DK151024B - Fremgangsmaade til fremstilling af 6-(d-alfa-amino-(p-hydroxyphenyl)acetimido)-penicillansyre - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 6-(d-alfa-amino-(p-hydroxyphenyl)acetimido)-penicillansyre Download PDFInfo
- Publication number
- DK151024B DK151024B DK391478AA DK391478A DK151024B DK 151024 B DK151024 B DK 151024B DK 391478A A DK391478A A DK 391478AA DK 391478 A DK391478 A DK 391478A DK 151024 B DK151024 B DK 151024B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- solvent
- acid
- mixed
- added
- process according
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 47
- -1 ACETIMIDO Chemical class 0.000 title claims description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 claims description 38
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 37
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 20
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 19
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 claims description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 claims description 13
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 10
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QMWWAEFYIXXXQW-UHFFFAOYSA-M potassium;2-[(4-ethoxy-4-oxobut-2-en-2-yl)amino]-2-phenylacetate Chemical compound [K+].CCOC(=O)C=C(C)NC(C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 QMWWAEFYIXXXQW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Substances ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 28
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 14
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960004920 amoxicillin trihydrate Drugs 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 4
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(trimethylsilyl)urea Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)N[Si](C)(C)C MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 150000003377 silicon compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- MRFJAULKKHVIGF-OGFXRTJISA-N (2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC(=O)[C@H](N)C1=CC=C(O)C=C1 MRFJAULKKHVIGF-OGFXRTJISA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRFJAULKKHVIGF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl chloride;hydrochloride Chemical compound [Cl-].ClC(=O)C([NH3+])C1=CC=C(O)C=C1 MRFJAULKKHVIGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJCWONGJFPCTTL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylglycine Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LJCWONGJFPCTTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- XMMFBEWONDCTLD-UHFFFAOYSA-N acetyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CN(C)C(C)=O XMMFBEWONDCTLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- XUZTXXZGJMGKTN-UHFFFAOYSA-N (2-amino-4-hydroxyphenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(O)C=C1N XUZTXXZGJMGKTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPEGYZAATHKDEM-HCWXCVPCSA-N (2r,4s)-2-[(r)-carboxy(formamido)methyl]-5,5-dimethyl-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)S[C@H]([C@H](NC=O)C(O)=O)N[C@H]1C(O)=O OPEGYZAATHKDEM-HCWXCVPCSA-N 0.000 description 1
- NVIAYEIXYQCDAN-MHTLYPKNSA-N (6r,7s)-7-azaniumyl-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1CC(C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@H]([NH3+])[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-MHTLYPKNSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEAZEHJUPLREOQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 MEAZEHJUPLREOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRWFMQCGNBOTQP-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2-[[(2-phenylacetyl)amino]methyl]-1,3-thiazolidin-3-ium-4-carboxylate Chemical compound N1C(C(O)=O)C(C)(C)SC1CNC(=O)CC1=CC=CC=C1 LRWFMQCGNBOTQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNPVZANXRCPJPW-UHFFFAOYSA-N 5-[isocyano-(4-methylphenyl)sulfonylmethyl]-1,2,3-trimethoxybenzene Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C([N+]#[C-])S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)=C1 WNPVZANXRCPJPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N acetoacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- HBMCQTHGYMTCOF-UHFFFAOYSA-N hydroquinone monoacetate Natural products CC(=O)OC1=CC=C(O)C=C1 HBMCQTHGYMTCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012009 microbiological test Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- LULXBAGMGMJJRW-UHFFFAOYSA-N n,2-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)CC(=O)N[Si](C)(C)C LULXBAGMGMJJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001282 organosilanes Chemical class 0.000 description 1
- YCOFRPYSZKIPBQ-UHFFFAOYSA-N penicillic acid Natural products COC1=CC(=O)OC1(O)C(C)=C YCOFRPYSZKIPBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOUGEZYPVGAPBB-UHFFFAOYSA-N penicillin acid Natural products OC(=O)C=C(OC)C(=O)C(C)=C VOUGEZYPVGAPBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000005331 phenylglycines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003017 phosphorus Chemical class 0.000 description 1
- 150000003018 phosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 150000004756 silanes Chemical class 0.000 description 1
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011172 small scale experimental method Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
i 151024
Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af 6-[D-a-amino-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-penicillansyre (sædvanligvis betegnet amoxicillin) eller ikke-toxiske farmaceutisk acceptable salte deraf 5 ved acylering af 6-aminopenicillansyre i et med vand ublandbart inert organisk hovedopløsningsmiddel med en opløsning af et blandet anhydrid med den almene formel III
O 9 io H°\Cy CH - - o - c - Ry
N -Η. III
*4‘ %:-c>
Ir5 Nr6 15 hvori betegner en alkoxygruppe med 1-2 carbonatomer,
Rg betegner en alkoxygruppe med 1-3 carbonatomer, R^ betegner en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer eller et hydrogenatom, og R^ betegner en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, hvilken opløsning af blandet anhydrid forud 20 er fremstillet ved omsætning af det tilsvarende Dane-salt med et alkylchlorformiat i et inert . organisk hovedopløsningsmiddel og under tilstedeværelse af en katalytisk mængde af en tertiær amin
En sådan fremgangsmåde til fremstilling af 6-[D-25 ά-amino- (p-hydroxyphenyl) acetamido] -penicillansyre kendes f.eks. fra Britisk Patentskrift nr. 1.339.605/som i eksemplerne 1-5 beskriver fremstillingen af denne forbindelse, men i udbytter, som gør fremstillingen økonomisk u-interessant (eksempel 1: 43% med en renhed på 80%, eksem-30pel 3: 20% med en renhed på 16%, eksempel 4: 37% med en renhed på 93%, medens der i slutningen af eksemplerne 2 og 5 Icon er påvist tilstedeværelse af ovennævnte forbindelse.)
En fremgangsmåde, som omfatter acylering af et forud silyleret cephalosporansyrederivat med et 35blandet anhydrid med den almene formel III, kendes fra f.eks. hollandsk patentansøgning nr. 6912811,
Britisk Patentskrift nr. 1073530 og narvnlig fra Britisk Patentskrift nr. 1460914.
151024 2
Imidlertid kan fagmanden, specielt fra eksemplerne 3 og 13 i sidstnævnte Patentskrift, ikke tilstrækkelig sikkert udlede, at en acylering af f.eks. 7-amino-3-((1H) -1,2,3-triazol-5-yl) - thiomethyl-3-cephem-4-carboxyl-5 syre eller dens trimethylsilylderivat ved hjælp af f.eks. ethoxycarbonyl -D-α-(l-carbomethoxy-propen-2-yl)amino-p-hydroxyphenyl-acetat vil kunne udføres med økonomisk interessante udbytter.
Mere specielt synes i eksempel 13, side 10 21, omdannelsen af 0,02 mol 7-amino-3-(1,2,3-triazol -5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre , som forud var omsat med 0,06 mol trimethylchlorsilan under tilstedeværelse af 0,06 mol af en ca. 2:l-blanding af triethylamin og Ν,Ν-dimethylanilin, med en reaktionsblanding fremstillet 15 på sædvanlig måde i acetonitril udfra 0,05 mol af Dane-saltet og ethylchlorformiat,. kun at føre til temmeligt utilfredsstillende udbytter, (se f.eks. side 21, linie 38 i forbindelse med linierne 5-10 på samme side).
Også anden patentlitteratur vedrørende fremstil-20 ling af denne type cephalosporansyrederivater angiver kun økonomisk utilfredsstillende fremgangsmåder, f.eks. USA-patentskrift B 516.047, eks. 1, spalte 7, linie 44, eks.
5A, linie 52 og eks. 6, og USA-patentskrift 3946003, eks.
1 (spalte 11, linie 65) og eks. 3 (spalte 12, linie 62).
25 Endvidere synes det ifølge spalte 4, linie 1-5 og eks. 1, (spalte 10) nødvendigt først at silylere de phenoliske p-hydroxygrupper til opnåelse af praktiske resultater, hvilken nødvendighed endvidere fremgår af eks.
1 på side 13 og 14 af tysk paténtansøgning nr. DT-2600880 30 og fra eksemplerne 1-5 i tysk patentansøgning DT-2626280, US patent 3946003, eksempel 1 og belgisk patent 840060, eksempel 10.
Derfor har det været mindre atraktivt for fagfolk at udvikle den fremgangsmåde, som er beskrevet if.
35 eks. britisk patentskrift nr. 1.339.605, end at søge efter alternative acyleringsmetoder i forsøg på at finde en ny og forbedret fremgangsmåde til fremstilling af de ønskede forbindelser med et økonomisk tilfredsstillende udbyt- 151024 3 te og en relativ stor renhed. Et yderligere krav til fremgangsmåden er med henblik på dens anvendelse i industriel målestok endvidere, at de uundgåelige urenheder fjernes på en billig og enkel måde til opnåelse af den 5 renhedstilstand/ som kræves af sundhedsmyndighederne.
