘテロアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、5‐6個の環原子を含むヘテロシクリル、6−10員アリール、5−6員ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される1以上の基で置換されていてもよく;そして
nは0,1または2であり;
PGはアミノ保護基、好ましくはtert-ブトキシカルボニルである。
他の実施態様において、本発明は胃酸分泌阻害剤としての薬剤の製造における式(I)の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーまたはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩またはそれらを含有する医薬組成物の使用に関する。
他の実施態様において、本発明は式(I)の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーまたはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩またはそれらを含有する医薬組成物の治療上の有効量を必要とする対象に投与することを含む、胃酸分泌を抑制する方法に関する。
他の実施態様において、本発明は胃酸分泌阻害剤として使用するための、式(I)の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーまたはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩またはそれらを含有する医薬組成物に関する。
他の実施態様において、本発明はH+/K+‐アデノシントリホスファターゼ(H+/K+‐ATPase)阻害剤としての薬剤の製造における式(I)の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーまたはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物の使用に関する。
他の実施態様において、本発明は式(I)の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーまたはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩またはそれらを含有する医薬組成物の治療上の有効量を必要とする対象に投与することを含む、H+/K+‐アデノシントリホスファターゼ(H+/K+‐ATPase)を阻害する方法に関する。
他の実施態様において、本発明はH+/K+‐アデノシントリホスファターゼ(H+/K+‐ATPase)阻害剤として使用するための式(I)の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーまたはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩またはそれらを含有する医薬組成物に関する。
他の実施態様において、本発明はカリウムイオン競合型アシッドブロッカー(P-CABs)としての薬剤の製造における式(I)の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーまたはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩またはそれらを含有する医薬組成物の使用に関する。
他の実施態様において、本発明は式(I)の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーまたはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩またはそれらを含有する医薬組成物の治療上の有効量を必要とする対象に投与することを含む、カリウムイオンを通じて酸を競合的に阻害する方法に関する。
他の実施態様において、本発明はカリウムイオン競合型アシッドブロッカー(P-CABs)として使用するための式(I)の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーまたはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩またはそれらを含有する医薬組成物に関する。
特に断らない限り、明細書および特許請求の範囲で用いた用語は以下の意味を有する。
「アルキル」は、1~20の炭素原子を含有する飽和脂肪族炭化水素基、即ち直鎖または分岐鎖基をいう。該アルキルは、好ましくは1~10の炭素原子を含むアルキル、より好ましくは1~6の炭素原子を含むアルキルである。代表例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、n−ペンチル、1,1‐ジメチルプロピル、1,2‐ジメチルプロピル、2,2‐ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、n−ヘキシル、1−エチル−2−メチルプロピル、1,1,2−トリメチルプロピル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、2,3−ジメチルブチル、n−ヘプチル、2−メチルヘキシル、3−メチルヘキシル、4−メチルヘキシル、5−メチルヘキシル、2,3−ジメチルペンチル、2,4−ジメチルペンチル、2,2−ジメチルペンチル、3,3−ジメチルペンチル、2−エチルペンチル、3−エチルペンチル、n−オクチル、2,3−ジメチルヘキシル、2,4−ジメチルヘキシル、2,5−ジメチルヘキシル、2,2−ジメチルヘキシル、3,3−ジメチルヘキシル、4,4−ジメチルヘキシル、2−エチルヘキシル、3−エチルヘキシル、4−エチルヘキシル、2−メチル−2−エチルペンチル、2−メチル−3−エチルペンチル、n−ノニル、2−メチル−2−エチルヘキシル、2−メチル−3−エチルヘキシル、2,2−ジエチルペンチル、n−デシル、3,3−ジエチルヘキシル、2,2−ジエチルヘキシル、およびそれらの種々の分岐鎖の異性体等が挙げられる。より好ましくは、アルキルは1~6個の炭素原子を持つ低級アルキルであり、代表例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、n−ペンチル、1,1‐ジメチルプロピル、1,2‐ジメチルプロピル、2,2‐ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、n−ヘキシル、1−エチル−2−メチルプロピル、1,1,2−トリメチルプロピル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、2,3−ジメチルブチル等が挙げられる。該アルキルは置換されていても無置換であってもよい。アルキルが置換されている場合、置換基はいかなる結合可能なポイントで置換してもよく、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、オキソ、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから独立して選ばれる1以上の基である。
「ヒドロキシ」は、−OH基をいう。
「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシル基で置換されたアルキルをいい、アルキルは上記で定義した通りである。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
「アミノ」は、−NH2をいう。
「シアノ」は、−CNをいう。
「ニトロ」は、−NO2をいう。
「ベンジル」は、−CH2−フェニルをいう。
「オキソ」は、=Oをいう。
「カルボキシル」は、−C(O)OHをいう。
「アルコキシカルボニル」は、−C(O)O(アルキル)または(シクロアルキル)基をいい、アルキルおよびシクロアルキルは上記で定義した通りである。
「アミノ保護基」は、除去しやすい基でアミノを保護し、それにより分子の他の部分が反応を行う際にアミノを不変に保つために使用される。例としては、これらに限定されないが、ホルミル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ベンゾイル、アラルキルカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、トリチル、フタロイル、N,N‐ジメチルアミノメチレン、置換シリルなどが挙げられる。これらの基は任意にハロゲン、アルコキシおよびニトロから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。アミノ保護基は好ましくはtert-ブトキシカルボニルである。
「任意の」または「任意に」は、続いて記載した出来事や状況が生じても、生じなくてもよいことを意味し、その記載は出来事や状況の事例が生じても、生じなくてもよいことを含んでいる。例えば、「アルキルで任意に置換された複素環基」は、アルキル基が存在しても、しなくてもよいことを意味し、その記載はアルキルで置換された複素環基およびアルキルで置換されていない複素環基の場合を含んでいる。
「置換された」は、基内の1以上の水素原子、好ましくは5まで、より好ましくは1〜3の水素原子が、相当する数の置換基で独立して置換されていることをいう。置換基は化学的に可能な位置に存在することは言うまでもない。当業者は過剰な努力を払うことなく(経験や理論により)置換が可能かどうか判断することができる。例えば、フリーの水素を持つアミノまたはヒドロキシル基と不飽和結合を持つ炭素原子(オレフィンなど)の組合せは不安定である。
「医薬組成物」は、本発明記載の化合物またはその生理学的/薬学的に許容される塩またはプロドラッグおよび他の化学成分、ならびに生理学的/薬学的に許容される担体や賦形剤などの他の成分の1以上の混合物をいう。医薬組成物の目的は、生体への薬物投与を容易にすることであり、これにより活性成分の吸収に貢献して、生物活性を実現する。
本発明の合成目的を完成するために、本発明は以下の技術的解決法を適用する:
本発明の式(II)の化合物、またはその互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーまたはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の製造方法であって、以下の工程を含む:
スキーム1
溶媒中アルカリ条件下に求核反応により化合物(d)をハロアセトアミド化合物と反応させてベンゼンスルホニル置換ピロール化合物(II-A)を得るか;または溶媒中、触媒の触媒作用の下で縮合反応により化合物(d)をヒドロキシ置換アミド化合物と反応させてベンゼンスルホニル置換ピロール化合物(II-A)を得;そして
溶媒中酸性条件下にベンゼンスルホニル置換ピロール化合物(II-A)を脱保護して式(II)の化合物を得る(式中、nおよびR1−R7は式(II)の化合物で定義した通りであり、R3は好ましくはハロゲン原子である;PGはアミノ保護基であり、好ましくはtert-ブトキシカルボニルである)。
ヒドロキシ置換アミド化合物の構造は以下の通りである:
酸性条件を与える試薬は、これらに限られないが、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸およびトルエンスルホン酸が挙げられる。
アルカリ条件を与える試薬は有機塩基および無機塩基が挙げられ、有機塩基としては、これらに限られないが、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、n-ブチルリチウム、カリウムtert-ブトキシドが挙げられ、無機塩基としては、これらに限られないが、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムまたは炭酸セシウムが挙げられる。
還元剤としては、これらに限られないが、水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化アルミニウムリチウムが挙げられる。
使用溶媒としては、これらに限定されないが、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、1,4-ジオキサン、水、メタノール、エタノール、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミドが挙げられる。
以下の実施例は本発明を説明するためのものであって、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。実験方法の特定の条件が本発明の実施例で特定されていない場合、それらは一般に原料物質や生成物の製造業者の慣用している条件や推奨する条件と一致している。特定の出所がない試薬は、市販の慣用的な試薬である。
実施例
化合物の構造は、NMRまたはMSで同定した。NMRはBruker AVANCE-400で測定し、測定溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO-d6)、重水素化クロロホルム(CDCl3)および重水素化メタノール(CD3OD)であり、内部標準はテトラメチルシラン(TMS)であり、ケミカルシフトは単位として10−6(ppm)を用いたて示した。
MSはFINNIGAN LCQAd (ESI) 質量分析計(製造:テルモ;型:Finnigan LCQ advantage MAX)で測定した。
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)はAgilent 1200DAD高圧液体クロマトグラフィー装置(Sunfire C18 150×4.6 mmクロマトグラフィーカラム)およびWaters 2695-2996高圧液体クロマトグラフィー装置(Gimini C18 150×4.6 mmクロマトグラフィーカラム)で測定した。
薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートは、Yantai Huanghai HSGF254 または Qingdao GF254シリカゲルプレートを使用した。TLCで使用したプレートの寸法は0.15mm−0.2mmで、生成物の精製でプレートの寸法は0.4mm−0.5mmであった。
カラムクロマトグラフィーでは、一般に担体として200−300メッシュのYantai Huanghaiシリカゲルを用いた。
本発明の公知の出発物質は、先行技術における公知の方法により製造するか、ABCR GmbH & Co. KG、 Acros Organics、 Aldrich Chemical Company、Accela ChemBio Inc Dari chemical Companyまたは他の会社から購入できる。
実施例で特に明記しない限り、反応はアルゴン雰囲気下または窒素雰囲気下で行う。
アルゴン雰囲気または窒素雰囲気は、反応フラスコが約1Lのアルゴンまたは窒素の風船を備えていることをいう。
水素雰囲気は、反応フラスコが約1Lの水素の風船を備えていることをいう。
高圧水素添加反応は、Parr 3916EKX型水素添加スペクトロメーターおよびclear blue QL-500型水素発生器またはHC2-SS型水素添加スペクトロメーターを用いて行った。
水素添加反応の間、反応系は一般に真空にして水素で満たし、この操作を3回繰り返す。
マイクロ波反応は、CEM Discover-S 908860型マイクロ波反応器を用いて行った。
実施例で特に明記しない限り、反応における溶液は水溶液をいう。
実施例で特に明記しない限り、反応温度は室温である。
室温は最も適当な反応温度で、温度範囲は20℃−30℃である。
反応の経過は薄層クロマトグラフィー(TLC)でモニターし、展開溶媒の系は:A:ジクロロメタンとメタノール、B:n−ヘキサンと酢酸エチル、C:石油エーテルと酢酸エチル、D:アセトンである。溶媒の容積比は化合物の極性により調節した。
カラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィーによる化合物精製の溶出系としては:Aジクロロメタンとメタノール系、B:n−ヘキサンと酢酸エチル系、C:n−ヘキサンとアセトン系,D:n−ヘキサン系、E:酢酸エチル系が挙げられる。溶媒の容積比は化合物の極性により調節し、そして時々、少量のトリエチルアミンなどのアルカリ試薬または酸性試薬も添加した。
2-(3-((2-(2-フルオロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)-N-メチルアセトアミド
塩化3-ヒドロキシフェニル-1-スルホニル
3-ヒドロキシベンゼンスルホン酸1a(5.6g,0.03mol,「Journal of Organic Chemistry, 1984, 49(25), 4917-4923」に開示の公知方法により製造)を塩化チオニル60mLに溶解し、0.25mLのN,N-ジメチルホルムアミドを添加した。反応溶液は均一に撹拌し、次いで60℃に加熱して5時間反応した。反応溶液は減圧下に濃縮した。得られた残渣に水100mLを加えて、反応溶液を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液は減圧下に濃縮した。得られた残渣は溶出系Cを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題生成物塩化3-ヒドロキシフェニル-1-スルホニル1b(1.6g、淡赤色オイル)を収率76%で得た。
塩化3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)フェニル-1-スルホニル
塩化3-ヒドロキシフェニル-1-スルホニル1b(1.0g,5.2mmol)、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(0.87g,10mmol)および4-メチルベンゼンスルホン酸ピリジン塩(100mg,0.4mmol)をジクロロメタン100mLに溶解し、反応溶液を1時間撹拌した。反応溶液は減圧下に濃縮した。得られた残渣に水100mLを添加し、反応溶液をジクロロメタン(100mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液は減圧下に濃縮した。得られた残渣は溶出系Cを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題生成物塩化3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)フェニル-1-スルホニル1c(1.18g、無色オイル)を収率83%で得た。
MS m/z (ESI): 193.1 [M-83]
1-(5-(2-フルオロフェニル)-1H-ピロール-3-イル)-N-メチルメタナミン
5-(2-フルオロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボキシアルデヒド1d(1.89g,10mmol,「Journal of Medicinal Chemistry”, 2012, 55(9), 4446-4456」に開示の公知方法により製造)をメチルアミン20mLに溶解し、反応溶液を1時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(1.14g,30mmol)を添加し、1時間継続して撹拌した。反応溶液に水10mLを添加し、反応溶液を減圧下に濃縮して標題生成物1-(5-(2-フルオロフェニル)-1H-ピロール-3-イル)-N-メチルメタナミン1e(2.0g、黄色オイル)を得たが、次の工程で直接使用した。
tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート
1-(5-(2-フルオロフェニル)-1H-ピロール-3-イル)-N-メチルメタナミン1e(4.2g,20.6mmol)、二炭酸ジ‐tert-ブチル (9g,41.2mmol)およびトリエチルアミン11mLをジクロロメタン50mLに溶解し、反応溶液を2時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液40mLを添加し、反応溶液をジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液は減圧下に濃縮した。得られた残渣は溶出系Cを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題生成物tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート1f(4.92g、赤色固体)を収率94%で得た。
MS m/z (ESI): 249.2 [M-55]
tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)フェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート
tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート1f(0.45g,1.5mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド10mLに溶解し、反応溶液は氷浴で0℃に冷却した。水素化ナトリウム(180mg,60%)を添加し、反応溶液は1時間撹拌した。塩化3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)フェニル-1-スルホニル1c(0.82g,3.0mmol)を添加し、反応溶液は15分間連続して撹拌した。氷浴を取り除いた後、飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応をクエンチし、反応溶液は酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、ろ液は減圧下に濃縮した。得られた残渣は溶出系Bを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題生成物tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)フェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート1g(0.45g、赤色オイル)を収率56%で得た。
tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((3-ヒドロキシフェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート
tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)フェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート1g(0.45g,0.83mmol)をメタノール5mLに溶解し、p-トルエンスルホン酸(16mg,0.08mmol)を加えて、反応溶液を3時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、得られた残渣は溶出系Bを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題生成物tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((3-ヒドロキシフェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート1h(0.35g、赤色オイル)を収率92%で得た。
MS m/z (ESI): 405.1 [M-55]
メチル 2-(3-((4-(((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-2-(2-フルオロフェニル)- 1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)アセテート
tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((3-ヒドロキシフェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート1h(100mg,0.22mmol)、メチル ブロモアセテート(40mg,0.26mmol)および炭酸カリウム(45mg,0.33mmol)をアセトニトリル5mLni添加し、反応溶液を50℃に加熱して16時間撹拌した。反応溶液は減圧下に濃縮した。水50mLを加えて、反応溶液を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧下に濃縮して、標題生成物メチル 2-(3-((4-(((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-2-(2-フルオロフェニル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)アセテート1i(110mg、黄色オイル)を得たが、次の工程に直接使用した。
tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((3-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエトキシ)フェニル)スルホニル)- 1H-ピロール-3-イル)メチル) (メチル)カルバメート
メチル 2-(3-((4-(((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-2-(2-フルオロフェニル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)アセテート1i(110mg,0.20mmol)をメチルアミンのメタノール溶液(33%)10mLに溶解し、反応溶液を40℃に加温して2時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮して標題生成物tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((3-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエトキシ)フェニル)スルホニル)- 1H-ピロール-3-イル)メチル) (メチル)カルバメート1j(60mg、黄色オイル)を得たが、次の工程に直接使用した。
2-(3-((2-(2-フルオロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)-N-メチルアセトアミド
tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((3-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエトキシ)フェニル)スルホニル)- 1H-ピロール-3-イル)メチル) (メチル)カルバメート1j(60mg,0.11mmol)をジクロロメタン8mLに溶解し、トリフルオロ酢酸2mLを添加して、反応溶液を1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液20mLを加え、反応溶液をジクロロメタン(30mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣は溶出系Aを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題生成物2-(3-((2-(2-フルオロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)-N-メチルアセトアミド1(1.5mg、黄色オイル)を得たが、3つの工程の収率は16%であった。
MS m/z (ESI): 432.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.60-7.61 (m, 1H), 7.35-7.43 (m, 2H), 7.22-7.24 (m, 1H), 7.02-7.13 (m, 4H), 6.93-6.94 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.56 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.54 (s, 3H)
2-(3-((2-(2-フルオロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)アセトアミド
tert-ブチル ((1-((3-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)フェニル)スルホニル)-5-(2-フルオロフェニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート
tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((3-ヒドロキシフェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート1h(100mg,0.22mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド10mLに溶解し、炭酸セシウム(215mg,0.66mmol)および2-ブロモアセトアミド(61mg,0.44mmol)を添加して、反応溶液を16時間撹拌した。水50mLを加え、反応溶液はジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液は減圧下に濃縮した。得られた残渣は溶出系Bを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題生成物tert-ブチル ((1-((3-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)フェニル)スルホニル)-5-(2-フルオロフェニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート2a(100mg、黄色オイル)を収率90%で得た。
MS m/z (ESI): 462.2 [M+1]
2-(3-((2-(2-フルオロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)アセトアミド
tert-ブチル ((1-((3-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)フェニル)スルホニル)-5-(2-フルオロフェニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート2a(100mg,0.19mmol)をジクロロメタン20mLに溶解した。反応溶液は氷浴中で冷却し、トリフルオロ酢酸5mLを滴下して、反応溶液を2時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液50mLを加え、反応溶液をジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液は減圧下に濃縮した。得られた残渣は溶出系Aを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題生成物2-(3-((2-(2-フルオロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)アセトアミド2(60mg、黄色オイル)を収率75%で得た。
MS m/z (ESI): 418.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.31-7.33 (m, 3H), 7.10-7.13 (m, 2H), 7.03-7.09 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 6.52 (br, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.84 (br, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 2.83 (s, 3H)
N-シクロプロピル-2-(3-((2-(2-フルオロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)アセトアミド
tert-ブチル ((1-((3-(2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソエトキシ)フェニル)スルホニル)-5-(2-フルオロフェニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート
tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((3-ヒドロキシフェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート1h(100mg,0.22mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド20mLに溶解し、炭酸セシウム(215mg,0.66mmol)および2-ブロモ-N-シクロプロピル-アセトアミド(61mg,0.34mmol,「Journal of Medicinal Chemistry, 1987, 30(1), 20-24」に開示の公知方法で調製)を添加して、反応溶液を16時間撹拌した。水50mLを加え、反応溶液はジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮して、標題生成物tert-ブチル ((1-((3-(2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソエトキシ)フェニル)スルホニル)-5-(2-フルオロフェニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート3a(100mg、黄色オイル)を得たが、次の工程に直接使用した。
N-シクロプロピル-2-(3-((2-(2-フルオロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)アセトアミド
tert-ブチル ((1-((3-(2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソエトキシ)フェニル)スルホニル)-5-(2-フルオロフェニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート3a(122mg,0.22mmol)をジクロロメタン8mLに溶解した。反応溶液は氷浴中で冷却し、トリフルオロ酢酸2mLを滴下した。氷浴を取り除いた後、反応溶液は室温で2時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液20mLを加え、反応溶液はジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液は減圧下に濃縮した。得られた残渣は溶出系Aを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題生成物N-シクロプロピル-2-(3-((2-(2-フルオロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)アセトアミド3(80mg、無色オイル)を収率80%で得た。
MS m/z (ESI): 458.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.40-7.42 (m, 3H), 7.17 (m, 1H), 7.07-7.09 (m, 4H), 6.98-6.99 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.72-2.75 (m, 1H), 0.76-0.78 (m, 2H), 0.57-0.58 (m, 2H)
2-(4-((2-(2-フルオロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)-N-メチルアセトアミド
塩化4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)フェニル-1-スルホニル
塩化4-ヒドロキシフェニル-1-スルホニル4a(4.0g,20.8mmol,「Przemysl Chemiczny, 1980, 59(9), 495-498」に開示の公知方法で調製)をジクロロメタン150mLに溶解し、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(3.5g,41.5mmol)および4-メチルベンゼンスルホン酸ピリジン塩(400mg,1.6mmol)を添加して、反応溶液は1時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、得られた残渣は溶出系Bを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題生成物塩化4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)フェニル-1-スルホニル4b(3.5g、無色オイル)を収率60%で得た。
tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)フェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート
tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート1f(100mg,0.33mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド3mLに溶解した。反応溶液は氷浴中で0℃に冷却し、水素化ナトリウム(66mg,60%)および塩化4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)フェニル-1-スルホニル4b(182mg,0.66mmol)を添加した。氷浴を取り除いた後、反応溶液は1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応をクエンチし、反応溶液はジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、ろ液は減圧下に濃縮した。得られた残渣は溶出系Bを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題生成物tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)フェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート4c(115mg、無色オイル)を収率65%で得た。
MS m/z (ESI): 445.2 [M-99]
tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((4-ヒドロキシフェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート
tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)フェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート4c(2.3g,4.28mmol)をメタノール30mLmに溶解し、p-トルエンスルホン酸(148mg,0.86mmol)を添加して、反応溶液は3時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、得られた残渣は溶出系Bを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題生成物tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((4-ヒドロキシフェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート4d(2.0g、無色オイル)を収率80%で得た。
MS m/z (ESI): 405.1 [M-55]
メチル2-(4-((4-(((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-2-(2-フルオロフェニル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)アセテート
tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((4-ヒドロキシフェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート4d(100mg,0.22mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド3mLに溶解し、ブロモ酢酸メチル(40mg,0.26mmol)および炭酸カリウム(45mg,0.33mmol)を添加した。反応溶液は60℃に加熱し、16時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、水50mLを加え、反応溶液は酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、ろ液は減圧下に濃縮して、標題生成物メチル2-(4-((4-(((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-2-(2-フルオロフェニル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)アセテート4e(100mg、黄色オイル)を得たが、次の工程に直接使用した。
tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((4-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエトキシ)フェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート
メチル2-(4-((4-(((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-2-(2-フルオロフェニル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)アセテート4e(100mg,0.19mmol)をメチルアミンのメタノール溶液(33%)5mLに溶解し、反応溶液を40℃に加温して2時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮して標題生成物tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((4-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエトキシ)フェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート4f(100mg、黄色オイル)を得たが、次の工程に直接使用した。
2-(4-((2-(2-フルオロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)-N-メチルアセトアミド
tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((4-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエトキシ)フェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート4f(100mg,0.19mmol)をジクロロメタン3mLに溶解し、トリフルオロ酢酸1mLを添加して、反応溶液を1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液10mLを加え、反応溶液をジクロロメタン(20mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣は溶出系Aを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題生成物2-(4-((2-(2-フルオロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)-N-メチルアセトアミド4(15mg、無色オイル)を得たが、3つの工程の収率は16%であった。
MS m/z (ESI): 432.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.60 (s,1H), 7.38-7.46 (m, 3H), 7.00-7.17 (m,5H), 6.32 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)
1-((3-((2-(2-フルオロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)メチル)-N-メチルシクロプロピルカルボキサミド
メチル 1-(メチルカルバモイル)シクロプロパンカルボキシレート
1-(メトキシカルボニル)シクロプロパンカルボン酸5a(2.5g,13.9mmol,「Tetrahedron Letters, 1987, 28 (36), 4225-4228」に開示の公知方法により調製)をN,N-ジメチルホルムアミド20mLに溶解し、メチルアミン塩酸塩(1.4g,20.8mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(5.4g,41.7mmol)および2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(7.9g,20.8mmol)を添加して、反応溶液を3時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液50mLを加え、反応溶液を酢酸エチル(40mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、ろ液は減圧下に濃縮した。得られた残渣は溶出系Aを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題生成物メチル 1-(メチルカルバモイル)シクロプロパンカルボキシレート5b(700mg、無色オイル)を収率32%で得た。
1-(ヒドロキシメチル)-N-メチルシクロプロパンカルボキサミド
メチル 1-(メチルカルバモイル)シクロプロパンカルボキシレート5b(942mg,6mmol)をドライアイス―アセトン浴中でテトラヒドロフラン10mLに溶解し、水素化ジイソブチルアルミニウムのテトラヒドロフラン溶液(1M,18mL)を添加して、反応溶液を1時間撹拌し、水3mLを添加した。ドライアイス―アセトン浴を取り除いた後、反応溶液は室温で1時間続けて撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧下に濃縮して標題生成物1-(ヒドロキシメチル)-N-メチルシクロプロパンカルボキサミド5c(800mg、黄色固体)を得たが、次の工程に直接使用した。
tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((3-((1-(メチルカルバモイル)シクロプロピル)メトキシ) フェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート
tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((3-ヒドロキシフェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート1h(100mg,0.22mmol)、1-(ヒドロキシメチル)-N-メチルシクロプロパンカルボキサミド5c(47mg,0.33mmol)、ジイソプロピル アゾジカルボキシレート(150mg,0.65mmol)およびトリフェニルホスフィン(171mg,0.65mmol)をジクロロメタン3mLに添加し、反応溶液を16時間撹拌した。反応溶液は減圧下に濃縮し、得られた残渣は溶出系Bを用いて薄層クロマトグラフィーで精製して、標題化合物tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((3-((1-(メチルカルバモイル)シクロプロピル)メトキシ) フェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート5d(100mg、黄色オイル)を収率81%で得た。
MS m/z (ESI): 472.3 [M-99]
1-((3-((2-(2-フルオロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)メチル)-N-メチルシクロプロピルカルボキサミド
tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((3-((1-(メチルカルバモイル)シクロプロピル)メトキシ) フェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート5d(100mg,0.18mmol)をジクロロメタン3mLに溶解し、トリフルオロ酢酸1mLを添加して、反応溶液を1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液10mLを加え、反応溶液をジクロロメタン(20mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣は溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、標題生成物1-((3-((2-(2-フルオロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)メチル)-N-メチルシクロプロピルカルボキサミド5(20mg、黄色オイル)を収率24%で得た。
MS m/z (ESI): 472.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.57 (s,1H), 7.42-7.47 (m, 1H), 7.34-7.38 (dd, 1H), 7.05-7.21 (m, 5H), 6.91 (s, 1H), 6.31-6.33 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.49 (m, 3H), 1.21-1.25 (m, 2H), 0.88-0.90 (m, 2H)
1-((4-((2-(2-フルオロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)メチル)-N-メチルシクロプロピルカルボキサミド
tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((4-((1-(メチルカルバモイル)シクロプロピル)メトキシ)フェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート
tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((4-ヒドロキシフェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート4d(100mg,0.22mmol)、1-(ヒドロキシメチル)-N-メチルシクロプロパンカルボキサミド5c(47mg,0.33mmol)、ジイソプロピル アゾジカルボキシレート(150mg,0.65mmol)およびトリフェニルホスフィン(171mg,0.65mmol)をジクロロメタン3mLに添加し、反応溶液を16時間撹拌した。反応溶液は減圧下に濃縮し、得られた残渣は溶出系Bを用いて薄層クロマトグラフィーで精製して、標題生成物tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((4-((1-(メチルカルバモイル)シクロプロピル)メトキシ)フェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート6a(100mg、黄色オイル)を収率81%で得た。
MS m/z (ESI): 472.2 [M-99]
1-((4-((2-(2-フルオロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)メチル)-N-メチルシクロプロピルカルボキサミド
tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((4-((1-(メチルカルバモイル)シクロプロピル)メトキシ)フェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート6a(100mg,0.18mmol)をジクロロメタン3mLに溶解し、トリフルオロ酢酸1mLを添加して、反応溶液を1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液10mLを加え、反応溶液をジクロロメタン(20mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣は溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、標題生成物1-((4-((2-(2-フルオロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)メチル)-N-メチルシクロプロピルカルボキサミド6(30mg、黄色オイル)を収率37%で得た。
MS m/z (ESI): 472.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.58 (s, 1H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.31-7.35 (m, 2H), 7.10-7.14 (dd, 1H), 7.02-7.06 (m, 2H), 6.90-6.92 (m, 2H), 6.29-6.31 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.55 (m, 3H), 1.17-1.20 (m, 2H), 0.85-0.88 (m, 2H)
2-(3-((2-(シクロヘキシ-1-エン-1-イル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)-N-シクロプロピルアセトアミド
tert-ブチル ((5-ブロモ-1-((3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)フェニル)スルホニル)-1H- ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート
tert-ブチル ((5-ブロモ-1H-ピロール-3-イル) メチル)(メチル)カルバメート7a(632mg,2.2mmol,「特許出願WO2007026916」に開示の公知方法により調製)をN,N-ジメチルホルムアミド25mLに溶解し、反応溶液を氷浴中で0℃に冷却して、水素化ナトリウム(218mg、60%)を添加した。反応溶液を1時間撹拌し、塩化3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)フェニル-1-スルホニル1c(500mg,1.8mmol)を添加して、20分間継続して撹拌した。氷浴を取り除いた後、飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応をクエンチし、反応溶液は酢酸エチル(50mL×4)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、ろ液は減圧下に濃縮した。得られた残渣は溶出系Cを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題生成物tert-ブチル ((5-ブロモ-1-((3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)フェニル)スルホニル)-1H- ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート7b(770mg、無色オイル)を収率80%で得た。
MS m/z (ESI): 388.0 [M-141]
tert-ブチル ((5-(シクロヘキシ-1-エン-1-イル)-1-((3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)フェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル) メチル)(メチル)カルバメート
tert-ブチル ((5-ブロモ-1-((3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)フェニル)スルホニル)-1H- ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート7b(770mg,1.5mmol)、2-(シクロヘキシ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(394mg,1.4mmol,「Journal of the American Chemical Society, 2002, 124(27), 8001-8006」に開示の公知方法により調製)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(53mg,0.07mmol)および炭酸カリウム(401mg,2.9mmol)を15mLのエチレングルコールジメチルエーテルと水の混合溶媒(V/V=3:1)に続けて添加して、反応溶液を100℃に加熱し、10時間撹拌した。水15mLを加え、反応溶液は酢酸エチル(50mL×4)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、ろ液は減圧下に濃縮した。得られた残渣は溶出系Cを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題生成物tert-ブチル ((5-(シクロヘキシ-1-エン-1-イル)-1-((3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)フェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート7c(554mg、淡黄色オイル)を収率72%で得た。
MS m/z (ESI): 389.0 [M-141]
tert-ブチル ((5-(シクロヘキシ-1-エン-1-イル)-1-((3-ヒドロキシフェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3- イル)メチル)(メチル)カルバメート
tert-ブチル ((5-(シクロヘキシ-1-エン-1-イル)-1-((3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)フェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート7c(600mg,1.1mmol)をジクロロメタン50mLに溶解し、p-トルエンスルホン酸(195mg,1.1mmol)を添加して、反応溶液は3時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液50mLを加え、反応溶液を分相して、水相をジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、ろ液は減圧下に濃縮した。得られた残渣は溶出系Cを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題生成物tert-ブチル ((5-(シクロヘキシ-1-エン-1-イル)-1-((3-ヒドロキシフェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3- イル)メチル)(メチル)カルバメート7d(384mg、無色オイル)を収率76%で得た。
MS m/z (ESI): 389.0 [M-140]
tert-ブチル ((5-(シクロヘキシ-1-エン-1-イル)-1-((3-(2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソエトキシ)フェニル) スルホニル)-1H-ピロール-3- イル)メチル)(メチル)カルバメート
tert-ブチル ((5-(シクロヘキシ-1-エン-1-イル)-1-((3-ヒドロキシフェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3- イル)メチル)(メチル)カルバメート7d(100mg,0.22mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド20mLに溶解し、炭酸セシウム(146mg,0.45mmol)および2-ブロモ-N-シクロプロピル-アセトアミド(79mg,0.45mmol,「Journal of Medicinal Chemistry, 1987, 30(1), 20-24」に開示の公知方法で調製)を添加して、反応溶液を16時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮して、得られた残渣を溶出系Cを用いて薄層クロマトグラフィーで精製して、標題生成物tert-ブチル ((5-(シクロヘキシ-1-エン-1-イル)-1-((3-(2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソエトキシ)フェニル) スルホニル)-1H-ピロール-3- イル)メチル)(メチル)カルバメート7e(117mg、淡黄色オイル性生成物)を収率98%で得た。
MS m/z (ESI): 486.3 [M-55]
2-(3-((2-(シクロヘキシ-1-エン-1-イル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)-N-シクロプロピルアセトアミド
tert-ブチル ((5-(シクロヘキシ-1-エン-1-イル)-1-((3-(2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソエトキシ)フェニル) スルホニル)-1H-ピロール-3- イル)メチル)(メチル)カルバメート7e(97mg,0.22mmol)をジクロロメタン8mLに溶解し、反応溶液を氷浴中で冷却して、トリフルオロ酢酸2mLを滴下した。氷浴を取り除いた後、反応溶液は室温で2時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を反応溶液のpHが7〜8になるまで滴下し、次いでジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液は減圧下に濃縮した。得られた残渣は溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、標題生成物2-(3-((2-(シクロヘキシ-1-エン-1-イル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)-N-シクロプロピルアセトアミド7(67mg、淡黄色オイル)を収率85%で得た。
MS m/z (ESI): 444.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.46 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.08 (m, 4H), 1.64 (m, 4H), 0.74 (m, 2H), 0.74 (m, 2H)
2-(3-((2-(シクロヘキシ-1-エン-1-イル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)-N,N-ジメチルアセトアミド
エチル 2-(3-((4-(((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-2-(シクロヘキシ-1-エン-1-イル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)アセテート
tert-ブチル ((5-(シクロヘキシ-1-エン-1-イル)-1-((3-ヒドロキシフェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3- イル)メチル)(メチル)カルバメート7d(100mg,0.22mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド20mLに溶解し、炭酸セシウム(146mg,0.45mmol)およびブロモ酢酸エチル(102mg,0.67mmol)を添加して、反応溶液を3時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮して、水50mLを加え、反応溶液は酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮して、標題生成物エチル 2-(3-((4-(((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-2-(シクロヘキシ-1-エン-1-イル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)アセテート8a(99mg、淡黄色オイル)を収率81%で得た。
MS m/z (ESI): 477.2 [M-55]
2-(3-((4-(((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-2-(シクロヘキシ-1-エン-1-イル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)酢酸
エチル 2-(3-((4-(((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-2-(シクロヘキシ-1-エン-1-イル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)アセテート8a(97mg,0.18mmol)および水酸化リチウム(100mg,4.2mmol)をテトラヒドロフランと水の混合溶媒(V:V=1:1)25mLに添加し、反応溶液を1時間撹拌した。反応溶液をジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮して、標題生成物2-(3-((4-(((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-2-(シクロヘキシ-1-エン-1-イル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)酢酸8b(69mg、無色オイル)を収率75%で得た。
MS m/z (ESI): 449.0 [M-55]
tert-ブチル ((5-(シクロヘキシ-1-エン-1-イル)-1-((3-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエトキシ)フェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート
2-(3-((4-(((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-2-(シクロヘキシ-1-エン-1-イル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)酢酸8b(69mg,0.14mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド15mLに溶解し、エタノールアミン(16.7mg,0.27mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(104mg,0.27mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(53mg,0.41mmol)を添加して、反応溶液を1時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、得られた残渣を溶出系Cを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題生成物tert-ブチル ((5-(シクロヘキシ-1-エン-1-イル)-1-((3-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエトキシ)フェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート8c(55mg、無色オイル状生成物)を収率76%で得た。
MS m/z (ESI): 476.3 [M-55]
2-(3-((2-(シクロヘキシ-1-エン-1-イル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)-N,N-ジメチルアセトアミド
tert-ブチル ((5-(シクロヘキシ-1-エン-1-イル)-1-((3-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエトキシ)フェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート8c(69mg,0.13mmol))をジクロロメタン8mLに溶解し、反応溶液を氷浴中で冷却して、トリフルオロ酢酸2mLを滴下した。氷浴を取り除いた後、反応溶液は室温で2時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を反応溶液のpHが7〜8になるまで滴下し、次いでジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液は減圧下に濃縮した。得られた残渣は溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、標題生成物2-(3-((2-(シクロヘキシ-1-エン-1-イル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)-N,N-ジメチルアセトアミド8(39mg、無色オイル)を収率69%で得た。
MS m/z (ESI): 432.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.44 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.40 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.09 (m, 4H), 1.68 (m, 4H)
2-(3-((2-(2-フルオロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)-N,N-ジメチルアセトアミド
エチル 2-(3-((4-(((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-2-(2フルオロフェニル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)アセテート
tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((3-ヒドロキシフェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート1h(100mg,0.22mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド20mLに溶解し、炭酸セシウム(146mg,0.45mmol)およびブロモ酢酸エチル(102mg,0.67mmol)を添加して、反応溶液を3時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮して、水50mLを加え、反応溶液は酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮して、標題生成物エチル 2-(3-((4-(((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-2-(2フルオロフェニル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)アセテート9a(84mg、褐色オイル)を収率70%で得た。
MS m/z (ESI): 491.3 [M-55]
2-(3-((4-(((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-2-(2フルオロフェニル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)酢酸
エチル 2-(3-((4-(((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-2-(2フルオロフェニル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)アセテート9a(170mg,0.31mmol)および水酸化リチウム(71mg,3.0mmol)をテトラヒドロフランと水の混合溶媒(V:V=1:1)20mLに添加し、反応溶液を3時間撹拌した。反応溶液のpHが5になるまで1M塩酸を滴下し、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮して、標題生成物2-(3-((4-(((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-2-(2フルオロフェニル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)酢酸9b(160mg、黄色オイル)を得たが、次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 517.1 [M-1]
tert-ブチル ((1-((3-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエトキシ)フェニル)スルホニル)-5- (2-フルオロフェニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート
2-(3-((4-(((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-2-(2フルオロフェニル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)酢酸9b(170mg,0.33mmol)をメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(2N,5mL)に添加し、次いで2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(104mg,0.91mmol)を加えて、反応溶液を3時間撹拌した。水20mLと酢酸エチル20mLを加え、反応溶液を分相し、水相を酢酸エチル(20mL×1)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、ろ液は減圧下に濃縮した。得られた残渣は溶出系Cを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、標題生成物tert-ブチル ((1-((3-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエトキシ)フェニル)スルホニル)-5- (2-フルオロフェニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート9c(50mg、白色固体)を収率28%で得た。
MS m/z (ESI): 446.3 [M-99]
2-(3-((2-(2-フルオロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)-N,N-ジメチルアセトアミド
tert-ブチル ((1-((3-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエトキシ)フェニル)スルホニル)-5- (2-フルオロフェニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート9c(54mg,0.10mmol)をジクロロメタン4mLに溶解し、反応溶液を氷浴中で冷却して、塩化水素の1,4-ジオキサン溶液(4N,4mL)を滴下した。氷浴を取り除いた後、反応溶液は室温で3時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を反応溶液のpHが7〜8になるまで滴下し、水5mLを加え、次いで酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮して、標題生成物2-(3-((2-(2-フルオロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)-N,N-ジメチルアセトアミド9(20mg、黄色固体)を収率45%で得た。
MS m/z (ESI): 446.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 2.43 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.34 (m, 1H), 6.87 (br, 1H), 6.97-7.14 (m, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.44 (s, 2H), 7.69 (s, 1H)
2-(3-((2-(2-フルオロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)-N-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド
tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((3-(2-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-2-オキソエトキシ)フェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート
エチル 2-(3-((4-(((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-2-(2フルオロフェニル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)アセテート9a(100mg,0.18mmol)をイソプロパノール10mLに溶解し、エタノールアミン1滴を添加して、反応溶液を50℃に加温して24時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、得られた残渣は溶出系Cを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、標題生成物tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((3-(2-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-2-オキソエトキシ)フェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート10a(85mg、黄色固体)を収率84%で得た。
