DK148324B - Fremgangsmaade til fremstilling af 6-trimethylsilyl-oxycarbonylaminopenicillansyrederivater - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 6-trimethylsilyl-oxycarbonylaminopenicillansyrederivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK148324B DK148324B DK312580AA DK312580A DK148324B DK 148324 B DK148324 B DK 148324B DK 312580A A DK312580A A DK 312580AA DK 312580 A DK312580 A DK 312580A DK 148324 B DK148324 B DK 148324B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- trimethylsilyl
- liters
- acid
- approx
- chloride
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 6
- NADCPIRWMLBTKX-RSPBLZPZSA-N (2S,5R)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-(trimethylsilyloxycarbonylamino)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2C(NC(=O)O[Si](C)(C)C)C(=O)N21 NADCPIRWMLBTKX-RSPBLZPZSA-N 0.000 title 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 11
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 10
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 10
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 10
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(trimethylsilyl)urea Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)N[Si](C)(C)C MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 3
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- YLHCHEBQIHXSIW-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)[C@H](N)C1=CC=C(O)C=C1 YLHCHEBQIHXSIW-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- -1 p-hydroxyphenyl Chemical group 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- MEAZEHJUPLREOQ-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-amino-2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 MEAZEHJUPLREOQ-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- WNPVZANXRCPJPW-UHFFFAOYSA-N 5-[isocyano-(4-methylphenyl)sulfonylmethyl]-1,2,3-trimethoxybenzene Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C([N+]#[C-])S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)=C1 WNPVZANXRCPJPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003990 capacitor Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- YCOFRPYSZKIPBQ-UHFFFAOYSA-N penicillic acid Natural products COC1=CC(=O)OC1(O)C(C)=C YCOFRPYSZKIPBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOUGEZYPVGAPBB-UHFFFAOYSA-N penicillin acid Natural products OC(=O)C=C(OC)C(=O)C(C)=C VOUGEZYPVGAPBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000012066 reaction slurry Substances 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000006227 trimethylsilylation reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1896—Compounds having one or more Si-O-acyl linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
148324
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 6-trimethylsilyloxycarbonylaminopenicillansyrederivater, som er værdifulde mellemprodukter til fremstilling af semisyntetiske penicilliner, og især af sådanne, som karakteriseres ved en ot-ami-05 nogruppe på acyl-sidekæden i 6-stillingen, såsom ampicillin, som er 6-(D-a-aminophenyl-acetamido)penicillansyre, og α-amoxicillin, som er 6-[ D-a-amino-α-(p-hydroxypheny I )acetamido] penicil lansy re.
Man har hidtil fremstillet ampicillin og amoxicillin ud fra 6-amino-penicillansyre ved behandling med de tilsvarende aminosyrechlorider 10 i form af disses hydrochlorider. I denne forbindelse er det kendt at beskytte 6-aminopenicillansyrens carboxygruppe ved trimethylsilylering, ligesom det er kendt først at omdanne 6-aminogruppen til en 6-tri-methylsilylaminogruppe inden acylering med aminosyrechloridet. Vedrørende den kendte teknik henvises eksempelvis til USA-patentskrifterne 15 nr. 3.479.018, 3.595.855, 3.654.266, 3.479.338, 3.487.073 og 3.674.776 og britisk patentskrift nr. 1.339.605.
Ifølge beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 2137/79 fremstilles en konventionel penicillin som f.eks. ampicillin eller amoxicillin ved, at man omsætter en forbindelse med formlen 20
II /CIL
(CH,) Si-O-C-NH-CH—CH XC
>4_ir"’ <»
25 / I
TB
0 hvori B betyder trimethylsilyl eller en let fraspaltelig carboxy-beskyt-30 tende gruppe, i et vandfrit inert organisk opløsningsmiddel, med omtrentlig en ækvimolær vægtmængde af et syrechlorid, eventuelt i form af dets hydrochlorid, hvorefter man om ønsket omdanner gruppen B til hydrogen.
Den vandfrie acyleringsopløsning har en overraskende stabilitet, 35 idet den kan holdes i lange tidsrum, selv ved stuetemperatur, uden bemærkelsesværdig dekomponering af penicillinmolekylet. Dette står i kontrast til opførslen af acyleringsopløsninger i tidligere beskrevne fremgangsmåder. Denne stabilitetsfordel muliggør, at man kan udføre 2 148324 acyleringsreaktionen ved langt højere temperaturer, f.eks. stuetemperatur, end normalt anvendt i ampicillinfremstillingen, der normalt foregår under 0°C og typisk ved ca. -10°C.
Ifølge samme patentbeskrivelse fremstilles forbindelsen med form-05 len (II) ved at man tilsætter tør carbondioxid som en gas til en opløsning af en forbindelse med formlen (CH,),Si-KH-CH—OH C „„
T3 I I I
10 X-N-CH
tf I
u C-O-B
II
o 15 hvor B har samme betydning som ovenfor anført, i et vandfrit inert organisk opløsningsmiddel, ved en temperatur i intervallet fra 0°C til 100°C.
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 6-trimethylsilyloxycarbonylaminopenicillansyrederivaterne 20 med formlen
O HH
Il Ξ (CEj,Si- 0-C—NH r—j X.
Jr- N- CH3 II
25 0
X)-B
hvori B betyder trimethylsilyl eller en let fraspaltelig, konventionel 30 carboxy-beskyttende gruppe, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man behandler 6-aminopenicillansyre eller en ester deraf med formlen „ JIVC»3 35 2 3 1 X)-B' 148324 3 hvori B‘ betyder hydrogen eller en letfraspaltelig konventionel carboxy-beskyttende gruppe, med i det mindste et lille støkiometrisk overskud af trimethylsilylchlo-rid i et vandfrit inert organisk opløsningsmiddel i nærværelse, som 05 hydrogenchlorid-acceptor, af lidt mindre end en ækvimolær mængde baseret på trimethylsiiylchloridet af en i opløsningsmidlet opløselig stærk organisk base, hvorpå man tilsætter en mængde urinstof, som netop er tilstrækkelig til at frigøre så meget HCI fra det trimethylsilyl-chlorid, der er tilbage efter silyleringen, at hele mængden af fri 10 organisk base, der er tilbage efter silyleringen, omdannes til hydro-chloridet, hvorefter man behandler reaktionsblandingen med carbondioxid.
Uden at opfindelsen skal være begrænset til en bestemt teori, antages det, at der sker en spontan reaktion af alt urinstoffet med 15 ubrugt trimethylsilylchlorid til dannelse af HCI og, som et biprodukt, harmløs bis-trimethylsilylurinstof. Der er derfor intet urinstof tilbage, som kunne fjerne eventuelle trimethylsilylgrupper fra den silylere-de forbindelse, f.eks. trimethylsilyl-6-trimethylsilyloxycarbonylaminope-nicillanat.
20 Som et specifikt eksempel i et helt vandfrit system, når B i forbindelsen med formlen I betyder hydrogen, vil silyleringen af ét mol deraf fjerne to mol triethylamin, og derefter må 0,5 mol urinstof tilsættes for hvert mol triethylamin, som oprindeligt anvendtes ud over de første to mol.
25 I det efterfølgende eksempel illustrerer trin 1-5 fremgangsmåden ifølge opfindelsen, mens trin 6-19 illustrerer mellemproduktets omdannelse til en konventionel penicillin, nemlig amoxicillin.
Det i eksemplet anvendte syrechlorid kan erstattes af en lang række andre syrechlorider til fremstilling af andre konventionelle 30 penicilliner, jfr. beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 2137/79.
Eksempel
Reaktionsskemaer CH Methylenchlorid 35 NHp—-!· ™cs c I CH3 + ?. TRfl__ 0^ N C00H Urinstof (25-28°C)
Mol vægt 216 4 148324 S . CH- (CH^-Si-NH—|-^ + ^A'1101
COOSi(CH3)3 + BSU
(I)
O
v II c / C1L·
(I) + C02 -> (CR~)ySl-0-C-W—I-f VC. CH
10 0^~W —COOSi(CH^ (II) o 15 II + HO-TVcH-Lci Propylenoxid_ \—/ I CEj.-CH-CH„ NH2'HC1 p \^/ * Λ (T = 0° C. - 3° c. ) 20 v ; CEL i 3 (CH3)3-Si-0-CH-CH2-Cl + C02 25 /T\ S s /CH3 + HO—(f \>—CH-C-WH — 30 \=/ I N I 3 30 NHg-HCl ΰ COOSi(CH^)^ - (ni) · 35 5 148324
05 S
(molvægt = 419) BSU betyder bis-trimethylsilylurinstof.
10 TMCS betyder trimethylchlorsilan.
TEA betyder triethylamin.
"LA-1" (flydende anionbytterharpiks) er en blanding af sekundære aminer, hvori hver sekundær amin har formlen 15 R1 ch3c(ch3)2ch2c(ch3)2ch2ch=ch-ch2nhc-r2 R3 12 3 hvori hver af R , R og R er en alifatisk carbonhydridgruppe, og 12 3 20 hvori R , R og R i aggregatet indeholder fra 11-14 carbonatomer; denne særlige blanding af sekundære aminer, der undertiden omtales som "liquid amine mixture No. 1", er en klar ravgul væske med følgende fysiske egenskaber:
Viskositet ved 25°C på 70 cps; 25 Specifik vægtfylde ved 20° på 0,845;
Brydningsindex ved 45° på 1,467;
Destillationsinterval ved 10 mm: indtil 160°C - 4%, 160-210°C - 5%, 210-220°C - 74%, over 220°C - 17%.
30 Materialer
Baseret på 1,0 kg omkrystalliseret 6-aminopenicillansyre-ud-gangsmateriale. 6-aminopenicillansyren antoges at have 100% renhed.
35 6 U8324
Reagenser g Liter Mol 6-Aminopenicillansyre (6-APA) 1000,0 4,63 D-(-)-p-hydroxyphenylglycylchlor?d, hydrochlorid hemidioxansolvat (U.S.
05 3.925.418) (X-18-17) (79,0% renhed som basis) 1305,6 4,63
Trimethylchiorsilan (TMCS) 1173,0 1,370 10,80
Triethylamin (tør) (TEA) 1075,6 1,482 10,63
Urinstof 38,9 0,65* 10 Propylenoxid 323,0 0,389 5,56 50% vandig ethylendiamintetra- eddikesyre, tetranatriumsalt 0,092
Natriumbisulfit (NaHSO^) 11,5 0,11 Tør methylenchlorid (h^O <o,02% ifølge 15 Karl Fisher analyse) ca. 30
Deioniseret afgasset vand (DDI-H^O) efter behov
Isopropylalkohol (IPA) ca. 10 LA-1 harpiks (100%) 3,0-3,05 20 * Mængden af tilsat urinstof er den, der er beregnet til nøjag tigt at neutralisere overskuddet af TEA (ved reaktion med det TMCS, der stadig er tilbage, til dannelse af HCI og BSU, hvorpå HCI ved reaktion med TEA giver TEA, HCI.) Det er vigtigt at urinstoffet tilsættes efter silyleringen af 6-APA.
148324 7
Sikkerhed 6-APA - Toxicitet ukendt. Allergenisk.
Behandles med forsigtighed som i driftsanlæg. Undgå kon- 05 takt med hud, øjne samt indån ding af støv.
Trimethylchlorsilan (TMCS) - Toxisk, brændbar. Reagerer med fugt under frigørelse af HCI. D-(-)-p-hydroxyphenylgly- - Toxisk. Følg samme forsigtig- 10 cylchlorid,HCI hemidioxan- hedsregler som ved håndtering af
solvat (X-18-17) D-(-)-phenylglycylchlorid,HCI
(P-50-17).
Triethylamin (TEA) - Toxisk. Følg de allerede eta blerede sikkerhedsforanstaltnin-15 ger.
Propylenoxid - Toxisk. Følg sikkerhedsregler.
Methylenchlorid - Følg nugældende anlægssikker hedsregler.
20 Metode 1. Der sættes 1,0 kg 6-APA (4,63 mol) til 10,0 liter tør me thylenchlorid (K.F. H20 <0,02%). Der omrøres moderat. Siderne af beholderen skylles med 1,0 liter tør methylchlorid til fjernelse af 25 eventuelt vedhængende 6-APA- Der tilsættes 1,371 liter (10,80 mol) trimethylchlorsilan (TMCS). Måleapparaturet skylles med 0,5 liter tør methylenchlorid for fuldstændig overførsel af TMCS. Der omrøres i 5 minutter. Reaktionsblandingen dækkes med tør nitrogen. Temperaturen holdes ved ca. 25°C.
30 2. Der tilsættes 1,482 liter (10,63 mol) tør triethylamin (TEA) i løbet af 20-30 minutter. Temperaturen opretholdes ved 25-30°C. Måleapparaturet og tilsætningstragten skylles ved to vaskninger med tør methylenchlorid til fuldstændig overførsel. Total vaskevæske ca.
1,0 liter.
35 3. Efter fuldstændig tilsætning af TEA fortsættes omrøringen af opslæmningen i 1 time for at fuldende silyleringen. Der bør udtages 148324 s 8 en prøve, som får lov at. sætte sig. Hvis der findes uopløselig 6-APA, vil den bundfældes. ΤΕΑ,,ΗΟ vil stige op.
4. Der tilsættes 38,9 g (0,65 mol) formalet (pulveriseret) urinstof. Opslæmningen omrøres moderat og holdes under dække af nitrogen.
05 Opslæmningen omrøres i 1,5 time. Ved slutningen af denne periode iagttoges intet fast urinstof. Temperatur 25°C.
5. · Opslæmningen omrøres, og tilsætning af tør C02 gas påbegyndes. Til fremstilling i laboratoriemålestok tilledtes C02 i løbet af en 3 timers periode. En kondensator anvendtes til at forhindre 10 tab af methylenchlorid ved fordampning. NMR viste 100% carboxyle-ring. I forsøgsanlæg kan dette trin udføres under tryk.
6. Der tilsættes 0,389 liter (5,56 mol) propylenoxid til opslæmningen. Måleapparaturet skylles med 100 ml methylenchlorid til fuldstændig overførsel. Reaktionsblandingen dækkes med nitrogen. Der 15 afkøles til 0°C.
7. Der tilsættes 4,63 mol* D-(-)-p-hydroxyphenylglycylchlo-rid,HCI hemidioxansolvat (også kaldet X-18-17) i fem ca. lige store portioner. Tilsætningerne bør ske med 25-30 minutters mellemrum. Temperaturen holdes ved 0-3°C. Reaktionsopslæmningen omrøres i 2 20 timer ved 0-3°C. En prøve kan udtages til T.L.C. CC>2 gas udvikles under reaktionen og bør bortledes. Der omrøres moderat.
*Vægten af X-18-17 varierer i henhold til renhed; ved 79% renhed er vægten af 4,63 mol 1306 g.
8. Idet omrøringshastigheden forøges, tilsættes der 5,6 liter 25 deioniseret, afgasset vand ved 5°C. Der omrøres, og blandingens temperatur bringes til 7-8°C. Der omrøres i 10 minutter. Efter en første tilsætning af vand og opnåelse af en opløsning, bør blandeakti-Onen modereres. Dette vil formindske eventuel emulsionsdannelse. I laboratoriemålestok adskilles de to faser nemt. Hvis køletrinnet hofdes 30 ved ca. 0-5°C, krystalliserer produktets hydrochlorid undertiden.
Dette vil skabe emulsionsproblemer.
148324 9 9. Der tilsættes 1,0 liter LA-1 (100%) til den afkøledes blanding i løbet af 5 minutter. Der omrøres. Der podes. Der omrøres, og temperaturen bringes til ca. 12°C. Der omrøres, og tilsætning af ca. 0,5 liter LA-1 harpiks fortsættes. Krystallisation bør opnås på 05 dette tidspunkt. Tilsætningstid ca. 5 minutter. Der omrøres, og tilsætning af ca. 1,0 liter LA-1 i løbet af 10 minutter fortsættes. Temperaturen hæves langsomt i løbet af denne tilsætning til ca. 18°C. pH er ca. 4,0. Der tilsættes 0,092 liter (92 ml) 50% vandig ethylen-diamintetraeddikesyre, tetranatriumsalt. Der omrøres. Tilsætningen 10 af LA-1 fortsættes langtsomt i løbet af 30 minutter. Tilsætninger foretages i 50 ml portioner efter at en total mængde på 2700 ml LA-1 er blevet tilsat. Den totale mængde LA-1, der er nødvendig i laboratoriemilestok, er 3,0-3,05 liter. pH 5,4 ved 18°C.
10. Der sættes 11,5 g natriumbisulfit (NaHSOg) opløst i ca.
15 200 ml deioniseret-afgasset vand til opslæmningen. (Denne tilsætning er ikke nødvendig ved god produktfarve).
11. Den to-fasede opslæmning omrøres, og der tilsættes 8,0 liter methyienchlorid. Der omrøres i 1 time ved 18-20°C.
12. Opslæmningen afkøles til 0-5°C, og der ventes i 2 timer.
20 13. Opslæmningen opsamles ved filtrering. Kagen vaskes med 10,0 liter methyienchlorid til fjernelse af LA-1 methylenchloridet.
14. Kagen vaskes med 4,0 liter kold (0-5°C) afgasset, deioni-seret vand (DDI-H2O). Moderluden og de kombinerede vaskevæsker opbevares. De efterfølgende vaskevæsker må ikke blandes med de 25 ovennævnte.
15. Kagen vaskes med 6,5 liter kold 80% isopropanol-20% vand (DDI-H2O) vaskevæske (5,2 liter IPA-1,3 liter DDI-HgO).
16. Kagen vaskes med 4,0 liter isopropanol.
17. Kagen vaskes med 5,0 liter methyienchlorid.
30 18. Kagen tørres ved 40-45°C.
19. Udbytte omkring 1,65 kg, hvilket er 85% støkiometrisk udbytte. Anvendelse af 1,05 mol X-18-17 pr. mol 6-APA gav 86,5% udbytte. Produktet har en "Klett"-farve på <50. T.L.C. på en 10% opløsning viste kun amoxicillinzonen. Produktet er egnet til formule- 35 ring, som det er.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5940179 | 1979-07-20 | ||
| US06/059,401 US4278600A (en) | 1979-03-19 | 1979-07-20 | Production of penicillins |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK312580A DK312580A (da) | 1981-01-21 |
| DK148324B true DK148324B (da) | 1985-06-10 |
| DK148324C DK148324C (da) | 1985-11-11 |
Family
ID=22022709
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK312580A DK148324C (da) | 1979-07-20 | 1980-07-18 | Fremgangsmaade til fremstilling af 6-trimethylsilyl-oxycarbonylaminopenicillansyrederivater |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4278600A (da) |
| JP (1) | JPS5625189A (da) |
| AR (1) | AR226858A1 (da) |
| AT (1) | AT368160B (da) |
| CA (1) | CA1141753A (da) |
| CH (1) | CH647522A5 (da) |
| DK (1) | DK148324C (da) |
| ES (1) | ES493608A0 (da) |
| IT (1) | IT1188986B (da) |
| NL (1) | NL8004171A (da) |
| NO (1) | NO160371C (da) |
| SE (1) | SE450119B (da) |
| YU (1) | YU42978B (da) |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2985648A (en) * | 1958-10-06 | 1961-05-23 | Doyle Frank Peter | Alpha-aminobenzylpenicillins |
| US3008956A (en) * | 1959-08-03 | 1961-11-14 | Beecham Res Lab | Process for the recovery of 6-aminopenicillanic acid |
| DE1159449B (de) * | 1961-03-22 | 1963-12-19 | Gruenenthal Chemie | Verfahren zur Herstellung von 6-Acylaminopenicillansaeuren und deren Salzen |
| SE302125B (da) | 1961-03-23 | 1968-07-08 | Bristol Myers Co | |
| DE1420981C3 (de) | 1961-03-23 | 1976-01-02 | Chemie Gruenenthal Gmbh, 5190 Stolberg | Verfahren zur Herstellung von 6-Acylaminopenicillansäuren |
| ES284254A1 (es) | 1962-01-29 | 1963-07-16 | Bristol Myers Co | Un procedimiento para la producción de una alfa-aminobencilopenilina |
| GB959853A (en) | 1962-02-28 | 1964-06-03 | Beecham Res Lab | Penicillins |
| US3180862A (en) * | 1962-10-29 | 1965-04-27 | Bristol Myers Co | Aryl sulfonic acid salts of alpha-aminobenzylpenicillins |
| BE639104A (da) * | 1962-11-02 | |||
| US3198804A (en) * | 1963-01-25 | 1965-08-03 | Bristol Myers Co | alpha-aminomethylpenicillin derivatives |
| US3271389A (en) * | 1963-03-21 | 1966-09-06 | Bristol Myers Co | Process for the isolation of certain basic penicillins |
| US3499909A (en) * | 1966-05-18 | 1970-03-10 | Koninklijke Gist Spiritus | Process for production of 6-aminopenicillanic acid |
| US3487073A (en) * | 1967-09-15 | 1969-12-30 | American Home Prod | Process for the preparation of anhydrous ampicillin |
| US3478018A (en) * | 1967-10-02 | 1969-11-11 | American Home Prod | Process for producing alpha-amino penicillins |
| US3479338A (en) * | 1967-10-02 | 1969-11-18 | American Home Prod | Process for the preparation of anhydrous ampicillin using silylated ampicillin acid salt |
| US3654266A (en) * | 1968-05-08 | 1972-04-04 | American Home Prod | Intermediates for preparing semisynthetic penicillins and methods of production |
| GB1241844A (en) * | 1968-08-23 | 1971-08-04 | Beecham Group Ltd | Penicillins |
| US3595855A (en) * | 1968-12-05 | 1971-07-27 | American Home Prod | Process for producing aminopenicillins |
| ES401263A1 (es) | 1972-03-28 | 1975-02-16 | Beecham Group Ltd | Un procedimiento para la produccion de alfa - amino-(p-hi- droxibencil) penicilina. |
| US3912719A (en) * | 1974-01-28 | 1975-10-14 | Bristol Myers Co | Production of semisynthetic penicillins |
| US3980637A (en) * | 1975-03-17 | 1976-09-14 | Bristol-Myers Company | Production of amoxicillin |
| GB1459807A (en) | 1975-05-27 | 1976-12-31 | Proter Spa | Process for the production of 7-d-a-amino-phenyl-acetamido-3- desacetoxy-cephalosporanic acid |
| US4181656A (en) * | 1976-01-15 | 1980-01-01 | Glaxo Group Limited | Manufacture of semi-synthetic penicillin antibiotics |
| GB2001985B (en) | 1977-08-05 | 1982-07-07 | Lark Spa | Process for the preparation of penicillanic and cephalosporanic acid derivatives |
| NL162387C (nl) * | 1977-09-06 | 1980-05-16 | Gist Brocades Nv | Werkwijze voor het bereiden van 6-(d-alpha-amino-p- -hydroxyfenylacetamido)penicillanzuur. |
-
1979
- 1979-07-20 US US06/059,401 patent/US4278600A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-07-16 NO NO802145A patent/NO160371C/no unknown
- 1980-07-18 CA CA000356497A patent/CA1141753A/en not_active Expired
- 1980-07-18 NL NL8004171A patent/NL8004171A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-07-18 YU YU1840/80A patent/YU42978B/xx unknown
- 1980-07-18 DK DK312580A patent/DK148324C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-07-21 AT AT0376680A patent/AT368160B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-21 IT IT49290/80A patent/IT1188986B/it active
- 1980-07-21 ES ES1980493608A patent/ES493608A0/es active Granted
- 1980-07-21 SE SE8005289A patent/SE450119B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-07-21 JP JP9973080A patent/JPS5625189A/ja active Granted
- 1980-07-21 CH CH5573/80A patent/CH647522A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-21 AR AR281836A patent/AR226858A1/es active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH647522A5 (en) | 1985-01-31 |
| AT368160B (de) | 1982-09-27 |
| AR226858A1 (es) | 1982-08-31 |
| ATA376680A (de) | 1982-01-15 |
| IT1188986B (it) | 1988-01-28 |
| CA1141753A (en) | 1983-02-22 |
| SE8005289L (sv) | 1981-01-21 |
| US4278600A (en) | 1981-07-14 |
| DK148324C (da) | 1985-11-11 |
| JPS637190B2 (da) | 1988-02-15 |
| IT8049290A0 (it) | 1980-07-21 |
| IT8049290A1 (it) | 1982-01-21 |
| YU42978B (en) | 1989-02-28 |
| SE450119B (sv) | 1987-06-09 |
| NO802145L (no) | 1981-01-21 |
| ES8201585A2 (es) | 1981-12-16 |
| YU184080A (en) | 1983-02-28 |
| NO160371B (no) | 1989-01-02 |
| NO160371C (no) | 1989-04-12 |
| DK312580A (da) | 1981-01-21 |
| JPS5625189A (en) | 1981-03-10 |
| NL8004171A (nl) | 1981-01-22 |
| ES493608A0 (es) | 1981-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20080275265A1 (en) | Process for the Preparation of (Aminoalkylamino)Alkyl Halides and Conversion to Amifostine | |
| DK151024B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 6-(d-alfa-amino-(p-hydroxyphenyl)acetimido)-penicillansyre | |
| HUT63404A (en) | Process for producing cyclic sulfate derivatives | |
| JP3732061B2 (ja) | ２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類の製造方法 | |
| DK148324B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 6-trimethylsilyl-oxycarbonylaminopenicillansyrederivater | |
| JPH0745442B2 (ja) | ハロゲン化第４級アンモニウム化合物の製造法 | |
| CN110498754B (zh) | 一种异硫氰基化合物的制备方法 | |
| HU190367B (en) | Process for producing 1-carbamoyl-1,3-bracket-3,5-dichloro-phenyl-bracket closed-hidanthoines and the intermediate 1-chloro-carbonyl-3-bracket-3,5-dichloro-phenyl-bracket closed-hidanthoine | |
| CS214692B2 (en) | Method of making the hydrochloride of 6,7-dimethoxy-4-amino-2-+l4-+l2-furoyl+p-1-piperazinyl+pchnazoline | |
| JPH10504827A (ja) | 五置換グアニジンの新規合成方法 | |
| JP2961457B2 (ja) | フッ素化有機第四級アンモニウム塩の製造方法 | |
| KR870000246B1 (ko) | 벤질릭 할라이드 유도체의 제조방법 | |
| TW201329033A (zh) | ３－烴基－３－甲基丁酸或其鈣鹽之製備方法 | |
| JPH10287650A (ja) | １−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジンまたはその塩酸塩の製造方法 | |
| JP2003517029A (ja) | トリフルオロメチルアセトフェノンの製造方法 | |
| JPS6152145B2 (da) | ||
| KR940002711B1 (ko) | 2-n-옥틸-4-이소티아졸린-3-온의 제조방법 | |
| JPH0687820A (ja) | Ｎ−アルキルスルホンアミドの製法 | |
| KR100498894B1 (ko) | 1-클로로카르보닐-4-피페리디노피페리딘 또는 그의 염산염 제조방법 | |
| JPH07267950A (ja) | ５−クロロ−ｎ−（４，５−ジヒドロ−１ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−アミン又はその酸付加塩の製造方法 | |
| JP2618714B2 (ja) | β―ヒドロキシアミノ化合物の精製方法 | |
| JPS597179A (ja) | ２−ヒドラジノベンