SE450119B - Forfarande for omvandling av 6-aminopenicillansyra eller dess estrar till 6-trimetylsilyloxikarbonylpenicillansyra eller dess estrar - Google Patents
Forfarande for omvandling av 6-aminopenicillansyra eller dess estrar till 6-trimetylsilyloxikarbonylpenicillansyra eller dess estrarInfo
- Publication number
- SE450119B SE450119B SE8005289A SE8005289A SE450119B SE 450119 B SE450119 B SE 450119B SE 8005289 A SE8005289 A SE 8005289A SE 8005289 A SE8005289 A SE 8005289A SE 450119 B SE450119 B SE 450119B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- formula
- acid
- added
- estars
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 title claims description 13
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 title claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 4
- -1 p-methoxybenzyl Chemical group 0.000 claims description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000003763 carbonization Methods 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 238000006227 trimethylsilylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960003328 benzoyl peroxide Drugs 0.000 claims 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 9
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 8
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 5
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 4
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 4
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000011083 clear filtration Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 2
- YLHCHEBQIHXSIW-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)[C@H](N)C1=CC=C(O)C=C1 YLHCHEBQIHXSIW-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- MEAZEHJUPLREOQ-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-amino-2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 MEAZEHJUPLREOQ-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- GVVFCAFBYHYGEE-OGFXRTJISA-N (2r)-2-amino-2-phenylacetyl chloride;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 GVVFCAFBYHYGEE-OGFXRTJISA-N 0.000 description 1
- ZAKRZZDABWCUGW-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(Cl)=O ZAKRZZDABWCUGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUGIKNDTYYCACV-UHFFFAOYSA-N 2-methyloxirane;urea Chemical compound CC1CO1.NC(N)=O VUGIKNDTYYCACV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960003311 ampicillin trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N azaperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCN(C=2N=CC=CC=2)CC1 XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH2] WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011020 pilot scale process Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 238000012958 reprocessing Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1896—Compounds having one or more Si-O-acyl linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
450 119 brittiska patentskriften 978 l78,i J. Chem. Soc. (London), sid. 1920-1922 (1971) och Antimicrobial Agents and Chemo- therapy - 1970, sid. 407-430 (1971). Dess kemiska namn är 6-[15- 0! -amino- d - (p-hydroxifenyl) -acetamidcjpenicillansyra .
Den svenska offentliggjorda patentansökningen 79.04483-0 avslöjar ett förfarande för framställning av ett konventio- nellt penicillin, vilket förfarande innebär att man omsätter en förening med formeln ' . O' C II /Sx / H3 (Gflfiësi-osc-NH-cn-I-cn ÉKCH? m_- cH l '° o-o-s O vari B är en lätt spjälkningsbar esterskyddande grupp, som utgörs av trimetylsilyl, benshydryl, bensyl, p-nitrobensyl, p-metoxibensyl, trikloretyl, fenacyl, acetonyl, metoximetyl, 5-indanyl, 3-ftalidyl, 1-Åïetoxikarbonyl)ox§7ety1, pivalo- yloximetyl eller acetoximetyl, i ett vattenfritt, inert orga- niskt lösningsmedel och företrädesvis i metylenklorid, före- trädesvis i närvaro av en svag bas, som företrädesvis är pro- pylenoxid, och företrädesvis vid en temperatur över -l0°C, speciellt inom intervallet från -8°C - +20°C och i synnerhet inom intervallet från 0°C - 20°C och speciellt företrädesvis vid ca 20°C, med ungefärligen en ekvimolär mängd av en syra- klorid eller syraklorid-hydroklorid, varvid den sistnämnda reaktanten företrädesvis tillsätts portionsvis till lösningen av den förstnämnda reaktanten, och att man därefter, om så _önskas, omvandlar gruppen B till väte. f MedQ"konventione1lt penicillin" avses i nämnda patentansökan 1-ett sådant, som tidigare har beskrivits i patentlitteraturen eller i den vetenskapliga litteraturen, innefattande samman- drag därav, Å' 450 'H9 Enligt den offentliggjorde svenska patentansökningen 79.04483-0 tillhandahålls även ett förfarande för framställ- ning av föreningen med formeln O C ~ n S H3 (cH3)3s1-o-e-NH-cn-cñ' "*cf:C »rt t N---ïß ° c-o-B H 0 vari B är en lätt spjälkningsbar esterskyddande grupp, som utgörs av_trimetvlsilyl, benshydryl, bensyl, p-nitrobensyl, p-metoxibensyl, kloretyl, fenacyl, acetonyl, metoximetyl, 5-indanyl, 3-ftalidyl, l-/(etoxikarbonyl)oxi/etyl, pivalo- yloximetyl eller acetoximetyl, vilket förfarande innebär att man sätter torr koldioxid (karbonisering) såsom gas till en lösning av en förening med formeln -_ , //S~\ /”C33 (cH?)3si-NH-CH-ïn ?\_CH3 N:--fx ° c-o-B 0 vari B har samma betydelse som ovan, i ett vattenfritt, inert organiskt lösningsmedel, företrädesvis metylenklorid, vid rumstemperatur eller vid en temperatur inom intervallet O-l00°C till dess reaktionen har fullbordats.
Såsom en föredragen utföringsform enligt nämnda patentansökan tillhandahållas ett förfarande för framställning av en 6-6!- aminoarylacetamidopenicillansyra, företrädesvis ampicillin eller amoxycillin, vilket förfarande innebär att man omsätt- er en förening med formeln 450 119 4 (i s _ /” “\.,/C33 (cfišksi-o-íz-mí-c-H-ïn pc\ ê. | m3 N---cH '° c|-o-ss.(cn3) * g p 3 i ett vattenfritt, inert organiskt lösningsmedel, företrädes- vis metvlenklorid, och företrädesvis i närvaro av en svag bas, som företrädesvis är propylenoxid, och företrädesvis vid en temperatur över -l0°C, speciellt inom intervallet från -a°c till +zo°c, 1 synnerhet inom intervallet från o°c till 20°C och speciellt företrädesvis vid ca 2000, med ungefärli- gen en ekvimolär mängd D-(-)-Ci-aminoarylacetylklorid-hydro- klorid, företrädesvis D-(-)- 2-fenylglycylklorid-hydroklorid respektive D-I-)-2-p-hydroxifenylglycylklorid-hydroklorid, varvid sistnämnda reaktant företrädesvis tillsätts portions- vis till lösningen av den förstnämnda reaktanten.
Ett av de överraskande särdragen hos förfarandet enligt den offentliggjorda svenska patentansökningen 79.04483-0 är den vattenfria acyleringslösningens stabilitet. Denna lösning kan förvaras under långa tidsperioder t.o.m. vid rumstemperatur utan att någon märkbar sönderdelning av penicillinmolekylen inträder. Detta står i motsats till beteendet hos acylerings- lösningar vid fförfarandena enligt teknikens ståndpunkt. För- delen med den ökade stabiliteten möjliggör att man kan utföra acyleringsreaktionen vid mycket högre temperatur (exempelvis vid rumstemperatur) än vad som normalt används vid framställ- ning av ampicillin, där temperaturen normalt understiger OOC och typiskt är ca -l0oC.
Den föredragna mellanprodukten enligt den offentliggjorda svenska patentansökningen 79.04483-0 är föreningen med formeln * i? 450 119 5 / \ C fi s (cH3)3s1~0-c-NH-cn-cH c'/ H3 l IWH; N---clH ° fi~o-s1(cH3)5 0 .
I det följande används för denna förening olika trivialnamn, såsom bissilylerat karbamat av 6-APA, SCA, 6-trimetylsily- loxikarbonylpenicillan~TMS¥ester och TMSO2C.APA.TMS.
Enligt föreliggande uppfinning tillhandahålls ett förbättrat förfarande_för omvandling av 6-aminopenicillansyra eller en känd ester därav med formeln vari B är väte eller en lätt spjälkningsbar, esterskyddande grupp, som utgöres av är benshydryl, bensyl, p-nitrobensyl, p-metoxibensyl, trikloretyl, fenacyl, acetonyl, metoáimetyl, 5-indanyl, 3-ftalidyl, 1-Åïetoxikarbonyl)oxizetyl, pivaloyloximetyl eller acetoximetyl, till en förening med formeln 0 Pi H (br, S, 01% “ß 3 _ _ N CH3 II . ' O. 470 \\o-B vari B är trimetylsilvl eller en lätt spjälkningsßar, konven- tionell esterskyddande grupp, som företrädesvis har ovan an- givna betydelse, varvid man blandar en förening med formeln 450 119 I med åtminstone ett litet stökiometriskt överskott av trime- tylsilyleringsmedel, företrädesvis trimetyltriklorsilan, i ett vattenfritt, inert organiskt lösningsmedel i närvaro av en vätekloridacceptor i form av en lösningsmedelslöslig, stark organisk bas, företrädesvis trietylamin, i en mängd, som är något mindre än ekvimolär med avseende på trimetyl- silyleringsmedlet, följt av karbonisering. Förfarandet enligt uppfinningen utmärks därvid av att man efter silyleringen men före karboniseringen tillsätter en mängd karbamid, som är just tillräcklig för att omvandla all efter silyleringen kvar- varande fri organisk bas till dess hydroklorid, exempelvis att omvandla all fri trietylamin till trietylaminhydroklorid, eller, med andra ord, en mängd karbamid, som i huvudsak är ekvivalent med det med avseende på föreningen med formeln I stökiometriska överskottet av den starka organiska basen i reaktionsblandningen efter silylering. Utan att begränsa upp- finningen~till någon bestämd teori antas att reaktionsmeka- nismen vid förfarandet enligt uppfinningen såsom första steg innefattar den spontana reaktionen av all karbamid med icke utnyttjat_metylsilyleringsmedel, exempelvis trimetylklorsilan, för alstring av HCl och såsom biprodukt oskadlig bis-trimetyl- silylkarbamid. Det finns därför icke någon karbamid kvar som därefter skulle kunna avlägsna eventuella trimetylsilylgrup- per från den silylerade kärnan, exempelvis trimetylsilyl-6- trimetylsilyloxikarbonylaminopenicillanat.
Såsom.ett specifikt exempel i ett rent vattenfritt system kan nämnas att, om i föreningen med formeln I substituenten B är väte, silyleringen av en mol därav kommer att avlägsna två mol trietylamin och att därefter 0,5 mol karbamid skall till- sättas för varje mol trietylamin som från början används ut- över de första två molen därav. 6-APA-trimetylsilyleringsreaktionen utförs företrädesvis i. metylenklorid. Andra lösningsmedel kan emellertid användas, eexempelvis acetonitril, dimetylformamid och t.o.m. HMDS självt. 450 119 Omvandling av trimetylsilylaminogruppen till trimetylsilyl- oxikarbonylaminogruppen åstadkoms lätt genom att man låter torr C02 bubbla genom reaktionslösningen. Omvandlingen följs lätt medelst NMR, eftersom trimetylsilylaminosingletten vid 0,09 ppm försvinner allteftersom en ny singlett för trimetyl- silyloxikarbonylaminogruppen uppträder vid 0,27 ppm.
När de medelst förfarandet enligt uppfinningen framställda mellanprodukterna med formeln II används för framställning av ampicillin, ampicillinanhydrat, ampicillintrihydrat, amoxy- cillin och amoxycillintrihydrat isoleras och renas slutpro- dukterna i enlighet med inom tekniken välkända konventionella metoder, såsom åskådliggörs i de amerikanska patentskrifterna 3 912 719, 3 980 637 och 4 128 547 och de övriga patent och publikationer vartill hänvisas däri.
Uppfinningen åskådliggörs närmare medelst följande utförings- exempel, där temperaturangivelserna avser Celsiusgrader.
Exempel REAKTIoNsscHEMA i CH ' Metylenkioria NH _ S i 3 1. TMcs 2 1 CH5_p~ + 2. WBA \\e o/L-N _ coon 5» Karm-mia (25°-2s°c) 7 molvikt 216 -i 5. CH (cfgß--si-'NH-ïl-f f CH: + TEA-Hoi - - ' _ “ oZ/“N -coosucnšë ”f BSU m « i i _ \o b-(Iš coa- (cfiäjš-si-o-gèwfl Sf (_ I' OEN coos1(cH3)5 , .e '_ v (II) _ ^ 450 119 :O I II + Ho CH_c_Cl @ Propylenoxid \ I CH3-cn-ß-cH2 7' NH2-HGl ,/ (T'= 0° C. - 3° G.) CH | 5 (CH3)3~Si-0-GH-CH2-Cl ,+ C02 to I + H0. CH-C-NH CH3 G " 75 I N._.:1íš A , * NHEW-ICIO CO0Si(CH./,.)3 . (II;) C) H 20 ' .fi ' _S GH3 * III + '®"'LA"_;'V'9 HO CH-C-NH É CH? .3 H20 o .
I NH2 cooH (molvikt = 4 19) -í BSU är bis-trimeflyls ilylkarbamid I: MATERIAL ~ 450 'H9 Angivna mängder är baserade på 1,0 kg omkristalliserad 6-aminopenicillansyra, vars renhet antogs vara 100%.
Reagens 6~APA D-(-)-p-hydroxifenylglyoy1k1orid~ hydroklorid-hemidioxansolvat (U.S. 3,925,4l8) (X-18-17) (79,0% renhet som bas) Trimetylklorsilan (TMCS) Trietylamin (torr) (TEA) Karbamid Propylenoxid 50%-ig vattenlösning av etylen- diamintetraättiksyra-tetranatrium- salt Natriumbisulfit (NaHSO3) Torr metylenklorid (K.F. H20 <0,02%) Avjoniserat och avgasat vatten (DDI~H2O) Isopropylalkohol (IPA) LA-1-harts (l00%) q liter' mol 1000,0 4,63 l305,6 4,63 ll73,0 1,370 10,80 l075,6 1,482 10,63 38,9 0,65* 323,0 0,389 5,56 0,092 11,5 0,11 ca 30 efter behov ca 10 3,0-3,05 x Den mängd karbamid som tillsätts motsvarar den som beräknas reagera exakt med överkottet TEA (via reaktion först med den TMCS som fortfarande är närvarande för att alstra HCl) för framställning av TEA.HC1 (och BSU). miden tillsätts efter silylering av 6-APA.
Det ärviktigt att karba- _. ,.._.,_ ...._.... A. 450 119 lO SÄKERHETSFÖRESKRIFTER 6-APA Toxicitet okänd. Allergenisk.
' Behandlas med försiktighet såsom vid fabriksdrift. Kontakt med hud och ögon skall undvikas lik- som inandning av damm.
Trimetylklorsilan (TMCS) Toxisk, antändbar. Reagerar med fuktighet under alstring av HCl.
D-(~)~p-hydroxifenylglycyl- Toxisk. Man iakttar samma försik- klorid.HCl-hemidioxansolvat tighetsåtgärder som vid hantering (X-l8-l7) av D-(-)-feny1glycylklorid.HCl (P-50-17).
Trietylamin (TEA) Toxisk. Redan etablerade säker- hetsåtgärder iakttas.
Propylenoxid Toxisk. Försiktighetsåtgärder iakttas.
Metylenklorid Samma försiktighetsåtgärder som vid fabriksdrift iakttas.
"LA-l" flytande anjonbytarharts är en blandning av sekun- dära aminer, vari varje sekundär amin har formeln Rl CH C(CH ) CH C(CH ) CH CH=CH-CH Nää-R2 3 3 2 2 3 2 2 2 šä vari Rl, R2 och R3 vardera är en alifatisk kolvätegrupp och tillsammans innehåller ll-14 kolatomer; denna speciella bland- ning av sekundära aminer, som ibland betecknas "flytande amin- blandning I", är en klar bärnstensfärgad vätska med följande fysikaliska egenskaper: viskositet 70 cps vid 250, specifik vikt 0,845 vid 200, brytningsindex 1,467 vid 250, destilla- tionsintervall vid 10 mm: upp till 1600 - 4%, 160 - 2l0° - 5%, 210 - 22o° --74%, över 22o° - 17%, 450 119 ll METODBESKRIVNING Vattenfria betingelser iakttas under förfarandet. 1,0 kg (4,6: mol) 6-APA sätts till lo,o liter torr metylenklorla (K.F.HäD<0,02%). Det hela omrörs försiktigt och kärlets väggar sköljs med 1,0 liter torr metylenklorid för avlägs- nande av eventuellt vidhäftande 6-APA. 1,371 liter (l0,80 mol) trimetylklorsilan (TMCS) tillsätts och mätglaset sköljs med 0,5 liter torr metylenklorid för att fullständigt över- föra all TMCS. Det hela omrörs under 5 minuter under kväve- atmosfär. Temperaturen hålls vid ca 250.
Därefter tillsätts l,482 liter (l0,63 mol) torr trietylamin (TEA) under 20-30 minuter. Temperaturen hålls vid 25-300.
Mätglaset och överföringstratten sköljs två gånger med mety- lenklorid för att fullborda överföringen. Total volym tvätt- vätska ca 1,0 liter.
Efter fullbordad tillsats av TEA omrörs uppslamningen l tim- me för att fullborda silyleringen. Ett prov uttas och ställs åt sidan. Eventuellt närvarande olöslig 6-APA utfaller där- vid medan TEA.HCl lägger sig upptill. 38,9 g (0,65 mol) pulvriserad karbamid tillsätts och den erhållna uppslamningen omrörs försiktigt under kväveatmosfär. Uppslamningen omrörs 1,5 timmar och efter denna tidsperiod kan icke någon fast kar- bamid observeras. Temperatur 25°C.
Uppslamningen omrörs och tillsats av torr koldioxidgas påbör- jas. Koldioxiden inleds under 3 timmar. En kondensor används för att förhindra förlust av metylenklorid genom avdunstning.
NMR visar 100% karboxylering. I pilotskala kan detta steg ske 'under tryck. 0,389 liter (5,56 mol) propylenoxid sätts till uppslamningen.
Mätglaset sköljs med 100 ml metylenklorid för fullständig över- föring. Reaktionsblandningen hålls under kväveatmosfär och ky1s.tlll o°, Därefter tillsätts 4,63 mel D-<-)-p~hyaroxlfenyl- glycylklorid-HCl-hemidioxansolvat i ungefär 5 lika stora por- 45Û 119 12 tioner. Mängden av denna förening varierar allt efter renhe- ten. Vid en renhet av 79% är vikten av 4,63 mol 1306 g. Till- satserna sker var 25-30 minut. Temperaturen hålls vid 0-30 och reaktionsblandningen omrörs 2 timmar vid denna temperatur.
Om så önskas kan prov uttagas för tunnskiktskromatografering.
Under reaktionen utvecklas koldioxidgas och denna gas bör ven- tileras. Reaktionen sker under måttlig omröring.
Omröringshastigheten ökas därefter och 5,6 liter avjoniserat och avgasat vatten tillsätts vid 50. Blandningen omrörs och temperaturen höjs till 7-8°. Blandningen omrörs ytterligare 10 minuter; Efter den ursprungliga vattentillsatsen och efter 'det att man har erhållit en lösning bör blandningshastigheten minskas. Detta förhindrar eventuell emulsionsbildning. Om det- ta steg utförs vid ca 0-50 utkristalliseraribland hydroklori- den av produkten och detta kan orsaka emulsionsproblem.
I detta skede kan den fortsatta upparbetningen ske utmed oli- ka vägar. Vattenfasen kan avskiljas och upparbetas till amoxy- cillin via eventuell klarfiltrering etc. Vid ovan beskrivna försök krävs icke någon klarfiltrering eller separation av faserna i detta skede. En direkt kristallisation utförs genom tillsats av l,0 liter LA-l-harts (l0O%) under 5 minuter. Det hela mnrörs och groddkristaller tillsätts och temperaturen höjs till ca 120. Omröringen fortsätts och ytterligare ca 0,5 liter LA~l-harts tillsätts. I detta skede inträder kristalli- sation. Tillsatsen av hartset sker under ca 5 minuter. Ytter- ligare ca 1,0 liter LA-l-harts tillsätts under 10 minuter och under omröring. Under denna tillsats höjs temperaturen lång- samt till ca 1s°,,varvid pia-värdet är ca 4,0. 92 m1 av en 50%- ig vattenlösning av etylendiamintetraättiksyra-tetranatrium- salt tillsätts och blandningen omrörs. Ytterligare LA-l-harts tillsätts långsamt under 30 minuter, varvid man tillsätter portioner om 50 ml till dess totalt 2700 ml LA-l-harts har tillsatte. Totalt erforderlig mängd LA-l-harts är 3,0-3,05- liter. vid 1s°_är pH-väraet 5,4. 450 119 13 11,5 g natriumbisulfit, upplöst i ca 200 ml avjoniserat och avgasat vatten, sätts till uppslamningen. Denna tillsats är icke nödvändig för uppnående av en bra produktfärg. Den er- hållna 2-fasuppslamningen omrörs och 8,0 liter metylenklorid tillsätts, varefter omröring sker l timme vid 18-20°. Upp- slamningen kyls till 0-50 och hålls vid denna temperatur under 2 timmar. Uppslamningen tillvaratas genom filtrering och fil- terkakan tvättas med 10,0 liter metylenklorid för avlägsnande av LA-l-hartset. Filterkakan tvättas även med 4,0 liter kallt (0-50) avgasat och avjoniserat vatten. Moderluten och tvätt- vätskorna tillvaratas. Därpå följande tvättvätskor får inte blandas med nyssnämnda tvättvätskor.
Filterkakan tvättas med 6,5 liter av en kall blandning av 80% isopropanol och 20% vatten, som är avgasat och avjoniserat (5,2 liter isopropanol - 1,3 liter vatten). Därefter tvättas filterkakan med 4,0 liter isopropanol och med 5,0 liter mety- lenklorid. Filterkakan torkas vid 40-450.
Produkten erhålls i ett utbyte av ca 1,65 kg, vilket motsvarar ett stökiometriskt utbyte av 85%. Användning av 1,05 mol D-(-)- p-hydroxifenylglycylklorid.HCl-hemidioxansolvat per mol 6-APA ger ett utbyte av 86,5% Produkten har en Klett-färg av 50.
Tunnskiktskromatografering av en 10%-ig lösning visar endast en amoxycillinzon. Produkten är direkt lämplig för farmaceu- tisk beredning.
Claims (1)
1.19 14 Patentkrav Förfarande för omvandling av 6-aminopenicillansyra eller en känd ester därav med formeln vari B är väte eller en lätt spjälkningsbar esterskyddande grupp, som utgöres av benshydryl, bensyl, p-nitrobensyl, p-metoxibensyl, trikloretyl, fenacyl, acetonyl, metoximetyl, 5-indanyl, 3-ftalidyl, 1-[(etoxikarbonyl)oxifetyl, pivalo- yloximetyl eller acetoximetyl, till en förening med formeln O C Si OIC! NH I CHB (H3)3 _ _ i 01-1 II N 3 , ° 40 \o-s _ mnïfl nn-:c vari B är trimetylsilyl eller en lätt spjälkningsbar, kon- ventionell esterskyddande grupp, varvid man blandar en före- ning med formeln I med åtminstone ett litet stökiometriskt överskott av trimetylsilyleringsmedel i ett vattenfritt, inert organiskt lösningsmedel i närvaro av en väteklorid- acceptor i form av en lösningsmedelslöslig, stark organisk bas i en mängd, som är något mindre än ekvimolär med avseen- de på trimetylsilyleringsmedlet, följt av karbonisering, = k ä n n e t e c k n a t därav, att man efter silyleringen men före karboniseringen tillsätter en mängd karbamid, som är just tillräcklig för att omvandla all efter silyleringen kvarvarande fri organisk bas till dess hydroklorid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/059,401 US4278600A (en) | 1979-03-19 | 1979-07-20 | Production of penicillins |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8005289L SE8005289L (sv) | 1981-01-21 |
| SE450119B true SE450119B (sv) | 1987-06-09 |
Family
ID=22022709
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8005289A SE450119B (sv) | 1979-07-20 | 1980-07-21 | Forfarande for omvandling av 6-aminopenicillansyra eller dess estrar till 6-trimetylsilyloxikarbonylpenicillansyra eller dess estrar |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4278600A (sv) |
| JP (1) | JPS5625189A (sv) |
| AR (1) | AR226858A1 (sv) |
| AT (1) | AT368160B (sv) |
| CA (1) | CA1141753A (sv) |
| CH (1) | CH647522A5 (sv) |
| DK (1) | DK148324C (sv) |
| ES (1) | ES8201585A2 (sv) |
| IT (1) | IT1188986B (sv) |
| NL (1) | NL8004171A (sv) |
| NO (1) | NO160371C (sv) |
| SE (1) | SE450119B (sv) |
| YU (1) | YU42978B (sv) |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2985648A (en) * | 1958-10-06 | 1961-05-23 | Doyle Frank Peter | Alpha-aminobenzylpenicillins |
| US3008956A (en) * | 1959-08-03 | 1961-11-14 | Beecham Res Lab | Process for the recovery of 6-aminopenicillanic acid |
| DE1159449B (de) * | 1961-03-22 | 1963-12-19 | Gruenenthal Chemie | Verfahren zur Herstellung von 6-Acylaminopenicillansaeuren und deren Salzen |
| SE302125B (sv) | 1961-03-23 | 1968-07-08 | Bristol Myers Co | |
| DE1420981C3 (de) | 1961-03-23 | 1976-01-02 | Chemie Gruenenthal Gmbh, 5190 Stolberg | Verfahren zur Herstellung von 6-Acylaminopenicillansäuren |
| ES284254A1 (es) | 1962-01-29 | 1963-07-16 | Bristol Myers Co | Un procedimiento para la producción de una alfa-aminobencilopenilina |
| GB959853A (en) | 1962-02-28 | 1964-06-03 | Beecham Res Lab | Penicillins |
| US3180862A (en) * | 1962-10-29 | 1965-04-27 | Bristol Myers Co | Aryl sulfonic acid salts of alpha-aminobenzylpenicillins |
| DE1249280B (de) * | 1962-11-02 | 1967-09-07 | Beecham GrouD Limited, Brentford Middlesex (Großbritannien) | Verfahren zur Herstellung von Hydroxybenzyl y amino-pemciUmen |
| US3198804A (en) * | 1963-01-25 | 1965-08-03 | Bristol Myers Co | alpha-aminomethylpenicillin derivatives |
| US3271389A (en) * | 1963-03-21 | 1966-09-06 | Bristol Myers Co | Process for the isolation of certain basic penicillins |
| US3499909A (en) * | 1966-05-18 | 1970-03-10 | Koninklijke Gist Spiritus | Process for production of 6-aminopenicillanic acid |
| US3487073A (en) * | 1967-09-15 | 1969-12-30 | American Home Prod | Process for the preparation of anhydrous ampicillin |
| US3478018A (en) * | 1967-10-02 | 1969-11-11 | American Home Prod | Process for producing alpha-amino penicillins |
| US3479338A (en) * | 1967-10-02 | 1969-11-18 | American Home Prod | Process for the preparation of anhydrous ampicillin using silylated ampicillin acid salt |
| US3654266A (en) * | 1968-05-08 | 1972-04-04 | American Home Prod | Intermediates for preparing semisynthetic penicillins and methods of production |
| GB1241844A (en) * | 1968-08-23 | 1971-08-04 | Beecham Group Ltd | Penicillins |
| US3595855A (en) * | 1968-12-05 | 1971-07-27 | American Home Prod | Process for producing aminopenicillins |
| GB1339605A (en) | 1972-03-28 | 1973-12-05 | Beecham Group Ltd | Penicillin synthesis |
| US3912719A (en) * | 1974-01-28 | 1975-10-14 | Bristol Myers Co | Production of semisynthetic penicillins |
| US3980637A (en) * | 1975-03-17 | 1976-09-14 | Bristol-Myers Company | Production of amoxicillin |
| GB1459807A (en) | 1975-05-27 | 1976-12-31 | Proter Spa | Process for the production of 7-d-a-amino-phenyl-acetamido-3- desacetoxy-cephalosporanic acid |
| US4181656A (en) * | 1976-01-15 | 1980-01-01 | Glaxo Group Limited | Manufacture of semi-synthetic penicillin antibiotics |
| GB2001985B (en) | 1977-08-05 | 1982-07-07 | Lark Spa | Process for the preparation of penicillanic and cephalosporanic acid derivatives |
| NL162387C (nl) * | 1977-09-06 | 1980-05-16 | Gist Brocades Nv | Werkwijze voor het bereiden van 6-(d-alpha-amino-p- -hydroxyfenylacetamido)penicillanzuur. |
-
1979
- 1979-07-20 US US06/059,401 patent/US4278600A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-07-16 NO NO802145A patent/NO160371C/no unknown
- 1980-07-18 CA CA000356497A patent/CA1141753A/en not_active Expired
- 1980-07-18 NL NL8004171A patent/NL8004171A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-07-18 DK DK312580A patent/DK148324C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-07-18 YU YU1840/80A patent/YU42978B/xx unknown
- 1980-07-21 SE SE8005289A patent/SE450119B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-07-21 AR AR281836A patent/AR226858A1/es active
- 1980-07-21 CH CH5573/80A patent/CH647522A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-21 ES ES493608A patent/ES8201585A2/es not_active Expired
- 1980-07-21 AT AT0376680A patent/AT368160B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-21 IT IT49290/80A patent/IT1188986B/it active
- 1980-07-21 JP JP9973080A patent/JPS5625189A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5625189A (en) | 1981-03-10 |
| NL8004171A (nl) | 1981-01-22 |
| YU184080A (en) | 1983-02-28 |
| DK312580A (da) | 1981-01-21 |
| IT1188986B (it) | 1988-01-28 |
| IT8049290A0 (it) | 1980-07-21 |
| SE8005289L (sv) | 1981-01-21 |
| DK148324C (da) | 1985-11-11 |
| ES493608A0 (es) | 1981-12-16 |
| AT368160B (de) | 1982-09-27 |
| IT8049290A1 (it) | 1982-01-21 |
| ATA376680A (de) | 1982-01-15 |
| NO160371B (no) | 1989-01-02 |
| CA1141753A (en) | 1983-02-22 |
| NO160371C (no) | 1989-04-12 |
| JPS637190B2 (sv) | 1988-02-15 |
| AR226858A1 (es) | 1982-08-31 |
| NO802145L (no) | 1981-01-21 |
| CH647522A5 (en) | 1985-01-31 |
| US4278600A (en) | 1981-07-14 |
| DK148324B (da) | 1985-06-10 |
| YU42978B (en) | 1989-02-28 |
| ES8201585A2 (es) | 1981-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4128547A (en) | 6-(D-α-Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-penicillanic acid preparation | |
| CN1251590A (zh) | 头孢地尼的胺盐晶体 | |
| WO2000063214A1 (en) | Beta-lactam production | |
| JPH041177A (ja) | スルホニウム化合物 | |
| US20020193587A1 (en) | Penicillin crystal and process for producing the same | |
| SE450119B (sv) | Forfarande for omvandling av 6-aminopenicillansyra eller dess estrar till 6-trimetylsilyloxikarbonylpenicillansyra eller dess estrar | |
| JPS6284057A (ja) | ４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オン誘導体の製造法 | |
| JP4028098B2 (ja) | カルバペネム抗生物質中間体の製造方法 | |
| US3868364A (en) | Improved process for producing penicillin compound | |
| US4351766A (en) | Production of penicillins | |
| US4237280A (en) | Intermediate for cephalosporin type compound | |
| US2691651A (en) | Preparation of alkali metal and alkaline earth metal penicillinates | |
| KR100472048B1 (ko) | 아즈트레오남의 신규제조방법 | |
| DE3444367C2 (sv) | ||
| JPS63500721A (ja) | 化学化合物の新規製法 | |
| JPS6183188A (ja) | ペニシリンの製造法 | |
| US4240960A (en) | Trimethylsilyl substituted penicillins | |
| SE449995B (sv) | 6-perhalogenalkylsulfonyloxipenicillansyraderivat samt forfarande for framstellning derav | |
| US4310458A (en) | Production of penicillins | |
| SE443141B (sv) | Forfarande for framstellning av apovinkaminsyraestrar | |
| JP4749579B2 (ja) | （メタ）アクリロイル基含有カルバミン酸ハライド類及びその製造方法 | |
| JPS6257194B2 (sv) | ||
| JPS6133834B2 (sv) | ||
| SE7908285L (sv) | Forbettringar vid eller med avseende pa framstellning av halvsyntetiska penicillinantibiotika | |
| JPH0578371A (ja) | ７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフエム誘導体の製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8005289-7 Effective date: 19950210 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8005289-7 Format of ref document f/p: F |