DE19719053A1 - Substituierte Aminothiazole - Google Patents
Substituierte AminothiazoleInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Aminothiazole, ein Verfahren zu
ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antimi
krobielle Wirkstoffe.
Aus den Publikationen DE-38 36 184 und DE-38 36 167 sind 2-Aminothiazole mit
einer antimykotischen Wirkung bereits bekannt. Außerdem sind 1-(Thiazol-2-yl)-2-(aryl
imino)-5-triazolo[5,1-b]thiazole und Triazolylguanidine als antibakterielle Mit
tel und mit einer insektiziden Wirkung beschrieben [vgl. PCT WO 91/18 882; In
dian J. Heterocycl. Chem. (1994), 4 (1), 5-8; J. Indian Chem. Soc. (1979), 56 (9),
937-8; Curr. Sci (1969), 38 (22), 538-9].
Die vorliegende Erfindung betrifft jetzt substituierte Aminothiazole der allgemei
nen Formel (I),
in welcher
A, D und E gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Koh lenstoffatomen, Cyano, Halogen oder für den Rest SCF3 stehen,
R1 für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Trifluorme thylsulfid, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder durch Trifluormethyl substituiert ist,
R2, R3 R4 und R5 gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff oder
für einen Rest der Formel
A, D und E gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Koh lenstoffatomen, Cyano, Halogen oder für den Rest SCF3 stehen,
R1 für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Trifluorme thylsulfid, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder durch Trifluormethyl substituiert ist,
R2, R3 R4 und R5 gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff oder
für einen Rest der Formel
stehen, oder
für einen 5- bis 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N oder O stehen, oder für Cycloalkyl mit 3 bis 11 Kohlenstoffatomen oder für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen stehen, wobei alle Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoff atomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder hydroxysubstituiertes Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Carboxy, Hydroxy, Halogen oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)a-NR6R7 substituiert sind,
worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff Phenyl, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffato men bedeuten,
oder
R2, R3, R4 und/oder R5 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls bis zu 4fach gleich oder verschieden durch Cyano, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Phenyl, gerad kettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkylthio oder Alkinyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR8R9 substi tuiert sind,
worin
R8 und R9 die oben angegebene Bedeutung von R6 und R7 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und/oder das geradkettige oder verzweigte Alkyl oder Alkenyl gegebe nenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N oder O substituiert sind, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 4fach gleich oder verschieden durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)b-NR10R11 substituiert sind,
worin
b die oben angebene Bedeutung von a hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R10 und R11 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R6 R7 haben,
und/oder das geradkettige oder verzweigte Alkyl oder Alkenyl gegebenen falls durch einen Rest der Formel
für einen 5- bis 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N oder O stehen, oder für Cycloalkyl mit 3 bis 11 Kohlenstoffatomen oder für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen stehen, wobei alle Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoff atomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder hydroxysubstituiertes Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Carboxy, Hydroxy, Halogen oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)a-NR6R7 substituiert sind,
worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff Phenyl, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffato men bedeuten,
oder
R2, R3, R4 und/oder R5 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls bis zu 4fach gleich oder verschieden durch Cyano, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Phenyl, gerad kettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkylthio oder Alkinyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR8R9 substi tuiert sind,
worin
R8 und R9 die oben angegebene Bedeutung von R6 und R7 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und/oder das geradkettige oder verzweigte Alkyl oder Alkenyl gegebe nenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N oder O substituiert sind, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 4fach gleich oder verschieden durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)b-NR10R11 substituiert sind,
worin
b die oben angebene Bedeutung von a hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R10 und R11 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R6 R7 haben,
und/oder das geradkettige oder verzweigte Alkyl oder Alkenyl gegebenen falls durch einen Rest der Formel
substituiert sind,
oder
R2 und R3 und/oder R4 und R5 gemeinsam unter Einbezug des Stickstoffatoms einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten, gegebenenfalls noch benzokondensier ten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bilden, der gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy substituiert sein kann,
und deren Salze.
oder
R2 und R3 und/oder R4 und R5 gemeinsam unter Einbezug des Stickstoffatoms einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten, gegebenenfalls noch benzokondensier ten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bilden, der gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy substituiert sein kann,
und deren Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch in
Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder
anorganischen Basen oder Säuren genannt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze
bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der neuen 2,4-disubstituierten
Aminothiazole können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren,
Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naph
thalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäu
re, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall-oder Aminoniumsalze
der erfindungsgemäßen Verbindungen sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Na
trium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die ab
geleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen wie beispielsweise Ethyl
amin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dime
thylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Ethylendiamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich
entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und
Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die
Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweiligen Mischungen. Die Racem
formen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die ste
reoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Heterocyclus steht im allgemeinen für einen 5- bis 6-gliedrigen, gesättigten oder
ungesättigten Ring, der bis zu 4 Heteroatome aus der Reihe Sauerstoff, Schwefel
und/oder Stickstoff enthalten kann. Bevorzugt werden genannt: Thienyl, Furyl,
Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Thiazolyl,
Oxazolyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrazolyl,
1,2,4-Triazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 4,5-Dihydro-1,2,3-triazolyl, Piperidyl, Morpholinyl,
Piperazin oder Pyrrolidinyl. Besonders bevorzugt sind Piperidyl, Pyrrolidinyl,
Morpholinyl, Piperazinyl, Thienyl, Furyl, Tetrazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Tri
azolyl und 4,5-Dihydro-1,2,3-triazolyl.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen mindestens einer der
Reste R2, R3, R4, R5 für Wasserstoff steht, stehen im Gleichgewicht mit den eben
falls erfindungsgemäßen tautomeren Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
in welcher
R1, A, D und E die oben angegebene Bedeutung haben,
und
R3', R4', und R5', die oben für R2, R3, R4 und R5 angegebenen Bedeutungen haben können.
R1, A, D und E die oben angegebene Bedeutung haben,
und
R3', R4', und R5', die oben für R2, R3, R4 und R5 angegebenen Bedeutungen haben können.
Bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D und E gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen, Fluor, Chlor, Brom oder für den Rest SCF3 stehen,
R1 für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethyl sulfid, Cyclopentyl, Cyclohexyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch Trifluormethyl substituiert ist,
R2, R3, R4 und R5 gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff oder
für einen Rest der Formel
in welcher
A, D und E gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen, Fluor, Chlor, Brom oder für den Rest SCF3 stehen,
R1 für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethyl sulfid, Cyclopentyl, Cyclohexyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch Trifluormethyl substituiert ist,
R2, R3, R4 und R5 gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff oder
für einen Rest der Formel
oder
stehen, oder
für Thienyl, Furyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Tetrahydropyranyl, 1,2,3-Tri azolyl, 1,2,4-Triazolyl, 4,5-Dihydro-1,2,3-triazolyl, Tetrazolyl, Piperi dinyl, Pyrimidyl, Pyridyl, Piperazinyl oder für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclodecyl, Cyclo undecyl oder Phenyl stehen, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclo hexyl, Cycloheptyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl oder hydroxysubstituiertes Alkyl mit jeweils bis zu 4 Koh lenstoffatomen, Trifluormethyl, Carboxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)a-NR6R7 substituiert sind,
worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff Phenyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclo hexyl, Cycloheptyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R2, R3, R4 und/oder R5 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkylthio oder Alkinyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen
oder durch eine Gruppe der Formel -NR8R9 substituiert sind,
worin
R8 und R9 die oben angegebene Bedeutung von R6 und R7 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und/oder das geradkettige oder verzweigte Alkyl oder Alkenyl gegebenen falls durch Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolidinyl, N-methyl-substituiertes Pyrrolidinyl, Morpho linyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 4,5-Dihydro-1,2,3-triazolyl, Tetrazo lyl, Piperidinyl, Pyrimidyl, Pyridyl oder Piperazinyl oder durch eine Grup pe der Formel -(CO)b-NR10R11 substituiert sind,
worin
b die oben angebene Bedeutung von a hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R10 und R11 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeu tung von R6 R7 haben,
und/oder das geradkettige oder verzweigte Alkyl oder Alkenyl gegebenen falls durch einen Rest der Formel
für Thienyl, Furyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Tetrahydropyranyl, 1,2,3-Tri azolyl, 1,2,4-Triazolyl, 4,5-Dihydro-1,2,3-triazolyl, Tetrazolyl, Piperi dinyl, Pyrimidyl, Pyridyl, Piperazinyl oder für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclodecyl, Cyclo undecyl oder Phenyl stehen, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclo hexyl, Cycloheptyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl oder hydroxysubstituiertes Alkyl mit jeweils bis zu 4 Koh lenstoffatomen, Trifluormethyl, Carboxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)a-NR6R7 substituiert sind,
worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff Phenyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclo hexyl, Cycloheptyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R2, R3, R4 und/oder R5 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkylthio oder Alkinyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen
oder durch eine Gruppe der Formel -NR8R9 substituiert sind,
worin
R8 und R9 die oben angegebene Bedeutung von R6 und R7 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und/oder das geradkettige oder verzweigte Alkyl oder Alkenyl gegebenen falls durch Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolidinyl, N-methyl-substituiertes Pyrrolidinyl, Morpho linyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 4,5-Dihydro-1,2,3-triazolyl, Tetrazo lyl, Piperidinyl, Pyrimidyl, Pyridyl oder Piperazinyl oder durch eine Grup pe der Formel -(CO)b-NR10R11 substituiert sind,
worin
b die oben angebene Bedeutung von a hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R10 und R11 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeu tung von R6 R7 haben,
und/oder das geradkettige oder verzweigte Alkyl oder Alkenyl gegebenen falls durch einen Rest der Formel
substituiert sind,
oder
R2 und R3 und/oder R4 und R5 gemeinsam unter Einbezug des Stickstoffatoms einen Piperidinyl-, Piperazinyl- oder Tetrahydrochinolinring bilden, die ge gebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Koh lenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy substituiert sein kann,
und deren Salze.
oder
R2 und R3 und/oder R4 und R5 gemeinsam unter Einbezug des Stickstoffatoms einen Piperidinyl-, Piperazinyl- oder Tetrahydrochinolinring bilden, die ge gebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Koh lenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy substituiert sein kann,
und deren Salze.
Besonders bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D und E gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor, Brom oder für den Rest SCF3 stehen,
R1 für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Methyl, Methoxy, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormeth oxy, Cyclohexyl oder durch Trifluormethylsulfid substituiert ist,
R2, R3, R4 und R5 gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, oder
für einen Rest der Formel
in welcher
A, D und E gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor, Brom oder für den Rest SCF3 stehen,
R1 für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Methyl, Methoxy, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormeth oxy, Cyclohexyl oder durch Trifluormethylsulfid substituiert ist,
R2, R3, R4 und R5 gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, oder
für einen Rest der Formel
stehen, oder
für Thienyl, Furyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Tetrahydropyranyl, 1,2,3-Tri azolyl, 1,2,4-Triazolyl, 4,5-Dihydro-1,2,3-triazolyl, Tetrazolyl, Piperidinyl, Pyrimidyl, Pyridyl, Piperazinyl oder für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclo hexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclodecyl oder Phenyl ste hen, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder ver schieden durch Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, gerad kettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder hydroxysub stituiertes Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Carboxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)a-NR6R7 substituiert sind,
worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Cycloprpyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclo hexyl, Cycloheptyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkylthio oder Alkinyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen
oder durch eine Gruppe der Formel -NR8R9 substituiert sind,
worin
R8 und R9 die oben angegebene Bedeutung von R6 und R7 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und/oder Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls
durch Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolidinyl, N-methyl-substituiertes Pyrrolidinyl, Morpho linyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 4,5-Dihydro-1,2,3-triazolyl, Tetrazo lyl, Piperidinyl, Pyrimidyl, Pyridyl oder Piperazinyl oder durch eine Grup pe der Formel -(CO)b-NR10R11 substituiert sind,
worin
b die oben angebene Bedeutung von a hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R10 und R11 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeu tung von R6 R7 haben,
und/oder Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
für Thienyl, Furyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Tetrahydropyranyl, 1,2,3-Tri azolyl, 1,2,4-Triazolyl, 4,5-Dihydro-1,2,3-triazolyl, Tetrazolyl, Piperidinyl, Pyrimidyl, Pyridyl, Piperazinyl oder für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclo hexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclodecyl oder Phenyl ste hen, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder ver schieden durch Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, gerad kettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder hydroxysub stituiertes Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Carboxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)a-NR6R7 substituiert sind,
worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Cycloprpyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclo hexyl, Cycloheptyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkylthio oder Alkinyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen
oder durch eine Gruppe der Formel -NR8R9 substituiert sind,
worin
R8 und R9 die oben angegebene Bedeutung von R6 und R7 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und/oder Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls
durch Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolidinyl, N-methyl-substituiertes Pyrrolidinyl, Morpho linyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 4,5-Dihydro-1,2,3-triazolyl, Tetrazo lyl, Piperidinyl, Pyrimidyl, Pyridyl oder Piperazinyl oder durch eine Grup pe der Formel -(CO)b-NR10R11 substituiert sind,
worin
b die oben angebene Bedeutung von a hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R10 und R11 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeu tung von R6 R7 haben,
und/oder Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
substituiert sind,
oder
R2 und R3 und/oder R4 und R5 gemeinsam unter Einbezug des Stickstoffatoms einen Piperidinyl-, Piperazinyl- oder Tetrahydrochinolinring bilden, die ge gebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Koh lenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy substituiert sein kann,
und deren Salze.
oder
R2 und R3 und/oder R4 und R5 gemeinsam unter Einbezug des Stickstoffatoms einen Piperidinyl-, Piperazinyl- oder Tetrahydrochinolinring bilden, die ge gebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Koh lenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy substituiert sein kann,
und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in denen A, D und E Wasserstoff bedeuten, der Rest -O-R1 in 2- oder 3-Position
des Phenylrings angeknüpft ist und R1 für Phenyl steht, das in 4-Position einen der
vorstehend angegebenen Substituenten trägt und gegebenenfalls in 2-Position einen
weiteren der vorstehend angegebenen Substituenten trägt, wobei beide Substi
tuenten gleich oder verschieden sein können.
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbin
dungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
Thioharnstoffderivate der allgemeinen Formel (II)
in welcher
R2 R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Acetophenonderivaten der allgemeinen Formel (III)
R2 R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Acetophenonderivaten der allgemeinen Formel (III)
in welcher
A, D, E und R1 die oben angegebene Bedeutung haben
und
L für Hydroxy oder Halogen, vorzugsweise für Brom oder Chlor steht,
gegebenenfalls in Anwesenheit eines inerten Lösemittels und gegebenenfalls unter Zusatz eines Hilfsmittels umsetzt,
und im Fall der Salze eine Säure addiert,
und im Fall R2, R3, R4 und/oder R5 ≠ H gegebenenfalls eine Alkylierung nach üblichen Methoden durchführt
und die Substituenten R2, R3, R4, R5, A, D und E nach bekannten Methoden einführt und/oder derivatisiert.
A, D, E und R1 die oben angegebene Bedeutung haben
und
L für Hydroxy oder Halogen, vorzugsweise für Brom oder Chlor steht,
gegebenenfalls in Anwesenheit eines inerten Lösemittels und gegebenenfalls unter Zusatz eines Hilfsmittels umsetzt,
und im Fall der Salze eine Säure addiert,
und im Fall R2, R3, R4 und/oder R5 ≠ H gegebenenfalls eine Alkylierung nach üblichen Methoden durchführt
und die Substituenten R2, R3, R4, R5, A, D und E nach bekannten Methoden einführt und/oder derivatisiert.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft
erläutert werden:
Als Verdünnungsmittel zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens eig
nen sich inerte organische oder anorganische Lösungsmittel. Hierzu gehören insbe
sondere alipathische, alicyclische oder aromatische, gegebenenfalls halogenierte,
Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Benzin, Benzol, Toluol, Xylol, Chlorben
zol, Petrolether, Hexan, Cyclohexan, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkoh
lenstoff, Ether, wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Ethylenglykol
dimethyl- oder -diethylether, Ketone, wie Aceton oder Butanon, Nitrile, wie
Acetonitril oder Propionnitril, Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid,
N-Methylformanilid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid,
Ester, wie Essigsäureethylester oder Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, Alkohole
wie Methanol, Ethanol oder Propanol, Basen wie Pyridin sowie gegebenenfalls
auch deren Gemische mit Wasser oder reines Wasser. Bevorzugt sind Ketone,
insbesondere Aceton.
Als Hilfsmittel eignen sich im allgemeinen anorganische oder organische Basen.
Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispiels
weise Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid,
oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogen
carbonat, oder Alkalialkoholate wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kalium
methanolat, Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butanolat. Weiterhin geeignet sind
Ammoniak sowie primäre, sekundäre oder tertiäre Amine wie Triethylamin,
N,N-Dimethylamin, Pyridin, N,N-Dimtehyiaminopyridin, Diazabicyclooctan (DABCO),
Diazabicyclononen (DBN) oder Diazabicycloundecen (DBU). Besonders bevorzugt
werden Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid eingesetzt.
Das Hilfsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 0,05 mol bis 5 mol,
bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) eingesetzt,
bevorzugt in einer Menge von 0,8 bis 1,5 mol.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen in einem Temperaturbe
reich von 0°C bis 180°C, vorzugsweise von 20°C bis 150°C durchgeführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchge
führt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Überdruck oder bei Unterdruck
durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Im allgemeinen werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in einer
Menge von 1,0 bis 1,5 mol, vorzugsweise 1,0 bis 1,2 mol, bezogen auf 1 mol der
Verbindungen der allgemeinen Formel (III) eingesetzt.
Die Reaktionsdurchführung, Aufarbeitung und Isolierung der Reaktionsprodukte
erfolgt nach allgemein üblichen Methoden. Eventuell auftretende Nebenprodukte
können mit üblichen chromatographischen Methoden abgetrennt werden.
Die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formeln (I) und (Ia) können in
einfacher Weise nach üblichen Salzbildungsmethoden, wie z. B. durch Lösen einer
Verbindung der Formel (I) in einem geeigneten inerten Lösemittel und Hinzufügen
der Säure, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, erhalten werden und in bekannter
Weise, z. B. durch Abfiltrieren, isoliert und gegebenenfalls durch Waschen mit
einem inerten organischen Lösemittel gereinigt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) sind teilweise bekannt
oder neu, können dann aber in Analogie zu publizierten Methoden, insbesondere
nach den Verfahren, die in der DE 38 36 167 beschrieben sind, hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (Ia) zeigen
ein nicht vorhersehbares, neues Wirkspektrum. Sie wirken antibiotisch gegenüber
Helicobacter spp.
Diese wertvollen Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als chemotherapeu
tische Wirkstoffe zur Therapie von Helicobacter pylori-Infektionen und den damit
assoziierten gastroduodenalen Erkrankungen, die durch die erfindungsgemäßen
Verbindungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden können.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Kombina
tion mit anderen Therapeutika verwendet werden. Beispielhaft seien als Kombina
tionspartner genannt: Nitroimidazolderivate, z. B. Metronidazol; Protonenpumpen
inhibitoren, z. B. Omeprazol, Pantoprazol oder Lanzoprazol; H2-Rezeptorantago
nisten, wie z. B. Cimetidin, Ranitidin, Famotidin oder Nizatidin; Wismutverbindun
gen, wie z. B. Wismutsalicylat oder CBS (colloidales Bismut Subcitrat); andere
Antibiotika, wie z. B. Amoxicillin, Azlocillin oder Clarithromycin; Antacida, wie
z. B. Natriumhydrogencarbonat, Aluminiumhydroxid, Hydrotalcit, Magaldrat.
Die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) wurden im Agar Verdünnungstest
auf Columbia Agar (Oxoid) mit 10% lysiertem Pferdeblut entweder bei neutralem
pH oder pH 5,0 mit 1 g/l Harnstoff bestimmt.
Die Prüfsubstanzen wurden in Replica-Schalen getestet, die bei jeweils doppelter
Verdünnung abfallende Konzentrationen des Wirkstoffs enthielten. Zum Beimpfen
wurden frische Helicobacter-Kulturen aus Flüssigkultur oder Suspension der
Keime von Agarplatten verwandt, die zuvor so verdünnt wurden, daß jeder Impf
punkt ca. 106-107 koloniebildende Partikel enthielt. Die beimpften Agarplatten
wurden bei 37°C in einer Atmosphäre mit 1% CO2 48-72 h bebrütet.
Der abgelesene MHK-Wert (mg/l) gibt die geringste Wirkstoffkonzentration an,
bei der mit bloßem Auge kein Wachstum zu erkennen war.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben
nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder meh
rere erfindungsgemäße Verbindungen enthalten oder die aus einem oder mehreren
erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser
Zubereitungen.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben
angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten
pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa
0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vor
handen sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfin
dungsgemäßen Verbindungen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinär
medizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in
Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körper
gewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzie
lung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den
oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis
etwa 80, insbesondere 3 bis 30 mg/kg Körpergewicht.
Ein Gemisch aus 175 g (1,2 mol) Dimethyl-N-cyanothioiminocarbonat, 400 ml
Isopropanol und 125 ml Ammoniumhydroxidlösung wird einen Tag bei Raumtem
peratur gerührt. Nach ca. 15 min entsteht eine Lösung, aus der dann unter Ent
stehung von Methylmercaptan ein Niederschlag ausfällt. Die Kristalle werden ab
filtriert, mit Petrolether gewaschen und anschließend getrocknet.
Ausbeute: 100 g (72% d.Th.).
Ausbeute: 100 g (72% d.Th.).
50 g (0,43 mol) 1-Cyano-2-methylisothioharnstoff und 43 g (0,43 mol) N-Methyl
piperazin werden in 400 ml Butanol einen Tag unter Rückfluß erhitzt. An
schließend wird die Lösung im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Aceton
verrührt. Die Kristalle werden abfiltriert und getrocknet.
Ausbeute: 51 g (70% d.Th.)
Schmp.: 188-190°C.
Ausbeute: 51 g (70% d.Th.)
Schmp.: 188-190°C.
Durch eine Lösung von 10 g (0,060 mol) N-{[Amino-(N-methylpiperazin-4-yl)]-me
thylen}cyanamid in 1,5 l Pyridin wird bei 70-80°C über 5-6 h ein leichter
Strom von Schwefelwasserstoff geleitet. Anschließend wird im Vakuum eingeengt
und das Rohprodukt ohne weitere Reinigung zur nächsten Reaktion eingesetzt.
Rohausbeute: 12,9 g.
Rohausbeute: 12,9 g.
Analog den Vorschriften der Beispiele I-III werden die in der Tabelle I auf
geführten Verbindungen hergestellt:
Tabelle I
Ein Gemisch aus 8,2 g (0,03 mol) N-[Amino-(4-diethylamino-cyclohexyl)ami
no-methylen]thioharnstoff und 11,1 g (0,035 mol) 2-Brom-1-[2-(2,4-dimethylphen
oxy)phenyl]-ethanon (vgl. DOS 38 35 616) in 30 ml Aceton wird 2 unter Rück
fluß erhitzt. Anschließend wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand säulen
chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Toluol/Ethanol, 5 : 1) chromato
graphiert.
Ausbeute: 1,3 g (7,5% d.Th.)
Schmp.: 138°C.
Ausbeute: 1,3 g (7,5% d.Th.)
Schmp.: 138°C.
Bei den Verbindungen der Tabelle 1, in denen kein Fp. angegeben werden kann,
wird für die Thiazole charakteristische chemische Verschiebung des
Thiazol-Protons der Position 5 angegeben.
Die 1H-NMR-Spektren wurden in DMSO-d6 (Dimethylsulfoxid-d6) mit Tetrame
thylsilan (TMS) als innerem Standard aufgenommen. Angegeben ist die chemische
Verschiebung als δ-Wert in ppm.
Das gesamte NMR-Spektrum sowie das Massenspektrum stehen in allen Fällen in
Einklang mit der angegebenen Struktur.
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 werden die in den Tabellen 1 und 2
aufgeführten Beispiele hergestellt:
Tabelle 1
Tabelle 2
Tabelle 3
Claims (7)
1. Substituierte Aminothiazole der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A, D und E gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Cyano, Halogen oder für den Rest SCF3 stehen,
R1 für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder ver schieden durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Trifluormethylsulfid, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffato men, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder durch Trifluormethyl substituiert ist,
R2, R3 R4 und R5 gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, oder
für einen Rest der Formel
stehen, oder
für einen 5- bis 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Hetero cyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N oder O ste hen, oder für Cycloalkyl mit 3 bis 11 Kohlenstoffatomen oder für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen stehen, wobei alle Ring systeme gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder ver zweigtes Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlen stoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder hydroxysub stituiertes Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Tri fluormethyl, Carboxy, Hydroxy, Halogen oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)a-NR6R7 substituiert sind,
worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffato men oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R2, R3, R4 und/oder R5 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls bis zu 4fach gleich oder verschieden durch Cyano, Halogen, Hydroxy, Tri fluormethyl, Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Al kylthio oder Alkinyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR8R9 substituiert sind,
worin
R8 und R9 die oben angegebene Bedeutung von R6 und R7 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und/oder das geradkettige oder verzweigte Alkyl oder Alkenyl gege benenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N oder O substituiert sind, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 4fach gleich oder verschieden durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)b-NR10R11 substituiert sind,
worin
b die oben angebene Bedeutung von a hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R10 und R11 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R6 R7 haben,
und/oder das geradkettige oder verzweigte Alkyl oder Alkenyl gege benenfalls durch einen Rest der Formel
substituiert sind,
oder
R2 und R3 und/oder R4 und R5 gemeinsam unter Einbezug des Stickstoff atoms einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten, gegebenenfalls noch benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bilden, der gegebenenfalls durch geradketti ges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen sub stituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy substituiert sein kann,
und deren Salze und Tautomere.
in welcher
A, D und E gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Cyano, Halogen oder für den Rest SCF3 stehen,
R1 für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder ver schieden durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Trifluormethylsulfid, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffato men, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder durch Trifluormethyl substituiert ist,
R2, R3 R4 und R5 gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, oder
für einen Rest der Formel
stehen, oder
für einen 5- bis 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Hetero cyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N oder O ste hen, oder für Cycloalkyl mit 3 bis 11 Kohlenstoffatomen oder für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen stehen, wobei alle Ring systeme gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder ver zweigtes Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlen stoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder hydroxysub stituiertes Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Tri fluormethyl, Carboxy, Hydroxy, Halogen oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)a-NR6R7 substituiert sind,
worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffato men oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R2, R3, R4 und/oder R5 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls bis zu 4fach gleich oder verschieden durch Cyano, Halogen, Hydroxy, Tri fluormethyl, Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Al kylthio oder Alkinyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR8R9 substituiert sind,
worin
R8 und R9 die oben angegebene Bedeutung von R6 und R7 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und/oder das geradkettige oder verzweigte Alkyl oder Alkenyl gege benenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N oder O substituiert sind, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 4fach gleich oder verschieden durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)b-NR10R11 substituiert sind,
worin
b die oben angebene Bedeutung von a hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R10 und R11 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R6 R7 haben,
und/oder das geradkettige oder verzweigte Alkyl oder Alkenyl gege benenfalls durch einen Rest der Formel
substituiert sind,
oder
R2 und R3 und/oder R4 und R5 gemeinsam unter Einbezug des Stickstoff atoms einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten, gegebenenfalls noch benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bilden, der gegebenenfalls durch geradketti ges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen sub stituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy substituiert sein kann,
und deren Salze und Tautomere.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch ge
kennzeichnet, daß
A, D und E gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom oder für den Rest SCF3 stehen,
R1 für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder ver schieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormeth oxy, Trifluormethylsulfid, Cyclopentyl, Cyclohexyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlen stoffatomen oder durch Trifluormethyl substituiert ist,
R2, R3, R4 und R5 gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, oder
für einen Rest der Formel
stehen, oder
für Thienyl, Furyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Tetrahydropyranyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 4,5-Dihydro-1,2,3-triazolyl, Tetra zolyl, Piperidinyl, Pyrimidyl, Pyridyl, Piperazinyl oder für Cyclo propyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclo nonyl, Cyclodecyl, Cycloundecyl oder Phenyl stehen, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, geradket tiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder hydroxysubstituiertes Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Carboxy: Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)a-NR6R7 substituiert sind,
worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R2, R3, R4 und/oder R5 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Al kylthio oder Alkinyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR8R9 substituiert sind,
worin
R8 und R9 die oben angegebene Bedeutung von R6 und R7 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und/oder das geradkettige oder verzweigte Alkyl oder Alkenyl gege benenfalls durch Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolidinyl, N-methyl-substituiertes Pyrrolidinyl, Morpholinyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 4,5-Dihy dro-1,2,3-triazolyl, Tetrazolyl, Piperidinyl, Pyrimidyl, Pyridyl oder Piperazinyl oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)b-NR10R11 substituiert sind,
worin
b die oben angebene Bedeutung von a hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R10 und R11 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R6 R7 haben,
und/oder das geradkettige oder verzweigte Alkyl oder Alkenyl gege benenfalls durch einen Rest der Formel
substituiert sind,
oder
R2 und R3 und/oder R4 und R5 gemeinsam unter Einbezug des Stick stoffatoms einen Piperidinyl-, Piperazinyl- oder Tetrahydrochinolin ring bilden, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seiner seits durch Hydroxy substituiert sein kann,
und deren Salze und Tautomere.
A, D und E gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom oder für den Rest SCF3 stehen,
R1 für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder ver schieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormeth oxy, Trifluormethylsulfid, Cyclopentyl, Cyclohexyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlen stoffatomen oder durch Trifluormethyl substituiert ist,
R2, R3, R4 und R5 gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, oder
für einen Rest der Formel
stehen, oder
für Thienyl, Furyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Tetrahydropyranyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 4,5-Dihydro-1,2,3-triazolyl, Tetra zolyl, Piperidinyl, Pyrimidyl, Pyridyl, Piperazinyl oder für Cyclo propyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclo nonyl, Cyclodecyl, Cycloundecyl oder Phenyl stehen, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, geradket tiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder hydroxysubstituiertes Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Carboxy: Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)a-NR6R7 substituiert sind,
worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R2, R3, R4 und/oder R5 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Al kylthio oder Alkinyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR8R9 substituiert sind,
worin
R8 und R9 die oben angegebene Bedeutung von R6 und R7 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und/oder das geradkettige oder verzweigte Alkyl oder Alkenyl gege benenfalls durch Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolidinyl, N-methyl-substituiertes Pyrrolidinyl, Morpholinyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 4,5-Dihy dro-1,2,3-triazolyl, Tetrazolyl, Piperidinyl, Pyrimidyl, Pyridyl oder Piperazinyl oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)b-NR10R11 substituiert sind,
worin
b die oben angebene Bedeutung von a hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R10 und R11 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R6 R7 haben,
und/oder das geradkettige oder verzweigte Alkyl oder Alkenyl gege benenfalls durch einen Rest der Formel
substituiert sind,
oder
R2 und R3 und/oder R4 und R5 gemeinsam unter Einbezug des Stick stoffatoms einen Piperidinyl-, Piperazinyl- oder Tetrahydrochinolin ring bilden, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seiner seits durch Hydroxy substituiert sein kann,
und deren Salze und Tautomere.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch ge
kennzeichnet, daß
A, D und E gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor, Brom oder für den Rest SCF3 stehen,
R1 für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Methyl, Methoxy, Chlor, Brom, Trifluor methyl, Trifluormethoxy, Cyclohexyl oder durch Trifluormethylsul fid substituiert ist,
R2, R3, R4 und R5 gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, oder
für einen Rest der Formel
stehen, oder
für Thienyl, Furyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Tetrahydropyranyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 4,5-Dihydro-1,2,3-triazolyl, Tetrazo lyl, Piperidinyl, Pyrimidyl, Pyridyl, Piperazinyl oder für Cyclopro pyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclodecyl oder Phenyl stehen, wobei die Ringsysteme gegebe nenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, geradkettiges oder verzweig tes Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoff atomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder hydroxysubstitu iertes Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Carboxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)a-NR6R7 substituiert sind,
worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Al kylthio oder Alkinyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR8R9 substituiert sind,
worin
R8 und R9 die oben angegebene Bedeutung von R6 und R7 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und/oder Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls
durch Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclo hexyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolidinyl, N-methyl-substituiertes Pyrroli dinyl, Morpholinyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 4,5-Dihy dro-1,2,3-triazolyl, Tetrazolyl, Piperidinyl, Pyrimidyl, Pyridyl oder Pipe razinyl oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)b-NR10R11 substi tuiert sind,
worin
b die oben angebene Bedeutung von a hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R10 und R11 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R6 R7 haben,
und/oder Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
substituiert sind,
oder
R2 und R3 und/oder R4 und R5 gemeinsam unter Einbezug des Stick stoffatoms einen Piperidinyl-, Piperazinyl- oder Tetrahydrochinolin ring bilden, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seiner seits durch Hydroxy substituiert sein kann,
und deren Salze und Tautomere.
A, D und E gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor, Brom oder für den Rest SCF3 stehen,
R1 für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Methyl, Methoxy, Chlor, Brom, Trifluor methyl, Trifluormethoxy, Cyclohexyl oder durch Trifluormethylsul fid substituiert ist,
R2, R3, R4 und R5 gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, oder
für einen Rest der Formel
stehen, oder
für Thienyl, Furyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Tetrahydropyranyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 4,5-Dihydro-1,2,3-triazolyl, Tetrazo lyl, Piperidinyl, Pyrimidyl, Pyridyl, Piperazinyl oder für Cyclopro pyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclodecyl oder Phenyl stehen, wobei die Ringsysteme gegebe nenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, geradkettiges oder verzweig tes Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoff atomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder hydroxysubstitu iertes Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Carboxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)a-NR6R7 substituiert sind,
worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Al kylthio oder Alkinyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR8R9 substituiert sind,
worin
R8 und R9 die oben angegebene Bedeutung von R6 und R7 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und/oder Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls
durch Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclo hexyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolidinyl, N-methyl-substituiertes Pyrroli dinyl, Morpholinyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 4,5-Dihy dro-1,2,3-triazolyl, Tetrazolyl, Piperidinyl, Pyrimidyl, Pyridyl oder Pipe razinyl oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)b-NR10R11 substi tuiert sind,
worin
b die oben angebene Bedeutung von a hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R10 und R11 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R6 R7 haben,
und/oder Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
substituiert sind,
oder
R2 und R3 und/oder R4 und R5 gemeinsam unter Einbezug des Stick stoffatoms einen Piperidinyl-, Piperazinyl- oder Tetrahydrochinolin ring bilden, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seiner seits durch Hydroxy substituiert sein kann,
und deren Salze und Tautomere.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Thioharnstoffderivate
der allgemeinen Formel (II)
in welcher
R2 R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Acetophenonderivaten der allgemeinen Formel (III)
in welcher
A, D, E und R1 die oben angegebene Bedeutung haben
und
L für Hydroxy oder Halogen, vorzugsweise für Brom oder Chlor steht,
gegebenenfalls in Anwesenheit eines inerten Lösemittels und gegebenen falls unter Zusatz eines Hilfsmittels umsetzt,
im Fall der Salze eine Säure addiert,
und im Fall R2, R3, R4 und/oder R5 ≠ H gegebenenfalls eine Alkylierung nach üblichen Methoden durchführt
und die Substituenten R2, R3, R4, R5, A, D und E nach bekannten Metho den einführt und/oder derivatisiert.
in welcher
R2 R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Acetophenonderivaten der allgemeinen Formel (III)
in welcher
A, D, E und R1 die oben angegebene Bedeutung haben
und
L für Hydroxy oder Halogen, vorzugsweise für Brom oder Chlor steht,
gegebenenfalls in Anwesenheit eines inerten Lösemittels und gegebenen falls unter Zusatz eines Hilfsmittels umsetzt,
im Fall der Salze eine Säure addiert,
und im Fall R2, R3, R4 und/oder R5 ≠ H gegebenenfalls eine Alkylierung nach üblichen Methoden durchführt
und die Substituenten R2, R3, R4, R5, A, D und E nach bekannten Metho den einführt und/oder derivatisiert.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Verwen
dung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
6. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß An
spruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.
7. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der allgemeinen Formel (I)
gemaß Anspruch 1.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1997119053 DE19719053A1 (de) | 1997-05-06 | 1997-05-06 | Substituierte Aminothiazole |
| PCT/EP1998/002378 WO1998050373A1 (de) | 1997-05-06 | 1998-04-22 | Substituierte aminothiazole und ihre verwendung als antimikrobielle wirkstoffe |
| AU76465/98A AU7646598A (en) | 1997-05-06 | 1998-04-22 | Substituted aminothiazoles and the use thereof as active antimicrobial substances |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1997119053 DE19719053A1 (de) | 1997-05-06 | 1997-05-06 | Substituierte Aminothiazole |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE19719053A1 true DE19719053A1 (de) | 1998-11-12 |
Family
ID=7828742
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1997119053 Withdrawn DE19719053A1 (de) | 1997-05-06 | 1997-05-06 | Substituierte Aminothiazole |
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| Country | Link |
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| AU (1) | AU7646598A (de) |
| DE (1) | DE19719053A1 (de) |
| WO (1) | WO1998050373A1 (de) |
Families Citing this family (1)
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Family Cites Families (4)
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| GB9125970D0 (en) * | 1991-12-06 | 1992-02-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New compounds |
| GB9416459D0 (en) * | 1994-08-15 | 1994-10-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New compounds |
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-
1997
- 1997-05-06 DE DE1997119053 patent/DE19719053A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-04-22 AU AU76465/98A patent/AU7646598A/en not_active Abandoned
- 1998-04-22 WO PCT/EP1998/002378 patent/WO1998050373A1/de active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1998050373A1 (de) | 1998-11-12 |
| AU7646598A (en) | 1998-11-27 |
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