MS m/z (ESI): 462.3 [M-99]
2-(3-((2-(2-フルオロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)-N-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド
tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((3-(2-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-2-オキソエトキシ)フェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート10a(83mg,0.15mmol)を塩化水素の1,4-ジオキサン溶液(4N,20mL)に添加し、反応溶液を2時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応溶液のpHを7〜8に調整し、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣は溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、標題生成物2-(3-((2-(2-フルオロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)-N-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド10(34mg、黄色オイル)を収率50%で得た。
MS m/z (ESI): 462.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 2.43 (s, 3H), 3.06-3.31 (m, 3H), 3.42 (t, 2H), 3.86 (br, 2H), 4.49 (br, 2H), 6.38 (m, 1H), 6.94-7.13 (m, 3H), 7.13-7.37 (m, 3H), 7.39-7.60 (m, 2H), 7.67 (br, 1H), 8.18 (br, 1H)
2-(3-((2-(2-フルオロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)-N-(3-ヒドロキシフェニル)アセトアミド
tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((3-(2-((3-ヒドロキシプロピル)アミノ)-2-オキソエトキシ)フェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート
エチル 2-(3-((4-(((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-2-(2フルオロフェニル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)アセテート9a(100mg,0.18mmol)をイソプロパノール10mLに溶解し、プロパノールアミン2滴を添加して、反応溶液を50℃に加温して24時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、得られた残渣は溶出系Cを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、標題生成物tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((3-(2-((3-ヒドロキシプロピル)アミノ)-2-オキソエトキシ)フェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート11a(99mg、淡黄色固体)を収率96%で得た。
MS m/z (ESI): 476.4 [M-99]
2-(3-((2-(2-フルオロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)-N-(3-ヒドロキシフェニル)アセトアミド
tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((3-(2-((3-ヒドロキシプロピル)アミノ)-2-オキソエトキシ)フェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート11a(99mg,0.17mmol)をジクロロメタン5mLに溶解し、反応溶液を氷浴中で冷却して、塩化水素の1,4-ジオキサン溶液(4N,2mL)を滴下して反応溶液を3時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応溶液のpHを7〜8に調整し、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣は溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、標題生成物2-(3-((2-(2-フルオロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)-N-(3-ヒドロキシフェニル)アセトアミド11(80mg、淡黄色オイル)を収率97%で得た。
MS m/z (ESI): 476.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.58 (br, 2H), 1.99 (br, 1H), 2.42 (br, 3H), 3.18 (br, 3H), 3.41 (br, 3H), 3.85 (br, 2H), 4.04 (br, 1H), 4.49 (br, 2H), 6.34 (m, 1 H), 6.99 (br, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.22 (d, J=8.03 Hz, 2H), 7.30 (br, 1H), 7.50 (br, 2H), 7.66 (br, 1H), 8.22 (br, 1H)
H + /K + -ATPase生物学的評価
試験物質および器具:
1.ブタ胃粘膜のミクロソーム(H+/K+-ATPaseに富む)(自社製)
2.ATP(sigma-aldrich, A1852-1VL)
3.マラカイトグリーン(sigma-aldrich, 213020-25G)
4.モリブデン酸アンモニウム(sigma-aldrich, 277908-5G)
I.試薬の調製
1.化合物は、10000,1000,100,10,1および0.1nMの適当な濃度に100%DMSOで調製した。
2.緩衝液1:HEPEs-Tris50mmol/L、塩化マグネシウム5mmol/L、pH6.5;
3.緩衝液2:HEPEs-Tris50mmol/L、塩化マグネシウム5mmol/L、pH6.5、塩化カリウム10mmol/L、pH=6.5;
4.ATP:ATPは緩衝液で1〜2mMに希釈した;
5.マラカイトグリーン溶液:0.12%のマラカイトグリーンを硫酸、7.5%モリブデン酸アンモニウムおよび11%Tween 20の混合物2.5モルに溶解した。3つの成分は使用時に100:25:2の比率に従って混合した。
6.ショ糖勾配遠心分離で得られたブタ胃粘膜のミクロソーム(H+/K+-ATPaseに富む):豚の胃を流水で洗浄し、濃かん水3mol/Lに1‐2分間浸し、次いで拭って乾かした;胃粘膜を分離し、刻み、次いでショ糖0.25mol/L、EDTA1mmol/L、およびtris-HCl10mmol/Lの溶液に懸濁させた;均質化処理を行い(比率は100g:330mL,そして完全な均質化が完了した後、300mLをさらに加えた)、そして得られたホモジネートを20000Gで30分間遠心分離を行って沈殿物を除いた;上澄み液を採り、100000Gで90分間遠心分離を行った;沈殿物を取り、0.25mol/Lのショ糖溶液に懸濁させ、0.25mol/Lのショ糖、7.5%のフィコールを底に添加して100000Gで5時間遠心分離を行った。2つの液体表面層の間の物質を集め、次いで0.25mol/Lのショ糖溶液で振とうさせながら洗浄した。得られたミクロソーム酵素は保存と後日の使用のため−80℃に保った。
10μLの胃粘膜のミクロソーム(H+/K+-ATPase)を79μLの緩衝液2に添加し、様々な濃度の化合物溶液1μLを加え、次いで2mMのATP10μLを添加して反応を開始した。37℃で30分間反応を行った。マラカイトグリーン溶液30μLを加えて反応を停止し、反応溶液は20分間室温に保った後、Victor3マイクロプレートリーダーでOD値を620nmで読み取り、化合物の種々の濃度でのH+/K+-ATPaseに対する阻害率を計算した。
同時に、塩化カリウムを添加しない反応をバックグラウンドとして行い、酵素活性を計算する際に差し引いた。
IC50値は試験化合物の種々の濃度での阻害率から計算することができる。
幽門結紮誘発性潰瘍を持つラットの胃酸分泌に対する本発明化合物の抑制効果の試験
ラットの胃酸分泌が幽門結紮およびヒスタミン塩酸塩により促進されるラット胃潰瘍モデルが、胃酸分泌の抑制に対する試験化合物の効果を評価するために、以下の試験において確立された。
2.1 試験動物および飼育条件:
16匹の体重約250gの7週令SD雄ラットをSippr-BK(バッチ番号: 2008001621913)から購入した。ラットは4ラット/ケージで飼育し、12/12時間、明/暗の規則的サイクルで行い、温度は23±1℃で一定にし、湿度は50−60%で、そしてラットには自由に餌と水をとらせた。
実施例1の化合物、これを0.5%のCMC-Naを用いて溶液/懸濁液に調製した。
ヒスタミン二塩酸塩(5gの規格、バッチ番号F20100823、純度≧99%)、ウレタン(500gの規格、バッチ番号F20110214、純度≧98.0%)およびNaOH滴定標準溶液(0.1025mol/Lおよび500mLの規格、バッチ番号20120208および品質保証期限20120407)は全てSinopharm Chemical Reagent Co., Ltdから購入した。
ラットは約4時間絶食させた。実施例1の化合物2mg/kgまたは0.5%のCMC-Naをラットの胃内(i. g)に投与し、次いで1時間以内に1.2g/kgのウレタンを腹腔内に注射した。ラットに麻酔をかけた後、十二指腸と結合している幽門部分を結紮し、筋肉と皮膚をさらに縫い付けて、ヒスタミン二塩酸塩(30mg/kg/10ml)を注射し、一方、非モデルグループには生理食塩水を注射し、次いでラットは注射の3時間後にと殺した。胃を取り出して胃の内容物を集めた。4000rpmで5分間遠心分離した後、上澄み液を吸い上げ、各サンプルの容積を正確に測定した。一定量の胃酸サンプルを検出容積に希釈した後、自動滴定装置でNaOH滴定標準溶液を用いて電位差滴定を行って酸含量を測定し、次いで酸の全量値をサンプルの全容積に照らしてヒスタミン刺激の3時間後に計算し、非モデルグループの胃酸値をモデルグループから差し引いて、胃酸分泌の抑制に対する全ての化合物の異なる濃度での効果を比較した。
自動滴定装置:Shanghai INESA Scientific Instrument Co., Ltd.製、タイプはZDJ-5および番号は640411120019。
冷凍遠心機:Beckman Coulter, 25R
胃酸滴定:平均値(平均± S.D.)は各グループにおいてexcel softwareで計算し、t検定は、薬物投与後の各時点で処置グループおよびモデルグループの対象物/動物からの胃酸の全酸量値について行い、有意差があるかないか判断した。
ヒスタミン塩酸塩の注射後3時間以内の胃液の全酸量値は次の通りである:
酸産出量(mmol/3h)=胃酸の全容積/滴定に用いた胃酸容積×消費したNaOH標準溶液の容積×NaOH標準溶液(0.1025mol/L)の濃度×1000
投与1時間後、実施例1の化合物は3時間以内に幽門結紮誘発性胃潰瘍のラットの胃酸分泌を有意に抑制した、即ち投与量が2mg/kgの場合、1時間での酸抑制率は89.3%であり、実施例1の化合物の1時間での酸抑制効果は著しいものであった。
幽門結紮誘発性潰瘍のラットの胃酸分泌についての本発明化合物の抑制効果の試験
ラットの胃酸分泌が幽門結紮およびヒスタミン塩酸塩により促進されるラット胃潰瘍モデルが、胃酸分泌の抑制に対する試験化合物の効果を評価するために、以下の試験において確立された。
3.1 試験動物および飼育条件:
24匹の体重約250gの7週令SD雄ラットをSippr-BK(バッチ番号: 2008001621913)から購入した。ラットは4ラット/ケージで飼育し、12/12時間、明/暗の規則的サイクルで行い、温度は23±1℃で一定にし、湿度は50−60%で、そしてラットには自由に餌と水をとらせた。
実施例1の化合物、これを0.5%のCMC-Naを用いて溶液/懸濁液に調製した。
ヒスタミン二塩酸塩(5gの規格、バッチ番号F20100823、純度≧99%)、ウレタン(500gの規格、バッチ番号F20110214、純度≧98.0%)およびNaOH滴定標準溶液(0.1025mol/Lおよび500mLの規格、バッチ番号20120208および品質保証期限20120407)は全てSinopharm Chemical Reagent Co., Ltdから購入した。
ラットは約24時間絶食させた。実施例1の化合物4mg/kgと8mg/kgまたは0.5%のCMC-Naをラットの胃内(i. g)に投与し、次いで24時間以内に1.2g/kgのウレタンを腹腔内に注射した。ラットに麻酔をかけた後、十二指腸と結合している幽門部分を結紮し、筋肉と皮膚をさらに縫い付けて、ヒスタミン二塩酸塩(30mg/kg/10ml)を注射し、一方、非モデルグループには生理食塩水を注射し、次いでラットは注射の3時間後にと殺した。胃を取り出して胃の内容物を集めた。4000rpmで10分間遠心分離した後、上澄み液を吸い上げ、各サンプルの容積を正確に測定した。一定量の胃酸サンプルを検出容積に希釈した後、自動滴定装置でNaOH標準溶液を用いて電位差滴定を行って酸含量を測定し、次いで酸の全量値をサンプルの全容積に照らしてヒスタミン刺激の3時間後に計算し、非モデルグループの胃酸値をモデルグループから差し引いて、胃酸分泌の抑制に対する全ての化合物の異なる濃度での効果を比較した。
自動滴定装置:Shanghai INESA Scientific Instrument Co., Ltd.製、タイプはZDJ-5および番号は640411120019。
冷凍遠心機:Beckman Coulter, 25R
胃酸滴定:平均値(平均± S.D.)は各グループにおいてexcel softwareで計算し、t検定は、薬物投与後の各時点で処置グループおよびモデルグループの対象物/動物からの胃酸の全酸量値について行い、有意差があるかないか判断した。
ヒスタミン塩酸塩の注射後3時間以内の胃液の全酸量値は次の通りである:
酸産出量(mmol/3h)=胃酸の全容積/滴定に用いた胃酸容積×消費したNaOH標準溶液の容積×NaOH標準溶液(0.1025mol/L)の濃度×1000
投与24時間後、実施例1の化合物は3時間以内に幽門結紮誘発性胃潰瘍のラットの胃酸分泌を有意に抑制した、即ち投与量が4mg/kgおよび8mg/kgの場合、24時間での酸抑制率はそれぞれ89.6%および99.4%であり、実施例1の化合物の24時間作用する酸抑制効果は著しいものであった。
Claims (16)
- 式(I)の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーおよびそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩:
R2は水素原子、C1−C20アルキル、C3−C20シクロアルキル、3‐20個の環原子を含むヘテロシクリル、6−14員アリールおよび5−14員ヘテロアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1−C20アルキル、C1−C20ハロアルキル、C1−C20ヒドロキシアルキル、C1−C20アルコキシ、C3−C20シクロアルキル、3‐20個の環原子を含むヘテロシクリル、6−14員アリール、5−14員ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される1以上の基で置換されていてもよく;
R3は水素原子およびC1−C20アルキルから選択され;
環Aは6−14員アリールおよび5−14員ヘテロアリールから選択され、該アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、シアノ、C1−C20アルキル、C1−C20ハロアルキル、C1−C20ヒドロキシアルキル、C3−C20シクロアルキル、C1−C20アルコキシ、3‐20個の環原子を含むヘテロシクリル、6−14員アリール、5−14員ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される1以上の基で置換されていてもよく;
R4およびR5はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C20アルキル、C1−C20ハロアルキル、C1−C20アルコキシ、C1−C20ハロアルコキシ、C3−C20シクロアルキル、3‐20個の環原子を含むヘテロシクリル、6−14員アリールおよび5−14員ヘテロアリールから選択されるか;または
R4およびR5が一緒になってC3−C20シクロアルキルまたは3‐20個の環原子を含むヘテロシクリルを形成してもよく;
R6およびR7はそれぞれ独立して水素原子、C1−C20アルキル、C3−C20シクロアルキル、3‐20個の環原子を含むヘテロシクリル、6−14員アリールおよび5−14員ヘテロアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、C1−C20アルキル、C1−C20ハロアルキル、C1−C20ヒドロキシアルキル、C1−C20アルコキシ、C3−C20シクロアルキル、3‐20個の環原子を含むヘテロシクリル、6−14員アリール、5−14員ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される1以上の基で置換されていてもよく;そして
nは0,1または2である。 - 式(II)の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩:
R2はC1−C20アルキルから選択され;
R3は水素原子およびC1−C20アルキルから選択され;
R4およびR5はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C20アルキル、C1−C20ハロアルキル、C1−C20アルコキシ、C1−C20ハロアルコキシ、C3−C20シクロアルキル、3‐20個の環原子を含むヘテロシクリル、6−14員アリールおよび5−14員ヘテロアリールから選択されるか;または
R4およびR5が一緒になってC3−C20シクロアルキルまたは3‐20個の環原子を含むヘテロシクリルを形成してもよく;
R6およびR7はそれぞれ独立して水素原子、C1−C20アルキル、C3−C20シクロアルキル、3‐20個の環原子を含むヘテロシクリル、6−14員アリールおよび5−14員ヘテロアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、C1−C20アルキル、C1−C20ハロアルキル、C1−C20ヒドロキシアルキル、C1−C20アルコキシ、C3−C20シクロアルキル、3‐20個の環原子を含むヘテロシクリル、6−14員アリール、5−14員ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される1以上の基で置換されていてもよく;そして
nは0,1または2である)である、請求項1に記載の式(I)の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。 - R1が6−14員アリールまたはC3−C20シクロアルキルであり、該アリールは1以上のハロゲンで置換されていてもよい、請求項1または2に記載の式(I)の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
- R1がフェニルまたはシクロヘキセニルであり、該フェニルは1以上のハロゲンで置換されていてもよい、請求項3に記載の式(I)の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
- R4が水素原子である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
- R5が水素原子である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
- 、R4およびR5が一緒になってC3−C20シクロアルキル、好ましくはシクロプロピルを形成する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
- R6およびR7はそれぞれ独立して水素原子、C1−C20アルキルおよびC3−C20シクロアルキルから選択され、該アルキルおよびシクロアルキルはそれぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1−C20アルコキシ、C3−C20シクロアルキル、3‐20個の環原子を含むヘテロシクリル、6−14員アリール、5−14員ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される基で置換されていてもよい、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
- 式(I-A)の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩:
R2は水素原子、C1−C20アルキル、C3−C20シクロアルキル、3‐20個の環原子を含むヘテロシクリル、6−14員アリールおよび5−14員ヘテロアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1−C20アルキル、C1−C20ハロアルキル、C1−C20ヒドロキシアルキル、C1−C20アルコキシ、C3−C20シクロアルキル、3‐20個の環原子を含むヘテロシクリル、6−14員アリール、5−14員ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される1以上の基で置換されていてもよく;好ましくは、R2はC1−C20アルキルであり;
環Aは6−14員アリールおよび5−14員ヘテロアリールから選択され、該アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、シアノ、C1−C20アルキル、C1−C20ハロアルキル、C1−C20ヒドロキシアルキル、C3−C20シクロアルキル、C1−C20アルコキシ、3‐20個の環原子を含むヘテロシクリル、6−14員アリール、5−14員ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される1以上の基で置換されていてもよく;環Aは好ましくは6−14員アリール、より好ましくはフェニルであり;
R4およびR5はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C20アルキル、C1−C20ハロアルキル、C1−C20アルコキシ、C1−C20ハロアルコキシ、C3−C20シクロアルキル、3‐20個の環原子を含むヘテロシクリル、6−14員アリールおよび5−14員ヘテロアリールから選択されるか;または
R4およびR5が一緒になってC3−C20シクロアルキルまたは3‐20個の環原子を含むヘテロシクリルを形成し;
R6およびR7はそれぞれ独立して水素原子、C1−C20アルキル、C3−C20シクロアルキル、3‐20個の環原子を含むヘテロシクリル、6−14員アリールおよび5−14員ヘテロアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、C1−C20アルキル、C1−C20ハロアルキル、C1−C20ヒドロキシアルキル、C1−C20アルコキシ、C3−C20シクロアルキル、3‐20個の環原子を含むヘテロシクリル、6−14員アリール、5−14員ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される1以上の基で置換されていてもよく;そして
nは0,1または2であり;そして
PGはアミノ保護基、好ましくはtert-ブトキシカルボニルである。 - 請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の治療上の有効量、および薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤を含有する医薬組成物。
- 胃酸分泌阻害剤としての薬剤の製造における、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩または式(I)の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーまたはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩または請求項12に記載の医薬組成物の使用。
- H+/K+‐ATPase阻害剤としての薬剤の製造における、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩または請求項12に記載の医薬組成物の使用。
- カリウムイオン競合型アシッドブロッカーとしての薬剤の製造における、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩または請求項12に記載の医薬組成物の使用。
- 消化性潰瘍、Zollinger-Ellison症候群、胃炎、びらん性食道炎、逆流性食道炎、症候性胃食道逆流症,Barrett食道炎、機能性胃腸症、ヘリコバクター・ピロリ感染症、胃がん、胃MALTリンパ腫、非ステロイド性抗炎症薬または過酸症により生じた潰瘍または術後ストレスにより生じた潰瘍を治療または予防するための薬剤の製造における;または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎または侵襲性ストレスにより生じた上部消化管出血を抑制するための薬剤の製造における、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩または請求項12に記載の医薬組成物の使用であって、該消化性潰瘍は好ましくは胃潰瘍、十二指腸潰瘍またはストーマ潰瘍であり;そして症候性胃食道逆流症は好ましくは非びらん性逆流症または食道炎を伴わない胃食道逆流症である。
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