KR20090090791A - 1-(3-알콕시퀴녹살린-2-일)-3-[1-(아릴메틸)피페리딘-4-일]우레아 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그제조방법 및 그의 용도 - Google Patents

1-(3-알콕시퀴녹살린-2-일)-3-[1-(아릴메틸)피페리딘-4-일]우레아 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그제조방법 및 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 우수한 멜라닌-집중형 호르몬 수용체(melanin-concentrating hormone 1 receptor, 이하 "MCH1R"이라 한다) 억제 활성을 가지는 하기 화학식 1로 표시되는 1-(3-알콕시퀴녹살린-2-일)-3-[1-(아릴메틸)피페리딘-4-일] 우레아 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그 제조방법 및 그를 유효성분으로 함유하는 비만치료제에 관한 것이다.
Figure 112008013294843-PAT00001
(상기에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 명세서에서 정의한 바와 같다)
퀴녹살린, 피페리딘, 우레아, MCH1R, 비만치료제

Description

1-(3-알콕시퀴녹살린-2-일)-3-[1-(아릴메틸)피페리딘-4-일] 우레아 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그 제조방법 및 그의 용도{1-(3-ALKOXYQUINOXALINE-2-YL)-3-[1-(ARYLMETHYL)PIPERIDIN-4-YL] UREA DERIVATIVES AND PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF, PROCESS FOR PREPARATION AND USE THEREOF}
본 발명은 MCH1R 억제 활성을 가지는 1-(3-알콕시퀴녹살린-2-일)-3-[1-(아릴메틸)피페리딘-4-일] 우레아 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그 제조방법 및 그를 유효성분으로 함유하는 비만치료제에 관한 것이다.
비만은 지방조직이 체내에 과다하게 축적되어 있는 상태를 의미하며, 당뇨병, 심장병, 고혈압, 뇌졸중 등 합병증을 일으키는 원인으로 지목되면서, 비만치료제에 대한 관심과 연구가 집중되고 있다.
비만을 치료하기 위한 대표적인 방법으로는 식이요법, 운동요법, 행동교정 및 수술 등과 같은 비약물요법이 있고, 상기 비약물요법을 제외한 약물치료법으로 크게 분류된다.
또한, 약물치료법으로 접근할 수 있는 비만 치료방법은 약물의 작용기전에 따라, 식욕억제제, 음식물 흡수억제제, 에너지대사촉진제 등으로 구분하는 비만치료제가 등장하고 있다.
미국식품의약국(FDA)이 판매를 인가한 대표적인 비만치료제로서, 국내에서도 비만치료제 전문의약품으로 인정받고 있는 약물로는, 시부트라민(sibutramine)과 올리스태트(orlistat)가 있다.
시부트라민은 세로토닌의 재흡수를 억제하여 소량의 식사만으로도 포만감을 증가시키는 식욕억제 작용을 나타내며, 올리스태트는 지방을 분해하는 췌장의 리파아제(pancreatic lipase) 효소작용을 억제하여 지방흡수를 방해한다.
그러나, 현재까지 알려진 비만에 대한 약물치료는 식이요법, 운동요법, 행동교정, 및 수술 등과 같은 비약물요법의 보조적인 수단으로 사용되고 있을 뿐, 근본적인 치료를 제시하지는 못하고 있다.
대부분의 비만치료제로서 사용되는 약물들이 초기에는 두드러진 효과를 나타내지만 시간이 지나면서 차츰 감소하고 6 내지 8개월 후에는 효과가 아예 없어지는 문제점이 있으며, 일단 약물 투여를 중단하게 되면, 체중 증가 현상이 재현된다.
또한, 과거 사용된 비만치료 약물의 가장 큰 문제점은 체중감량 및 체중유지에 어느 정도 효과가 있기는 했으나, 복용 중에 나타난 부작용으로 인해 시판이 중단된 경우가 대부분이다. 이러한 부작용에 대한 문제는 현재 비만치료제로 인정받고 있는 시부트라민과 올리스태트의 경우에도 여전하다.
따라서, 최근에는 효능성과 안전성이 동시에 보장되는 새로운 비만치료제의 개발을 위하여, 체중조절에 관련된 새로운 호르몬 및 펩타이드를 규명하고, 이들의 작용기 전을 이용한 비만치료제 개발에 노력이 집중되고 있다.
이러한 맥락에서 MCH1R가 식욕억제에 효과적이라는 최근 보고에 따라, 안전한 비만치료제 개발을 위한 표적으로 많은 주목을 받고 있다. 그 일례로서, MCH1R의 활성을 억제하는 효과적인 유기저분자의 발굴 및 비만치료제 개발이 보고된 바 있다[Expert Opinion on Drug Discovery 2007, 2(10), 1301-1327; BioDrugs 2007, 21(5), 311-321; Life Sciences 2007, 81(6), 423-440; Annual Reports in Medicinal Chemistry 2005, 40, 119-133; Journal of Medicinal Chemistry 2006, 49(14), 4017-4022; J. Expert Opinion on Therapeutic Targets 2006, 10(2), 211-229.].
이에, 본 발명자들은 효능성과 안전성이 보장되는 비만치료제를 개발하고자 노력한 결과, MCH1R 억제 활성을 가지는 신규한 1-(3-알콕시퀴녹살린-2-일)-3-[1-(아릴메틸)피페리딘-4-일] 우레아 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 제조하고, 그를 유효성분으로 함유하는 비만치료제를 제공함으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 MCH1R 억제 활성을 가지는 1-(3-알콕시퀴녹살린-2-일)-3-[1-(아릴메틸)피페리딘-4-일] 우레아 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 제공하는 것이다.
본 발명은 다른 목적은 상기 1-(3-알콕시퀴녹살린-2-일)-3-[1-(아릴메틸)피페리딘- 4-일] 우레아 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 1-(3-알콕시퀴녹살린-2-일)-3-[1-(아릴메틸)피페리딘-4-일] 우레아 유도체의 비만치료제로서의 용도를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 우수한 MCH1R 억제 활성을 가지는 신규한 화합물로서, 하기 화학식 1로 표시되는 1-(3-알콕시퀴녹살린-2-일)-3-[1-(아릴메틸)피페리딘-4-일] 우레아 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 제공한다.
화학식 1
Figure 112008013294843-PAT00002
(상기에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10는 이하에서 정의한 바와 같다)
본 발명의 1-(3-알콕시퀴녹살린-2-일)-3-[1-(아릴메틸)피페리딘-4-일] 우레아 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염은 용매화물 또는 수화물 형태로 존재하며, 그로부터 분리된 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체를 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 1-(3-알콕시퀴녹살린-2-일)-3-[1-(아릴메틸)피페리딘-4-일] 우레아 유도체의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 바람직한 제1의 제조방법은 에틸 또는 페닐 N-(2-알콕시퀴녹살린-3-일) 카바메이트 화합물과 1 위치에 보호기를 가진 4-아미노피페리딘 화합물을 축합반응하여, 1-(3-알콕시퀴녹살린-2-일)-3-(1-보호-피페리딘-4-일) 우레아 화합물을 제조(제1단계)하고, 상기 제조된 화합물을 탈보호기화 반응하여, 1-(3-알콕시퀴녹살린-2-일)-3-피페리딘-4-일 우레아 화합물을 제조(제2단계)한 후, 아릴 알데히드 화합물의 환원 알킬화 반응을 통하여, 목적화합물인 화학식 1로 표시되는 1-(3-알콕시퀴녹살린-2-일)-3-[1-(아릴메틸)피페리딘-4-일] 우레아 화합물을 제조(제3단계)하는 것으로 이루어진다.
또한, 본 발명의 바람직한 제2의 제조방법은 에틸 또는 페닐 N-(2-알콕시퀴녹살린-3-일)카바메이트 화합물과 1-아릴메틸-4-아미노피페리딘 화합물을 축합반응하여, 목적화합물인 화학식 1로 표시되는 1-(3-알콕시퀴녹살린-2-일)-3-[1-(아릴메틸)피페리딘-4-일] 우레아 화합물을 제조하는 것이다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 1-(3-알콕시퀴녹살린-2-일)-3-[1-(아릴메틸)피페리딘-4-일] 우레아 유도체에 대한, 우수한 MCH1R 억제 활성을 확인함으로써, 상기 1-(3-알콕시퀴녹살린-2-일)-3-[1-(아릴메틸)피페리딘-4-일] 우레아 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 비만치료제를 제공한다. 특히, 상기 비만치료제가 MCH 활성으로 유발되는 비만관련 질환에 유용한 것을 특징으로 한다.
본 발명은 1-(3-알콕시퀴녹살린-2-일)-3-[1-(아릴메틸)피페리딘-4-일] 우레아 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 제공하고, 상기 유도체가 세포 수준 및 동물실험을 통하여 우수한 MCH1R 억제 활성을 확인함으로써, 신규 비만치료약물의 개발로서 유용하다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하고자 한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 1-(3-알콕시퀴녹살린-2-일)-3-[1-(아릴메틸)피페리딘-4-일] 우레아 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 제공한다.
화학식 1
Figure 112008013294843-PAT00003
(상기에서, R1, R2, R3 및 R4는 수소원자, 할로겐원자, C1-C3의 알킬기 또는 C1-C3의 알콕시기를 나타내고; R5는 C1-C3의 알킬기 또는 C1-C3의 할로알킬기를 나타내고; R6 R7, R8, R9 및 R10는 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시기, 니트로기, 시아노기, 아세톡시기, C1-C3의 알킬기, C1-C3의 알콕시기 또는 메탄디옥소기를 나타낸다.)
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 우레아 유도체는 용매화물(예를 들면 수화물)의 형태로 존재할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 우레아 유도체는 하나 또는 그 이 상의 비대칭 중심을 가질 수 있고, 이러한 화합물의 경우 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체가 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기 거울상 이성질체 또는 이들 부분 이성질체 혼합물을 포함한다.
본 발명에서의 '할로겐 원자'라 함은 불소, 염소, 브롬, 요오드원자를 의미한다.
본 발명에서의 'C1-C3의 알킬기'라 함은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 싸이클로프로필을 포함하는 1개에서 3개까지의 탄소원자를 가지는 지방족 포화 탄화수소기를 의미한다.
본 발명에서의 'C1-C3의 알콕시기'라 함은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시 등을 포함하는, C1-C5의 알킬기에서 선택된 치환체에 의해 수소원자가 치환된 하이드록시기를 의미한다.
본 발명에서의'C1-C3의 할로알킬기'라 함은 트라이플루오르메틸기와 같이 한 개 이상의 할로겐 원자에 의해 수소원자가 치환된 C1-C3의 알킬기를 의미한다.
본 발명은 하기 반응식 1과 같이 수행되는, 화학식 1로 표시되는 1-(3-알콕시퀴녹살린-2-일)-3-[1-(아릴메틸)피페리딘-4-일] 우레아 유도체의 제조방법을 제공한다.
Figure 112008013294843-PAT00004
(상기에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10는 상기에서 정의한 바와 같다)
본 발명의 1-(3-알콕시퀴녹살린-2-일)-3-[1-(아릴메틸)피페리딘-4-일] 우레아 유도체를 제조하기 위한 제1의 제조방법은
상기 화학식 2로 표시되는 에틸 또는 페닐 N-(2-알콕시퀴녹살린-3-일)카바메이트 화합물과 상기 화학식 3으로 표시된 1 위치에 보호기를 가진 4-아미노피페리딘 화합물을 축합 반응하여, 상기 화학식 4로 표시된 1-(3-알콕시퀴녹살린-2-일)-3-(1-보호-피페리딘-4-일) 우레아 화합물을 제조하는 제1단계,
상기 제조된 화학식 4로 표시되는 화합물을 탈보호기화 반응하여, 상기 화학식 5로 표시되는 1-(3-알콕시퀴녹살린-2-일)-3-피페리딘-4-일 우레아 화합물을 제조하는 제2단계 및
상기 화학식 5로 표시되는 화합물과 상기 화학식 6으로 표시된 아릴 알데히드 화합 물의 환원 알킬화 반응을 통하여, 상기 화학식 1로 표시되는 1-(3-알콕시퀴녹살린-2-일)-3-[1-(아릴메틸)피페리딘-4-일] 우레아 화합물을 얻는 제3단계로 이루어진 다.
상기 제1의 제조방법을 단계별로 상세히 설명하면, 본 제조방법의 제1단계에서 출발물질로 사용되는 상기 화학식 2로 표시되는 에틸 또는 페닐 N-(2-알콕시퀴녹살린-3-일)카바메이트 (X = 에톡시 또는 페녹시) 화합물은 본 출원인에 의해 공지된 기술로부터 제조된다[국제특허번호 제2006054830호].
나아가, 제1단계는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물과 상기 화학식 3으로 표시된 1 위치에 보호기를 가진 4-아미노피페리딘 화합물의 축합반응을 통하여, 상기 화학식 4로 표시된 1-(3-알콕시퀴녹살린-2-일)-3-(1-보호-피페리딘-4-일) 우레아 화합물을 제조한다.
이때, 제조된 상기 화학식 4로 표시되는 화합물의 제조과정에서, 1 위치에 보호기를 가진 4-아미노피페리딘 화합물에 대한 보호기로서 t-부톡시카르보닐(이하 'Boc'이라 함)를 포함하는 통상적인 아미노기 보호기를 이용할 수 있다.
또한, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물에 대해서, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 1.0 내지 1.5 몰 당량을 사용하는 것이 좋으며, 더욱 바람직하게는 1.0 몰 당량을 사용한다.
이때, 반응 시, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 (이하 'DIEA'라 함), 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 2,6-루티딘, 1,8-디아자바이싸이클로[5.4.0]-운데쓰-7-엔(이하, 'DBU'라 함) 등의 통상의 유기염기를 사용하거나 유기염기를 사용하지 않고 반응을 수행할 수 있으며, 테트라하이드로퓨란 (이하 'THF'라 함), 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 디메틸포름아마이드 (이하 'DMF'라 함) 등의 통상의 유기용매 또는 통상의 유기용매의 혼합물을 사용하여 수행한다. 반응온도는 실온 내지 용매의 비점 범위가 좋으며, 더욱 바람직하게는 용매의 비점을 유지하는 것이 좋다. 반응시간은 1 내지 24시간이며, 바람직하게는 1 내지 8시간 동안 수행한다.
본 발명의 제2단계는 상기 제조된 화학식 4로 표시되는 1-(3-알콕시퀴녹살린-2-일)-3-(1-보호-피페리딘-4-일) 우레아 화합물의 탈보호기화 반응을 통하여 상기 화학식 5로 표시되는 1-(3-알콕시퀴녹살린-2-일)-3-피페리딘-4-일 우레아 화합물을 제조하는 것이다.
제2단계에서 사용되는 용매는 통상의 유기산, 예를 들면 트리플루오르아세트산(이하 'TFA'라 함) 등을 사용하여 통상적인 유기용매, 예를 들면 디클로로메탄(이하 'DCM'이라 함) 등 내에서 수행한다. 이때, 반응온도는 0℃ 내지 실온 범위, 바람직하게는 실온을 유지하는 것이 좋다. 반응시간은 1 내지 24시간, 바람직하게는 1 내지 5시간 동안 반응시킨다.
본 발명의 제3단계는 상기 제조된 화학식 5로 표시되는 1-(3-알콕시퀴녹살린-2-일)-3-피페리딘-4-일 우레아 화합물과 상기 화학식 6으로 표시된 아릴 알데히드 화합물의 환원알킬화 반응을 통하여, 상기 화학식 1로 표시되는 1-(3-알콕시퀴녹살린-2-일)-3-[1-(아릴메틸)피페리딘-4-일] 우레아 화합물을 얻는 것이다.
상기 제조단계는 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (이하 'NaBH(OAc)3'라 함) 등의 환원제의 존재 하에서, 통상의 유기용매, 예를 들면 디클로로에탄(이하 'DCE'라 함), 디클로로메탄, 아세토니트릴, 디메틸포름아마이드 등을 사용하여 수행한다. 상기 화학식 5로 표시되는 화합물에 대하여, 환원제는 1.0 내지 3.0 몰 당량을 사용하는 것이 좋으며, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 2.0 몰당량을 사용하는 것이다. 또한, 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물에 대해서는 1.0 내지 1.5 몰 당량을 사용하는 것이 좋으며, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 1.1 몰 당량을 사용하는 것이다.
이때, 반응온도는 0℃ 내지 용매의 비점 범위가 좋으며, 더욱 바람직하게는 실온을 유지하는 것이 좋다. 반응시간은 1 내지 24시간, 바람직하게는 1 내지 8시간 동안 반응시킨다.
또한, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 1-(3-알콕시퀴녹살린-2-일)-3-[1-(아릴메틸)피페리딘-4-일] 우레아 유도체의 제조하기 위하여, 하기 반응식 1과 같이 수행되는 바람직한 제2의 제조방법을 제공한다.
Figure 112008013294843-PAT00005
(상기에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10는 상기에서 정의한 바와 같다)
본 발명의 제2의 제조방법은 출발물질로서, 본 출원인에 의해 공지된 기술[국제특허번호 제2006054830호]로부터 제조된 상기 화학식 2로 표시되는 에틸 또는 페닐 N-(2-알콕시퀴녹살린-3-일)카바메이트 (X = 에톡시 또는 페녹시) 화합물과 상기 화학식 7로 표시된 1-아릴메틸-4-아미노피페리딘 화합물의 축합반응을 통해서 제조할 수 있다.
이때, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물에 대하여, 상기 화학식 7로 표시되는 화합물을 1.0 내지 1.5 몰 당량을 사용하는 것이 좋으며, 더욱 바람직하게는 1.0 몰당량을 사용한다. 또한, 반응 시, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 2,6-루티딘, 1,8-디아자바이싸이클로[5.4.0]-운데쓰-7-엔 등의 통상의 유기염기를 사용하거나 유기염기를 사용하지 않고 반응을 수행할 수 있으며, 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 디메틸포름아마이드 등의 통상의 유기용매 또는 통상의 유기용매의 혼합물을 사용하여 수행한다. 바람직한 반응온도는 실온 내지 용매의 비점 범위에서 수행하는 것이다. 또한, 반응시간은 1 내지 24시간이며, 바람직하게는 1 내지 8시간 동안 반응시킨다.
상기 화학식 2로 표시되는 화합물과 상기 화학식 7로 표시되는 화합물로부터, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조과정에서 통상의 유기염기 대신 트리메틸알루미늄 (이하 'Me3Al'이라 함) 등과 같은 루이스산을 사용할 수 있다.
이때, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물에 대하여 화학식 7로 표시되는 화합물을 1.0 내지 1.5 몰 당량을 사용하는 것이 좋으며, 더욱 바람직하게는 1.0 몰 당량을 사용하는 것이다. 용매로는 톨루엔, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 디메틸포름아마이드, 디클로로메탄 등의 통상의 유기용매 또는 통상의 유기용매의 혼합물을 사용하여 수행한다. 또한, 바람직한 반응온도는 실온 내지 용매의 비점 범위가 좋으며, 반응시간은 1 내지 24시간, 더욱 바람직하게는 1 내지 8시간 동안 반응시키는 것이다.
본 발명의 제1의 제조방법 및 제2의 제조방법에 따른, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물들의 생성여부를 확인하기 위하여, 최종 반응 후 다중 컬럼크로마토그래피 장비(Quad3+; 미국 Biotage사 제품)로 분리 정제하였으며, NMR 및 Mass 스펙트럼으로 구조를 분석하였다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 1-(3-알콕시퀴녹살린-2-일)-3-[1-(아릴메틸)피페리딘-4-일] 우레아 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 비만치료제로서의 용도를 제공한다.
특히, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 1-(3-알콕시퀴녹살린-2-일)-3-[1-(아릴메틸)피페리딘-4-일] 우레아 유도체는 우수한 MCH1R 억제 활성을 가지므로, MCH 활성으로 유발되는 비만관련 질환 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
따라서, 상기 1-(3-알콕시퀴녹살린-2-일)-3-[1-(아릴메틸)피페리딘-4-일] 우레아 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 그 염을 유효성분으로 함유하여, 지방조직이 체내에 과다하게 축적되어 있는 상태인 비만의 치료제로 유효한 약제조성물을 제공할 수 있다.
본 발명에서의 약제학적으로 허용 가능한 염은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있는 것으로, 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 황산수소나트륨, 인산, 질산, 탄산 등과 같은 무기산과의 염, 개미산, 초산, 프로피온산, 옥살산, 석신산, 벤조산, 시트르산, 말레인산, 말론산, 타르타르산, 글루콘산, 락트산, 게스티스산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실릭산, 또는 아세틸살리실릭산(아스피린)과 같은 유기산과의 염, 글리신, 알라닌, 바닐린, 이소루신, 세린, 시스테인, 시스틴, 아스파라진산, 글루타민, 리진, 아르기닌, 타이로신, 프롤린 등과 같은 아미노산과의 염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산과의 염, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속과의 반응에 의한 금속염, 또는 암모늄 이온과의 염 등을 포함한다.
또한, 본 발명의 약제 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구 투여용 제제 또는 비경구 투여용 제제로 제조하여, 비만의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 약제 조성물에 사용될 수 있는 부형제로는 감미제, 결합제, 용해제, 용해보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활탁 제, 충진제, 방향제 등이 포함될 수 있다. 예를 들면 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글라이신, 실리카, 탈크, 스테아린산, 스테린, 마그네슘 스테아린산염, 마그네슘 알루미늄 규산염, 녹말, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 알지닌산, 소듐 알진산염, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복실메틸셀룰로오스, 아가, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼슘, 오렌지 엣센스, 딸기 엣센스, 바닐라 향 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질병정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 kg인 성인환자를 기준으로 할 때 일반적으로 1일 0.01 mg 내지 5,000 mg이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의하여 상세히 설명한다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1>
1-(1-피페로닐피페리딘-4-일)-3-(3-메톡시퀴녹살린-2-일) 우레아의 제조
페닐 (3-메톡시퀴녹살린-2-일)카르바메이트 (50 mg, 0.17 mmol)와 4-아미노-1-피페로닐피페리딘 (59 mg, 0.25 mmol)을 실온에서 THF 1 ㎖와 DMF 0.25 ㎖의 혼합용매에 녹인 후 DIEA (24 mg, 0.19 mmol)를 더하고, 같은 온도에서 12 시간동안 교반하 였다. 반응 종료 후에 용매를 감압 증발시킨 뒤, 실리카겔 관 크로마토그래피(디클로로메탄:에탄올, 20:1 v/v)로 정제하여 상기 목적화합물 (55 mg, 75%)을 얻었다.
<실시예 2>
1-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-(3-메톡시퀴녹살린-2-일) 우레아 제조
실시예 1과 동일한 방법으로 수행하되, 페닐 (3-메톡시퀴녹살린-2-일)카르바메이트 (30 mg, 0.10 mmol)와 4-아미노-1-벤질피페리딘 (29 mg, 0.15 mmol)을 실온에서 THF 1 ㎖ 에 녹인 후, DIEA (15 mg, 0.11 mmol)를 더하고, 같은 온도에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 종료 후에 용매를 감압 증발시킨 뒤, 실리카겔 관 크로마토그래피 (디클로로메탄:에탄올, 20:1 v/v)로 정제하여, 상기 목적화합물 (26 mg, 66%)을 얻었다.
<실시예 3>
1-[1-(4-메톡시벤질)피페리딘-4-일]-3-(3-메톡시퀴녹살린-2-일) 우레아의 제조
실시예 1과 동일한 방법으로 수행하되, 페닐 (3-메톡시퀴녹살린-2-일)카르바메이트 (25 mg, 0.085 mmol)와 4-아미노-1-(4-메톡시벤질)피페리딘 (28 mg, 0.13 mmol)을 실온에서 THF 1 ㎖에 녹인 후, DIEA (12 mg, 0.091 mmol)를 더하고 같은 온도에서 14 시간동안 교반하였다. 반응 종료 후에 용매를 감압 증발시킨 뒤, 실리카겔 관 크로마토그래피 (디클로로메탄:에탄올, 20:1 v/v)로 정제하여, 상기 목적화합물 (28 mg, 79%)을 얻었다.
<실시예 4>
1-[1-(3-메톡시벤질)피페리딘-4-일]-3-(3-메톡시퀴녹살린-2-일) 우레아 제조
실시예 1과 동일한 방법으로 수행하되, 페닐 (3-메톡시퀴녹살린-2-일)카르바메이트 (25 mg, 0.085 mmol)와 4-아미노-1-(3-메톡시벤질)피페리딘 (28 mg, 0.13 mmol)을 실온에서 THF 1 ㎖에 녹인 후, DIEA (12 mg, 0.091 mmol)를 더하고 같은 온도에서 14 시간동안 교반하였다. 반응 종료 후에 용매를 감압 증발시킨 뒤, 실리카겔 관 크로마토그래피 (디클로로메탄:에탄올, 20:1 v/v)로 정제하여 상기 목적화합물 (28 mg, 78%)을 얻었다.
< 실시예 5>
1-[1-(2-메톡시벤질)피페리딘-4-일]-3-(3-메톡시퀴녹살린-2-일) 우레아 제조
실시예 1과 동일한 방법으로 수행하되, 페닐 (3-메톡시퀴녹살린-2-일)카르바메이트 (50 mg, 0.17 mmol)와 4-아미노-1-(2-메톡시벤질)피페리딘 (60 mg, 0.27 mmol)을 실온에서 THF 1 ㎖에 녹인 후, DIEA (24 mg, 0.19 mmol)를 더하고 같은 온도에서 14 시간동안 교반하였다. 반응 종료 후에 용매를 감압 증발시킨 뒤, 실리카겔 관 크로마토그래피 (디클로로메탄:에탄올, 20:1 v/v)로 정제하여 상기 목적화합물 (59 mg, 83%)을 얻었다.
<실시예 6>
1-(1-피페로닐피페리딘-4-일)-3-(7-플루오르-3-메톡시퀴녹살린-2-일) 우레아 제조
실시예 1과 동일한 방법으로 수행하되, 페닐 (7-플루오르-3-메톡시퀴녹살린-2-일)카르바메이트 (30 mg, 0.096 mmol)와 4-아미노-1-피페로닐피페리딘 (34 mg, 0.14 mmol)을 실온에서 THF 1 ㎖와 DMF 1 ㎖의 혼합용매에 녹인 후, DIEA (13 mg, 0.11 mmol)를 더하고 같은 온도에서 14 시간동안 교반하였다. 반응 종료 후에 용매를 감압 증발시킨 뒤, 실리카겔 관 크로마토그래피 (디클로로메탄:에탄올, 30:1 v/v)로 정제하여 상기 목적화합물 (33 mg, 75%)을 얻었다.
<실시예 7>
1-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-(7-플루오르-3-메톡시퀴녹살린-2-일) 우레아 제조
실시예 1과 동일한 방법으로 수행하되, 페닐 (7-플루오르-3-메톡시퀴녹살린-2-일)카르바메이트 (30 mg, 0.096 mmol)와 4-아미노-1-벤질피페리딘 (27 mg, 0.14 mmol)을 실온에서 THF 1 ㎖에 녹인 후, DIEA (13 mg, 0.11 mmol)를 더하고 같은 온도에서 13 시간동안 교반하였다. 반응 종료 후에 용매를 감압 증발시킨 뒤, 실리카겔 관 크로마토그래피 (디클로로메탄:에탄올, 30:1 v/v)로 정제하여 상기 목적화합물 (28 mg, 71%)을 얻었다.
<실시예 8>
1-(1-피페로닐피페리딘-4-일)-3-(6,7-디플루오르-3-메톡시퀴녹살린-2-일) 우레아 제조
에틸 (6,7-디플루오르-3-메톡시퀴녹살린-2-일)카르바메이트 (40 mg, 0.14 mmol)와 4-아미노-1-피페로닐피페리딘 (50 mg, 0.21 mmol)을 실온에서 THF 1 ㎖에 녹인 후, DBU (43 mg, 0.28 mmol)를 더하고 45℃에서 23 시간동안 교반하였다. 반응 종료 후에 용매를 감압 증발시킨 뒤, 실리카겔 관 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올, 98:2 v/v)로 정제하여, 상기 목적화합물 (48 mg, 72%)을 얻었다.
<실시예 9>
1-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-(6,7-디플루오르-3-메톡시퀴녹살린-2-일) 우레아 제조
실시예 8과 동일한 방법으로 수행하되, 에틸 (6,7-디플루오르-3-메톡시퀴녹살린-2-일)카르바메이트 (40 mg, 0.14 mmol)와 4-아미노-1-벤질피페리딘 (40 mg, 0.21 mmol)을 실온에서 THF 1 ㎖에 녹인 후, DBU (42 mg, 0.22 mmol)를 더하고 45℃에서 14 시간동안 교반하였다. 반응 종료 후에 용매를 감압 증발시킨 뒤, 실리카겔 관 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올, 98:2 v/v)로 정제하여, 상기 목적화합물 (54 mg, 90%)을 얻었다.
<실시예 10>
1-(1-피페로닐피페리딘-4-일)-3-(7-클로로-3-메톡시퀴녹살린-2-일) 우레아 제조
실시예 1과 동일한 방법으로 수행하되, 페닐 (7-클로로-3-메톡시퀴녹살린-2-일)카르바메이트 (40 mg, 0.12 mmol)와 4-아미노-1-피페로닐피페리딘 (43 mg, 0.18 mmol)을 실온에서 THF 1 ㎖와 DMF 1 ㎖의 혼합용매에 녹인 후, DIEA (17 mg, 0.13 mmol)를 더하고 같은 온도에서 15 시간동안 교반하였다. 반응 종료 후에 용매를 감압 증발시킨 뒤, 실리카겔 관 크로마토그래피 (디클로로메탄:에탄올, 30:1 v/v)로 정제하여, 상기 목적화합물 (50 mg, 88%)을 얻었다.
<실시예 11>
1-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-(7-클로로-3-메톡시퀴녹살린-2-일) 우레아 제조
실시예 1과 동일한 방법으로 수행하되, 페닐 (7-클로로-3-메톡시퀴녹살린-2-일)카르바메이트 (30 mg, 0.10 mmol)와 4-아미노-1-벤질피페리딘 (26 mg, 0.14 mmol)을 실온에서 THF 1 ㎖에 녹인 후, DIEA (13 mg, 0.11 mmol)를 더하고 같은 온도에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 종료 후에 용매를 감압 증발시킨 뒤, 실리카겔 관 크로마토그래피 (디클로로메탄:에탄올, 30:1 v/v)로 정제하여, 상기 목적화합물 (31 mg, 79%)을 얻었다.
<실시예 12>
1-(1-피페로닐피페리딘-4-일)-3-(6,7-디클로로-3-메톡시퀴녹살린-2-일) 우레아 제조
실시예 8과 동일한 방법으로 수행하되, 에틸 (6,7-디클로로-3-메톡시퀴녹살린-2-일)카르바메이트 (40 mg, 0.13 mmol)와 4-아미노-1-피페로닐피페리딘 (44 mg, 0.19 mmol)을 실온에서 THF 1 ㎖에 녹인 후, DBU (38 mg, 0.25 mmol)를 더하고 45℃에서 23 시간동안 교반하였다. 반응 종료 후에 용매를 감압 증발시킨 뒤, 실리카겔 관 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올, 98:2 v/v)로 정제하여, 상기 목적화합물 (56 mg, 85%)을 얻었다.
<실시예 13>
1-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-(6,7-디클로로-3-메톡시퀴녹살린-2-일) 우레아 제조
실시예 8과 동일한 방법으로 수행하되, 에틸 (6,7-디클로로-3-메톡시퀴녹살린-2-일)카르바메이트 (40 mg, 0.13 mmol)와 4-아미노-1-벤질피페리딘 (36 mg, 0.19 mmol)을 실온에서 THF 1 ㎖에 녹인 후, DBU (38 mg, 0.25 mmol)를 더하고 45℃에서 14 시간동안 교반하였다. 반응 종료 후에 용매를 감압 증발시킨 뒤, 실리카겔 관 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올, 98:2 v/v)로 정제하여, 상기 목적화합물 (52 mg, 87%)을 얻었다.
<실시예 14>
1-(1-피페로닐피페리딘-4-일)-3-(6,8-디클로로-3-메톡시퀴녹살린-2-일) 우레아 제조
실시예 8과 동일한 방법으로 수행하되, 에틸 (6,8-디클로로-3-메톡시퀴녹살린-2-일)카르바메이트 (40 mg, 0.13 mmol)와 4-아미노-1-피페로닐피페리딘 (44 mg, 0.19 mmol)을 실온에서 THF 1 ㎖에 녹인 후, DBU (38 mg, 0.25 mmol)를 더하고 45℃에서 23 시간동안 교반하였다. 반응 종료 후에 용매를 감압 증발시킨 뒤, 실리카겔 관 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올, 98:2 v/v)로 정제하여, 상기 목적화합물 (52 mg, 79%)을 얻었다.
<실시예 15>
1-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-(6,8-디클로로-3-메톡시퀴녹살린-2-일) 우레아 제조
실시예 8과 동일한 방법으로 수행하되, 에틸 (6,8-디클로로-3-메톡시퀴녹살린-2-일)카르바메이트 (40 mg, 0.13 mmol)와 4-아미노-1-벤질피페리딘 (36 mg, 0.19 mmol)을 실온에서 THF 1 ㎖에 녹인 후, DBU (38 mg, 0.25 mmol)를 더하고 45℃에서 13 시간동안 교반하였다. 반응 종료 후에 용매를 감압 증발시킨 뒤, 실리카겔 관 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올, 98:2 v/v)로 정제하여, 상기 목적화합물 (53 mg, 88%)을 얻었다.
<실시예 16>
1-(1-피페로닐피페리딘-4-일)-3-(5,7-디클로로-3-메톡시퀴녹살린-2-일) 우레아 제조
실시예 1과 동일한 방법으로 수행하되, 페닐 (5,7-디클로로-3-메톡시퀴녹살린-2-일)카르바메이트 (24 mg, 0.066 mmol)와 4-아미노-1-피페로닐피페리딘 (23 mg, 0.10 mmol)을 실온에서 THF 1 ㎖와 DMF 1 ㎖의 혼합용매에 녹인 후, DIEA (9 mg, 0.07 mmol)를 더하고 같은 온도에서 15 시간동안 교반하였다. 반응 종료 후에 용매를 감압 증발시킨 뒤, 실리카겔 관 크로마토그래피 (디클로로메탄:에탄올, 30:1 v/v)로 정제하여, 상기 목적화합물 (23 mg, 69%)을 얻었다.
<실시예 17>
1-(1-피페로닐피페리딘-4-일)-3-(3-메톡시-7-메틸퀴녹살린-2-일) 우레아 제조
실시예 1과 동일한 방법으로 수행하되, 페닐 (3-메톡시-7-메틸퀴녹살린-2-일)카르바메이트 (45 mg, 0.15 mmol)와 4-아미노-1-피페로닐피페리딘 (51 mg, 0.22 mmol)을 실온에서 THF 1 ㎖와 DMF 1 ㎖의 혼합용매에 녹인 후, DIEA (20 mg, 0.16 mmol)를 더하고 같은 온도에서 15 시간동안 교반하였다. 반응 종료 후에 용매를 감압 증발시킨 뒤, 실리카겔 관 크로마토그래피 (디클로로메탄:에탄올, 30:1 v/v)로 정제하여, 상기 목적화합물 (56 mg, 83%)을 얻었다.
<실시예 18>
1-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-(3-메톡시-7-메틸퀴녹살린-2-일) 우레아 제조
실시예 1과 동일한 방법으로 수행하되, 페닐 (3-메톡시-7-메틸퀴녹살린-2-일)카르바메이트 (30 mg, 0.10 mmol)와 4-아미노-1-벤질피페리딘 (28 mg, 0.15 mmol)을 실온에서 THF 1 ㎖에 녹인 후, DIEA (14 mg, 0.11 mmol)를 더하고 같은 온도에서 15 시간동안 교반하였다. 반응 종료 후에 용매를 감압 증발시킨 뒤, 실리카겔 관 크 로마토그래피 (디클로로메탄:에탄올, 30:1 v/v)로 정제하여, 상기 목적화합물 (24 mg, 58%)을 얻었다.
<실시예 19>
1-(1-피페로닐피페리딘-4-일)-3-(3-메톡시-6-메틸퀴녹살린-2-일) 우레아 제조
실시예 8과 동일한 방법으로 수행하되, 에틸 (3-메톡시-6-메틸퀴녹살린-2-일)카르바메이트 (40 mg, 0.15 mmol)와 4-아미노-1-피페로닐피페리딘 (54 mg, 0.23 mmol)을 실온에서 THF 1 ㎖에 녹인 후, DBU (47 mg, 0.31 mmol)를 더하고 45℃에서 23 시간동안 교반하였다. 반응 종료 후에 용매를 감압 증발시킨 뒤, 실리카겔 관 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올, 98:2 v/v)로 정제하여, 상기 목적화합물 (61 mg, 90%)을 얻었다.
<실시예 20>
1-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-(3-메톡시-6-메틸퀴녹살린-2-일) 우레아 제조
실시예 8과 동일한 방법으로 수행하되, 에틸 (3-메톡시-6-메틸퀴녹살린-2-일)카르바메이트 (40 mg, 0.15 mmol)와 4-아미노-1-벤질피페리딘 (44 mg, 0.23 mmol)을 실온에서 THF 1 ㎖에 녹인 후, DBU (47 mg, 0.31 mmol)를 더하고 45℃에서 13 시간동안 교반하였다. 반응 종료 후에 용매를 감압 증발시킨 뒤, 실리카겔 관 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올, 98:2 v/v)로 정제하여, 상기 목적화합물 (43 mg, 71%)을 얻었다.
<실시예 21>
1-(1-피페로닐피페리딘-4-일)-3-(3-메톡시-6,7-디메틸퀴녹살린-2-일)우레아 제조
실시예 1과 동일한 방법으로 수행하되, 페닐 (3-메톡시-6,7-디메틸퀴녹살린-2-일)카르바메이트 (30 mg, 0.093 mmol)와 4-아미노-1-피페로닐피페리딘 (33 mg, 0.14 mmol)을 실온에서 THF 1 ㎖와 DMF 1 ㎖의 혼합용매에 녹인 후, DIEA (13 mg, 0.10 mmol)를 더하고 같은 온도에서 15 시간동안 교반하였다. 반응 종료 후에 용매를 감압 증발시킨 뒤, 실리카겔 관 크로마토그래피 (디클로로메탄:에탄올, 30:1 v/v)로 정제하여, 상기 목적화합물 (19 mg, 44%)을 얻었다.
<실시예 22>
1-(1-피페로닐피페리딘-4-일)-3-(3-메톡시-8-메틸퀴녹살린-2-일) 우레아 제조
실시예 8과 동일한 방법으로 수행하되, 에틸 (3-메톡시-8-메틸퀴녹살린-2-일)카르바메이트 (40 mg, 0.15 mmol)와 4-아미노-1-피페로닐피페리딘 (54 mg, 0.23 mmol)을 실온에서 THF 1 ㎖에 녹인 후, DBU (47 mg, 0.31 mmol)를 더하고 45℃에서 23 시간동안 교반하였다. 반응 종료 후에 용매를 감압 증발시킨 뒤, 실리카겔 관 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올, 98:2 v/v)로 정제하여, 상기 목적화합물 (50 mg, 74%)을 얻었다.
<실시예 23>
1-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-(3-메톡시-8-메틸퀴녹살린-2-일) 우레아 제조
실시예 8과 동일한 방법으로 수행하되, 에틸 (3-메톡시-8-메틸퀴녹살린-2-일)카르바메이트 (40 mg, 0.15 mmol)와 4-아미노-1-벤질피페리딘 (44 mg, 0.23 mmol)을 실온에서 THF 1 ㎖에 녹인 후, DBU (47 mg, 0.31 mmol)를 더하고 45℃에서 13 시간동안 교반하였다. 반응 종료 후에 용매를 감압 증발시킨 뒤, 실리카겔 관 크로마토 그래피 (디클로로메탄:메탄올, 98:2 v/v)로 정제하여, 상기 목적화합물 (57 mg, 94%)을 얻었다.
<실시예 24>
1-(1-피페로닐피페리딘-4-일)-3-(3,7-디메톡시퀴녹살린-2-일) 우레아 제조
실시예 1과 동일한 방법으로 수행하되, 페닐 (3,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)카르바메이트 (30 mg, 0.092 mmol)와 4-아미노-1-피페로닐피페리딘 (32 mg, 0.14 mmol)을 실온에서 THF 1 ㎖와 DMF 1 ㎖의 혼합용매에 녹인 후, DIEA (13 mg, 0.10 mmol)를 더하고 같은 온도에서 15 시간동안 교반하였다. 반응 종료 후에 용매를 감압 증발시킨 뒤, 실리카겔 관 크로마토그래피 (디클로로메탄:에탄올, 30:1 v/v)로 정제하여, 상기 목적화합물 (25 mg, 58%)을 얻었다.
<실시예 25>
1-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-(3,7-디메톡시퀴녹살린-2-일) 우레아 제조
실시예 1과 동일한 방법으로 수행하되, 페닐 (3,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)카르바메이트 (30 mg, 0.092 mmol)와 4-아미노-1-벤질피페리딘 (27 mg, 0.14 mmol)을 실온에서 THF 1 ㎖에 녹인 후, DIEA (13 mg, 0.10 mmol)를 더하고 같은 온도에서 15 시간동안 교반하였다. 반응 종료 후에 용매를 감압 증발시킨 뒤, 실리카겔 관 크로마토그래피 (디클로로메탄:에탄올, 30:1 v/v)로 정제하여, 상기 목적화합물 (34 mg, 88%)을 얻었다.
<실시예 26>
1-(1-피페로닐피페리딘-4-일)-3-(3-에톡시-7-메톡시퀴녹살린-2-일) 우레아 제조
페닐 (3-에톡시-7-메톡시퀴녹살린-2-일)카르바메이트 (30 mg, 0.088 mmol)와 4-아미노-1-피페로닐피페리딘 (23 mg, 0.098 mmol)을 실온에서 THF 1.5 ㎖에 녹인 후, DBU (20 mg, 0.13 mmol)를 더하고 같은 온도에서 13 시간동안 교반하였다. 반응 종료 후에 용매를 감압 증발시킨 뒤, 실리카겔 관 크로마토그래피 (디클로로메탄:에탄올, 30:1 v/v)로 정제하여, 상기 목적화합물 (30 mg, 72%)을 얻었다.
<실시예 27>
1-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-(3-에톡시-7-메톡시퀴녹살린-2-일) 우레아 제조
실시예 26과 동일한 방법으로 수행하되, 페닐 (3-에톡시-7-메톡시퀴녹살린-2-일)카르바메이트 (30 mg, 0.088 mmol)와 4-아미노-1-벤질피페리딘 (19 mg, 0.10 mmol)을 실온에서 THF 1 ㎖에 녹인 후, DBU (20 mg, 0.13 mmol)를 더하고 같은 온도에서 13 시간동안 교반하였다. 반응 종료 후에 용매를 감압 증발시킨 뒤, 실리카겔 관 크로마토그래피 (디클로로메탄:에탄올, 30:1 v/v)로 정제하여, 상기 목적화합물 (34 mg, 90%)을 얻었다.
<실시예 28>
1-(1-피페로닐피페리딘-4-일)-3-(3-아이소프로폭시-7-메톡시퀴녹살린-2-일) 우레아 제조
실시예 26과 동일한 방법으로 수행하되, 페닐 (3-아이소프로폭시-7-메톡시퀴녹살린-2-일)카르바메이트 (30 mg, 0.085 mmol)와 4-아미노-1-피페로닐피페리딘 (22 mg, 0.094 mmol)을 실온에서 THF 1 ㎖에 녹인 후, DBU (19 mg, 0.13 mmol)를 더하고 같은 온도에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 종료 후에 용매를 감압 증발시킨 뒤, 실리카겔 관 크로마토그래피 (디클로로메탄:에탄올, 30:1 v/v)로 정제하여, 상기 목적화합물 (36 mg, 85%)을 얻었다.
<실시예 29>
1-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-(3-아이소프로폭시-7-메톡시퀴녹살린-2-일) 우레아 제조
실시예 26과 동일한 방법으로 수행하되, 페닐 (3-아이소프로폭시-7-메톡시퀴녹살린-2-일)카르바메이트 (30 mg, 0.085 mmol)와 4-아미노-1-벤질피페리딘 (18 mg, 0.095 mmol)을 실온에서 THF 1 ㎖에 녹인 후, DBU (19 mg, 0.13 mmol)를 더하고 같은 온도에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 종료 후에 용매를 감압 증발시킨 뒤, 실리카겔 관 크로마토그래피 (디클로로메탄:에탄올, 30:1 v/v)로 정제하여, 상기 목적화합물 (30 mg, 78%)을 얻었다.
<실시예 30>
1-(1-피페로닐피페리딘-4-일)-3-[7-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오르에톡시)퀴녹살린-2-일] 우레아 제조
실시예 26과 동일한 방법으로 수행하되, 페닐 [3-(2,2,2-트리플루오르에톡시)-7-메톡시퀴녹살린-2-일]카르바메이트 (30 mg, 0.076 mmol)와 4-아미노-1-피페로닐피페리딘 (20 mg, 0.085 mmol)을 실온에서 THF 1 ㎖에 녹인 후, DBU (17 mg, 0.11 mmol)를 더하고 같은 온도에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 종료 후에 용매를 감압 증발시킨 뒤, 실리카겔 관 크로마토그래피 (디클로로메탄:에탄올, 30:1 v/v)로 정제하여, 상기 목적화합물 (35 mg, 86%)을 얻었다.
<실시예 31>
1-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-[7-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오르에톡시)퀴녹살린-2-일] 우레아 제조
실시예 26과 동일한 방법으로 수행하되, 페닐 [3-(2,2,2-트리플루오르에톡시)-7-메톡시퀴녹살린-2-일]카르바메이트 (30 mg, 0.076 mmol)와 4-아미노-1-벤질피페리딘 (16 mg, 0.084 mmol)을 실온에서 THF 1 ㎖에 녹인 후, DBU (17 mg, 0.11 mmol)를 더하고 같은 온도에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 종료 후에 용매를 감압 증발시킨 뒤, 실리카겔 관 크로마토그래피 (디클로로메탄:에탄올, 30:1 v/v)로 정제하여, 상기 목적화합물 (25 mg, 68%)을 얻었다.
<실시예 32>
1-[1-(4-메톡시벤질)피페리딘-4-일]-3-[7-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오르에톡시)퀴녹살린-2-일] 우레아 제조
실시예 26과 동일한 방법으로 수행하되, 페닐 [3-(2,2,2-트리플루오르에톡시)-7-메톡시퀴녹살린-2-일]카르바메이트 (30 mg, 0.076 mmol)와 4-아미노-1-(4-메톡시벤질)피페리딘 (18 mg, 0.082 mmol)을 실온에서 THF 1 ㎖에 녹인 후, DBU (17 mg, 0.11 mmol)를 더하고 같은 온도에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 종료 후에 용매를 감압 증발시킨 뒤, 실리카겔 관 크로마토그래피 (디클로로메탄:에탄올, 30:1 v/v)로 정제하여, 상기 목적화합물 (35 mg, 88%)을 얻었다.
<실시예 33>
1-[1-(2-메톡시벤질)피페리딘-4-일]-3-[7-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오르에톡시)퀴 녹살린-2-일] 우레아 제조
실시예 26과 동일한 방법으로 수행하되, 페닐 [3-(2,2,2-트리플루오르에톡시)-7-메톡시퀴녹살린-2-일]카르바메이트 (30 mg, 0.076 mmol)와 4-아미노-1-(2-메톡시벤질)피페리딘 (18 mg, 0.082 mmol)을 실온에서 THF 1 ㎖에 녹인 후, DBU (17 mg, 0.11 mmol)를 더하고 같은 온도에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 종료 후에 용매를 감압 증발시킨 뒤, 실리카겔 관 크로마토그래피 (디클로로메탄:에탄올, 30:1 v/v)로 정제하여, 상기 목적화합물 (28 mg, 71%)을 얻었다.
<실시예 34>
1-[1-(4-아세톡시벤질)피페리딘-4-일]-3-(3,7-디메톡시퀴녹살린-2-일) 우레아 제조
(a) 단계: 1-[1-(4-t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-3-(3,7-디메톡시퀴녹살린-2-일) 우레아 제조
페닐 (3,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)카르바메이트 (1.50 g, 4.61 mmol)와 4-아미노-1-B℃-피페리딘 (1.10 g, 5.49 mmol)을 실온에서 THF 80 ㎖에 녹인 후, DIEA (715 mg, 5.53 mmol)를 더하고 같은 온도에서 5 시간동안 교반하였다. 반응 종료 후에 반응 혼합물에 물을 더하고 에틸 아세이트로 추출하였다. 에틸 아세이트 층을 마그네슘 설페이트를 이용하여 건조한 다음 용매를 감압 증발시킨 뒤, 잔류물을 n-헥산과 디클로로메탄 혼합용매에서 재결정하여, 상기 목적화합물 (1.70 g, 85%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.49 (9H, s), 1.60 (2H, m), 2.08 (2H, m), 3.08 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.00-4.08 (3H, m), 4.10 (3H, s), 6.98 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 9.0 and 2.7 Hz), 7.63 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.67 (1H, br s), 9.58 (1H, br d, J = 7.4 Hz). MS (ESI) m/z 432 ([M+H]+).
(b) 단계: 1-(3,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-3-피페리딘-4-일 우레아 제조
1-[1-(4-t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-3-(3,7-디메톡시퀴녹살린-2-일) 우레아 (1.70 g, 3.94 mmol)를 실온에서 50% TFA/DCM 용액 100 ㎖으로 처리하여 30 분동안 교반하였다. 반응 종료 후에 용매를 감압 증발하고 잔류물을 소듐 바이카르보네이트 포화 수용액으로 처리하여 중화시켰다. 중화된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 마그네슘 설페이트로 건조하고 용매를 감압 증발하였다. 잔류물을 실리카겔 관 크로마토그래피 (디클로로메탄:에탄올, 10:1 v/v)로 정제하여, 상기 목적화합물 (1.11 g, 85%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.60 (2H, m), 2.11 (2H, m), 2.81 (2H, m), 3.17 (2H, m), 3.93 (3H, s), 3.998 (1H, m), 4.11 (3H, s), 7.02 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 9.0 and 2.7 Hz), 7.62 (1H, br s), 7.64 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.60 (1H, br d, J = 7.7 Hz). MS (ESI) m/z 332 ([M+H]+).
(c) 단계: 1-[1-(4-아세톡시벤질)피페리딘-4-일]-3-(3,7-디메톡시퀴녹살린-2-일) 우레아
실온에서 1-(3,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-3-피페리딘-4-일 우레아 (20 mg, 0.060 mmol)와 4-아세톡시벤즈알데히드 (15 mg, 0.090 mmol)를 디클로로메탄 (3 ㎖)에 넣은 다음 NaBH(OAc)3 (19 mg, 0.090 mmol) 로 처리하고 같은 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후에 소듐 바이카르보네이트 포화 수용액을 다하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤 용매를 감압 증발하고 잔류물을 실리카겔 관 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여, 상기 목적화합물 (22 mg, 75%)을 얻었다.
<실시예 35>
1-(3,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-3-[1-(4-메톡시벤질)피페리딘-4-일] 우레아 제조
실시예 34(c)와 동일한 방법으로 수행하되, 실시예 34(a)-(b)를 통해 얻은 1-(3,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-3-피페리딘-4-일 우레아 (20 mg, 0.060 mmol)와 4-메톡시벤즈알데히드 (12 mg, 0.090 mmol)를 실온에서 디클로로메탄 3 ㎖에 넣은 다음 NaBH(OAc)3 (19 mg, 0.090 mmol)로 처리하고 같은 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후에 소듐 바이카르보네이트 포화 수용액을 다하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤 용매를 감압 증발하고 잔류물을 실리카겔 관 크로마토그래피 (디클로로메탄:에탄올, 20:1 v/v)로 정제하여, 상기 목적화합물 (24 mg, 87%)을 얻었다.
<실시예 36>
1-(3,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-3-[1-(3-메톡시벤질)피페리딘-4-일] 우레아 제조
실시예 34(c)와 동일한 방법으로 수행하되, 실시예 34(a)-(b)를 통해 얻은 1-(3,7- 디메톡시퀴녹살린-2-일)-3-피페리딘-4-일 우레아 (20 mg, 0.060 mmol)와 3-메톡시벤즈알데히드 (12 mg, 0.090 mmol) 를 실온에서 디클로로메탄 3 ㎖에 넣은 다음 NaBH(OAc)3 (19 mg, 0.090 mmol)로 처리하고 같은 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후에 소듐 바이카르보네이트 포화 수용액을 다하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤 용매를 감압 증발하고 잔류물을 실리카겔 관 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여, 상기 목적화합물(24 mg, 90%)을 얻었다.
<실시예 37>
1-(3,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-3-[1-(2-메톡시벤질)피페리딘-4-일] 우레아 제조
실시예 34(c)와 동일한 방법으로 수행하되, 실시예 34(a)-(b)를 통해 얻은 1-(3,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-3-피페리딘-4-일 우레아 (20 mg, 0.060 mmol)와 2-메톡시벤즈알데히드 (12 mg, 0.090 mmol)를 실온에서 디클로로메탄 3 ㎖에 넣은 다음 NaBH(OAc)3 (19 mg, 0.090 mmol)로 처리하고 같은 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후에 소듐 바이카르보네이트 포화 수용액을 다하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤 용매를 감압 증발하고 잔류물을 실리카겔 관 크로마토그래피 (디클로로메탄:에탄올, 20:1 v/v)로 정제하여, 상기 목적화합물 (20 mg, 74%)을 얻었다.
<실시예 38>
1-[1-(4- t -부틸벤질)피페리딘-4-일]-3-(3,7-디메톡시퀴녹살린-2-일) 우레아 제조
실시예 34(c)와 동일한 방법으로 수행하되, 실시예 34(a)-(b)를 통해 얻은 1-(3,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-3-피페리딘-4-일 우레아 (20 mg, 0.060 mmol)와 4-t-부틸벤즈알데히드 (15 mg, 0.090 mmol)를 실온에서 디클로로메탄 3 ㎖에 넣은 다음 NaBH(OAc)3 (19 mg, 0.090 mmol)로 처리하고 같은 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후에 소듐 바이카르보네이트 포화 수용액을 다하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤 용매를 감압 증발하고 잔류물을 실리카겔 관 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여, 상기 목적화합물 (27 mg, 94%)을 얻었다.
<실시예 39>
1-[1-(3-클로로벤질)피페리딘-4-일]-3-(3,7-디메톡시퀴녹살린-2-일) 우레아 제조
실시예 34(c)와 동일한 방법으로 수행하되, 실시예 34(a)-(b)를 통해 1-(3,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-3-피페리딘-4-일 우레아 (20 mg, 0.060 mmol)와 3-클로로벤즈알데히드 (13 mg, 0.090 mmol)를 실온에서 디클로로메탄 3 ㎖에 넣은 다음 NaBH(OAc)3 (19 mg, 0.090 mmol)로 처리하고 같은 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후에 소듐 바이카르보네이트 포화 수용액을 다하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤 용매를 감압 증발하고 잔류물을 실리카겔 관 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트, 1:3 v/v)로 정제하여, 상기 목적화합물 (25 mg, 91%)을 얻었다.
<실시예 40>
1-[1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]-3-(3,7-디메톡시퀴녹살린-2-일) 우레아 제조
실시예 34(c)와 동일한 방법으로 수행하되, 실시예 34(a)-(b)를 통해 1-(3,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-3-피페리딘-4-일 우레아 (20 mg, 0.060 mmol)와 4-클로로벤즈알데히드 (13 mg, 0.090 mmol)를 실온에서 디클로로메탄 3 ㎖에 넣은 다음 NaBH(OAc)3 (19 mg, 0.090 mmol)로 처리하고 같은 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후에 소듐 바이카르보네이트 포화 수용액을 다하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤 용매를 감압 증발하고 잔류물을 실리카겔 관 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트, 1:3 v/v)로 정제하여, 상기 목적화합물 (23 mg, 85%)을 얻었다.
<실시예 41>
1-[1-(2-시아노벤질)피페리딘-4-일]-3-(3,7-디메톡시퀴녹살린-2-일) 우레아 제조
실시예 34(c)와 동일한 방법으로 수행하되, 실시예 34(a)-(b)를 통해 1-(3,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-3-피페리딘-4-일 우레아 (20 mg, 0.060 mmol)와 2-시아노벤즈알데히드 (12 mg, 0.090 mmol)를 실온에서 디클로로메탄 3 ㎖에 넣은 다음 NaBH(OAc)3 (19 mg, 0.090 mmol)로 처리하고 같은 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후에 소듐 바이카르보네이트 포화 수용액을 다하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤 용매를 감압 증발하고 잔류물을 실리카겔 관 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트, 1:3 v/v)로 정제하여, 상기 목적화합물 (25 mg, 94%)을 얻었다.
<실시예 42>
1-[1-(4-시아노벤질)피페리딘-4-일]-3-(3,7-디메톡시퀴녹살린-2-일) 우레아 제조
실시예 34(c)와 동일한 방법으로 수행하되, 실시예 34(a)-(b)를 통해 1-(3,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-3-피페리딘-4-일 우레아 (20 mg, 0.060 mmol)와 4-시아노벤즈알데히드 (12 mg, 0.090 mmol)를 실온에서 디클로로메탄 3 ㎖에 넣은 다음 NaBH(OAc)3 (19 mg, 0.090 mmol)로 처리하고 같은 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후에 소듐 바이카르보네이트 포화 수용액을 다하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤 용매를 감압 증발하고 잔류물을 실리카겔 관 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트, 1:3 v/v)로 정제하여, 상기 목적화합물 (26 mg, 96%)을 얻었다.
<실시예 43>
1-[1-(2,6-디플루오르벤질)피페리딘-4-일]-3-(3,7-디메톡시퀴녹살린-2-일) 우레아 제조
실시예 34(c)와 동일한 방법으로 수행하되, 실시예 34(a)-(b)를 통해 1-(3,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-3-피페리딘-4-일 우레아 (20 mg, 0.060 mmol)와 2,6-디플루오르벤즈알데히드 (13 mg, 0.090 mmol)를 실온에서 디클로로메탄 3 ㎖에 넣은 다음 NaBH(OAc)3 (19 mg, 0.090 mmol)로 처리하고 같은 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후에 소듐 바이카보네이트 포화 수용액을 다하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤 용매를 감압 증발하고 잔류 물을 실리카겔 관 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트, 1:3 v/v)로 정제하여, 상기 목적화합물 (24 mg, 87%)을 얻었다.
<실시예 44>
1-[1-(2,4-디메톡시벤질)피페리딘-4-일]-3-(3,7-디메톡시퀴녹살린-2-일) 우레아 제조
실시예 34(c)와 동일한 방법으로 수행하되, 실시예 34(a)-(b)를 통해 1-(3,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-3-피페리딘-4-일 우레아 (20 mg, 0.060 mmol)와 2,4-디메톡시벤즈알데히드 (15 mg, 0.090 mmol)를 실온에서 디클로로메탄 3 ㎖에 넣은 다음 NaBH(OAc)3 (19 mg, 0.090 mmol)로 처리하고 같은 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후에 소듐 바이카보네이트 포화 수용액을 다하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤 용매를 감압 증발하고 잔류물을 실리카겔 관 크로마토그래피 (디클로로메탄:에탄올, 15:1 v/v)로 정제하여, 상기 목적화합물 (23 mg, 79%)을 얻었다.
<실시예 45>
1-[1-(3,5-디- t -부틸-4-하이드록시벤질)피페리딘-4-일]-3-(3,7-디메톡시퀴녹살린-2-일) 우레아 제조
실시예 34(c)와 동일한 방법으로 수행하되, 실시예 34(a)-(b)를 통해 1-(3,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-3-피페리딘-4-일 우레아 (20 mg, 0.060 mmol)와 3,5-디-t-부틸-4-하이드록시벤즈알데히드 (21 mg, 0.090 mmol)를 실온에서 디클로로메탄 3 ㎖에 넣은 다음 NaBH(OAc)3 (19 mg, 0.090 mmol)로 처리하고 같은 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후에 소듐 바이카보네이트 포화 수용액을 다하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤 용매를 감압 증발하고 잔류물을 실리카겔 관 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트, 1:3 v/v)로 정제하여, 상기 목적화합물 (31 mg, 94%)을 얻었다.
<실시예 46>
1-(3,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-3-[1-(2-플루오르벤질)피페리딘-4-일] 우레아 제조
실시예 34(c)와 동일한 방법으로 수행하되, 실시예 34(a)-(b)를 통해 1-(3,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-3-피페리딘-4-일 우레아 (20 mg, 0.060 mmol)와 2-플루오르벤즈알데히드 (11 mg, 0.090 mmol)를 실온에서 디클로로메탄 3 ㎖에 넣은 다음 NaBH(OAc)3 (19 mg, 0.090 mmol)로 처리하고 같은 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후에 소듐 바이카르보네이트 포화 수용액을 다하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤 용매를 감압 증발하고 잔류물을 실리카겔 관 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트, 1:3 v/v)로 정제하여, 상기 목적화합물 (22 mg, 82%)을 얻었다.
<실시예 47>
1-(3,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-3-[1-(4-플루오르벤질)피페리딘-4-일] 우레아 제조
실시예 34(c)와 동일한 방법으로 수행하되, 실시예 34(a)-(b)를 통해 1-(3,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-3-피페리딘-4-일 우레아 (20 mg, 0.060 mmol)와 4-플루오르벤 즈알데히드 (11 mg, 0.090 mmol)를 실온에서 디클로로메탄 3 ㎖에 넣은 다음 NaBH(OAc)3 (19 mg, 0.090 mmol)로 처리하고 같은 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후에 소듐 바이카보네이트 포화 수용액을 다하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤 용매를 감압 증발하고 잔류물을 실리카겔 관 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트, 1:3 v/v)로 정제하여, 상기 목적화합물 (24 mg, 91%)을 얻었다.
<실시예 48>
1-(3,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-3-[1-(3-플루오르벤질)피페리딘-4-일] 우레아 제조
실시예 34(c)와 동일한 방법으로 수행하되, 실시예 34(a)-(b)를 통해 1-(3,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-3-피페리딘-4-일 우레아 (20 mg, 0.060 mmol)와 3-플루오르벤즈알데히드 (11 mg, 0.090 mmol)를 실온에서 디클로로메탄 3 ㎖에 넣은 다음 NaBH(OAc)3 (19 mg, 0.090 mmol)로 처리하고 같은 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후에 소듐 바이카르보네이트 포화 수용액을 다하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤 용매를 감압 증발하고 잔류물을 실리카겔 관 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트, 1:3 v/v)로 정제하여, 상기 목적화합물 (26 mg, 97%)을 얻었다.
<실시예 49>
1-(3,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-3-[1-(3-하이드록시-4-메톡시벤질)피페리딘-4-일] 우레아 제조
실시예 34(c)와 동일한 방법으로 수행하되, 실시예 34(a)-(b)를 통해 1-(3,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-3-피페리딘-4-일 우레아 (20 mg, 0.060 mmol)와 3-하이드록시-4-메톡시벤즈알데히드 (14 mg, 0.090 mmol)를 실온에서 디클로로메탄 3 ㎖에 넣은 다음 NaBH(OAc)3 (19 mg, 0.090 mmol)로 처리하고 같은 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후에 소듐 바이카르보네이트 포화 수용액을 다하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤 용매를 감압 증발하고 잔류물을 실리카겔 관 크로마토그래피 (디클로로메탄:에탄올, 15:1 v/v)로 정제하여, 상기 목적화합물 (25 mg, 89%)을 얻었다.
<실시예 50>
1-(3,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-3-[1-(2-하이드록시-4-메톡시벤질)피페리딘-4-일] 우레아 제조
실시예 34(c)와 동일한 방법으로 수행하되, 실시예 34(a)-(b)를 통해 1-(3,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-3-피페리딘-4-일 우레아 (20 mg, 0.060 mmol)와 2-하이드록시-4-메톡시벤즈알데히드 (14 mg, 0.090 mmol)를 실온에서 디클로로메탄 3 ㎖에 넣은 다음 NaBH(OAc)3 (19 mg, 0.090 mmol)로 처리하고 같은 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후에 소듐 바이카르보네이트 포화 수용액을 다하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤 용매를 감압 증발하고 잔류물을 실리카겔 관 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트, 1:3 v/v)로 정제하여, 상기 목적화합물 (24 mg, 85%)을 얻었다.
<실시예 51>
1-(3,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-3-[1-(2-니트로벤질)피페리딘-4-일] 우레아 제조
실시예 34(c)와 동일한 방법으로 수행하되, 실시예 34(a)-(b)를 통해 1-(3,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-3-피페리딘-4-일 우레아 (20 mg, 0.060 mmol)와 2-니트로벤즈알데히드 (14 mg, 0.090 mmol)를 실온에서 디클로로메탄 3 ㎖에 넣은 다음 NaBH(OAc)3 (19 mg, 0.090 mmol)로 처리하고 같은 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후에 소듐 바이카르보네이트 포화 수용액을 다하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤 용매를 감압 증발하고 잔류물을 실리카겔 관 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트, 1:3 v/v)로 정제하여, 상기 목적화합물 (26 mg, 93%)을 얻었다.
<실시예 52>
1-(3,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-3-[1-(4-니트로벤질)피페리딘-4-일] 우레아 제조
실시예 34(c)와 동일한 방법으로 수행하되, 실시예 34(a)-(b)를 통해 1-(3,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-3-피페리딘-4-일 우레아 (20 mg, 0.060 mmol)와 4-니트로벤즈알데히드 (14 mg, 0.090 mmol)를 실온에서 디클로로메탄 3 ㎖에 넣은 다음 NaBH(OAc)3 (19 mg, 0.090 mmol)로 처리하고 같은 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후에 소듐 바이카르보네이트 포화 수용액을 다하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤 용매를 감압 증발하고 잔류물을 실리카겔 관 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트, 1:5 v/v)로 정제 하여, 상기 목적화합물 (25 mg, 89%)을 얻었다.
<실시예 53>
1-(3,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-3-[1-(3-니트로벤질)피페리딘-4-일] 우레아 제조
실시예 34(c)와 동일한 방법으로 수행하되, 실시예 34(a)-(b)를 통해 1-(3,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-3-피페리딘-4-일 우레아 (20 mg, 0.060 mmol)와 3-니트로벤즈알데히드 (14 mg, 0.090 mmol)를 실온에서 디클로로메탄 3 ㎖에 넣은 다음 NaBH(OAc)3 (19 mg, 0.090 mmol)로 처리하고 같은 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후에 소듐 바이카르보네이트 포화 수용액을 다하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤 용매를 감압 증발하고 잔류물을 실리카겔 관 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트, 1:5 v/v)로 정제하여, 상기 목적화합물 (25 mg, 91%)을 얻었다.
<실시예 54>
1-(1-피페로닐피페리딘-4-일)-3-(3,6-디메톡시퀴녹살린-2-일) 우레아 제조
실시예 8과 동일한 방법으로 수행하되, 에틸 (3,6-디메톡시퀴녹살린-2-일)카르바메이트 (40 mg, 0.14 mmol)와 4-아미노-1-피페로닐피페리딘 (51 mg, 0.22 mmol)을 실온에서 THF 1 ㎖에 녹인 후, DBU (44 mg, 0.29 mmol)를 더하고 45℃에서 23 시간동안 교반하였다. 반응 종료 후에 용매를 감압 증발시킨 뒤, 실리카겔 관 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올, 98:2 v/v)로 정제하여, 상기 목적화합물 (57 mg, 88%)을 얻었다.
<실시예 55>
1-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-(3,6-디메톡시퀴녹살린-2-일) 우레아 제조
실시예 8과 동일한 방법으로 수행하되, 에틸 (3,6-디메톡시퀴녹살린-2-일)카르바메이트 (40 mg, 0.14 mmol)와 4-아미노-1-벤질피페리딘 (51 mg, 0.27 mmol)을 실온에서 THF 1 ㎖에 녹인 후, DBU (44 mg, 0.29 mmol)를 더하고 45℃에서 13 시간동안 교반하였다. 반응 종료 후에 용매를 감압 증발시킨 뒤, 실리카겔 관 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올, 98:2 v/v)로 정제하여, 상기 목적화합물 (54 mg, 91%)을 얻었다.
<실시예 56>
1-(1-피페로닐피페리딘-4-일)-3-(3,6,7-트리메톡시퀴녹살린-2-일) 우레아 제조
화합물 4-아미노-1-피페로닐피페리딘 (61 mg, 0.26 mmol)과 트리메틸 알루미늄 (2.0 M 톨루엔 용액; 0.117 ㎖, 0.234 mmol)을 실온에서 톨루엔 1 ㎖에 더하고 10 분동안 교반한 다음, 에틸 (3,6,7-트리메톡시퀴녹살린-2-일)카르바메이트 (40 mg, 0.13 mmol)을 첨가한 후 80℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후에 용매를 감압 증발시킨 뒤, 실리카겔 관 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올, 98:2 v/v)로 정제하여, 상기 목적화합물 (54 mg, 84%)을 얻었다.
<실시예 57>
1-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-(3,6,7-트리메톡시퀴녹살린-2-일) 우레아 제조
실시예 8과 동일한 방법으로 수행하되, 에틸 (3,6,7-트리메톡시퀴녹살린-2-일)카르바메이트 (40 mg, 0.13 mmol)와 4-아미노-1-벤질피페리딘 (37 mg, 0.19 mmol)을 실 온에서 THF 1 ㎖에 녹인 후, DBU (30 mg, 0.19 mmol)를 더하고 45℃에서 23 시간동안 교반하였다. 반응 종료 후에 용매를 감압 증발시킨 뒤, 실리카겔 관 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올, 98:2 v/v)로 정제하여, 상기 목적화합물 (53 mg, 90%)을 얻었다.
<실시예 58>
1-(1-피페로닐피페리딘-4-일)-3-(3,8-디메톡시퀴녹살린-2-일) 우레아 제조
실시예 8과 동일한 방법으로 수행하되, 에틸 (3,8-디메톡시퀴녹살린-2-일)카르바메이트 (40 mg, 0.14 mmol)와 4-아미노-1-피페로닐피페리딘 (51 mg, 0.22 mmol)을 실온에서 THF 1 ㎖에 녹인 후, DBU (44 mg, 0.29 mmol)를 더하고 45℃에서 23 시간동안 교반하였다. 반응 종료 후에 용매를 감압 증발시킨 뒤, 실리카겔 관 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올, 98:2 v/v)로 정제하여, 상기 목적화합물 (58 mg, 89%)을 얻었다.
<실시예 59>
1-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-(3,8-디메톡시퀴녹살린-2-일) 우레아 제조
실시예 8과 동일한 방법으로 수행하되, 에틸 (3,8-디메톡시퀴녹살린-2-일)카르바메이트 (40 mg, 0.14 mmol)와 4-아미노-1-벤질피페리딘 (51 mg, 0.27 mmol)을 실온에서 THF 1 ㎖에 녹인 후, DBU (44 mg, 0.29 mmol)를 더하고 45℃에서 13 시간동안 교반하였다. 반응 종료 후에 용매를 감압 증발시킨 뒤, 실리카겔 관 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올, 98:2 v/v)로 정제하여, 상기 목적화합물 (55 mg, 94%)을 얻었다.
<실시예 60>
1-(1-피페로닐피페리딘-4-일)-3-(3,5-디메톡시퀴녹살린-2-일) 우레아 제조
실시예 8과 동일한 방법으로 수행하되, 에틸 (3,5-디메톡시퀴녹살린-2-일)카르바메이트 (40 mg, 0.14 mmol)와 4-아미노-1-피페로닐피페리딘 (51 mg, 0.22 mmol)을 실온에서 THF 1 ㎖에 녹인 후, DBU (44 mg, 0.29 mmol)를 더하고 45℃에서 23 시간동안 교반하였다. 반응 종료 후에 용매를 감압 증발시킨 뒤, 실리카겔 관 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올, 98:2 v/v)로 정제하여, 상기 목적화합물 (57 mg, 87%)을 얻었다.
<실시예 61>
1-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-(3,5-디메톡시퀴녹살린-2-일) 우레아 제조
실시예 8과 동일한 방법으로 수행하되, 에틸 (3,5-디메톡시퀴녹살린-2-일)카르바메이트 (40 mg, 0.14 mmol)와 4-아미노-1-벤질피페리딘 (51 mg, 0.27 mmol)을 실온에서 THF 1 ㎖에 녹인 후, DBU (44 mg, 0.29 mmol)를 더하고 45℃에서 13 시간동안 교반하였다. 반응 종료 후에 용매를 감압 증발시킨 뒤, 실리카겔 관 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올, 98:2 v/v)로 정제하여, 상기 목적화합물 (51 mg, 86%)을 얻었다.
상기 실시예 1 내지 61에서 제조된 화합물들의 구조를 확인하기 위하여, 최종 반응 후 다중 컬럼크로마토그래피 장비(Quad3+; 미국 Biotage사 제품)로 분리 정제하였 으며, 1H NMR(Bruker Avance 500 MHz) 및 Mass 스펙트럼으로 구조를 분석하여 하기 표 1에 기재하였다.
Figure 112008013294843-PAT00006
Figure 112008013294843-PAT00007
Figure 112008013294843-PAT00008
Figure 112008013294843-PAT00009
Figure 112008013294843-PAT00010
Figure 112008013294843-PAT00011
Figure 112008013294843-PAT00012
Figure 112008013294843-PAT00013
Figure 112008013294843-PAT00014
Figure 112008013294843-PAT00015
Figure 112008013294843-PAT00016
< 실험예 1> 약리활성 확인 실험( MCH1 결합 억제 활성)
완충용액은 세척용액(25 mM HEPES pH 7.4, 5 mM MgCl2, 1 mM CaCl2)과 실험용액(세척용액에 BSA를 0.5%가 되도록 첨가)의 두 종류를 준비하고, MCH R1(Melanin Concentration Hormone receptor subtype-1; Euroscreen, Gosselies, Belgium)과 1 μM의 유로퓸(Eu)으로 표지된 멜라닌 농축호르몬(Europium-labeled MCH(Eu-MCH), PerkinElmer, Turku, Finland) 및 1 mM의 멜라닌 농축호르몬(MCH, #070-47, Phoenix, Belmont CA, USA)을 4℃에서 준비하였다. 1μM의 Eu-MCH와 1 mM의 MCH를 각각 8 nM(최종 반응농도: 2 nM)과 2 μM(최종 반응농도: 0.5 μM)이 되도록 희석하였다. 모든 희석과 준비과정에서 사용되는 완충용액은 실험용액이며, 세척용액은 마지막에 플레이트를 씻어 줄 때만 사용하였다.
먼저, MCH R1(200 assays/vial)을 1 ㎖의 실험용액에 희석하여 균질화시킨 후, 여과지가 부착된 미소판(Multiwell 96 well filter plates PN5020, Pall Co. Ann Arbor MI, USA)에 8채널 파이펫(multi 8-channel, Eppendorf, Hamburg, Germany)을 이용하여 각 웰당 전체부피가 100 ㎕가 되게 반응물을 분주하였다. 이때, 비특이적결합(non specific binding) 대조군으로는 Eu-MCH 25㎕, 수용체 50㎕ 및 MCH 25㎕를 사용하였으며, 전체결합(total binding) 대조군으로는 10% DMSO 실험용액 25 ㎕, Eu-MCH 25㎕ 및 수용체 50㎕을 사용하였다. 실험군으로는 실시예에서 제조한 화합물 25㎕, Eu-MCH 25㎕ 및 수용체 50㎕를 사용하였다. 각 시험 화합물, Eu-MCH 및 MCH는 반응 시 전체부피의 25%로 차지하게 되므로 첨가직전에는 4배의 농도로 준비하였다. 이후, 15초간 약하게 흔들어 주고 상온에서 90분간 반응시켰다. 반응이 끝나면, 부분적으로 수정하여 자체 제작한 세척기(microplate washer, EMBLA, Molecular Devices)에 압력을 걸어 플레이트를 세척하였다. 세척 용액으로 웰당 300 ㎕씩 3회 여과시켜 반응하지 않고 남아 있는 Eu-MCH를 제거하였다. 바닥의 물기를 닦아내고 웰당 150㎕가 되게 해리용액(DELFIA Enhancement solution, PerkinElmer, Turku, Finland)을 첨가하여 주었다. 상온에서 그대로 2∼4시간 방치시킨 후 시차성 형광(Time-resolved fluorescence, TRF) 값을 다기능 형광측정기(multilabel counter, Victor2, PerkinElmer, Turku, Finland)를 이용하여 측정하였으며(방출파장: 615nm, 여기파장: 340nm), 하기 수학식에 따라 시차성 형광 억제율을 계산하고, 그 결과를 in vitro에서 MCH 수용체를 50% 저해한 시험물질의 농도인 IC50값으로 표시하였다.
Figure 112008013294843-PAT00017
상기 MCH1 결합 억제 활성 결과의 일부를 하기 표 2에 나타내었다.
Figure 112008013294843-PAT00018
본 발명의 실시예에서 제조된 1-(3-알콕시퀴녹살린-2-일)-3-[1-(아릴메틸)피페리딘-4-일] 우레아 유도체는 기존화합물들과는 차별화된 골격을 가지며, 세포 수준 및 동물실험을 통하여 10μM 이하 수준의 MCH1 결합 억제 활성을 확인함으로써, 지방조직이 체내에 과다하게 축적되어 있는 상태인 비만의 치료제로서 유효한 약제조성물로 활용될 수 있다.
하기 제제예는 본 발명에 따른 1-(3-알콕시퀴녹살린-2-일)-3-[1-(아릴메틸)피페리딘-4-일] 우레아 유도체를 활성성분으로 함유시킨 제제예를 예시하는 것일 뿐, 이에 한정되는 것은 아니다.
<제제예 1> 정제(직접 가압 방식)의 제조
활성성분으로서, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 1-(3-알콕시퀴녹살린-2-일)-3-[1-(아릴메틸)피페리딘-4-일] 우레아 유도체 5.0 mg을 체로 친 후, 락토스 14.1 mg, 크로스포비돈 USNF 0.8 mg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 mg을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
<제제예 2> 정제(습식 조립)의 제조
활성성분 5.0 mg을 체로 친 후, 락토스 16.0 mg과 녹말 4.0 mg을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 mg을 순수한 물에 녹인 후, 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 mg 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 mg과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
<제제예 3> 분말 및 캡슐제의 제조
활성성분 5.0 mg을 체로 친 후에, 락토스 14.8 mg, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 mg, 마그네슘 스테아레이트 0.2 mg와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
<제제예 4> 주사제의 제조
활성성분 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명은 MCH1R 억제 활성 효과를 가지는 신규한 화합물로서, 1-(3-알콕시퀴녹살린-2-일)-3-[1-(아릴메틸)피페리딘-4-일] 우레아 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 제공하였고, 그의 제조방법을 제공하였으며, 상기 1-(3-알콕시퀴녹살린-2-일)-3-[1-(아릴메틸)피페리딘-4-일] 우레아 유도체에 대한 MCH1R 억제 활성 측정결과, 세포 수준 및 동물실험을 통하여 10μM 이 하 수준까지 억제되는 활성을 확인함으로써, 신규 비만치료제를 제공하였다.
이상에서 본 발명은 기재된 실시예에 대해서만 상세히 기술되었지만, 본 발명의 기술사상 범위 내에서 다양한 변형 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속함은 당연한 것이다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 1-(3-알콕시퀴녹살린-2-일)-3-[1-(아릴메틸)피페리딘-4-일] 우레아 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염.
    화학식 1
    Figure 112008013294843-PAT00019
    (상기에서, R1, R2, R3 및 R4는 수소원자, 할로겐원자, C1-C3의 알킬기 또는 C1-C3의 알콕시기를 나타내고; R5는 C1-C3의 알킬기 또는 C1-C3의 할로알킬기를 나타내고; R6 R7, R8, R9 및 R10는 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시기, 니트로기, 시아노기, 아세톡시기, C1-C3의 알킬기, C1-C3의 알콕시기 또는 메탄디옥소기를 나타낸다.)
  2. 제1항에 있어서, 상기 1-(3-알콕시퀴녹살린-2-일)-3-[1-(아릴메틸)피페리딘-4-일] 우레아 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염이 멜라닌-집중형 호르몬 수용체(MCH1R) 억제 활성을 가지는 것을 특징으로 하는 상기 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 1-(3-알콕시퀴녹살린-2-일)-3-[1-(아릴메틸)피페리딘-4-일] 우레아 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염이 용매화물 또는 수화물 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 상기 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염.
  4. 제1항에 있어서, 상기 1-(3-알콕시퀴녹살린-2-일)-3-[1-(아릴메틸)피페리딘-4-일] 우레아 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염이 그로부터 분리된 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체를 포함하는 것을 특징으로 하는 상기 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염.
  5. 하기 화학식 2로 표시되는 에틸 또는 페닐 N-(2-알콕시퀴녹살린-3-일)카바메이트 화합물과 하기 화학식 3으로 표시된 1 위치에 보호기를 가진 4-아미노피페리딘 화합물을 축합반응하여, 하기 화학식 4로 표시된 1-(3-알콕시퀴녹살린-2-일)-3-(1-보호-피페리딘-4-일) 우레아 화합물을 제조하는 제1단계,
    하기 제조된 화학식 4로 표시되는 화합물을 탈보호기화 반응하여, 하기 화학식 5로 표시되는 1-(3-알콕시퀴녹살린-2-일)-3-피페리딘-4-일 우레아 화합물을 제조하는 제2단계, 및
    하기 화학식 5로 표시되는 화합물과 하기 화학식 6으로 표시된 아릴 알데히드 화합물의 환원 알킬화 반응을 통하여, 하기 화학식 1로 표시되는 1-(3-알콕시퀴녹살린- 2-일)-3-[1-(아릴메틸)피페리딘-4-일] 우레아 화합물을 얻는 제3단계로 이루어진 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 유도체의 제조방법.
    반응식 1
    Figure 112008013294843-PAT00020
    (상기에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10는 청구항 제1항에서 정의한 바와 같다.)
  6. 하기 화학식 2로 표시되는 에틸 또는 페닐 N-(2-알콕시퀴녹살린-3-일)카바메이트 화합물과 하기 화학식 7로 표시된 1-아릴메틸-4-아미노피페리딘 화합물을 축합반응하여, 하기 화학식 1로 표시되는 1-(3-알콕시퀴녹살린-2-일)-3-[1-(아릴메틸)피페리딘-4-일] 우레아 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 유도체의 제조방법.
    반응식 2
    Figure 112008013294843-PAT00021
    (상기에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10는 청구항 제1항에서 정의한 바와 같다.)
  7. 제1항의 화학식 1로 표시되는 1-(3-알콕시퀴녹살린-2-일)-3-[1-(아릴메틸)피페리딘-4-일] 우레아 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 비만치료제.
  8. 제7항에 있어서, 상기 비만치료제가 MCH 활성으로 유발되는 비만관련 질환에 유용한 것을 특징으로 하는 상기 비만치료제.
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CN107935944A (zh) * 2017-10-31 2018-04-20 广西师范大学 具有抗肿瘤活性双芳基脲喹喔啉衍生物及其合成方法

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