CN101362769A - 头孢地尼的合成方法 - Google Patents

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CN101362769A CNA2008101454148A CN200810145414A CN101362769A CN 101362769 A CN101362769 A CN 101362769A CN A2008101454148 A CNA2008101454148 A CN A2008101454148A CN 200810145414 A CN200810145414 A CN 200810145414A CN 101362769 A CN101362769 A CN 101362769A
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M·菲利蒂
B·M·萨拉
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Abstract

通过合成新颖的关键中间体来制备头孢地尼，所述中间体可以作为与硫代磷酸衍生物或与磷酸衍生物络合的各种溶剂化物被分离。

Description

头孢地尼的合成方法
本发明描述了用于合成式(I)的头孢地尼的新方法。
Figure A200810145414D00041
头孢地尼的合成描述于EP355821和EP874853。
具体而言，EP874853所述的头孢地尼合成包括分离用对甲苯磺酸(p-TsOH)盐化并用N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)溶剂化的中间体；如该文献中所明确描述的，通过使7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸(7-AVNA)与(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酸的具体活化形式缩合来获得这种盐化的中间体，所述特定活化形式作为根据EP620228的教导合成的硫代磷酸衍生物的混合酸酐。
EP874853所述的方法也描述了7-AVNA三甲基甲硅烷基酯与(Z)-(氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酸的2-苯并噻唑基硫酯的缩合。
在这两种情况下，EP874953总是包括添加对甲苯磺酸以获得具有可接受纯度的缩合中间体。
分离这种盐化的中间体必然需要用易燃有毒的有机溶剂稀释其中已经预先添加过对甲苯磺酸的反应溶液。
与上述已知技术中所述的不同，本发明人令人惊讶地证实，不必使用另外的盐化酸、例如对甲苯磺酸可从水溶液中分离足够纯的用于合成头孢地尼的有用中间体。
在这方面，本发明所要求的用于获得式(I)的头孢地尼的方法描述，使式(II)的化合物与式(IV)的甲硅烷基酯缩合，以获得中间体，
其中式(II)中的两个取代基R1和R＇独立地选自苯基、C1-C4烷基，X选自氧和硫，0≤m≤1，该化合物本身获自式(III)的相应羧酸，
Figure A200810145414D00052
其中SOLV＇为选自下列的溶剂：N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和甲酰胺，R1与式(II)中表达的意义相同，且0≤y≤2，
Figure A200810145414D00053
其中式(IV)中的R″选自相同或不同的C1-C4烷基，从水溶液中分离该中间体，其最后与选自三氟化硼、三氟乙酸、三氯化铝、高氯酸、盐酸、氢溴酸和氢碘酸的酸反应，以产生作为相应的盐化形式的头孢地尼，由其获得头孢地尼。
此外，通过过滤从反应环境中分离所述盐化形式的头孢地尼，然后将其添加到其中已经预先溶解有碳酸盐的一定体积的水中，从而获得pH为4.0至8.5的头孢地尼水溶液，向其中添加选自下列的还原剂：硫化还原剂、有机还原剂和抗坏血酸、或它们的碱金属或碱土金属盐，其中硫化还原剂本身选自碱金属或碱土金属的亚硫酸盐、偏亚硫酸氢盐(metabisulphite)、亚硫酸氢盐和硫代亚硫酸盐，然后用水不混溶的非质子型有机溶剂洗涤该溶液并用碳脱色，最后通过酸化到pH1.5至3.5，在0℃至+44℃的温度下沉淀产物，然后将通过这种方式沉淀的头孢地尼过滤并将其于减压下干燥。
特别地，本发明要求的方法包括制备新颖的关键前体，作为与硫代磷酸酯或磷酸酯络合并用N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和甲酰胺溶剂化的中间体，如式(V)所述，
其中式(V)中的两个取代基R＇和R1独立地选自苯基和C1-C4烯基或烷基，如果所述含磷络合剂为磷酸酯，则X选自氧，如果所述含磷络合剂为硫代磷酸酯，则X选自硫，k为0≤k≤1的数字，包括分数，它指示含磷络合剂相对于与它所缔合的头孢烷酸的摩尔当量，而SOLV可以是选自N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、甲酰胺、N-甲基甲酰胺、N-甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮的溶剂，因此n也可以理解为0≤n≤2的非整数，它指示溶剂SOLV相对于其与之缔合的头孢烷酸的摩尔当量。
如前所述，这样合成式(V)的化合物：最初将7-AVNA甲硅烷基化，以获得未分离的式(IV)化合物，然后使该化合物与式(II)的化合物缩合。
当产物(II)与产物(IV)之间的缩合结束时，将反应溶液添加到合适体积的水中，然后通过过滤分离式(V)的产物。
由式(III)的相应羧酸开始适当地获得中间体(II)，在+10℃至+25℃的温度下，可能在相对于所用底物(III)在0至2摩尔当量之间的变化量的酰胺的存在下，将式(III)羧酸悬浮于二氯甲烷中，所述酰胺选自N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基甲酰胺、甲酰胺、N-甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮，同时将温度保持在该范围内，可以添加相对于(III)在1mol％至5mol％之间的变化的催化量1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷或通常用于亲核酰化或烷基化的其它催化剂，所述催化剂选自例如某些叔胺，包括各种取代的N，N-二烷基氨基吡啶、各种取代的N，N-二烷基苯胺、脂环或杂环叔胺，以及1.0-1.5摩尔当量不同于被选作催化剂的叔胺，例如三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺或三丁胺。搅拌混合物直到完全溶解为止。将它冷却到小于+10℃的温度，相对于(III)，添加1.0-1.5摩尔当量式(VI)所述的氯硫代膦酸酯或氯代膦酸酯，
Figure A200810145414D00071
其中X为硫或氧，其中R＇基团具有式(V)中所述的意义；使混合物在-10℃至+10℃的温度下反应1小时至5小时，然后在添加任选合适的非质子型共溶剂以促进沉淀后，滤除产物(II)并减压干燥至恒重。
因此，式(V)所述的SOLV与用于缩合的溶剂是一致的，从而产物(V)中所得的SOLV取针对该式已经描述过的意义。在(II)与(IV)的缩合反应中，如果源自用于将7-AVNA甲硅烷基化的试剂的酰胺不同于用作反应溶剂的酰胺，则在任何情况下，式(V)化合物的SOLV与用作反应溶剂的酰胺是一致的。
因此，通过在水中简单稀释，以高收率从有机反应溶液中获得了固体形式的产物(V)，从而避免了添加不同于反应溶剂的其它有机溶剂，其作为替代被描述用于分离EP874853所要求的中间体。
从前面可以看到，本发明人因此证实，通过合成式(V)的中间体，可以有益地执行用于获得头孢地尼的方法，如下面的方案1所述。
方案1
(III)+(VI)---->(II)
7-AVNA---->(IV)未经分离
(IV)未经分离+(II)---->(V)
(V)---->(I)
其中一旦形成产物(IV)，不将其分离，而是直接与分开制备的中间体(II)进行反应。
所述方法包括：通过在环境温度下将7-AVNA悬浮在相对于所选底物重量为4-15倍体积的溶剂中，最初将7-AVNA甲硅烷基化以获得甲硅烷基酯(IV)，所述溶剂选自N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和甲酰胺。将混合物冷却到0℃至+25℃的温度(下文用单字母“T”表示)，如果认为必须要避免试剂7-AVNA双键的异构化，可以添加基于7-AVNA不大于10mol％的催化量的酸，所述酸选自烷基磺酸、芳基磺酸、98wt％硫酸和氯代三甲基硅烷。
然后，使温度自然升至最高+40℃，相对于7-AVNA，添加至少一摩尔当量选自下列的甲硅烷化试剂：N，O-双三甲基甲硅烷基乙酰胺、N，N＇-双三甲基甲硅烷基脲、六甲基二硅氮烷、N-三甲基甲硅烷基乙酰胺、N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)乙酰胺、1-(三甲基甲硅烷基)咪唑、叔丁基二甲基甲硅烷基三氟乙酰胺。然后使混合物反应10分钟至240分钟，直到7-AVNA完全转化为式(IV)的化合物为止。将温度保持在+15℃至+40℃，添加中间体(II)以获得式(IV)的溶液，并使其在该温度范围内反应4小时至30小时。
在反应结束时，可以添加相对于所用7-AVNA在5wt％至15wt％之间变化的一定量的脱色碳，使混合物再搅拌15-30分钟，然后在+5℃至+40℃的温度下过滤，在30-60分钟内将由此脱色的反应溶液缓慢倾入搅拌的水中，水的体积在所用反应溶剂的总体积的5至10倍之间变化。
将包含沉淀物的所得悬浮液再搅拌30-90分钟，然后通过过滤分离产物(V)并减压干燥至恒重。
可以通过各种已知方法将产物(V)转化为头孢地尼，所述方法为将结合有叔丁基或三苯甲基的官能团水解或脱保护的常用方法，例如通过在存在或不存在苯酚或苯甲醚的情况下使用路易斯酸或布朗斯台德酸，例如三氟化硼、三氯化铝、高氯酸、三氟乙酸、盐酸、氢溴酸和氢碘酸；特别地，对所述方法的调整描述于Biorganic and MedicinalChemistry 11(4)，591-600，2003，该文献提议最初分离作为三氟乙酸盐的头孢地尼，已经证明这种调整在提高方法的摩尔收率和所得头孢地尼的数量方面具有优异效果。
通过简单过滤，从水解反应环境中分离作为三氟乙酸盐的头孢地尼，将其作为原样的固体或预溶于合适的非质子型有机溶剂中，在+2℃至+40℃的温度下添加到足够的水中，即相对于产生头孢地尼的相应产物(V)的重量为5-40倍体积的水，相对于用于产生孢地尼的产物(V)，水中已经预先添加了2-10摩尔当量的碳酸氢钠或碱金属或碱土金属的其它碳酸盐。
通过这种方式，获得作为碱金属或碱土金属的羧酸盐的头孢地尼水溶液，溶液的pH为4.0至8.5，可以用水不混溶的非质子型溶剂如乙酸乙酯和/或二氯甲烷洗涤它，并且用相对于底物(V)的重量为5wt％-15wt％的碳量脱色。如果必要，可以向该溶液中添加相对于所用底物(V)为0.001-0.1摩尔当量的催化量还原剂，所述还原剂可以是无机性的，例如碱金属或碱土金属的硫化还原剂，所述硫化还原剂选自亚硫酸盐、偏亚硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、硫代亚硫酸盐，或者所述还原剂可以是有机还原剂，例如抗坏血酸或其与碱金属或碱土金属的盐。也可以在+15℃至+40℃的温度下，对通过以这种方式处理而获得的溶液进行减压蒸发，以除去任何残余的有机溶剂，这些残余的有机溶剂可能负面干扰以其可能限定的晶形之一分离头孢地尼。最后在0℃至+40℃的温度下，通过用无机盐如盐酸、硫酸或磷酸、或有机酸如甲酸酸化到pH1.5至3.5，从该溶液中沉淀出产物。最后通过过滤和减压干燥回收头孢地尼。通过US4935507和专利申请US2005/0209451A1中所述的试验实施例的方法，可以从富集头孢地尼的水溶液中回收作为碱金属或碱土金属的盐的各种晶形，包括US4935507要求的晶体A和专利申请US2005/0209451A1要求的晶体B。
因此已经证实，通过下列方法，可以由(V)式的中间体获得头孢地尼：在10分钟至240分钟的反应时间内，在相对于底物(V)在1至20摩尔当量之间的变化量的三乙基硅烷的存在下，在-15℃至+25℃的温度下，使用相对于溶于二氯甲烷的底物(V)在4至65摩尔当量之间的变化量的三氟乙酸进行反应。
下面描述本发明的非限制性的建议试验实施例。
实施例1
(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酸N，N-二甲基 乙酰胺溶剂化物的制备
(式(III)的化合物，其中R1为苯基，y为1，且SOLV＇为N，N-二甲基乙酰胺)。
根据卡尔-费歇尔滴定法(以下将该滴定法简写为“K.F.”)确定，按照US5637721获得但没有用P2O5干燥的139g(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酸的总含水量为约10％，在搅拌下将其悬浮于264ml N，N-二甲基乙酰胺中，然后加热到T＝+50℃，没有发生可见的溶解，在该温度下搅拌30-45分钟。
将混合物冷却到T＝+15℃，在约30分钟内添加400ml二异丙醚。将温度进一步降至T＝0℃，在该温度下搅拌1小时。将混合物过滤，滤液部分用300ml二异丙醚洗涤。在T＝+55℃减压干燥至恒重。获得作为白色固体的144g产物。
1HNMR-DMSO-d6：通过积分2.92ppm、2.77ppm和1.94ppm的信号，产物为经干燥的N，N-二甲基乙酰胺一溶剂化物，K.F.小于或等于1.0％。
实施例2
二乙基磷酰基(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙 酸二氯甲烷半溶剂化物的制备
(式(II)的化合物，其中R1为苯基，X为硫，且m为0.5)。
在T＝20℃，将获自实施例1的100g产物悬浮于1000ml二氯甲烷中，添加0.217g1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷。在T＝+15℃/+20℃，迅速滴加46.6g三丁胺并在T＝+20℃搅拌15分钟直到溶解为止。将混合物冷却到T＝0℃/+5℃。将其过滤，用预冷至T＝0℃的200ml二氯甲烷洗涤滤液部分。产物在+25℃减压干燥至恒重。获得作为白色固体的118.0g产物。
实施例3
7β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰 胺]-3-乙烯基-3-头孢-4-羧酸1/3二乙基硫代磷酸酯N，N-二甲基乙酰 胺一溶剂化物的制备
(式(V)的化合物，其中R1为苯基，R＇为乙基，X为硫，k为1/3，n为1，且SOLV为N，N-二甲基乙酰胺)。
在T＝+15℃，将1132.8g7-氨基-3-乙烯基-3-头孢-4-羧酸溶于705ml N，N-二甲基乙酰胺。缓慢滴加3.5g 98wt％硫酸。在该温度下搅拌至少1-2分钟。在10分钟内添加119.2g N，O-(双三甲基甲硅烷基)乙酰胺，注意不要超过T＝+30℃。将混合物搅拌3小时或直到获得清澈的溶液为止。
添加获自实施例2的391.0g产物，使之在T＝+24℃/+26℃反应22小时。然后添加16.6g碳脱色，在T＝+24℃/+26℃再搅拌15分钟。滤除碳，过滤器用总共360ml N，N-二甲基乙酰胺分次洗涤。在约40分钟内，将由此脱色的溶液添加到在T＝+15℃/+20℃剧烈搅拌的6250ml软化水中。放慢搅拌，将温度保持在+20℃约一小时。将混合物过滤，滤液用3150ml软化水分次洗涤。产物在T＝+30℃/+35℃减压干燥，得到453.0g产物。
实施例4
头孢地尼晶形A和晶形B的制备
将按照实施例3合成的30g产物添加到冷却至T＝-15℃的溶液中，所述溶液由180ml二氯甲烷、80.3g三氯乙酸和112.0g三乙基硅烷组成，注意温度不要超过-5℃。然后使混合物在T＝0℃/-5℃反应约60分钟，得到大量沉淀物，将其滤除并用预冷至0℃的4×25ml份的二氯甲烷分次洗涤。由此过滤的产物为头孢地尼三氟乙酸盐，在环境温度下，将其溶于由100ml丙酮和100ml乙酸乙酯组成的溶液中。向所得溶液中添加3g碳，在环境温度下搅拌10分钟。滤除碳，滤液用50ml丙酮洗涤，然后用50ml乙酸乙酯洗涤。
在T＝+15℃/+25℃，将脱色溶液缓慢添加到23g碳酸氢钠在250ml软化水中的悬浮液中，注意在操作过程中绝不要将溶液pH降至低于7.2。
分离两相溶液，并用150ml二氯甲烷洗涤溶解有产物的下层水相。通过减压蒸发除去溶液中存在的残余溶剂，同时将溶液温度保持在+20℃/+25℃左右。将温度升至+30℃/+35℃，保持该温度直到过程结束，在300-400r.p.m.快速搅拌溶液，同时滴加15％ w/w盐酸水溶液，直到产物在pH＝3.5/3.8开始沉淀为止。将混合物快速搅拌15分钟，注意通过添加几滴15％ w/w盐酸将pH值保持在3.5-3.8。然后在持续搅拌下滴加15％ w/w盐酸，直到pH1.8/2.0为止。最后将混合物搅拌15-30分钟，滤除产物并用50ml软化水洗涤。产物在T＝+30℃/+35℃减压干燥。获得10.3g头孢地尼晶体A(K.F.＝0.73％/未处理样品滴定为95.5％)，其X-射线衍射图与US4935507中所述吻合。(K.F.＝0.72/未处理样品滴定为94.9％)，其X-射线衍射图与US4935507中所述吻合。
或者，将4.2ml三乙基硅烷添加到冷却至T＝-5℃的溶液中，该溶液由45ml二氯甲烷和13.1ml三氟乙酸组成。将在实施例3中合成的7.5g产物分次添加到所得溶液中，冷却到T＝-15℃，注意温度不要超过-5℃。
然后使混合物在T＝+0℃/-5℃反应约60分钟，得到大量沉淀物，用预冷至0℃的4×6ml份的二氯甲烷分次将其滤除。在T＝+15℃/+25℃，将由此过滤和压紧的产物缓慢添加到5.75g碳酸氢钠在63ml软化水中的悬浮液中，注意在操作过程中绝不要将溶液pH降至低于7.20。
用0.75g碳将溶有产物的溶液脱色，滤除碳，每次用10ml软化水将滤液洗涤两次。然后连续用37ml乙酸乙酯和37ml二氯甲烷洗涤脱色的溶液。通过减压蒸发除去水溶液中存在的残余溶剂，同时将溶液温度保持在+20℃/+25℃左右。将温度降至+0℃/+5℃，保持该温度直到过程结束，极快地滴加15％ w/w盐酸水溶液，同时搅拌溶液，直到pH为2.0至2.2并形成了大量沉淀物为止。最后将产物搅拌15-30分钟，用预冷至T＝+0℃/+5℃的12.5ml软化水洗涤。产物在T＝+30℃/+32℃减压干燥。获得2.41g头孢地尼晶体B的(K.F.＝5.82％/未处理样品滴定为89.7％)，其X-射线衍射图与US2005/0209451A1中所述吻合。

Claims (4)

1.获得式(I)的头孢地尼的方法，
Figure A200810145414C00021
其中使式(II)的化合物与式(IV)的甲硅烷基酯缩合，以获得中间体，
Figure A200810145414C00022
其中式(II)中的两个取代基R1和R′独立地选自苯基、C1-C4烷基，X选自氧和硫，0≤m≤1，该化合物本身获自式(III)的相应羧酸，
Figure A200810145414C00023
其中SOLV′为选自下列的溶剂：N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和甲酰胺，R1与式(II)中表达的意义相同，并且0≤y≤2，
Figure A200810145414C00031
其中式(IV)中的R″选自相同或不同的C1-C4烷基，从水溶液中分离该中间体，其最后与选自三氟化硼、三氟乙酸、三氯化铝、高氯酸、盐酸、氢溴酸和氢碘酸的酸反应，以产生作为相应的盐化形式的头孢地尼，由其获得头孢地尼。
2.如权利要求1所要求保护的方法，其中通过过滤从反应环境中获得所述盐化形式的头孢地尼，然后将其添加到其中已经预先溶解有碳酸盐的一定体积的水中，从而获得pH为4.0至8.5的头孢地尼水溶液，向其中添加选自下列的还原剂：硫化还原剂、有机还原剂和抗坏血酸、或它们的碱金属或碱土金属盐，其中硫化还原剂本身选自碱金属或碱土金属的亚硫酸盐、偏亚硫酸氢盐、亚硫酸氢盐和硫代亚硫酸盐，然后用水不混溶的非质子型有机溶剂洗涤该溶液并用碳脱色，最后通过酸化到pH 1.5至3.5，在0℃至+44℃的温度下沉淀产物，然后将通过这种方式沉淀的头孢地尼过滤并将其于减压下干燥。
3.如权利要求1所要求的方法，其中通过将其相应的盐化形式在溶液中碱化，随后酸化来获得头孢地尼。
4.如权利要求1所要求的方法，其中以晶体形式获得头孢地尼。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102020664A (zh) * 2010-11-30 2011-04-20 浙江工业大学 一种头孢地尼的合成方法
CN101565427B (zh) * 2009-06-11 2011-04-27 浙江昂利康制药有限公司 头孢地尼的制备方法
CN103012433A (zh) * 2012-12-13 2013-04-03 珠海保税区丽珠合成制药有限公司 头孢地尼晶型b的制备方法
CN106279207A (zh) * 2016-08-15 2017-01-04 苏州中联化学制药有限公司 一种头孢地尼的合成方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103554137B (zh) * 2013-10-31 2015-07-15 哈药集团制药总厂 一种头孢地尼微粉的制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA885709B (en) 1987-08-19 1989-04-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Novel crystalline 7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido)-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylic acid(syn isomer)
US4935508A (en) 1988-08-23 1990-06-19 Bristol-Myers Company Process for cephem prodrug esters
TW212181B (zh) 1992-02-14 1993-09-01 Hoechst Ag
KR950013578B1 (ko) 1993-04-10 1995-11-09 주식회사럭키 신규 티아(디아)졸 초산의 반응성 티오포스페이트 유도체 및 그의 제조방법
EP0874853B1 (en) 1995-12-27 2002-06-05 Hanmi Pharmaceutical Co.,Ltd. Process for preparation of cefdinir
US5906098A (en) 1996-07-16 1999-05-25 Turbodyne Systems, Inc. Motor-generator assisted turbocharging systems for use with internal combustion engines and control method therefor
ITMI20020913A0 (it) 2002-04-29 2002-04-29 Acs Dobfar Spa Nuova forma cristallina del cefdinir
ITMI20022076A1 (it) * 2002-10-01 2004-04-02 Antibioticos Spa Sali di intermedi del cefdinir.

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101565427B (zh) * 2009-06-11 2011-04-27 浙江昂利康制药有限公司 头孢地尼的制备方法
CN102020664A (zh) * 2010-11-30 2011-04-20 浙江工业大学 一种头孢地尼的合成方法
CN102020664B (zh) * 2010-11-30 2012-12-12 浙江工业大学 一种头孢地尼的合成方法
CN103012433A (zh) * 2012-12-13 2013-04-03 珠海保税区丽珠合成制药有限公司 头孢地尼晶型b的制备方法
CN106279207A (zh) * 2016-08-15 2017-01-04 苏州中联化学制药有限公司 一种头孢地尼的合成方法

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