Det er kendt fra litteraturen at fremstille peni-cillansyre =- og cephalosporansyrederivater ved acylering af 6-APA eller 7-A(D)CA og deres derivater med hydrochlori-det af 2-phenylglycinchlorid og derivater deraf med en 10 substitueret phenylgruppe, idet nævnte syrechlorid fås ved at omsætte den substituerede phenylglycin med reagenser såsom phosphorpentachlorid, thionylchlorid eller phos-gen. Selvom forbedrede fremgangsmåder til fremstilling af D-(-)-2-(p-hydroxyphenyl)glycylchlorid-hydrochlorid og 15 det krystallinske · hemidioxansolvat deraf kendes fra de britiske patentskrifter nr. 1460915 og nr. 1466637, har acyleringen af 6-APA eller 7A(D)CA eller deres 3-methyl-modifikationer med ovennævnte acyleringsmiddel ikke hidtil ført til de ønskede resultater, navnlig som følge af 20 at produktet enten har været for urent til at gøre en udvinding i den ønskede renhedsgrad realistisk, eller som følge af at udgangsmaterialetD-2- (p-hydroxyphenyl) -g lycyl** chlorid-hydrochlorid i den nødvendige kvalitet (renhed), hvis dette overhovedet har været tilgængeligt, har været 25 for kostbart. De dannede urenheder, som findes, hvis der anvendes et syrechlorid-hydrochlorid, som er indkøbt til acceptable priser, synes at bekræfte angivelserne om ledsagende urenheder i slutproduktet og de lave udbytter af den temmelig beslægtede acy lering med d- (-) -2- (p-hydroxy-30 phenyl)glycyl-chlorid-hydrochlorid af 7-amino-cephalospor-ansyrederivater ifølge britisk patentskrift nr. 1460916 (eksempler 2,4 og 9, specielt side 17, linie 32-34 og eksempel 8, som angår yderligere rensning af det ønskede produkt) og britisk patentskrift nr. 1460914 (eksempel 3, 35 5, 9 og 10) ., Tysk patentansøgning nr. DT2520647 angiver i denne forbindelse på side 2, linie 10-20 endvidere, at anvendelse af de sædvanligt benyttede acyleringsmidler så- 151024 4 som syrehalogenider ved amoxib.illinsynthese ikke kommer i betragtning. Fra tysk patentansøgning nr. DT 2611286 kendes en fremgangsmåde til fremstilling af amoxicillin-tri-hydrat omfattende acylering af forudsilyleret 6-APA med 5 J>(-)-2-(p-hydroxyphenyl) glycyl-chlorid-hydrochlorid, som fører til udbytter, der synes i nogen qrad at nærme sier de krav, der stilles i praksis.
Ved fremstillingen af dette udgangsmateriale i-følge f.eks. de britiske patentskrifter nr. 1460915 og nr.
10 1466637 anvendes der imidlertid phosgen ved en forholdsvis vanskelig håndterbar proces, ved hvilken et fast stof omsættes med en gas. En sådan udøvelse er særdeles kostbar i et stort antal lande med meget strenge sikkerhedsregler og visse steder uigennemførlig. Af samme grund, la-15 des fremgangsmåden, som beskrives i britisk patentskrift nr. 1268536 og nr. 1341827, ved hvilken 6-isocyanatpeni-cillansyre- og 7-isocyanatcephalosporansyrederivater fremstilles udfra 6-APA-og 7-A(D)CA-estere med phosgen og påfølgende omsætning med penicilliner eller cephalospori-20 ner, ude af betragtning til fremstilling af amoxicillin.
På den anden side omhandler f.eks. tysk patentansøgning nr. 2520647 en fremgangsmåde til fremstilling af cc-aminoacylpenicillansyrederivater og bl.a. amoxicillin, ved hvilken 25 . (i) 6-APA bringes i kontakt med et over skud af en stærk tertiær aminbase (f.eks. triethylamin) i et indifferent, vanduopløseligt, organisk opløsningsmiddel (f.eks. methylenchlorid eller chloroform), resulterende i en opløsning af et salt af 6-APA med basen i nævn-30 te opløsningsmiddel, (ii) den tilbageværende stærke tertiære aminbase neutraliseres i opløsningsmidlet, f.eks. ved tilsætning af N,N-dimethylacetamid-hydrochlorid, (iii) den opnåede neutraliserede opløs-35 ning bringes i kontakt med en opløsning af et blandet an- hydrid af en kortkædet alkoxymyresyre og et N-beskyttet derivat af D-2-amino-p-hydroxyphenyleddikesyre, i hvilket 151024 5 den N-beskyttende gruppe er labil for syre, i et vanduop-løseligt, indifferent,. .organisk opløsningsmiddel ved en temperatur mellem -50°C og +30°C, fortrinsvis mellem ; -30°C og 0°C, resulterende i en opløsning af et N-beskyt-5 tet amoxicillinderivat, (iv) den således opnåede opløsning bringes i kontakt med vand og en stærk syre (såsom saltsyre eller p-toluensvovlsyre) ved stuetemperatur eller afkøles, f.eks. til 0°C/til fjernelse af den syrelabile N-be- 10 skyttende gruppe, og (v) det således opnåede amoxicillin isoleres fra det således dannede vandige system.
Mindre tiltrækkende omstændigheder ved denne fremgangsmåde er bl.a.,at fremgangsmåden udføres ved la-15 ve koncentrationer, at opløsningsmidlerne blandes,således at genvinding deraf bliver mere vanskelig, og at der, ved tilsætning af dimethylacetamid-hydrochloridet som følge af lokalt store koncentrationer, nogle gange sker udkrystallisation af 6-APA, 7-ADCA eller 7-ACA eller derivater 20 deraf, således at der kræves et meget nøjagtigt doserings-system.
Endvidere angår et antal patentbeskrivelser fremstillingsmetoder til a-aminoacylpenicillansyrederivater ved acylering af 6-APA med blandede anhydrider afledt fra 25 modificerede Dane-salte af D-2-amino-(p-hydroxyphenyl) ed-.i. dikesyre, f.eks. sådanne som er beskrevet i de tyske patentansøgninger nr. 1.302.847, 2.020.133 og 2.065.879 og de britiske patentskrifter nr, 1.327.270 og 1.347.979.
Imidlertid er de udbytter, som fås med sådanne 30 Dane-salte, utilfredsstillende, og de pågældende Dane-sal-te er ikke kommercielt tilgængelige.
Hollandsk patentansøgning nr. 6.401.841 angår beskyttelse af carboxylgruppen i 6-APA, 7-ACA og andre aminosyrer ved omsætning med dihalogensilanderivater. Sådanne 35 bi-funktionelle sdliciumforbindelser er lettere tilgængelige end de mono-funktionelle trialkylhalogensilaner,o.g deres anvendelse skulle i et antal tilfælde føre til bed- 151024 6 re udbytter, som det f.eks. fremgår af britisk patent-skrift nr. 1.266.544, som angår fremstillingen af som mellemprodukter egnede organos i lanpenicillianer ved omsætning ' af 6-APA og de bi-funktionelle siliciumforbindelser.
5 Organosilanderivaterne acyleres f.eks. til ampicillin, således at fagmanden udfra indholdet af denne patentbeskrivelse ville forvente, at anvendelsen af de i patentbeskrivelsen nævnte organosilanpenicilliner også ville føre til gode udbytter ved fremstilling af amoxicillin.
10 Imidlertid kunne denne forventning overraskende ikke bekræftes ved orienterende forsøg.
Fra senere patentbeskrivelser, f.eks. de britiske patentbeskrivelser nr. 1.356.737, 1.404.846 og 1.459.999, er det kendt at anvende trivalente phosphorderivater i 15 stedet for ovennævnte siliciumderivater. Ulemper ved disse derivater er navnlig, at deres pris er 10-20 gange større, og dette i kombination med de di (lavere) alkylphos-phordarivaters toxicitet og evne til spontant at bryde i brand, som anført i Inorganic Synthesis 15 (1974), side 20 191-193, gør phosphorforbindelseme til en dårlig erstat ning for siliciumforbindelserne.
Yderligere er det kendt fra et antal patentbeskrivelser, f.eks. de japanske patentansøgninger nr.
49-014.687 og 49-048.892, og de britiske patentskrifter 25 nr. 1.367.342 og 1.382.255 og de tyske.patentansøgninger nr. 2.460.649 og 2.621.618, at fremstille amoxicillin udfra 6-APA og p-hydroxyphenylglycin eller lavere alkyl-estere deraf ved enzymatisk acylering, men processer af denne type er også utilfredsstillende med hensyn til det 3 o opnåede udbytte og/eller som følge af at der er acyle-' rings enzym til stede i den opnåede amoxicillinholdige opløsning.
