CH647522A5 - Process for the preparation of trimethylsilylated 6-aminopenicillanic acid derivatives - Google Patents
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-
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von trimethylsilylierten 6-Aminopeni-cillansäurederivaten, die als Zwischenprodukte bei der Herstellung von antibakteriellen Mitteln aus der Klasse der sogenannten semisynthetischen Penicilline, wie Ampicillin und Amoxicillin nützlich sind.
Das erste kommerzielle Penicillin mit a-Aminogruppe in der 6-Acylamidoseitenkette war Ampicillin, welches die 6-(D-a-Amino-a-phenyIacetamido)-penicillansäure (siehe US-PS Nr. 2,985,648) ist.
Amoxicillin ist ein antibakterielles Mittel, welches zur Therapie beim Menschen eingesetzt wird, und welches als Trihy-drat der freien Säure (d.h. das Zwitterion) im Handel ist. Es wird z.B. beschrieben in GB-PS 978,178, J. Chem. Soc. (London), Seite 1920-1922 (1971) und Antimicrobial Agents and Chemotherapy - 1970, Seite 407-430 (1971). Sein chemischer Name ist 6-[D-a-Amino-a-(p-hydroxyphenyl)-acet-amidoj-penicillansäure.
Die Verwendung von Aminosäure-chlorid-hydrochloriden zur Herstellung solcher Penicilline ist in der Patentliteratur beschrieben, z.B. in GB-PS 938,321 und GB-PS 959,853 unter wasserfreien Bedingungen (die letzgenannten verwendeten
30 den Schutz der 6-Aminopenicillansäure mit einer Silylgruppe während der Acylierung der Carboxylgruppe, wie dies auch beschrieben wird in GB-PS 1,008,468 und US-PS 3.249.622) und in GP-PS 962,719 in kaltem wässrigem Aceton. Diese Penicilline sind amphotere Aminosäuren, und zu ihrer Isola-3s tion wurden deshalb einige aliphatische unsymmetrisch ver-zweigtkettige sekundäre Amine (z.B. beschrieben in US-PS 3.157.640 und US-PS 3.271.389) verwendet (oft als flüssige Aminharze bezeichnet), welche vorgängig zur Isolation der 6-Aminopenicillansäure verwendet wurden, welche auch 40 eine amphotere Aminosäure darstellt (siehe US-PS 3.008.956).
Verbesserte Methoden zur Isolierung und Aufarbeitung solcher Penicilline wurden z.B. in US-PS 3.180.862 über ß-Naphthalinsulfonate und in US-PS 3.198.804 über Zwi-45 schenstufenisolierung und nachfolgende leichte Hydrolyse von Hetacillin beschrieben.
Die Verwendung einer Silylgruppe zum Schutz der Carboxylgruppe eines natürlichen Penicillins während der chemischen Spaltung zu 6-Aminopenicillanäure ist in US-PS 3.499.909 enthalten. Die Verwendung von silylierter 6-Ami-nopenicillansäure während wasserfreier Acylierung mit Ami-nosäurechlorid-hydrochloriden ist in verschiedenen Patenten enthalten, z.B. in US-PS 3.479.018, US-PS 3.595.855, US-PS 3.654.266, US-PS 3.479.338 und US-PS 3.487.973. Einige dieser Patente umfassen ebenfalls die Verwendung von flüssigen Aminharzen. Siehe auch US-PS 3.912.719,3.980.637 und 4.128.547.
GB-PS 1,339,605 enthält verschiedene spezifische und detaillierte Beispiele zur Herstellung von Amoxicillin durch 60 Reaktion eines silylierten Derivats von 6-Aminopenicillansäure mit einem reaktiven Derivat (inkl. dem Chlorid-hydrochlorid) von D-(-)-a-Amino-p-hydroxyphenyl-essig-säure, bei der die Aminogruppe geschützt war, worauf die Silylgruppe(n) durch Hydrolyse oder Alkoholyse abge-65 spalten wurde(n) und worauf, wenn möglich, das Amoxicillin normalerweise als kristallines Trihydrat isoliert wurde. So wurde kristallines Amoxicillin in Beispiel 1 durch isoelektrische Präzipitation aus einer wässrigen Lösung, z.B. bei pH
50
55
3
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4,7 isoliert. Die Aufarbeitung erfolgte in diesem Beispiel durch Auflösen des Rohprodukts (vor isoelektrischer Präzipitation) in Wasser bei saurem pH wie 1,0 (z.B. in wässriger Salzsäure) in Gegenwart eines mit Wasser nichtmischbaren organischen Lösungsmittels wie Methylisobutylketon (4-Methylpentan-2-on). Das praktisch gleiche Verfahren wurde in US-PS 3.674.776 eingesetzt.
In den US-Patentanmeldungen 970704/78,4780/79 und 21852/79 wurde ein Verfahren zur Herstellung eines herkömmlichen Penicillins beschrieben in dem eine Verbindung der Formel
0 ii
(CH^Si-O-C-NH-CH— CH
J—l worin B eine leicht abspaltbare Esterschutzgruppe darstellt, in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel mit einem ungefähr äquimolaren Gewichtsteil eines Säurechlorids oder Chlorid-hydrochlorids umgesetzt wird, worauf wahlweise die Gruppe B zu Wasserstoff umgesetzt wird. Ein herkömmliches Penicillin gemäss vorliegender Beschreibung ist ein Penicillin, welches in der Patentliteratur oder in der wissenschaftlichen Literatur inkl. in Abstracts davon beschrieben wird.
Die genannten US-Patentanmeldungen umfassen ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel
(CH
0 ii
)-rSi-0-C-NH-CH-
30
J-
■CH
I
-N-
10
bei dem trockenes Kohlendioxid als Gas durch eine Lösung einer Verbindung der Formel
/CHj
(CHj)3S1-NH-CH-CH f—CHj
CH
1—H-
I
c-o-b
II
0
20
in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel durchgeleitet wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das im Patentanspruch definierte Verfahren. Das erfindungsgemässe Ver-2s fahren wird in der Regel durchgeführt, indem 6-Aminopenicillansäure oder ein bekannter Ester davon der Formel
H H
h2n
r
/CH3 bCH5
■CH
I
C-O-B
II
0
Sv"CH3
worin B eine leichtabspaltbare Esterschutzgruppe darstellt,
worin Bi Wasserstoff oder Benzhydryl, Benzyl, p-Nitro-benzyl, p-Methoxybenzyl, Trichloräthyl, Phenacyl, Ace-45 tonyl, Methoxymethyl, 5-Indanyl, 3-Phthalidyl, l-[Äthoxy-carbonyl)oxy]-äthyl, Pivaloyloxymethyl und Acetoxymethyl bedeutet, in eine Verbindung der Formel
0
II
(ch^si- o-c -
nu"
h h
3-1
,ch. "ch.
II
0-b2
worin B: Trimethylsilyl oder eine Esterschutzgruppe Bi darstellt, übergeführt wird, wobei eine Verbindung der Formel I mit zumindest einem stöchiometrischen Überschuss von Tri-methylchlorsilan als trimethylsilylierendes Mittel in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines Akzeptors für Chlorwasserstoff in geringfügig kleinerem als äquimolarem Anteil bezüglich des genannten trimethylsilylierenden Mittels, welcher eine lösungsmittellösliche starke organische Base, vorzugsweise
60 Triäthylamin, ist, gemischt wird, worauf carboxyliert wird, und wobei nach der Silylierung und vor der Carboxylierung Harnstoff in einer solchen Menge zugegeben wird, welche gerade ausreicht, um die ganze freie organische Base, wie sie nach dem Silylieren vorliegt, in das entsprechende Hydro-65 chlorid überzuführen, d.h. das freie Triäthylamin in Triäthyl-amin-Hydrochlorid umzusetzen oder, mit anderen Worten, dass Harnstoff in äquivalenter Menge zum stöchiometrischen Überschuss der genannten organischen Base zu der Verbin
647522
4
dung der Formel I nach der Silylierung zum Reaktionsgemisch gegeben wird.
Der Reaktionsmechanismus, nach dem diese Umsetzung abläuft, stellt einen theoretischen Aspekt dar, von dem die vorliegende Erfindung nicht abhängt, es wird jedoch vermutet, dass in einem ersten Schritt eine spontane Reaktion des ganzen Harnstoffes mit nicht umgesetztem Trimethyl-chlorsilan erfolgt, wobei HCl und als Nebenprodukt der harmlose bis-Trimethylsilylharnstoff entsteht. Dadurch bleibt kein Harnstoff übrig, welcher Trimethylsilylgruppen vom silylierten Kern, z.B.
Trimethylsilyl-6-trimethylsilyloxycarbonylaminopenicillanat, abspalten könnte.
In einem spezifischen Beispiel in vollständig wasserfreiem System, wenn in der Verbindung der Formel I Bi Wasserstoff 5 ist, wird die Silylierung eines Mols dieser Verbindung 2 Mole Triäthylamin verbrauchen, worauf 0,5 Mol Harnstoff für jedes Mol Triäthylamin, welches über die verbrauchten 2 Mole hinausging, eingesetzt werden muss.
io Beispiel
BSU ist bis-Trimethylsilylharnstoff
M.W-. 216
+
Methylenchlorid
1. TMCS
2. TEA
3. Harnstoff (25°-28°C)
(CH^-Si-NH
COOSi(CKj
+ TEA-HCl + BSU
(I) + CCh-
0
II . o CH_ (CH^-Si-O-C-NH —, { SVCcH
■COOSifCH^)
(II)
ii + ho
/ \
ch-c-cl nh2-hci
CHs
(Î) Propylenoxid |
CH.-CH CH, " <CH.).-Si-0-CH-CH,-Cl + CO,
(T=0°C-3°C)
t, N S
ho—(' v— ch-c-nh ,
2 0
NH0 * HCl COOSi(CH-)j
(III)
5 647522
© h,0
/ \ H
I11 + (2) IA-1 > HO^V^CH-C-NH -r-Y CHj .3 i^o nh2 n"
(m.g. = 419)
BSU ist bis-Trimethylsilylharnstoff Materialien
Bezogen auf 1,0 kg unkristallisierte 6-Aminopenicillan-säure als Ausgangsprodukt. 6-Aminopenicillansäure zu 100% Reinheit angenommen.
15
Reagenzien
Liter a-APA
D-(-)-p-Hydroxyphenylglycyl-
chlorid-Hydrochlorid
Hemidioxan-Solvat
(US 3,925,418) (X-18-17)
(79,0% Reinheit als Basis)
Trimethylchlorsilan (TMCS)
Triäthylamin (trocken) (TEA)
Harnstoff
Propylenoxid
50% wässrige Lösung von
Äthylendiamintetraessigsäure-
Tetranatriumsalz
Natrium-Bisulfit (NaHSCb)
Trockenes Methylenchlorid
(K.F. H2O <0,02%)
Entsalztes und entgastes Wasser
(DDI-H2O)
Isopropanol (IPA)
LA-l-Harz (100%)
1000,0 1305,6
1173,0 1075,6 40,8 323,0
11,5
1,370 1,482
0,389 0,092
Mole
• 20
4,63 4,63
25
10,80 10,63 30 0,68* 5,56
0,11
ca. 30
nach Bedarf ca. 10 3.0-3.05
40
* Der Anteil Harnstoff wurde berechnet, um genau dem überschüssigen TEA zu entsprechen (durch Reaktion zuerst mit dem TMCS, das noch vorhanden ist, um HCl zu bilden), wobei TEA- HCl (und BSU) entstehen. Es ist wichtig, dass der Harnstoff nach Silylierung von 6-APA zugegeben wird.
Vorgehen
Unter wasserfreien Bedingungen arbeiten.
1. 1,0 kg 6-APA (4,63 Mol) werden zu 10,01 trockenem Methylenchlorid gegeben (K.F. H2O <0,02%). Nach leichtem Umrühren werden die Seitenwände des Gefässes mit 1,01 trockenem Methylenchlorid gespült, um daran haftende 6-APA zu entfernen. 1,371 1 (10,80 Mol) Trimethylchlorsilan (TMCS) werden zugegeben, und es werden 0,51 trockenes Methylenchlorid nachgegeben. Die Reaktionslösung wird mit trockenem Stickstoff überschichtet, auf einer Temperatur von ca. 25°C gehalten, und während 5 min gerührt.
2. 1,4821 (10,63 Mol) trockenes Triaethylamin (TEA) werden während 20-30 min zugegeben. Die Temperatur wird auf 25-30°C gehalten und es wird zweimal mit trockenem Methylenchlorid für vollständigen Transfer nachgespült. Totale Waschlösung ca. 1,01.
3. Nach vollständiger Zugabe der TEA, wird die Auf-schlämmung während einer weiteren Stunde zur Vervollständigung der Silylierung gerührt. Eine Probe wird entnommen und absetzen gelassen, wobei unlösliches 6-APA zu Boden sinkt, während TEA - HCl an die Oberfläche aufsteigt.
4. 40,8 g (0,68 Mol) gemahlener Harnstoff werden zum Reaktionsgemisch gegeben und dieses wird immer unter Stickstoff während 1,5 h gerührt. Nach dieser Zeit konnte kein fester Harnstoff mehr festgestellt werden. Temperatur 25°C.
5. Die Aufschlämmung wird weitergerührt und mit trok-kenem CO2 begast. Im Laboratorium wurde CO2 während 3 h zugegeben. Ein aufgesetzter Kondensator verhinderte das Entweichen von Methylenchlorid aus dem Reaktionsgemisch. NMR zeigte 100% Carboxylierung. Im Pilot-plant kann dieser Schritt unter Druck erfolgen.
Die erhaltene Verbindung der Formel II kann wie folgt weiterverarbeitet werden:
Sicherheit 6-APA
T rimethylchlorsilan (TMCS)
D-(-)-p-Hydroxyphe-nylglycylchlorid • HCl Hemidiocan-Solvat (X-18-17)
Triaethylamin (TEA)
Propylenoxid
Methylenchlorid
- Toxizität unbekannt. Allergen. Mit Vorsicht zu behandeln. Hautkontakt, Augenkontakt und Einatmen von Staub vermeiden.
- Toxisch, entzündbar. Setzt bei Feuchtigkeit HCl frei.
- Toxisch. Die selben Vorsichtsmassnahmen wie beim Umgang mit
D-(-)-phenylglycylchlorid - HCl (P-50-17)
- Toxisch. Vorsichtsmassnahmen wie oben beschrieben.
- Toxisch. Beschriebene Vorsichtsmassnahmen.
- Verwendung der vorhandenen Schutzeinrichtungen.
50 6. 0,3891 (5.56 Mol) Propylenoxid werden zu der Aufschlämmung gegeben. Der Messzylinder wird mit 100 ml Methylenchlorid nachgespült, das Reaktionsmedium wird mit Stickstoff überdeckt und auf 0°C abgekühlt.
7. 4,63 Mol* D-(-)-p-Hydroxyphenyl-glycylchlorid- HCl 55 hemidioxan-solvat (auch bezeichnet mit X-18-17) werden in fünf gleichen Teilen zugegeben. Die Zugaben sollten alle 25-30 min erfolgen. Die Temperatur wird auf 0°-3°C gehalten, und das Reaktionsgemisch wird während 2 h bei dieser Temperatur gerührt. Für Dünnschichtchromatogra-6» phie wird eine Probe entnommen. Das bei der Reaktion gebildete CCh-Gas wurde unter mässigem Rühren entweichen gelassen.
8. Die Rührgeschwindigkeit wird erhöht, und es werden 5,61 entsalztes und entgastes Wasser bei 5°C zugegeben.
65
* Das Gewicht von X-18-17 variiert je nach Reinheit, bei 79% Reinheit beträgt das Gewicht von 4,63 Molen 1306 g.
647522
6
Unter Umrühren wird die Temperatur auf 7-8°C erhöht, es wird während 10 min gerührt und nachdem vollständige Lösung erreicht war, wurde die Rührgeschwindigkeit heruntergesetzt, um die Bildung einer Emulsion zu verhindern. Im Labor erhielt man gute Trennung der beiden Phasen. Wenn das Quenchen bei ca. 0-5°C erfolgt, kristallisiert das Hydrochlorid des Produkts manchmal aus, was Emulsionsprobleme liefert.
Ab diesem Moment kann auf verschiedene Weise weitergearbeitet werden. Die wässrige Phase kann getrennt und zu Amoxicillin weiterverarbeitet werden, wobei beliebige Filtrationsschritte eingeschaltet werden können. In unserem Fall waren keine Filtrationen oder Trennung der Phase notwendig. Es erfolgte direkte Kristallisation durch Zugabe von LA-l-Harz wie unten angegeben.
9. 1,01 LA-1 ( 100%) werden während 5 min zu der Lösung gegeben. Nach Umrühren, Animpfen und Erhöhen der Temperatur auf ca. 12°C wurde weitergerührt und mit ca. 0,51 LA-l-Harz versetzt. Zu diesem Zeitpunkt trat Kristallisation ein. Die Zugabe erfolgte während ca. 5 min, worauf weitergerührt und während ca. 10 min 1,01 LA-1 zugegeben wurde. Während dieser Zugabe wurde die Temperatur langsam auf ca. 18°C erhöht. Das pH beträgt ca. 4,0. Dann wurden 0,0921 (92 ml) 50% wässrige Äthylendiamintetraessigsäure-Tetrana-triumsalz zugegeben. Nach weiterm Umrühren wurde während 30 min weiteres LA-1 in Zugaben von 50 ml bis zu einer Gesamtmenge von 2700 ml LA-1 zugefügt. Die notwendige Gesamtmenge von LA-1 im Labormassstab beträgt 3,0-3,051. Am Schluss der Reaktion betrug das pH 5,4 bei 18°C.
10. 11,5 g Natriumbisulfit (NaHS03) gelöst in ca. 200 ml entsalztem und entgastem Wasser werden zu der Aufschläm-mung gegeben. (Diese Zugabe ist unter Umständen nicht notwendig bei reiner Farbe des Produkts.)
1. Das zweiphasige Gemisch wurde gerührt und 8,01 Methylenchlorid wurden zugegeben, worauf während 1 h bei 18-20°C gerührt wurde.
12. Abkühlen der Aufschlämmung auf 0-5°C und Stehenlassen bei dieser Temperatur während 2 h.
13. Abfiltrieren der Feststoffe, Waschen derselben mit 101 Methylenchlorid zur Entfernung des LA-1.
14. Waschen des Filterkuchens mit 4,01 kaltem (0°-5°C) entgastem und entsalztem Wasser (DDI-H2O). Die Mutterlauge und die vereinigten Waschlösungen wurden zurückbehalten, die folgenden Waschlösungen wurden nicht mit den
5 vorangehenden gemischt.
15. Waschen des Filterkuchens mit 6,51 eines kalten Gemischs von 80% Isopropanol und 20% Wasser (DDI-H2O) (5,21 IPA-1,3 1 DDI-H2O).
16. Waschen des Filterkuchens mit 4,01 Isopropanol.
10 17. Waschen des Filterkuchens mit 5,01 Methylenchlorid.
18. Trocknen bei ca. 40-45°C.
19. Ausbeute betrug ca. 1,65 kg, was 85% stöchiometrische Ausbeute bedeutet. Die Verwendung von 1,05 Mol X-18-17 pro Mol 6-APA ergab eine Ausbeute von 86,5%. Das Produkt
15 wies eine Klett-Farbe von < 50 auf. Dünnschichtchromatographie einer 10%igen Lösung zeigte nur eine Zone von Amoxicillin. Das erhaltene Produkt ist zur Formulierung geeignet.
20 Die vorliegende Erfindung ist für industrielle Anwendung geeignet.
«LA-1 »-Anionenaustauscherharz ist ein Gemisch von sekundären Aminen, worin jedes sekundäre Amin der Formel
25 Rl
I
CH3C(CH3)2CH2C(CH3)2CH2CH=CH-CH2NHC-R2
R3
30
entspricht, worin R', R-und R1 einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen und worin R1, R2 und R311—14 C-Atome enthalten; dieses Gemisch von sekundären Aminen, welches manchmal als «Liquid Amine Mixture No.
35 I» bezeichnet wird, ist eine klare amberfarbige Flüssigkeit mit folgenden physikalischen Daten: Viskosität bei 25°C von 7 Pa.s; spezifisches Gewicht bei 20°C von 0,845; Refraktionsindex bei 25°C von 1,467; Destillationsbereich bei 10 mm: bis zu 160°C - 4%, 160 bis 210°C - 5%, 210 bis 220°C - 74%, oberato halb 220°C -17%.
B
Claims (4)
- 6475222PATENTANSPRUCHVerfahren zur Umwandlung von 6-Aminopenicillansäure oder eines Esters davon der FormelH Hv-HTsh*L!/^ch3
- CH.3"Nd-B-l worin Bi Wasserstoff oder eine Esterschutzgruppe darstellt zu einer Verbindung der Formel(CH3>3Si-0IIo-c-NH-H HNJ-Nr
- CH.
- CH.^0"0-B.IIworin B2 Trimethylsilyl oder eine Esterschutzgruppe Bi darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I mit mindestens einem stöchiometrischen Über-schuss von Trimethylchlorsilan als trimethylsilylierendes Mittel in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer starken organischen Base als Akzeptor für Chlorwasserstoff in einem Anteil, welcher kleiner ist als äquimolar, bezogen auf den Anteil des trime-thylsilylierenden Mittels, gemischt und anschliessend carbo-xyliert wird, wobei vor der Carboxylierung Harnstoff in gerade ausreichender Menge zugegeben wird, um alle nach der Silylierung verbleibende freie organische Base in ihr Hydrochlorid überzuführen.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |