CN1113877C - 用于合成新的il－1抑制剂的呋喃磺酰胺化合物的有效合成方法 - Google Patents

用于合成新的il－1抑制剂的呋喃磺酰胺化合物的有效合成方法 Download PDF

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Abstract

一种有效合成式I呋喃磺酰胺化合物的方法，包括使通式II化合物与格氏试剂在反应惰性溶剂中反应，其中R’是(C1-C6)烷基。通式II化合物是通过通式III化合物与通式IV化合物(其中R’是(C1-C6)烷基)与氯化试剂和酸清除剂在惰性溶剂中反应制备的。本发明还包括通式VI新的化合物其中R’是(C1-C6)烷基且Q是卤素、羟基或氨基。

Description

用于合成新的IL-1抑制剂的呋喃磺酰胺化合物的有效合成方法
                        背景技术
本发明涉及用于合成IL-1抑制剂的呋喃磺酰胺化合物的制备方法。我们惊奇地发现，使用3-呋喃甲酸(C1-C6)烷基酯的亲电磺化再接着进行官能团的处理，此方法制备呋喃磺酰胺化合物非常简单。
芳基和杂环取代的脲衍生物可有效地用于治疗关节，中枢神经系统，胃肠道，心内膜，心包，肺，眼，耳，皮肤和泌尿生殖系统的炎症。IL-1的状态作为重要的炎症介质是基于很多研究的，它们表明该细胞因子的促炎活性。这些影响在刺激软骨再吸收，诱导白血球募集和急性期反应，以及产生发烧和休克等状态中是显著的。通过IL-1结合到它的受体所介导的改变包括调节粘着分子和趋化因子，刺激金属蛋白酶合成，增加环加氧酶-2和磷脂酶A2的合成并因此增加前列腺素的产生，诱导氧化氮合成酶并因此增加氧化氮的产生和刺激IL-6合成并导致急性期蛋白合成的改变。在应答炎症刺激时由单核细胞和巨噬细胞产生两种类型的IL-1(IL-1α和IL-1β)。这些都描述于U.S.专利申请序列号No.60/036,979中。
                           发明概述
本发明涉及制备下式化合物的方法：
Figure C9911069200041
其中包括在惰性溶剂中通式II化合物与甲基格氏试剂反应，
Figure C9911069200042
其中R’是(C1-C6)烷基。根据本发明，化合物II可通过下列通式化合物
Figure C9911069200051
与氨基化试剂在惰性溶剂中反应制备。在本发明的一个方案中，通式III化合物可通过使通式IV化合物与氯化试剂和酸清除剂在惰性溶剂中反应制备。在本发明的另一个方案中，通式III的化合物
Figure C9911069200053
可通过使通式V的化合物
Figure C9911069200054
与亲电磺化试剂反应接着加入氯化试剂和酸清除剂来制备。
在制备化合物I的过程中，使用了过量的格氏试剂。合适的格氏试剂的例子有甲基氯化镁，甲基溴化镁和甲基碘化镁。格氏试剂优选甲基氯化镁。溶剂在反应条件下是惰性的，且优选四氢呋喃。氨基化试剂是铵盐，优选碳酸氢铵。氯化试剂选自如五氯化磷，三氯氧化磷，和亚硫酰氯的试剂，优选五氯化磷。酸清除剂是有机碱，优选吡啶。
本发明还包括新的下式化合物
Figure C9911069200061
其中R’是(C1-C6)烷基且Q是卤素，羟基或氨基。优选的化合物是那些其中当Q是氯时R’是乙基，当Q是羟基时R’是乙基和当Q是氨基时R’是乙基的化合物。在具体的方案中，当Q是氯，羟基或氨基时R’是丁基；当Q是氯，羟基或氨基时R’是丙基；和当Q是氯，羟基或氨基时R’是己基。这些新的化合物被用于IL-1抑制剂合成中使用的呋喃磺酰胺化合物的制备。
                          发明详述
新的合成方法如下述反应流程1所示。在流程图中R’的定义如上述通式II。
                          反应流程I
酯V用亲电磺化试剂处理形成磺酸化合物IV。使用氯代磺酸和二氯甲烷，将部分磺酸从反应混合物中结晶出来。磺酸化合物IV可以盐的形式以高纯度分离出来。分离出的磺酸IV可与氯化试剂和酸清除剂反应转化为磺酰氯化合物III。在一罐反应中，在冰浴温度下酯V在二氯甲烷中用氯代磺酸处理然后搅拌，例如48小时，以完成磺酸化合物IV的形成。将反应混合物再冷却至0℃以下，加入吡啶并接着加入五氯化磷。搅拌，例如过夜后，在室温，可分离得到磺酰氯化合物III，为油状物。本发明的一方面是不分离化合物IV的情况下形成化合物III。
伯磺酰胺化合物II可在萧顿-包曼反应条件(Schotten-Baumanncondition)下用氨基化试剂在含水丙酮中形成。然后，化合物II可用过量的格氏试剂在惰性溶剂中处理形成化合物I。
化合物I可用作中间体，与异氰酸酯化合物，如反应流程2中所示反应，形成磺酰脲衍生物，它们是有用的白介素-Iα和Iβ抑制剂。R描述于U.S.专利申请序列号No.60/036,979中，此文在此引作参考，且包括下列基团：
4-氯-2，6-二异丙基苯基，
1，2，3，5，6，7-六氢-s-引达省(indacen)-4-基，
1，2，3，5，6，7-六氢-4-氮杂-s-引达省-8-基，
8-氯-1，2，3，5，6，7-六氢-s-引达省-4-基，
8-氟-1，2，3，5，6，7-六氢-s-引达省-4-基，
4-氟-2，6-二异丙基-苯基，和
2，6-二异丙基-苯基。
                     反应流程2
异氰酸酯VII与磺酰胺I的偶合需要碱存在以使磺酰胺去质子化。可在有机溶剂如四氢呋喃或异丙醇，优选四氢呋喃中使用甲醇钠和三乙胺。
另一个可替代异氰酸酯过程的方法是基于使用二碳酸二叔丁基酯和催化量的二甲基-氨基吡啶的方法，以就地制备有位阻的异氰酸苯基酯。此方法描述于下面的实施例VII。
这些有用的白介素-Iα和Iβ抑制剂VIII可采用各种剂量形式给药。一般地，本发明的治疗有效的化合物在这些剂量形式中的浓度水平为约5.0％-约70％(重量比)。
为了口服给药，片剂可含有不同的赋形剂如微晶纤维素，柠檬酸钠，碳酸钙，磷酸二钙和甘氨酸以及各种崩解剂如淀粉(优选玉米，马铃薯或木薯淀粉)，海藻酸和特定的硅酸盐复合物，和成粒粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，凝胶和阿拉伯树胶。另外，润滑剂如硬脂酸镁，十二烷基硫酸钠和滑石对于制片剂目的通常是有用的。类似类型的固体组合物也可过筛装入凝胶胶囊中使用；在此种情况下优选的材料还包括乳糖和高分子量聚乙二醇。当希望使用含水悬浮液和/或酏剂口服给药时，活性组分可与各种甜味剂或矫味剂，着色剂或颜料一起使用，且，如果需要还可与乳化剂和/或悬浮剂，以及与稀释剂如水，乙醇，丙二醇，甘油和它们的各种组合物结合使用。
为了非肠道给药(肌内，腹膜内，皮下和静脉内使用)，一般制备活性组分的无菌注射液。本发明治疗性化合物的溶液可使用芝麻油或花生油，也可使用含水的丙二醇。水溶液应适当的调整和缓冲，优选pH大于8，如果需要，液体稀释剂要先进行等渗处理。这些水溶液适合于静脉内注射。油溶液适合于关节内、肌肉内和皮下注射。所有这些溶液的制备都在无菌条件下进行，使用本领域技术人员熟知的标准制药技术可容易地完成。
下面用实施例来举例说明本发明，但应理解本发明不限于这些实施例的细节。
                             实施例1
2-(氯代磺酰基)-4-呋喃甲酸乙酯
向一装有机械搅拌器和氮气氛围下的四颈1升烧瓶中加入3-呋喃甲酸乙酯(50g，0.357摩尔)和二氯甲烷(500ml)。将其冷却至-10℃并经5分钟向其中滴加入氯代磺酸(24.92ml，0.375摩尔)。温度升至-6℃。除去冷却浴，使反应混合物缓慢升至室温。将反应混合物搅拌72小时，此时，它由带白色固体浆液的绿色溶液组成。将其冷却至-10℃并滴加吡啶(31.7ml，0.393摩尔)。吡啶的加入引起放热，要通过控制加入速率控制温度在0℃以下。加完后，反应混合物成为粘稠的浆液。冷却至-8℃，以每10分钟加入15g的速率加入五氯化磷(PCl5)(81.74g，0.393摩尔)。在冷却下搅拌30分钟，除去冷却浴并让反应混合物升温至室温。将混合物搅拌过夜。
将反应混合物移至加液漏斗，并在室温搅拌下滴加到水(1升)中。在滴加过程中，因为水解(POCl3)温度升至38℃。滴加花了1.5小时，并将混合物再搅拌45分钟以保证水解完成。分层且含水层用二氯甲烷(75ml)提取。合并有机层用水洗涤并用硫酸钠干燥。将溶液过滤并真空蒸发得到油状磺酰氯67.8g，80％产率。此产物适于用在下一步反应中。2-(氯代磺酰基)-4-呋喃甲酸乙酯的1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.21(s，1)，7.59(s，1)，4.35(q，2)，1.36(t，3)，13CMR(CDCl3，400MHz)δ160.5，151.4，150.7，121.6，118.1，61.7，14.2。
                     实施例II
4-呋喃甲酸乙酯-2-磺酸：
将3-呋喃甲酸乙酯(13.5ml，0.1摩尔)溶解于二氯甲烷(150ml)并冷却至-10℃在氮气氛围下搅拌。用15分钟向其中滴加入氯代磺酸(8.3ml，0.125摩尔)的二氯甲烷(25ml)溶液。反应混合物升温至室温并搅拌过夜。在氮气氛围下收集沉淀的白色固体并用新鲜的二氯甲烷洗涤。将其快速转移至一圆底烧瓶中(材料是吸湿的)并在高真空下干燥。吸湿性白色固体的产量为14.1g，64％。
当将此材料溶于乙酸乙酯并用硫酸钠干燥时，分离出白色固体状的钠盐，mp220℃(烧结的)245-248℃(分解)。IR(DRIFTS)3507，3459，3155，3127，1731，1712，1262，1231，1205CM-1).1HMR(D20，300MHz)δ8.19(s，1)，7.10(s，1)，4.27(q，2)，1.30(t，3).13CMR(D2O，300MHz)δ164.4，152.9，149.8，119.6，110.5，62.2，13.4.C7H7O6SNa0.5H2O的元素分析计算值：C，33.46；H，3.21；S，12.76；Na，9.15.实测值：C，33.77；H，3.00；Na，8.97；s，12.49。
                        实施例III
在氮气氛围下将4-呋喃甲酸乙酯-2-磺酸(0.5g，2.77毫摩尔)加入到(4ml)吡啶中。磺酸溶解然后形成沉淀。将此浆液用乙醚(18ml)稀释并搅拌。收集固体盐，用乙醚洗涤并干燥。吡啶鎓盐的产量为0.6g，91％，mp145-145℃。IR(DRIFTS)1726，1289，1259，1198，1170，1134，1028CM-1，1HMR(D2O，300MHz)δ8.70(d，2)，8.54(t，1)，8.11(s，1)，7.99(t，2)，6.99(s，1)，4.20(q，2)，1.23(t，3).13CMR(D2O，400MHz)δ167.0，156.0，152.4，150.0，143.9，130.3，122.3，113.1，64.9，16.2.
C12H13NO6S的元素分析计算值：C，48.15H，4.38；N，4.68；S，10.71，实测值：C.48.07；H，4.33；N，4.70；S，10.71.
                            实施例IV
2-磺酰胺-4-呋喃甲酸乙酯
将碳酸氢铵(89.93g，1.137摩尔)溶于水(1.5L)。这使得温度降低到17.5℃。在搅拌下经过16分钟向其中滴加入磺酰氯(67.8g，0.284摩尔)的丙酮(500ml)溶液。在加入过程中，温度升到25℃。65分钟后，薄层色谱(tlc)显示反应已经完成(硅胶，4∶1己烷∶乙酸乙酯)。加入乙酸乙酯(500ml)并滴加浓盐酸(HCl)(约53ml)调节pH低于2.0。分层且水层用氯化钠(NaCl)饱和并用乙酸乙酯提取。合并有机层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥，将萃取物浓缩至约175ml并通过硅胶滤饼过滤并用乙酸乙酯彻底洗涤(最终体积650ml)。真空除去乙酸乙酯并将剩余物溶于热的乙酸乙酯(150ml)并过滤除去浑浊物。将其浓缩至约100ml并滴加入己烷(250ml)。将所得浆液搅拌30分钟，然后收集并用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗涤。将磺酰胺风干，得到39.9g，产率64％。mp131-132.5℃。IR(DRIFTS)3340，3261，3150，1697，1579，1561，1364，1219，1195cm-1.1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.62(s，1)，7.94(s，2，NH2)，4.25(q，2)，1.27(t，3).13CMR(DMSO-d6，300MHz)δ161.7，153.9，150.8，120.0，112.0，61.2，14.5.
C7H9NO5S元素分析计算值：C，38.35；H，4.14；N，6.39；S，14.62，实测值：C，38.42；H，4.08；N，6.31；S，14.70.
                              实施例V
4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-呋喃-2-磺酰胺
在氮气氛围下将实施例IV得到磺酰胺酯(25g，0.114摩尔)溶于干燥四氢呋喃(1L)中。将溶液冷却至-10℃，在搅拌下用5分钟滴加入甲基氯化镁(171ml，3M的四氢呋喃溶液)得到澄清溶液。除去冷却浴使反应混合物升温至室温。在升温过程中反应混合物变稠，然后变得更易流动。6小时后，TLC显示反应完成。将反应混合物冷却至-5℃并用氯化铵(137.4g，700ml水中)溶液处理。开始的淬火引起一定合并有机层并用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。将溶液过滤并浓缩至小体积。加入异丙醚(IPE)并再次将溶液浓缩。在此过程中产物为油状物，然后固化。再加入IPE并将浆液搅拌3小时。收集固体并蒸发滤液得到固体。将从滤液中得到的固体用二氯甲烷研制得到更多的所需产物，将此产物与IPE得到固体合并并用二氯甲烷研制得到磺酰胺醇4-(1-羟基-1-甲基-乙基-)呋喃-2-磺酰胺固体，19.98g，产率85％。mp92(烧结的)99.5-101.5℃。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ151.7，140.3，136.6，112.1，66.6，31.0.
C7H11NO4S的元素分析计算值：C，40.96；H，5.40；N，6.82；S，15.62，实测值：C，40.73；H，5.14；N，6.82；S，15.53.
4-乙酰基-呋喃-2-磺酰胺
从此反应滤液中分离出少量4-乙酰基-呋喃-2-磺酰胺作为副产物。mp135-6℃.IR(DRIFTS)333，3228，3144，1671，1572，1355，1177，1129cm-1.1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.77(s，1)，7.93(s，2)，7.13(s，1)，2.44(s，3).13CMR(DMSO-d6，400MHz)δ192.3，151.5，128.2，110.8，28.3.
C6H7NO4S的元素分析计算值：C，38.09；H，3.73；N，7.40：S.16.95.实测值：C，38.30；H，3.63；N，7.36；S，16.94.
                           实施例VI
1-(1，2，3，5，6，7-六氢-s-引达省-4-基)-3-[4-(1-羟基-1-甲基-乙 基)-呋喃-2-磺酰基]-脲钠盐
在氮气氛围下将磺酰胺(5g，0.0244摩尔)溶于四氢呋喃(THF)(50ml)中。一次加入固体甲醇钠(1.32g，0.0244摩尔)。这引起悬浮液的形成且颜色变为淡棕色(有时会看到少量油性固体)。将混合物搅拌数小时。加入纯净油状的异氰酸酯(4.77g，0.0244摩尔)。当加入异氰酸酯时钠盐悬浮液大部分转化为溶液并形成新的沉淀。30分钟后，反应混合物中还含有少量从加入的甲醇钠形成的树胶状固体。将反应混合物加热回流4小时，然后冷却至室温，收集U.S.专利申请60/036,979中的取代的磺酰脲衍生物的钠盐粗品并用新鲜的THF洗涤。先在氮气下然后在高真空下干燥固体。粗重为10.66g，＞100％。NMR显示这是THF的溶剂化物。
将粗品钠盐(5g，0.0106摩尔)溶于热的异丙醇(100ml)中。将溶液通过硅藻土过滤，且硅藻土滤饼用热异丙醇洗涤(2×40ml)。将滤液浓缩至30-35ml，并将其中的沉淀在室温成粒30分钟，然后在冰水浴中冷却。收集固体并用冷的异丙醇洗涤。真空干燥后，固体称重为4.9g，NMR在D2O中得到澄清溶液并显示存在异丙醇的溶剂化物。
                            实施例VII
1-(1，2，3，5，6，7-六氢-s-引达省-4-基)-3-[4-(1-羟基-1-甲基-乙 基)-呋喃-2-磺酰基]-脲钠盐的另一制备方法
将一500ml三颈烧瓶装备上磁搅拌器、温度计、和两个加液漏斗。在氮气氛围下向烧瓶中加入干燥的乙腈(100ml)、二碳酸二叔丁基酯(30.52g，0.14摩尔)。用3.5分钟向其中加入二甲基氨基吡啶(1.83g，0.015摩尔)的乙腈(25ml)溶液。可看到2度的轻微放热。搅拌2分钟后，用6分钟加入4-氨基-s-六氢引达省(17.1g，0.0988摩尔)的乙腈(100ml)溶液。加完后，将反应混合物在室温(RT)搅拌25分钟。将此混合物加入到预先制备的4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-呋喃-2-磺酰胺钠盐(23.3g，0.098摩尔：通过向磺酰胺的甲醇溶液中加入1当量的甲醇钠然后蒸发制备)在乙腈(50ml)中的浆液中。将最开始的反应烧瓶用乙腈2×40洗涤以帮助完全转移。合并反应混合物并在室温搅拌过夜。将反应混合物加热至温和回流1.5小时以帮助确保完成反应。将反应浆液冷却至室温(RT)并收集固体，用乙腈洗涤并真空干燥，得到30.4g钠盐粗品。将钠盐用乙酸乙酯研制并过滤回收。
将钠盐(10.25g，0.02213摩尔，对乙酸乙酯含量修正)溶于水(150ml)并用少量Darco处理。将溶液通过微孔过滤器过滤。含水的滤液用2N HCl酸化以沉淀游离的磺酰脲。过滤收集产物，用水洗涤并在干燥器中干燥。产量为8.33g，81％。

Claims (13)

1、制备下面通式化合物的方法
包括使下面通式化合物
Figure C9911069200022
其中R’是(C1-C6)烷基，与甲基格氏试剂在惰性溶剂中反应。
2、按照权利要求1的方法，其中使用大于约3当量的格氏试剂。
3、按照权利要求1的方法，其中格氏试剂是甲基氯化镁。
4、按照权利要求1的方法，其中溶剂是四氢呋喃。
5、按照权利要求1的方法，其中所述通式II化合物是通过下式化合物其中R’是(C1-C6)烷基，与氨基化试剂在惰性溶剂中反应制备的。
6、按照权利要求5的方法，其中氨基化试剂是碳酸氢铵。
7、按照权利要求5的方法，其中所述通式III化合物是通过下式化合物
其中R’是(C1-C6)烷基，与氯化试剂和酸清除剂在惰性溶剂中反应制备的。
8、按照权利要求7的方法，其中所述氯化试剂是五氯化磷。
9、按照权利要求7的方法，其中所述酸清除剂是吡啶。
10、按照权利要求5的方法，其中所述通式III化合物可通过将下式化合物
Figure C9911069200032
与亲电磺化试剂反应并接着与氯化试剂和酸清除剂反应制备。
11、按照权利要求10的方法，其中亲电磺化试剂是氯代磺酸的二氯甲烷溶液，氯化试剂是五氯化磷，酸清除剂是吡啶。
12、下式化合物
Figure C9911069200033
其中R’是(C1-C6)烷基，且Q是氨基。
13、按照权利要求12的化合物，其中R’是乙基且Q是NH2。
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