KR20090014985A

KR20090014985A - 세프디니르의 합성방법

Info

Publication number: KR20090014985A
Application number: KR1020080076693A
Authority: KR
Inventors: 안또니오 만까; 마우로 필리삐; 브루노 마우리지오 살라; 리까르도 암브로지오 몬구찌; 지오반니 포글리아또
Original assignee: 에이씨에스 도브파 에스. 피. 에이.
Priority date: 2007-08-06
Filing date: 2008-08-05
Publication date: 2009-02-11
Also published as: EP2030975A1; ITMI20071628A1; CN101362769A; BRPI0803893A2; ZA200806049B

Abstract

티오인산 유도체 또는 인산 유도체로 착화된 다양한 용매화물로서 분리 가능한 신규한 중요 중간체의 합성에 의해 세프디니르를 제조한다.

세프디니르, 중간체, 용매화물

Description

세프디니르의 합성방법{Cefdinir synthesis process}

본 발명은 화학식 I의 세프디니르의 신규한 합성방법을 기재한다.

[화학식 I]

세프디니르 합성법은 EP355821 및 EP874853에 기재되어 있다.

구체적으로, EP874853에 기재되어 있는 세프디니르 합성법은 N,N-디메틸아세트아미드(DMAC)로 용매화된 p-톨루엔설폰산(p-TsOH)으로 염화된 중간체를 분리함을 포함하고, 명백히 기재된 이러한 염화된 중간체는 EP620228의 교시에 따라서 합성된, 활성화된 특정 형태의 (Z)-(2-아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트산으로 7-아미노-3-비닐세팔로스포란산(7-AVNA)을 축합시킴으로써, 즉 티오인산 유도체의 혼합된 무수물로서 수득된다.

EP874853호에 기재된 방법은 또한 7-AVNA 트리메틸실릴 에스테르와 (Z)-(아 미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트산의 2-벤조티아졸릴 티오에스테르의 축합을 기재하고 있다.

두 경우 모두, EP874853은 허용 가능한 순도의 축합 중간체를 수득하기 위해서 p-톨루엔설폰산의 첨가를 항상 포함한다.

이러한 염화된 중간체의 분리는 p-톨루엔설폰산이 첨가되어 있는 반응 용액을 쉽게 인화 가능한 독성 유기 용매로 반드시 희석시키는 것을 필요로 한다.

상기 공지된 기술에 기재된 바와 대조적으로, 본 발명자들은 놀랍게도 수용액으로부터 세프디니르 합성에 사용하기에 충분히 순수한 유용한 중간체를 분리하기 위해서 p-톨루엔설폰산과 같은 추가의 염화 산(salifying acid)을 사용할 필요가 없음을 확인하였다.

이러한 측면에서, 본원에 청구된 화학식 I의 세프디니르 수득 방법은 화학식 III의 상응하는 카복실산으로부터 수득된 화학식 II의 화합물을 화학식 IV의 실릴에스테르와 축합시켜 중간체를 수득하고, 수용액으로부터 분리시킨 후, 이를 보로트리플루오라이드, 트리플루오로아세트산, 알루미늄 트리클로라이드, 과염소산, 염산, 브롬화수소산 및 요오드화수소산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 산과 반응시켜 상응하는 염화된 형태의 세프디니르를 생성시키고, 이로부터 세프디니르를 수득함을 포함한다.

[화학식 II]

[화학식 III]

[화학식 IV]

위의 화학식 II, III 및 IV에서,

R1 및 R'는 독립적으로 페닐 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

X는 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

m은 0 이상 1 이하이고,

SOLV'는 N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸포름아미드, N-메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 및 포름아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 용매이고,

y는 0 이상 2 이하이고,

R"는 동일하거나 상이한 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

또한, 반응 환경으로부터 여과에 의해 분리시키는 경우, 상기 염화된 형태의 세프디니르를 이어서 탄산염이 용해되어 있는 소정 용량의 물에 가하여 pH 4.0 내 지 8.5의 세프디니르 수용액을 수득하고, 이를 수불혼화성 비양성자성 유기 용매로 세척하고, 탄소로 탈색시킨 후, 이에 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 설파이트, 메타바이설파이트, 하이드로설파이트 및 티오설파이트로부터 선택된 황화된 환원성 물질(reducing species), 유기 환원성 물질 및 아스코르브산 또는 이의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속과의 염을 포함하는 그룹으로부터 선택된 환원성 물질을 첨가하고, pH 1.5 내지 3.5로 산성화함으로써 0℃ 내지 +44℃의 온도에서 생성물을 침전시키고, 이런 식으로 침전된 세프디니르를 여과한 후, 이를 감압하에 건조시킨다.

특히, 본원에 청구된 방법은 티오포스페이트 또는 포스페이트로 착화되고 N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸포름아미드, N-메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 또는 포름아미드로 용매화된 중간체로서 화학식 V의 신규한 중요 전구체의 제조를 포함한다.

[화학식 V]

위의 화학식 V에서,

R' 및 R1은 독립적으로 페닐 및 C1-C4 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

X는 인을 함유하는 착화 물질이 포스페이트인 경우에는 산소이고, 인을 함유하는 착화 물질이 티오포스페이트인 경우에는 황이며,

k는 관련된 세팔로스포란 물질에 대한 인 함유 착화 물질의 몰 당량을 나타내는 분율을 포함하고, 0 내지 1의 수이며,

SOLV는 N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 포름아미드, N-메틸포름아미드, N-메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리돈으로부터 선택된 용매일 수 있고,

n은 관련된 세팔로스포란 물질에 대한 용매화 물질 SOLV의 몰 당량을 나타내고, 비정수(non-whole number) 0 내지 2로 이해된다.

이미 언급한 바와 같이, 화학식 V의 화합물은 7-AVNA를 실릴화하여 화학식 IV의 분리되지 않은 화합물을 수득한 후, 화학식 II의 화합물로 축합시켜 합성된다.

생성물(II)와 생성물(IV)의 축합 종결시, 반응 용액을 적합한 용량의 물에 가한 후, 화학식 V의 생성물을 여과하여 분리시킨다.

중간체(II)를 상응하는 화학식 III의 카복실산으로부터 출발하여 적합하게 수득하고, 디클로로메탄 속에서, 가능하게는 사용되는 기질(III)에 대하여 0 내지 2몰당량에서 변화 가능한 양의 N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸포름아미드, 포름아미드, N-메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리돈으로부터 선 택된 아미드의 존재하에 +10℃ 내지 +25℃의 온도에서 현탁시키고, 온도를 당해 범위에서 유지시키면서, 기질(III)에 대하여 1mol% 내지 5mol%의 변화 가능한 촉매량의 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄을 가하거나 친핵성 아실화 또는 알킬화에 통상적으로 사용되는, 예를 들면, 다양하게 치환된 N,N-디알킬아미노피리딘, 다양하게 치환된 N,N-디알킬아닐린, 지환족 또는 헤테로사이클릭 3급 아민을 포함하는 특정 3급 아민으로부터 선택된 또 다른 촉매 및 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, 디이소프로필에틸아민 또는 트리부틸아민과 같은 촉매로서 선택된 상이한 3급 아민 1.0 내지 1.5몰당량을 가할 수 있다. 혼합물을 완전히 용해될 때까지 교반한다. 이를 +10℃ 이하의 온도로 냉각시키고, 기질(III)에 대하여 1.0 내지 1.5몰당량의 화학식 VI의 클로로티오포스포네이트 또는 클로로포스포네이트를 가하고, 혼합물을 -10℃ 내지 +10℃의 온도에서 1시간 내지 5시간 동안 반응하도록 방치한 후, 임의의 적합한 비양성자성 조용매를 가하여 침전을 촉진시키고, 생성물(II)을 여과한 다음, 감압하에 일정한 중량으로 건조시킨다.

[화학식 VI]

위의 화학식 VI에서,

X는 황 또는 산소이고,

R'는 화학식 V에서 정의한 바와 같다.

결과적으로, 화학식 V의 물질 SOLV는 축합시 사용된 용매와 동일하고, 생성 물(V) 중의 생성된 물질 SOLV는 상기 화학식에 대해 이미 기재한 의미를 나타낸다. 화학식 II의 화합물과 화학식 IV의 화합물의 축합 반응시, 7-AVNA의 실릴화를 위해 사용된 제제로부터 유도된 아미드가 반응 용매로서 사용된 아미드와 상이한 경우, 화학식 V의 화합물의 물질 SOLV는 반응 용매로서 사용된 아미드와 어떠한 경우에도 일치한다.

따라서, 생성물(V)은 단순히 물로 희석시킴으로써 유기 반응 용액으로부터 고체 형태로 높은 수율로 수득되고, 이에 따라 EP874853에 청구되어 있는 중간체의 분리용으로 기재된 반응 용매와 상이한 추가의 유기 용매의 첨가를 피할 수 있다.

상기한 바로부터 본 발명자들은 세프디니르 수득 방법이 유리하게는 다음 반응식 1에 기재된 바와 같이 화학식 V의 중간체의 합성을 통해 실행될 수 있음을 확인하였다.

여기서, 형성된 생성물(IV)은 별도로 제조된 중간체(II)와의 반응으로 바로 진행하도록 분리하지 않는다.

당해 방법은 7-AVNA를 주위 온도에서 선택된 기질의 중량에 대하여 4 내지 15용적의 N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸아세트아미드, N-메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 및 포름아미드로부터 선택된 용매에 현탁시킴으로써, 7-AVNA를 실릴화하여 실릴에스테르(IV)를 수득함을 포함한다. 혼합물을 0℃ 내지 +25℃의 온도(이후 단일 문자 "T"로 나타낸다)로 냉각시키고, 시약 7-AVNA 이중 결합의 이성체화를 방지할 필요가 있는 것으로 판단되는 경우, 7-AVNA에 대하여 10mol% 이하의 촉매량의 알킬설폰산, 아릴설폰산, 98중량% 황산 및 클로로트리메틸실란으로부터 선택된 산을 첨가할 수 있다.

이어서, 온도가 자발적으로 최대 +40℃로 상승하도록 하고, N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드, N,N'-비스트리메틸실릴우레아, 헥사메틸디실라잔, N-트리메틸실릴아세트아미드, N-(3급-부틸디메틸실릴)아세트아미드, 1-(트리메틸실릴)이미다졸 및 3급-부틸디메틸실릴트리플루오로아세트아미드로부터 선택된 실릴화제를 7-AVNA에 대하여 1몰당량 이상의 양으로 가한다. 그 다음, 7-AVNA가 화학식 IV의 화합물로 완전히 전환될 때까지 혼합물을 10분 내지 240분 동안 반응하도록 방치한다. 온도를 +15℃ 내지 +40℃에서 유지시키면서 화학식 II의 중간체를 수득된 화학식 IV의 화합물의 용액에 가하고, 당해 온도 범위에서 4 내지 30시간 동안 반응하도록 한다.

반응 종결시, 사용된 7-AVNA에 대하여 5중량% 내지 15중량%의 변화 가능한 양의 탈색용 탄소를 가할 수 있고, 혼합물을 교반하에 추가로 15 내지 30분 동안 방치한 후, 여과하고, 탈색된 반응 용액을 30 내지 60분에 걸쳐 +5℃ 내지 +40℃의 온도에서 사용된 반응 용매 총 용적의 5 내지 10배의 변화 가능한 용적의 교반된 물에 서서히 부어 넣는다.

침전물과 함께 수득된 현탁액을 추가로 30 내지 90분 동안 교반하고, 생성물(V)을 여과하여 분리시킨 후, 감압하에 일정한 중량으로 건조시킨다.

3급 부틸 또는 트리틸을 결합시키는 관능성 그룹의 가수분해 또는 탈보호화를 위해 통상적으로 사용되는 다양한 공지된 방법에 의해, 예를 들면, 페놀 또는 아니솔의 존재 또는 부재하에 삼불화붕소, 삼염화알루미늄, 과염소산, 트리플루오로아세트산, 염산, 브롬화수소산 및 요오드화수소산과 같은 루이스 산 또는 브뢴스테드 산을 사용하여, 특히 트리플로오로아세트산의 염으로서 세프디니르의 분리가 방법의 몰 수율 및 수득된 세프디니르의 양 측면에서 우수함을 입증함을 암시하고 있는 문헌[참조: Bioorganic and Medicinal Chemistry 11(4), 591-600, 2003]에 기재된 방법을 변형하여 화학식 V의 생성물을 세프디니르로 전환시킬 수 있다.

가수분해 반응 환경으로부터 간단히 여과하여 분리한 트리플루오로아세트산 염으로서의 세프디니르는 고체 그대로 첨가되거나 적합한 비양성자성 유기 용매에 예비용해된 후 적합한 용량, 즉 상응하는 생성물(V)의 중량에 대하여 5 내지 40용적의 물에 +2℃ 내지 +40℃의 온도에서 첨가되고, 이에는 탄산수소나트륨 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 또 다른 탄산염을 세프디니르를 생성시키기 위해 사용된 생성물(V)에 대해 2 내지 10몰당량 정도로 미리 가하였다.

이런 식으로, 세프디니르 수용액을 pH 4.0 내지 8.5의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 카복실레이트로서 수득하며, 이는 에틸아세테이트 및/또는 디클로로메탄과 같은 수불혼화성 비양성자성 용매로 세척할 수 있고, 기질(V)의 중량에 대 하여 5중량% 내지 15중량%의 탄소로 탈색시킬 수 있다. 필요한 경우, 환원성 물질을 사용되는 기질(V)에 대하여 0.001 내지 0.1몰당량의 촉매량으로 당해 용액에 첨가할 수 있고, 이는 설파이트, 메타바이설파이트, 하이드로설파이트 및 티오설파이트로부터 선택된 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 황화된 환원성 물질과 같은 무기 환원성 물질이거나 아스코르브산 또는 이의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속과의 염과 같은 유기 환원성 물질일 수 있다. 이런 식으로 처리하여 수득한 용액을 +15℃ 내지 +40℃의 온도에서 감압하에 증발시켜, 정의된 가능한 결정 형태들 중의 하나의 형태의 세프디니르를 분리하는 데 부정적으로 작용할 수 있는 유기 용매 잔류물을 제거할 수 있다. 생성물은 당해 용액으로부터 0℃ 내지 +40℃의 온도에서 염산, 황산 또는 인산과 같은 무기 산 또는 포름산과 같은 유기산으로 pH 1.5 내지 3.5로 산성화함으로써 침전시킨다. 세프디니르는 여과에 의해 회수되고 감압하에 건조된다. 세프디니르 풍부한 수용액으로부터 각종 결정 형태를 US 4935507에 청구되어 있는 결정 A 및 특허원 US 2005/0209451A1에 청구되어 있는 결정 B를 포함하는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염으로서 상기 문헌에 기재되어 있는 실험 실시예의 방법에 의해 수득할 수 있다.

따라서, 세프디니르는 디클로로메탄에 용해된, 기질(V)에 대하여 4 내지 64몰당량에서 변화 가능한 양의 트리플루오로아세트산을 사용하여 -15℃ 내지 +25℃의 온도에서 기질(V)에 대하여 1 내지 20몰당량의 변화 가능한 양의 트리에틸실란의 존재하에 10 내지 240분의 반응 시간 이내에 반응을 수행함으로써 화학식 V의 중간체로부터 수득할 수 있는 것으로 확인되었다.

제안된 본 발명의 비제한적인 실험 실시예를 이후에 기재한다.

실시예 1

(Z)-(2- 아미노티아졸 -4-일)-2- 트리틸옥시이미노아세트산 N,N- 디메틸아세트아미드 용매화물의 제조

(R1이 페닐이고, y가 1이고, SOLV'가 N,N-디메틸아세트아미드인 화학식 III의 화합물).

US5637721에 기재된 바와 같이 수득하지만 P₂O₅의 존재하에 건조시키지 않고 칼 피셔(Karl Fischer) 적정(이후, 당해 적정은 "K.F."로 기재할 것이다)에 의한 총 함수량이 약 10%인 (Z)-(2-아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시아미노아세트산 139g을 N,N-디메틸아세트아미드 264ml에 교반하에 현탁시킨 후, 가시적인 용해도 없이 +50℃로 가열하고, 당해 온도에서 30 내지 45분 동안 교반시킨다.

혼합물을 +15℃로 냉각시키고, 디이소프로필에테르 400ml를 30분에 걸쳐 가한다. 온도를 0℃로 추가로 강하시키고, 당해 온도에서 1시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 여과하고, 여액을 디이소프로필에테르 300ml로 세척한다. +55℃에서 감압하에 일정한 중량으로 건조시킨다. 생성물 144g을 백색 고체로서 수득한다.

¹HNMR-DMSO-d₆: 2.92ppm, 2.77ppm 및 1.94ppm에서의 신호의 통합에 따라 생성물은 K.F.가 1.0% 이하인 무수 N,N-디메틸아세트아미드 모노용매화물(monosolvate)이다.

실시예 2

디에틸포스포릴 (Z)-2-(2- 아미노티아졸 -4-일)-2- 트리틸옥시이미노아세트산 디클로로메탄 반용매화물( hemisolvate )의 제조

(R1이 페닐이고, X가 황이고, m이 0.5인 화학식 II의 화합물).

실시예 1에서 수득한 생성물 100g을 20℃의 온도에서 디클로로메탄 1000ml에 현탁시키고, 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 0.217g을 가한다. +15℃/+20℃의 온도에서 트리부틸아민 46.6g을 신속하게 적하하고, 15분 동안 +20℃에서 용해될 때까지 교반한다. 혼합물을 0℃/+5℃로 냉각시킨다. 여과하고, 여액을 0℃로 예비냉각된 디클로로메탄 200ml로 세척한다. 생성물을 감압하에 +25℃에서 일정한 중량으로 건조시킨다. 생성물 118.0g을 백색 고체로서 수득한다.

실시예 3

7β-[(Z)-2-(2- 아미노티아졸 -4-일)-2- 트리틸옥시이미노아세트아미드 ]-3-비닐-3-세펨-4- 카복실산 1/3 디에틸티올포스페이트 N,N-디- 메틸아세트아미드 모노용매화물의 제조

(R1이 페닐이고 R'가 에틸이고 X가 황이고 k가 1/3이고 n이 1이고 SOLV가 N,N-디메틸아세트아미드인 화학식 V의 화합물).

7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카복실산 1132.8g을 +15℃에서 N,N-디메틸아세트아미드 705ml에 가한다. 98중량% 황산 3.5g을 서서히 적하한다. 당해 온도에서 적어도 1 내지 2분 동안 교반한다. N,O-(비스트리메틸실릴)아세트아미드 119.2g을 10분에 걸쳐 가하는데, 온도가 +30℃를 초과하지 않도록 주의한다. 혼합물을 3시간 동안 또는 투명한 용액이 수득될 때까지 교반한다.

실시예 2에서 수득한 생성물 391.0g을 가하고, +24℃/+26℃에서 22시간 동안 반응하도록 방치한다. 탄소 16.6g을 탈색을 위해서 가하고, +24℃/+26℃에서 추가로 15분 동안 교반한다. 탄소를 여과하고, 여액을 N,N-디메틸아세트아미드 총 360ml로 일부씩 세척한다. 이렇게 탈색된 용액을 약 40분에 걸쳐 탈염수 6250ml에 +15℃/+20℃에서 강하게 교반하면서 가한다. 교반을 늦추고, 온도를 +20℃에서 약 1시간 동안 유지시킨다. 혼합물을 여과하고, 여액을 탈염수 3150ml로 일부씩 세척한다. 생성물을 감압하에 +30℃/+35℃에서 건조시켜 생성물을 453.0g 수득한다.

실시예 4

결정형 A 및 결정형 B의 세프디니르 제조

실시예 3에서와 같이 합성된 생성물 30g을 디클로로메탄 180ml, 트리플루오로아세트산 80.3g 및 트리에틸실란 112.0g으로 이루어지고 -15℃로 냉각된 용액에 온도가 -5℃를 초과하지 않도록 주의해서 가한다. 혼합물을 약 60분 동안 0℃/-5℃에서 반응하도록 방치하여 풍부한 침전물을 생성시키고, 이를 여과한 후, 0℃로 예비냉각된 디클로로메탄 4×25ml로 세척한다. 세프디니르 트리플루오로아세트산염인 이렇게 여과된 생성물을 아세톤 100ml와 에틸 아세테이트 100ml로 이루어진 용액에 주위 온도에서 용해시킨다. 탄소 3g을 수득된 용액에 가하고, 주위 온도에서 10분 동안 교반한다. 탄소를 여과하고, 여액을 아세톤 50ml로 세척한 후, 에틸 아세테이트 50ml로 세척한다.

탈색된 용액을 +15℃/+25℃에서 탈염수 250ml에 탄산수소나트륨 23g의 현탁액에 서서히 가하는데, 작업 동안 pH가 7.2 미만으로 감소하지 않도록 주의한다.

2상 용액을 분리하고, 생성물이 용해되어 있는 기저 수성 상을 디클로로메탄 150ml로 세척한다. 용액에 존재하는 잔류 용매를, 용액 온도를 약 +20℃/+25℃에서 유지시키면서 감압하에 증발시켜 제거한다. 온도를 +30℃/+35℃로 상승시키고, 당해 온도를 공정이 종결될 때까지 유지하면서, 15% w/w 수성 염산을 300 내지 400r.p.m.의 고속 용액 교반하에 생성물 침전이 개시될 때까지 pH 3.5/3.8에서 적하한다. 혼합물을 15분 동안 고속 교반하에 방치하는데, 15% w/w 염산을 몇 방울 가하여 pH 값이 3.5 내지 3.8을 유지하도록 주의한다. 이어서, 15% w/w 염산을 pH가 1.8/2.0로 될 때까지 지속적인 교반하에 적하한다. 혼합물을 15 내지 30분 동안 교반하고, 생성물을 여과한 후, 탈염수 50ml로 세척한다. 생성물을 감압하에 +30℃/+35℃에서 건조시킨다. 세프디니르 10.3g을 결정 A로서 수득하며, X선 회절 패턴(diffractogram)은 US4935507에 기재된 것(K.F. = 0.72%/처리되지 않은 샘플 94.9%에 대한 역가)과 겹칠 수 있다.

또는, 트리에틸실란 4.2ml를 디클로로메탄 45ml 및 트리플루오로아세트산 13.1ml로부터 형성되고 -5℃로 냉각된 용액에 가한다. 실시예 3에서 합성한 생성물 7.5g을 수득한 용액에 일부씩 가하고, -15℃로 냉각시키는데, 온도가 -5℃를 초과하지 않도록 주의한다.

혼합물을 약 60분 동안 +0℃/-5℃에서 반응하도록 방치하여 풍부한 침전물을 생성시키고, 이를 0℃로 예비냉각된 디클로로메탄 4×6ml로 여과한다. 이렇게 여과되고 압착된 생성물을 탈염수 63ml 중의 탄산수소나트륨 5.75g의 현탁액에 +15℃/+25℃에서 서서히 가하는데, 용액의 pH가 작업 동안 7.20 미만으로 감소하지 않도록 주의한다.

생성물이 용해되어 있는 용액을 탄소 0.75g으로 탈색시키고, 탄소를 여과한 후, 여액을 탈염수 10ml씩으로 2회 세척한다. 탈색된 용액을 에틸 아세테이트 37ml와 디클로로메탄 37ml로 연속해서 세척한다. 수용액에 존재하는 잔류 용매를, 용액 온도를 +20℃/+25℃를 유지시키면서 감압하에 증발시켜 제거한다. 온도를 +0℃/+5℃로 강하시키고, 당해 온도를 공정 종결시까지 유지하면서 pH가 2.0 내지 2.2로 될 때까지 용액을 교반하면서 15% w/w 수성 염산을 매우 신속하게 적하하고, 풍부한 침전물이 형성된다. 생성물을 15 내지 30분 동안 교반하고, +0℃/+5℃로 예비냉각된 탈염수 12.5ml로 세척한다. 생성물을 감압하에 +30℃/+32℃에서 건조시킨다. 세프디니르 2.41g을 결정 B(K.F. = 5.82%/처리되지 않은 샘플 89.7%에 대한 역가)로서 수득하며, X선 회절 패턴은 US 2005/0209451A1에 기재된 것과 겹칠 수 있다.

Claims

화학식 III의 상응하는 카복실산으로부터 수득되는 화학식 II의 화합물을 화학식 IV의 실릴에스테르와 축합시켜 중간체를 수득하고, 수용액으로부터 분리시킨 후, 이를 보로트리플루오라이드, 트리플루오로아세트산, 알루미늄 트리클로라이드, 과염소산, 염산, 브롬화수소산 및 요오드화수소산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 산과 반응시켜 상응하는 염화된 형태(salified form)의 세프디니르를 생성시키고, 이로부터 세프디니르를 수득함을 포함하는, 화학식 I의 세프디니르의 수득방법.

화학식 I

화학식 II

화학식 III

화학식 IV

위의 화학식 II, III 및 IV에서,

R1 및 R'는 독립적으로 페닐 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

X는 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

m은 0 이상 1 이하이고,

SOLV'는 N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸포름아미드, N-메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 및 포름아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 용매이고,

y는 0 이상 2 이하이고,

R"는 동일하거나 상이한 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제1항에 있어서, 반응 환경으로부터 여과에 의해 수득된 세프디니르의 염화 된 형태를 탄산 염이 용해되어 있는 소정 용량의 물에 첨가하여 pH 4.0 내지 8.5의 세프디니르의 수용액을 수득하고, 이를 수불화성 비양성자성 유기 용매로 세척한 후, 탄소로 탈색시키고, 이에 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 설파이트, 메타바이설파이트, 하이드로설파이트 및 티오설파이트로부터 선택된 황화된 환원성 물질, 유기 환원성 물질 및 아스코르브산 또는 이의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속과의 염을 포함하는 그룹으로부터 선택된 환원성 물질을 가하고, pH 1.5 내지 3.5로 산성화시킴으로써 0℃ 내지 +44℃의 온도에서 생성물을 침전시킨 다음, 이런 식으로 침전된 세프디니르를 여과하고 감압하에 건조시키는 방법.
제1항에 있어서, 세프디니르가 용액 속에서 이의 상응하는 염화된 형태의 알칼리화에 의해 수득된 후, 산성화되는 방법.
제1항에 있어서, 세프디니르가 결정 형태로 수득되는 방법.