Som resultat af et omfattende forsknings-og ud-vikingsarbejde er der nu fundet en forbedret fremgangsmåde 35 til fremstilling af amoxicillin, hvilken fremgangsmåde ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at a) 6-aminopenicillansyre omsættes i et tørt, inert, med vand ublandbart hovedopløsningsmiddel med 151024 7 et trialkylsilylgruppetilførende silyleringsmiddel i en mængde svarende til ca. 2 ækvivalenter i forhold til 6-aminopenicillansyren, idet eventuelle tilstedeværende mængder fri trialkylhalogensilan, med 1-3 carbonatomer 5 i alkylgrupperne, og tertiær amin i reaktionsblandingen er indbyrdes afpasset ved justering ved reaktionens afslutning efter en empirisk bestemt signalværdi som defineret i beskrivelsen, b) den opnåede reaktionsblanding, som indeholder 10 et derivat af 6-aminopenicillansyre med formlen: s /\ H2N-CH-CH C(CHj),
III
C-N-CH - COO - Si -R
O
15 * ' og/eller /S\
Ra-Si - NH - (Ή-CH * C(CHi)j 20 --N-CH-COO-Si-R^ „ ° · ^R.
II · hvori R^, R2 og R^ betegner ens eller forskellige alkyl-grupper med 1-3 carbonatomer og hver fortrinsvis beteg-25 ner en methylgruppe, afkøles og derpå hurtigt under vandfri betingelser, blandes med en afkølet opløsning af i det mindste en ækvimolær mængde af et blandet anhydrid med formlen III, hvilken opløsning er fremstillet ved omsætning af det tilsvarende Dane-salt med et alkylchlor-30 formiat under vandfri betingelser i et med vand ublandbart, inert, organisk hovedopløsningsmiddel, hvortil er sat 0-25 volumen% af et indifferent co-opløsnings-middel, hvorefter c) acyleringsreaktionen fortsættes ved en tempe-35 ratur under 0°C, efterfulgt af udvinding af den ønskede forbindelse på i sig selv kendt måde.
Reaktionen fortsættes fortrinsvis ved -20 til -30°C i fra 1/4 til 3 timer og fortrinsvis i fra 1 til 151024 8 2,5 timer, og reaktionsblandingen udhældes i vand, idet pH-værdien omhyggeligt holdes under 2,5. Fortrinsvis holdes pH mellem 0,8 og 1,2.
Det tørre, inerte, med vand ikke blandbare op-5 løsningsmiddel som anvendes ved silyleringsreaktionen er fortrinsvis tør methylenchlorid, og silyleringsmidlet er fortrinsvis trimethylchlorsilan (TMCS) under tilstedeværelse af en tertiær amin. Imidlertid kan der også opnås gode resultater med trimethylsilylacetamid, 10 bis(trimethylsilyl)acetamid, bis(trimethylsilyl)urinstof og hexamethyldisilazan.
Udtrykket "indbyrdes afpasset", der anvendes i beskrivelsen af trin (a) ovenfor og i krav 1 kan forklares som følger.
15 Det har vist sig, at der kun kan fås optimale slutudbytter på reproducerbar måde ved anvendelse af en meget nøje balance mellem mængderne af midler som benyttes til frembringelse af det silylerede mellemprodukt, specielt med hensyn til den ønskede optimale 20 reaktion med den fremstillede opløsning af det blandede Dane-anhydrid. Det vil for fagmanden være klart, at der (for blot at pege på hovedårsagerne til uønskede afvigelser fra den ideelle balance) i praksis uundgåeligt vil forekomme små fejl ved udmåling af volume-25 ner eller afvejning af mængder, specielt ved forsøg i meget lille målestok (nogle få mmol) samt ved produktion i stor industriel målestok, ligesom der er urenheder i reagenser af teknisk kvalitet. Der er derfor behov for en måde, hvorpå den nødvendige balance kan 30 kontrolleres in situ og om nødvendigt genoprettes efter afslutning af silyleringen. Nødvendigheden og fordelen af at måle denne gensidige balance og dens eventuelle genoprettelse er et alment træk ved sily-leringsmetoder som udføres på 6-aminopenicillansyre 35 og lignende, men den er af helt overvejende betydning, når silyleringen udføres med den mest økonomiske kombination af midler, f.eks. trimethylchlorsilan og tri-ethylamin, da en sådan kombination - i modsætning til 151024 9 enkeltmidler til silylering, såsom N,0-bistrimethyl-silyl-acetamid - ikke selv tilvejebringer nogen form for indre gensidig ballance.
I søgning efter en egnet og samtidig simpel 5 metode ved hvilken denne balance kan måles og om nødvendigt korrigeres in situ under teniske betingelser, viste det sig overraskende, at f.eks. anvendelse af en god kvalitet pH-meter i tilstrækkelig grad opfyldte dette behov. Hvis man f.eks. anvender et Radiometer 10 pH-meter type TTT2,C i forbindelse med en Radiometer GK 240lC-elektrode eller en Ingold, såkaldt kold elektrode ved en temperatur mellem 15 og 25°C, skal der opnås en pH-skalavaerdi i det empiriske område mellem 5,5 og 7,5, og fortrinsvis mellem 6,0 og 7,2,ved af-15 slutningen af silyleringsreaktionen. Hvis dette ikke er tilfældet tilsættes en lille mængde yderligere tri-methylchlorsilan eller f.eks. triethylamin til opnåelse af en forbedret indbyrdes balance.
Det har vist sig at være uden betydning om 20 · ovenfor anførte optimale pH-skalainterval faktisk svarer til et virkeligt pH-interval af samme størrelsesorden (6,0-7,2) ved måling efter opløsning af silylerings-blandingen i vand, da skalaintervalaflæsninger på andre egnede pH-metre kan justeres til den der fås med den 25 anførte pH-metertype. Det er derfor et træk ved opfindelsen at erkende behovet for regulering af den gensidige balance mellem midlerne i silyleringsreaktionen såvel som at foreskrive en simpel metode til at løse dette problem in situ.
30 Silyleringen udføres fortrinsvis i tør dichlor- methan under anvendelse af ca. to ækvivalenter af en tertiær amin som hydrogenchloridbindende middel, såsom triethylamin, og ca. to ækvivalenter af en trialkyl-halogensilan, såsom trimethylchlorsilan pr. mol 6-amino-35 penicillansyre under industrielle betingelser.
Det tørre, vanduopløselige hovedopløsningsmiddel,son anvendes til fremstillingen af det såkaldte Dane-anhydrid kan være tør methylenchlorid,hvortil der som coopløs- 151024 10 ningsmiddel er sat dimethyIformamid, sulfolan, tetrahy-drofuran, methyl-2-pyrrolidon, 1,4-dioxan, acetonitril, dimethylacetamid eller tetramethylurinstof eller en blanding deraf i en mængde på højest 25 volumen-%, eller me-5 thylisobutylketon eller tetrahydrofuran som hovedopløsningsmiddel ,hvortil et eller flere af de nævnte coopløs-ningsmidler eventuelt kan være tilsat i mængder på op til 25 volumen %. Fortrinsvis omsættes kalium-eller natruim-D-a-(l-carbomethoxy-propen-2-yl)-amino-p-hydroxyphenyl-10 acetat med fortrinsvis methylchlorformiat i modsætning til hintidige angivelser, se f .eks. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4. udgave (1974) bind XV/2, Syn-these von Peptiden, del II, side 172. N-methylmorpholin anvendes fortrinsvis som katalysator. Det anvendte chlor-15 formiat sættes fortrinsvis til det som udgangsmateriale anvendte Dane-salt,og reaktionen uføres fortrinsvis ved en temperatur på -10°C eller lavere, fortrinsvis ved en temperatur mellem -10°C og -35®C. Blandingerne af me-thylenchlorid og de angivne coopløsningsmidler med op 20 til ca. 20 volumen-% og fortrinsvis op til 10 volumen-% coopløsningsmiddel i udgangsblandingen foreslås som de optimale opløsningsmidler til fremstilling af det blandede Dane-anhydrid.
Fortrinsvis anvendes tetrahydrofuran, Ν,Ν-dime-25 thylacetamid, N,N-dimethylformamid, N-methylpyrrolidon og Ν,Ν,Ν* ,li'-tetramethylurinstof som coopløsningsmiddel.
Ved en yderligere foretrukken fremgangsmåde afkøles opløsningen af anhydridet til en temperatur på -15°C eller.lavere, og en afkølet opløsning af silyleret 6-ΑΡΆ, .
30 7-ACA eller 3-methylmodifikationer heraf, tilsættes hurtigt under så effektiv omrøring som muligt, således at der holdes en temperatur mellem -15° og -30°C, hvorpå reaktionsblandingen omrøres i yderligere 0,5-3 timer. Det foretrækkes at anvende et lille overskud af forbindelsen 35 III.
Reaktionsblandingen blandes derpå fortrinsvis ned fortyndet opløsning af en uorganisk syre, såsan en fortyndet vandig saltsyre, fortrinsvis således at temperaturen andrager 151024 11 mellem -5° og +5°C og fortrinsvis ca. 0°C, og pH-værdien bliver 1,0 til 1,5. Blandingen omrøres i yderligere 0,5 til 2 timer ved samme temperatur.
Ved den foretrukne udførselsform adskilles lagene.
5 Det vandige lag, som indeholder den ønskede forbindelse som hydrochloridet, vaskes med et indifferent, vanduop-løseligt, organisk opløsningsmiddel, f.eks. methyl-iso-butylketon eller methylenchlorid. Det organiske lag vaskes med vand, og vaskevandet ekstraheres med det orga-10 niske vaskemedium. Det vandige vaskemedium sættes til det vaskede, vandige lag, . Det v ndige lag holdes på en temperatur af 0°C eller lavere, og amoxicillin udvindes ved krystallisation på sædvanlig måde.
Selvsagt kan det først isolerede amoxicillintri-15 hydrat omdannes til ikke-toxiske, farmaceutisk .acceptable salte efter i sig selv kendte fremgangsmåder.
Det vil fremgå, at nogle af de vigtigste fordele ved acyleringsfremgangsmåden ifølge opfindelsen er: - forudgående selektiv silylering af p-hydroxy-20 gruppen i p-hydroxyphenylglycin undgås, - reaktionen udføres i en koncentreret opløsning af reaktanterne, således at man med et givet udstyr får et større udbytte i kg pr. charge, - anvendelse af et p-hydroxyphenylglycylchlorid-25 hydrochlorid undgås, hvilken forbindelse kun kan fremstilles efter en fremgangsmåde, som er vanskeligt gennemførlig og endvidere er temmelig kostbar i mange lande som følge af disses strenge sikkerhedsbestemmelser, om der overhovedet kan opnås tilladelse til fremstillingen 30 af forbindelsen, - anvendelse af store mængder andre hjælpekemikalier undgås, - det ønskede slutprodukt kan overraskende fremstilles i økonomisk fordelagtige initialudbytter i en 35 kvalitet, som er acceptabel under de eksisterende sundhedsbestemmelser, samtidig med at antallet af rensetrin kan reduceres med heraf følgende mindre tab af ønsket forbindelse, 151024 12 - blanding af det foretrukne vandublandbare hovedopløsningsmiddel, f.eks. dichlormethan, med en meget mindre mængde af et dipolært aprotisk, med vand blandbart opløsningsmiddel muliggør en simpel og økono- 5 misk fordelagtig genvinding af hovedopløsningsmidlet, - risikoen for uønsket og uventet krystallisation af 6-APA er praktisk taget ikke til stede, således at fremgangsmåden er pålidelig og temmelig problemløs.
Det vil forstås, at mindst to uønskede sidereak-10 tioner vil blive taget i betragtning af fagfolk ved acy-lering ved hjælp af et blandet anhydrid. Disse sidereaktioner er: 1) acylering, ved hvilken der vil blive dannet alkoxycarbonylaminopenic illansyrederivater; 15 2) partiel racemisering af den N-beskyttede aminosyre, f.eks. under omdannelse af den N-beskyttede aminosyre eller et salt deraf til det blandede anhydrid.
Undgåelse af den første af disse sidereaktioner med forholdsvis simple foranstaltninger vil af fagfolk 20 blive betragtet som værende temmelig umuligt, da kobling af blandede anhydrider kan ske to steder i molekylet, og da blandede anhydrider naturligt er mere eller mindre labile og har tendens til at omdannes til to symmetriske anhydrider.
25 Derfor vil fremstillingen af det blandede anhydrid såvel som omdannelsen af dette anhydrid med en aminosyre altid blive udført ved lave temperaturer.
Den anden uønskede sidereaktion (racemisering) kan navnlig undgås ved "trial and error methods" 30
Selvom, ifølge litteraturen, ethylchlorformiat og - i tilfælde af racemisering ved anvendelse af denne reaktant, i noget mindre udstrækning - isobutylchlor-formiat, pivaloylchlorid og benzoylchlorid blev betragtet som egnede reaktanter, jvf. f.eks. de tyske patent-ansøgninger 2520647 og 2454841 og belgisk patent 824158, hvorimod anvendelse af methylchlorformiat absolut ikke skulle være foretrukket, har anvendelse af det billige methylchlorformiat overraskende vist sig at føre til 151024 13 væsentligt forbedrede resultater.
Det bemærkes, at til fremstilling af det blandede anhydrid og den påfølgende acylering kommer der kun sådanne opløsningsmiddelsystemer i betragtning, som kan opfyl-5 de de krav, der stilles med hensyn til økonomi (genvindelighed, mulighed for tilbageførsel) og/eller økologi.
Disse krav er i overraskende grad opfyldt ved den absolut ikke forudsigelige anvendelse af de her foreslåede opløsningsmiddelsystemer.
10 Anvendelse af de anførte opløsningsmjddelsystemer ved fremstilling af det blandede anhydrid har overraskende vist sig at medføre: a) en forbedret og endvidere mere reproducerbar og pålidelig dannelse af det blandede anhydrid, og så- 15 ledes et forbedret omdannelsesudbytte til den ønskede forbindelse/ b) et forbedret udnytte af den ønskede forbindelse i kombination med en samtidig forøgelse af koncentrationerne til et niveau, som er attraktivt efter de 20 nuværende økonomiske krav; c) den temmeligt uventede anvendelse af N,0-sily-leret 6-APA til reaktionen med de blandede anhydrider under opnåelse af de anførte udbytter; d) muligheden for at udføre såvel silylerings- 25 reaktionen som fremstillingen af det blandede anhydrid i et og samme med vand ublandbare hovedopløsningsmiddel, og merespecielt dichlormethan, hvilket medfører at den nødvendige genvinding af opløsningsmidler i høj grad forenkles .
30 Ved udførelse af fremgangsmåden i teknisk måle stok vil anvendelse af meget effektivt tørrede opløsningsmidler og/eller Dane-salte med meget stor renhed være et ideal, der aldrig realiseres fuldstændigt; det foretrækkes at anvende et ringe overskud af de som udgangsmate- 35 rialer anvendte Dane-salte og af lavere alkylchlorformi-ater.
151024 14
Ved en foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles amoxicillin-trihy-drat udfra tør methylenchlorid, 6-aminopenicillansyre og trimethylchlorsilan under tilstedeværelse af triethyl-5 amin i nøje afbalancerede indbyrdes mængder, og i en mængde på ca. to ækvivalenter med hensyn til 6-APA, af kalium-D-a- (l-carbomethoxypropen-2-yl) -amino-p'-hydroxy-phenylacetat, N-methylmorpholin som katalysator; et coopløsningsmiddel, udvalgt blandt N,N-dimethylacetå-10 mid, N-methylpyrrolidon, Ν,Ν-dimethylf ormamid og tetra-methylurinstof eller blandinger derafrog methylchlor-formiat,idet opløsningerne af den in situ fremstillede s i ly lerede 6-APA og det blandede anhydrid prékøles til -40°C, og reaktionen gennemføres på to timer ved en tem-15 peratur på -30°C, hvorpå amoxicillinen udvindes efter kendte metoder.
Et jamoxicillinpræparat fremstillet efter den beskrevne fremgangsmåde er særegent bl.a. ved følgende analysedata: 20
Indhold bestemt ved hydroxylaminmetoden (beregnet på tørstofindhold) 99,8%
Indhold beregnet mercurometrisk (beregnet på tørstof) 98,7% 25 Flygtige komponenter 12,6% ved gas-chromatografi bestemte bestanddele: acetone 15 mg/kg methylen-chlorid 119,5 mg/kg methylisobutylketon 90 mg/kg 30 dimethylanilin 2 mg/kg [(ϊ]ϋ2ο (på tørstof) 301° pH-værdi 5,0 rumvægt, banket 6 gange: 216 ml/100g banket 50 gange: 204 ml/100 g 35 tungmetaller < 10 ppm sulfataske < o,l% kimtal < 10/g 151024 15 sønderdelingsprodukter: penicilloinsyre 0,4% penilloinsyre 0,6% opløselighed (klarhed) HCl: 0,6 EBC 55
NH4OH 0,5 EBC X
5 XEBC = enhed for væskes klarhed (European Brewery
Convention)
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres ]_0 nærmere ved hjælp af nedenstående eksempler.
Eksempel I
a) Fremstillingen af methoxycarbonyl-D-α-(1-car-bomethoxy-propen-2-yl)amino-p-hydroxyphenylacetat.
15 I en 2-liter reaktionsbeholder indføres 58 g kalium- D-a- (l-carbo-methoxypropen-2-yl)amino-p-hydroxyphe-nylacetat, og der tilsættes 200 ml methylenchlorid, som forud er tørret ved hjælp af en molekylesigte A4. Efter 20 at blandingen er afkølet til -40°C tilsættes under omrøring 25 ml tetramethylurinstof, hvilket bevirker, at temperaturen stiger til ca.-35°C.Derpå tilsættes 0,5 ml N-methylmorpholin og derefter 16 ml methylchloroformiat. Temperaturen hæves til ca. -30°C,og reaktionsblandingen 25 omrøres ved -30°C i to timer ved en pH-værdi på ca. 4. Reaktionsblandingen afkøles til -40°C.
b) Silylering af 6-APA.
30 I en én-liter reaktionsbeholder indføres 35 g 6- aminopenicillansyre og 350 ml methylenchlorid. Under omrøring tilsættes 45 ml triethylamin ved stuetemperatur og derpå 38 ml trimethylchlorosilan (TMCS) i løbet af ca. 10 min.,idet temperaturen holdes ved 20-25°C ved af-35 køling. Efter omrøring· i 1 time ved denne temperatur andrager pH-værdien ca. 7,5.
Ved tilsætning af 4 ml TMCS blev aflæsningen på skalaen af et Radiometer pH-meter af typen TTT2,C, for- 151024 16 bundet til en Radiometer GK 2401C elektrode, en pH-værdi på 6,0 + 0,2.
c) Fremstilling af 6- (D-cc-amino-p-hydroxyphenyl-5 acetamido)-penicillansyre.
Reaktionsblandingen opnået i b) afkøles til -40° C og sættes på en gang til en opløsning af det blandede anhydrid, hvilket medfører, at temperaturen bliver -30°C.
10 Reaktionsblandingen omrøres ved -30°C til -25°C i 1 time og sættes til 800 ml vand, således at temperaturen bliver 0°C og pH-værdien 2,5-3. pH-værdien af blandingen indstilles mellem 1,1 og 1,2 ved tilsætning af 18 ml koncentreret saltsyre (36 vægt-%, kemisk rent). Efter om-15 røring ved 0°C i 80 minutter er hydrolysen afsluttet.
Lagene adskilles, og det vandige lag vaskes med 100 ml methylenchlorid. Det organiske lag vaskes med 50 ml destilleret vand,og efter ekstraktion af vaskevandet med det til vaskning anvendte methylenchlorid 20 blev vaskevandet sat til det vandige lag. Koblingsudbyttet er ca. 92%, bestemt på en prøve. Det vandige lag afkøles hurtigt til 0°C.
Ved krystallisation fås den ønskede forbindelse, som efter filtrering vaskes med 100 ml 50% acetone-vand 25 og 100 ml acetone og tørres i vacuum ved ca. 30°C.
Udbytte ca.55,5g amoxicillintrihydrat. Udbyttet andrager 82% af det teoretiske. Den tilbageværende moderlud indeholder yderligere ca. 10% amoxicillin.
3 0 Eksempel II
Under anvendelse af en lignende fremgangsmåde, som den i Eksempel I beskrevne, men med den afvigelse, at der anvendes 20 ml dimethylacetamid i stedet for 25 ml tetramethylurinstof, fås der også et koblingsudbytte, på 35 92% og 55,5 g rent amoxicillintrihydrat. Udbytte 82% af det teoretiske.
151024 17
Eksempel III
a,l) Fremstillingen af ethoxycarbonyl D-a-(1-carbo-me thoxypropen-2-y1)-amino-p-hydroxyphenylaceta t.
5
En grundigt omrørt suspension af 12,97 g, 42,8 m-mol, kalium-D-a-(l-carbomethoxypropen-2-yl)-amino-p-hy-droxy-pheiylacetat i 98 ml methylisobutylketon (destilleret overi^CO^) og 33 ml tetrahydrofuran destilleret 10 over Redal afkøles til -10°C under en atmosfære af tør N2 Derpå tilsættes 0,05 ml (5 dråber fra en Pasteur-pipette) N-methylmorfelin, og derpå en opløsning af 4,2 ml, 44 m-mol, ethylchloroformiat, som forud er destilleret og udtaget under N2, i 15 ml methylisobutylketon. Reaktions-15 blandingen omrøres ved samme temperatur i 30 min. og suspensionen afkøles til -20°C.
a, 2) Fremstillingen af methoxycarbonyl-D-α- (1-car-bomethoxypropen-2-yl)-amino-p-hydroxyphenylacetat.
En ophyggeligt omrørt suspension af 45,6 mmol 20 kalium-D-a-(l-carbomethoxypropen-2-yl)-amino-p-hydroxyphenylacetat i 98 ml methylisobutylketon (destilleret over K2C02) og 33 ml tetrahydrofuran destilleret over Redal afkøles til -10°C under en atmosfære af tør N2·
Derpå tilsættes 0,05 ml N-methylmorpholin efterfulgt af 25 en opløsning af 46,8 mmol methylchlorformiat (renhed 97%) i 15 ml methylisobutylketon. Reaktionsblandingen omrøres ved samme temperatur i 30 minutter, og suspensionen afkøles til -20°C.
30 b) Silylering af 6-APA
I en nitrogenatmosfære suspenderes 8,65 g, 40 mmol, 6-APA i 130 ml tør methylenchlorid og 11,2 ml, 80,6 mmol, triethyl-amin,og der tilsættes derpå 10,3 ml, 82 mmol, 35 trimethylchlorosilan. Denne blanding tilbagesvales under omrøring i 1 time og afkøles derpå i isbad til under 5°C. pH-Værdien måles med et Radiometer pH-meter TT2,C og en Radiometer GK 20401C elektrode og justeret til 6,4 ved 151024 18 afslutningen af silyleringsreaktionen.
c,l) Fremstilling af 6-(D-a-amino-p-hydroxyphenyl-acetamido)-penicillansyre.
5
Under kraftig omrøring sættes den uklare opløsning af det under a) fremstillede Dane-anhydrid afkølet til -20°Cpå en gang til en afkølet opløsning af den sily lerede 6-APA fremstillet ifølge b), og blandingen om-10 røres i yderligere 20 min. på isbad. Derpå fjernes isbadet/ men omrøringen fortsættes under indførelse af nitrogen til stuetemperatur er nået (ca. 45 min.).
Blandingen udhældes under afkøling i 75 ml isafkølet vand, hvorefter pH-værdien, som har nået en værdi på 15 2,5-3, indstilles til 1-1,2 med koncentreret saltsyre, idet målingen sker med en Electrofact KCl-elektrode/ eller til 0,5-0,7 med en AgCl-elektrode.
Der dannes intet bundfald ved 30 min,'s omrøring under køling med is, og der tilsættes, under køling med 20 is og omrøring, en opløsning af 10% KOH eller NaOH langsomt dråbevis, til pH-værdien forbliver konstant ved 5,2-5,3 (i ca. 1 time).
Reaktionsblandingen henstilles i køleskab i 20 timer, og det dannede bundfald filtreres fra under anven-25 delse af et G3 glasfilter. Produktet vaskes omhyggeligt på filtret med vand, derpå med acetone.
Produktet tørres· i vacuum (frembragt med oliepumpe, ca. 1 mm Hg) over et tørremiddel i 16-24 timer. Der fås amoxicillintrihydrat i et udbytte på 71,2% med en renhed, 3 0 som målt mercurometrisk- åndrager 98,4% og målt biologisk 96,9%.
c,2) Fremstilling af 6-(D-a-amino-p-hydroxyphe-nylacetamido)-penicillansyre.
35 På i det væsentlige samme måde som beskrevet ovenfor under c,l) fremstilles amoxicillin-trihydrat i et udbytte på 83,5% med en renhed på 96%, målt ved hydroxylaminbestemmelse, en biologisk målt renhed på 151024 19 94,4% og en optisk drejning [a]2q på +294°, idet der gås ud fra den under a,2) fremstillede opløsning af Dane-anhydrid i stedet for den opløsning, der fremstilles under a,l).
5
Eksempel IV
På i det væsentlige samme mådesam beskrevet i eksempel III blev amoxicillintrihydrat opnået i et udbyt-10 te på 79,3% med en renhed på 97,6% bestemt ved hydroxy1-aminmåling, en biologisk renhedskvalitet på 95,4% og en optisk drejning [α3:°20 på + 300° ved at gå ud fra 45,6 mmol kalium-D-a-(l-carbomethoxypropen-2-yl)-amino-p-hy-droxyphenylacetat i 110 ml methylisobutylketon og 10 ml 15 N-methylpyrrolidon, 0,05 ml N-methylmorfolin, 46,8 mmol methylchloroformiat (renhed 97%) i 15 ml methylisobutylketon, 40 mmol 6-APA i 130 mml tør methylenchlorid, 80,6 mmol triethylamin og 82 mmol trimethylchlorosilan.
pH-værdien målt med et Radiometer pH-meter type 20 TTT2,C og en Radiometer SK 2401C elektrode blev indstillet til 6,7 ved.afslutningen af silyleringsreaktionen.
Eksempel V
25 a) Fremstilling af methoxycarbonyl D-α-(1-carbo- methoxypropen-2-yl)-amino-p-hydroxyphenylacetat.
I en 2-li'ter reaktionsbeholder indføres 58..g kalium-D-a- (l-carbomethoxy-propen-2-yl)-amino-p-hydroxyphenylacetat og 400 ml tøt methylisobutylketon. Efter 30 afkøling til -15°C tilsættes under omrøring 0,5 ml N-methylmorfolin og 16 ml methylchloroformiat. Reaktionsblandingen omrøres ved -11°C i 1,5 timer og afkøles derpå til -43°C.
151024 20 b) Silylering af 6-APA.
I en 1-liter reaktionsbeholder indføres 35 g 6-aminopenicillansyre og 400 ml methylenchlorid. Efter tilsætning af 73 g bis(trimethylsilyl)urinstof tilbagesva-5 les blandingen i ca 2,5 timer. Blandingen afkøles til 20°C. "pH-værdien" på skalaen af et Radiometer pH-meter type TTT2,C forbundet med en Radiometer GK-2401C elektrode, aflæses til 6,3.
10 c) Efter afkøling sættes den under b) opnåede blanding så hurtigt som muligt til den afkølede opløsning af det blandede anhydrid, således at der nås en temperatur på -30°C. Reaktionsblandingen omrøres ved -30°C til -25°C i 1 time og sættes til 800 ml vand, så- 15 ledes at temperaturen bliver 0°C og pH-værdien 2,5-3. Udvindingen sker på lignende måde som beskrevet i eksempel I.
Udbytte 48,4% amoxicillintrihydrat med en biologisk målt renhedskvalitet på 96,8%. Udbytte 71,3% af det 20 teoretiske. Den tilbageværende moder-lud indeholder y-derligere ca. 10% amoxicillin.
Eksempel vi
25 På lignende måde som beskrevet i eksempel V
fås-48,3 g amoxicillintrihydrat med en renhed på 97,7% ved omsætning af methoxycarbonyl-D-α- (1-carbo-methoxy-propen-2-yl)-amino-p-hydroxyphenylacetat og 35 g 6-amino-penicillansyre, som forud er silyleret med 72,5 g bis- O Λ (trimethylsilyl)acetamid i stedet for med bis(trimethylsilyl) urinstof.
151024 21
Eksempel VII
a) Fremstilling af methoxycarbonyl-D-α-(1-carbo-methoxypropen-2-yl)-amino-p-hydroxyphenylacetat.
5
En omhyggeligt omrørt suspension af 58 g kalium-D-a-(l-carbomethoxypropen-2-yl)amino-p-hydroxyphenylace-tat i 400 ml tør methylisobutylketon (destilleret over K2C03^ afkøles til -17°C under en atmosfære af tør nitro-10 gen. Derpå tilsættes 0,5 ml N-methylmorpholin efterfulgt af 16 ml methylchloroformiat. Temperaturen stiger til -12°C,og reaktionsblandingen omrøres ved denne temperatur i 1,5 time. "pH-værdien" på skalaen af et Radiometer pH-meter type TTT2,C forbundet med en Radiometer GK-2401 15 C elektrode,viser en slutværdi på 3,7. Reaktionsblandingen afkøles til -40°C.
b) Silylering af 6-APA
20 35 g 6-APA sættes til 400 ml methylenchlorid.
Efter tilsætning af 43 ml triethylamin ved stuetemperatur og under omrøring tilføjes 35 ml trimethylchlorosilan i løbet af ca. 10 min. ved en temperatur på 20-25°C.
Efter yderligere omrøring i 1 time indstilles "pH-værdi-25 en" til en sluttelig værdi på 6,7 ved tilsætning af 4*9 ml trimethylchlorosilan. Blandingen afkøles til -40°C.
c) Den under b) opnåede afkølede opløsning sættes så hurtigt som muligt til den afkølede opløsning af det 30 blandede anhydrid, fremstillet under a), hvorved temperaturen stiger til -30°C. Reaktionsblandingen omrøres ved -30°C i en time og sættes derpå til 800 ml vand og 15 ml koncentreret (36%) HCl-opløsning, hvis temperatur er lo° C. Efter yderligere omrøring ved 0°C adskilles lagene, og 35 det vandige lag vaskes medlOO ml methylenchlorid. Det organiske lag vaskes med 50 ml destilleret vand, og efter ekstraktion af vaskevandet med det som vaskemedium anvendte methylenchlorid sammenblandes de vandige lag.
151024 22
Acyleringsudbyttet synes at være ca. 89% bestemt ved et mikrobiologisk forsøg på en prøve. Det vandige lag afkøles hurtigt til 0°Ο, og der nås en sluttelig pH-værdi på 5,2. Den krystalliserede ønskede forbindelse vaskes 5 med 100 ml af ernacetone-vand (1/1) blanding og med 100 ml acetone, og tørres under vacuum ved ca. 30°C.
Udbyttet er 54,0 g amoxicillintrihydrat med en mercurometrisk bestemt renhed på 98,7% og en renhed på 99,8% bestemt efter hydroxylaminmetoden, og med en optisk 10 drejning tøl^o på +300° baseret på tørstof. Udbyttet er 80% af det teoretiske.
Den tilbageværende moder-lud indeholder en yderligere amoxicillinmængde på 6-7%.
15 Eksempel VIII
På lignende måde som beskrevet i eksempel V-VII fås 55,3 g amoxicillintrihydrat i et udbytte på 81,5% med en renhed på 99,8% bestemt efter en metode baseret 20 på hydroxylaminmåling, en biologisk renhedskvalitet på 95%, en mercurometrisk målt^renhed på 98,6%, og en optisk drejning P® +300°, udfra 58 g kalium-D-a-(1-car- bomethoxypropen-2-yl)-amino-p-hydroxyphenylacetat i 200 ml methylenchlorid og 20 ml N-methylpyrrolindon, 0,5 25 ml N-methylmorpholin, 16 ml methylchloroformiat, 35 g 6-ΑΡΔ i 200 ml methylenchlorid, 43 ml triethylamin og 35 ml trimethylchlorosilan. "pH” målt med et Radiometer pH-meter TTT2,C og en Radiometer GK 2401C elektrode blev indstillet til 6,7 ved afslutningen af silyleringsreak-30 tionen, og opløsningen af det blandede anhydrid såvel som opløsningen af silyleret 6-APA var forudafkølet ned til -40°C og blev omsat ved -30°C i 2 timer (analyseret acyleringsudbytte 93,1%) 35 Eksempel ix På lignende måde som beskrevet i eksemplerne V-VII fremstilles '56,1 g amoxicillintrihydrat i et udbytte på 151024 23 82,7% med en renhed på 99,7% bestemt efter hydroxylamin-metoden, en biologisk renhedskvalitet på 95%, en mercu-rometrisk bestemt renhed på 98,7% og en optisk drejning [a]°2o På +300°, udfra 58 g kalium-D-a-(1-carbomethoxy-5 prqpen-2-yl). -amino-p-hydroxyphenylacetat i 200 ml methy-lenchlorid og 20 ml Ν,Ν-dimethylacetamid, og 0,5 ml lime thylmorpholin, 16 ml methylchloroformiat, 35 g 6-APA i 200 ml methylenchlorid, 43 ml triethylamin og 35 ml trimethylchlorosilan. "pH" målt med et Radiometer pH-10 meter TTT2,C og en Radiometer GK 2401 C elektrode blev indstillet til 6,7 ved afslutningen af silyleringsreaktionen, og opløsningerne af det blandede anhydrid og af silyleret 6-APA blev forkølet til -40°C og omsat ved -30°C i to timer (analyseret acyleringsudbytte 95%).
15
Eksempel X
På lignende måde som beskrevet i eksemplerne V-VII blev amoxicillin fremstillet i et 80% acylerings-20 udbytte udfra 58,0 g kalium-D-α-(1-carbomethoxypropen-2-yl)-amino-p-hydroxyphenylacetat i 400 ml methylenchlorid, 20 mlN,N-dimethylformamid, 0,5 ml N-methylmorpholin, 16 ml methylchloroformiat, 35 g 6-APA i 200 ml methylen-chlorid, 43 ml triethylamin og 35 ml trimethylchlorosil-25 an. "pH" målt med samme udstyr som i de foregående eksempler blev indstillet til 6,7 ved afslutningen af silyleringsreaktionen, og opløsningerne af det blandede anhydrid og af silyleret 6-APA blev forkølet til -40°C og omsat ved -30°C i to timer.
Claims (9)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 6-(D-a-ami-no-p-hydroxyphenylacetamido)penicillansyre eller ikke toksiske farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf ved acylering af 6-aminopenicillansyre i et med 5 vand ublandbart, inert organisk hovedopløsningsmiddel med en opløsning af et blandet anhydrid med den almene formel III hoYQYch -1 - o -1 - r7 10 '-' N -Η. III R4_ I \ ^ R6 hvori betegner et alkoxygruppe med 1-2 carbonato- 15 mer, R^ betegner en alkoxygruppe med 1-3 carbonatomer, R^ betegner en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer eller et hydrogenatom, og R^ betegner en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, hvilken opløsning af blandet anhydrid forud er fremstillet ved omsætning af det tilsvarende Dane-20 salt med et alkylchlorformiat i et indifferent organisk hovedopløsningsmiddel og under tilstedeværelse af en katalytisk mængde af en tertiær amin, kendetegnet ved, at a) 6-aminopenicillansyre omsættes i et tørt, 25 inert, med vand ublandbart hovedopløsningsmiddel med et trialkylsilylgruppetilfØrende silyleringsmiddel i en mængde svarende til ca. 2 ækvivalenter i forhold til 6-aminopenicillansyren, idet eventuelle tilstedeværende mængder fri trialkylhalogensilan, med 1-3 carbonatomer i 30 alkylgrupperne, og tertiær amin i reaktionsblandingen er indbyrdes afpasset ved justering ved reaktionens afslutning efter en empirisk bestemt signalværdi som defineret i beskrivelsen, b) den opnåede reaktionsblanding, som indeholder 35 et derivat af 6-aminopenicillansyre med formlen: 151024 S /\ H2N-CH-CH C(CH,)2 ill C-N-CH-COO-Si—R2 5 0 "R> og/eller s / \ R2-Si - NH - CH-CH C(CH3)2
10. I I
10 JZ-N---CH - COO - Si-Ri ° -B, n hvori , R2 og R^ betegner ens eller forskellige alkyl-grupper med 1-3 carbonatomer og hver fortrinsvis betegner 15 en methylgruppe, afkøles og derpå hurtigt, under vandfri betingelser, blandes med en afkølet opløsning af i det mindste en ækvimolær mængde af et blandet anhydrid med formlen III, hvilken opløsning er fremstillet ved omsætning af det tilsvarende Dane-salt med et alkylchlorformi- 20 at under vandfri betingelser i et med vand ublandbart inert, organisk hovedopløsningsmiddel, hvortil er sat 0-25 volumen% af et indifferent co-opløsningsmiddel, hvorefter c) acyleringsreaktionen fortsættes ved en tempe- 25 ratur under 0°C, efterfulgt af udvinding af den ønskede forbindelse på i sig selv kendt måde.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 6-aminopenicillansyren omsættes med tri-methylchlorsilan under tilstedeværelse af en tertiær amin 30 og i methylenchlorid.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at de eventuelt tilstedeværende mængder af fri trimethylchlorsilan og af tertiær amin er afpasset nøje således, at det signal, der fås med en pH-elektrode 35 ved reaktionens afslutning indstilles til en konstant værdi svarende til en pH-skalaværdi mellem 5,5 og 7,5 ved en temperatur mellem 15 og 20°C på et Radiometer pH-meter ΊΤΤ2 med en Radiometer GK 2401C-elektrode eller en Inaold-koIdelektrode. 151024
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1-3, kendetegnet ved, at det blandede anhydrid forud er fremstillet ud fra det tilsvarende Dane-salt og methylchlorformiat under vandfri betingelser i nærværelse af en tertiær 5 amin , især N-methylmorpholin eller N,N-dimethylbenzyl-amin, som katalysator i tør methylenchlorid, blandet med et co-opløsningsmiddel eller i methylisobutylketon, eventuelt blandet med et co-opløsningsmiddel.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendete g- 10. e t ved, at det blandede anhydrid fremstilles i tør methylenchlorid , hvortil der som co-opløsningsmiddel er sat dimethylformamid, sulfolan, tetrahydrofuran, N-methylpyrrolidon, 1,4-dioxan, acetonitril, dimethylacet-amid eller tetramethylurinstof eller en blanding deraf, 15 eller i methylisobutylketon som hovedopløsningsmiddel, hvortil et eller flere af nævnte co-opløsningsmidler kan være sat.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at opløsningsmidlet er tør methylenchlorid, 20 hvortil er sat dimethylformamid, tetrahydrofuran, N-methylpyrrolidon, dimethylacetamid eller tetramethylurinstof eller en blanding deraf.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at co-opløsningsmidlet er tilsat i en mængde 25 på op til 10 volumen%.
8. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 1-7, kendetegnet ved, at fremstillingen· af Dane-blandet anhydrid-forbindelsen udføres ved en temperatur mellem -10 og -35°C.
9. Fremgangsmåde til fremstilling af Dane-blan- dethydrid-forbindelsen ifølge et vilkårligt af kravene 1-8, kendetegnet ved, at natrium- eller kali-um-D-α-(1-carbomethoxypropen-2-yl)-amino-p-hydroxyphenyl-acetat omsættes med methylchlorformiat.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK459383A DK152503C (da) | 1977-09-06 | 1983-10-05 | Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporansyrederivater indeholdende en d-alfa-amino-(p-hydroxyphenyl)acetamidogruppe |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL7709812 | 1977-09-06 | ||
| NL7709812.A NL162387C (nl) | 1977-09-06 | 1977-09-06 | Werkwijze voor het bereiden van 6-(d-alpha-amino-p- -hydroxyfenylacetamido)penicillanzuur. |
| EP78200140 | 1978-08-11 | ||
| EP78200140A EP0001133B1 (en) | 1977-09-06 | 1978-08-11 | Process for the preparation of 6- d-alpha-amino-(p-hydroxyphenyl)-acetamido penicillanic acid |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK391478A DK391478A (da) | 1979-03-07 |
| DK151024B true DK151024B (da) | 1987-10-12 |
| DK151024C DK151024C (da) | 1988-02-29 |
Family
ID=19829143
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK391478A DK151024C (da) | 1977-09-06 | 1978-09-05 | Fremgangsmaade til fremstilling af 6-(d-alfa-amino-(p-hydroxyphenyl)acetamido)-penicillansyre |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4128547A (da) |
| EP (2) | EP0019345B1 (da) |
| JP (1) | JPS5495590A (da) |
| CA (1) | CA1111413A (da) |
| DE (2) | DE2861547D1 (da) |
| DK (1) | DK151024C (da) |
| FI (1) | FI70714C (da) |
| IE (1) | IE48466B1 (da) |
| IT (1) | IT1160632B (da) |
| NL (1) | NL162387C (da) |
| NO (2) | NO160209C (da) |
| PT (1) | PT68511A (da) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1532682A (en) * | 1976-04-27 | 1978-11-22 | Bristol Myers Co | Process for the preparation of cephadroxil |
| ES459494A1 (es) * | 1977-06-04 | 1978-05-01 | Palomo Coll A Luis | Procedimiento de preparacion de hidrox-alfa-aminobencilpeni-cilina. |
| US4278600A (en) * | 1979-03-19 | 1981-07-14 | Bristol-Myers Company | Production of penicillins |
| US4240960A (en) * | 1979-03-19 | 1980-12-23 | Bristol-Myers Company | Trimethylsilyl substituted penicillins |
| US4310458A (en) * | 1979-03-19 | 1982-01-12 | Bristol-Myers Company | Production of penicillins |
| US4301072A (en) * | 1979-04-20 | 1981-11-17 | American Home Products Corporation | Process for preparing aminopenicillins |
| US4231954A (en) * | 1979-04-20 | 1980-11-04 | American Home Products Corporation | Dane salt and process for preparing aminopenicillins therefrom |
| FR2457295A1 (fr) * | 1979-05-25 | 1980-12-19 | Glaxo Group Ltd | Composes intermediaires pour la preparation de cephalosporines |
| US4351766A (en) * | 1979-07-12 | 1982-09-28 | Bristol-Myers Company | Production of penicillins |
| IT1126544B (it) * | 1979-12-07 | 1986-05-21 | Dobfar Spa | Procedimento per la preparazione di derivati dell'acido 7-amino-desacetossi cefalosporanico |
| NL7908867A (nl) * | 1979-12-10 | 1981-07-01 | Gist Brocades Nv | Werkwijze voor het bereiden van 6-aminopenicillaanzuur- -1,1-dioxide en zijn zouten. |
| US4366098A (en) * | 1980-11-26 | 1982-12-28 | American Home Products Corporation | Process for preparing aminopenicillins |
| HU221200B1 (en) * | 1990-01-22 | 2002-08-28 | Biochemie Gmbh | Process for producing beta-lactames |
| AT396238B (de) * | 1991-05-17 | 1993-07-26 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren und zwischenprodukte zur herstellung von 3-vinylcephalosporinverbindungen |
| AT395854B (de) * | 1991-05-24 | 1993-03-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur herstellung von 7-amino-3azidomethyl-3-cephem-4-carbonsaeure und deren derivate |
| GB9115203D0 (en) * | 1991-07-15 | 1991-08-28 | Biochemie Gmbh | Improvements in or relating to beta lactam production |
| AT396108B (de) * | 1991-08-21 | 1993-06-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren und neue zwischenprodukte zur herstellung von 7-aminocephalosporansaeurederivaten |
| ES2050621B1 (es) * | 1992-11-06 | 1994-12-16 | Antibioticos Sa | Un procedimiento mejorado para la preparacion de 6-*-aminopenicilinas. |
| GB9423459D0 (en) * | 1994-11-21 | 1995-01-11 | Biochemie Gmbh | Silylation process |
| KR100389644B1 (ko) * | 2001-02-26 | 2003-06-27 | 한미약품 주식회사 | 4-히드록시페닐글리신 무수물 및 이의 제조방법 |
| US20040077849A1 (en) * | 2002-10-16 | 2004-04-22 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of cefadroxil |
| US7230097B2 (en) * | 2003-03-10 | 2007-06-12 | Lupin Ltd. | Process for preparation of 7-[α-Amino (4-hydroxyphenyl) acetamido]-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid |
| SI2176270T1 (sl) * | 2007-07-30 | 2019-11-29 | Centrient Pharmaceuticals Netherlands B V | Sestavki, ki vsebujejo spojine beta laktama |
| CN101772509B (zh) * | 2007-07-30 | 2013-12-04 | 中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司 | 用于β-内酰胺化合物的硅烷基化的方法 |
| CN103108879B (zh) * | 2010-09-07 | 2016-08-17 | 中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司 | 用于生产头孢菌素类的方法 |
| CN103360412B (zh) * | 2013-06-08 | 2015-08-19 | 苏州中联化学制药有限公司 | 一种头孢羟氨苄的合成方法 |
| CN103772414B (zh) * | 2013-12-31 | 2016-03-09 | 福建省福抗药业股份有限公司 | 一种制备丙二醇头孢曲嗪的制备方法 |
| CN107986991A (zh) * | 2017-12-18 | 2018-05-04 | 湖南国发精细化工科技有限公司 | N-氯甲酰基-n[(4-三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸甲酯的合成方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1073530A (en) * | 1962-12-14 | 1967-06-28 | Astra Apotekarnes Kem Fab | Process for the preparation of cephalosporins |
| GB1339605A (en) * | 1972-03-28 | 1973-12-05 | Beecham Group Ltd | Penicillin synthesis |
| US3946003A (en) * | 1974-08-20 | 1976-03-23 | Eli Lilly And Company | Hydroxy substituted phenylglycylamido-3-heterocyclic thiomethyl cephalosporins |
| GB1460914A (en) * | 1972-12-26 | 1977-01-06 | Bristol Myers Co | 3-thiolated-7-acylamido-cephalosporanic acid derivatives processes for preparing them and pharmaceutical compositions 0mprising them |
| DK142913B (da) * | 1972-06-14 | 1981-02-23 | Smith Kline French Lab | Analogifremgangsmåde til fremstilling af cephalosporansyrederivater. |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5318515B2 (da) * | 1971-12-17 | 1978-06-15 | ||
| US3965098A (en) * | 1972-11-29 | 1976-06-22 | American Home Products Corporation | Intermediates for preparing cephalosporins and methods of production |
| PL87745B1 (da) * | 1973-04-18 | 1976-07-31 | Politechnika Gdanska Danzig (Polen) | |
| YU36733B (en) * | 1973-10-26 | 1984-08-31 | Krka Novo Mesto | Process for preparing pure anhydrous 6-zd-(-)-alfa-aminophenylacetamidoc-penicillanic acid |
| US3912719A (en) * | 1974-01-28 | 1975-10-14 | Bristol Myers Co | Production of semisynthetic penicillins |
| NL7414083A (nl) * | 1974-05-17 | 1975-11-19 | Archifar Ind Chim Trentino | Werkwijze voor de bereiding van hydroxylgroe- pen-bevattende antibiotica. |
| US4148817A (en) * | 1976-03-25 | 1979-04-10 | Eli Lilly And Company | Process and intermediates for preparing cephalosporin antibiotics |
-
1977
- 1977-09-06 NL NL7709812.A patent/NL162387C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-11-25 US US05/854,821 patent/US4128547A/en not_active Expired - Lifetime
-
1978
- 1978-08-11 EP EP80200702A patent/EP0019345B1/en not_active Expired
- 1978-08-11 DE DE7878200140T patent/DE2861547D1/de not_active Expired
- 1978-08-11 DE DE8080200702T patent/DE2862468D1/de not_active Expired
- 1978-08-11 EP EP78200140A patent/EP0001133B1/en not_active Expired
- 1978-09-05 IT IT69044/78A patent/IT1160632B/it active
- 1978-09-05 JP JP10903078A patent/JPS5495590A/ja active Granted
- 1978-09-05 CA CA310,665A patent/CA1111413A/en not_active Expired
- 1978-09-05 FI FI782719A patent/FI70714C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-09-05 NO NO783025A patent/NO160209C/no unknown
- 1978-09-05 PT PT68511A patent/PT68511A/pt unknown
- 1978-09-05 DK DK391478A patent/DK151024C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-09-06 IE IE1802/78A patent/IE48466B1/en not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-10-03 US US06/193,801 patent/US4358588A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-10-24 NO NO85854260A patent/NO161495C/no unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1073530A (en) * | 1962-12-14 | 1967-06-28 | Astra Apotekarnes Kem Fab | Process for the preparation of cephalosporins |
| GB1339605A (en) * | 1972-03-28 | 1973-12-05 | Beecham Group Ltd | Penicillin synthesis |
| DK142913B (da) * | 1972-06-14 | 1981-02-23 | Smith Kline French Lab | Analogifremgangsmåde til fremstilling af cephalosporansyrederivater. |
| GB1460914A (en) * | 1972-12-26 | 1977-01-06 | Bristol Myers Co | 3-thiolated-7-acylamido-cephalosporanic acid derivatives processes for preparing them and pharmaceutical compositions 0mprising them |
| US3946003A (en) * | 1974-08-20 | 1976-03-23 | Eli Lilly And Company | Hydroxy substituted phenylglycylamido-3-heterocyclic thiomethyl cephalosporins |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0001133A1 (en) | 1979-03-21 |
| DK151024C (da) | 1988-02-29 |
| IE48466B1 (en) | 1985-02-06 |
| FI70714C (fi) | 1986-10-06 |
| DK391478A (da) | 1979-03-07 |
| IT7869044A0 (it) | 1978-09-05 |
| NO160209C (no) | 1989-03-22 |
| JPS6354717B2 (da) | 1988-10-28 |
| NO161495B (no) | 1989-05-16 |
| DE2862468D1 (en) | 1985-07-25 |
| NL162387B (nl) | 1979-12-17 |
| NO854260L (no) | 1979-03-07 |
| NO161495C (no) | 1989-08-23 |
| US4358588A (en) | 1982-11-09 |
| NL162387C (nl) | 1980-05-16 |
| NO160209B (no) | 1988-12-12 |
| CA1111413A (en) | 1981-10-27 |
| DE2861547D1 (en) | 1982-03-04 |
| EP0001133B1 (en) | 1982-01-20 |
| NL7709812A (nl) | 1979-03-08 |
| FI70714B (fi) | 1986-06-26 |
| FI782719A (fi) | 1979-03-07 |
| IE781802L (en) | 1979-03-06 |
| IT1160632B (it) | 1987-03-11 |
| PT68511A (en) | 1978-10-01 |
| JPS5495590A (en) | 1979-07-28 |
| EP0019345A1 (en) | 1980-11-26 |
| US4128547A (en) | 1978-12-05 |
| NO783025L (no) | 1979-03-07 |
| EP0019345B1 (en) | 1985-06-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK151024B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 6-(d-alfa-amino-(p-hydroxyphenyl)acetimido)-penicillansyre | |
| US20050119478A1 (en) | Process for preparing cephalosporins with salified intermediate | |
| WO2000063214A1 (en) | Beta-lactam production | |
| DK143563B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af penicilliner eller salte deraf | |
| DK149129B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 6-(d-(-)alfa-amino-alfa-(p-hydroxyphenyl)acetamido)penicillansyre hydrat eller salte deraf | |
| CA1052769A (en) | Process for preparing cefazolin | |
| US4619785A (en) | Novel synthesis route for bacampicillin | |
| DK152503B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporansyrederivater indeholdende en d-alfa-amino-(p-hydroxyphenyl)acetamidogruppe | |
| US4610822A (en) | Process for preparing 6-[D(-)-α-(4-C1 -C4)-alkyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]penicillanic acids | |
| RU2321590C1 (ru) | Способ получения промежуточных соединений цефалоспорина с использованием сложных эфиров альфа-йод-1-азетидинуксусной кислоты и триалкилфосфитов | |
| FI72727C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av cefalosporansyraderivat innehaollande en 7-/d- -amino-(p-hydroxifenyl)-acetamido/-grupp. | |
| US4237280A (en) | Intermediate for cephalosporin type compound | |
| US3682896A (en) | Preparation of 6-acylaminopenicillanic acids | |
| US4301072A (en) | Process for preparing aminopenicillins | |
| JPS63500721A (ja) | 化学化合物の新規製法 | |
| IE50135B1 (en) | Process for the preparation of a(d-a-amino-(p-hydroxyphenyl)-acetamido)cephalosporanic acid derivatives | |
| US4231954A (en) | Dane salt and process for preparing aminopenicillins therefrom | |
| KR850000611B1 (ko) | 6-[d(-)-알파-(4-c₁~c₄)알킬-2,3-디옥소-1-피페라지노 카르보닐아미노)페닐아세트아미도] 페니실란산 제조방법 | |
| JPS6019914B2 (ja) | セファロスポラン酸化合物の製造方法 | |
| IE52907B1 (en) | Process for preparing 6-(d-(-)-alpha-(4-c1-c4-alkyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonyl-amino)-phenylacetamido)-penicillanic | |
| NO160210B (no) | N-trimetylsilyloksykarbonyl-6-aminopenicillinmellomprodukt for fremstilling av et penicillin. | |
| SE450119B (sv) | Forfarande for omvandling av 6-aminopenicillansyra eller dess estrar till 6-trimetylsilyloxikarbonylpenicillansyra eller dess estrar | |
| NO158541B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av et penicillin. | |
| KR20090106268A (ko) | 세프디니르 합성에 유용한 중간체 및 이를 이용하여세프디니르를 제조하는 방법 | |
| NO160922B (no) | Fremgangsm te for fremstilling av et cefalosporin. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |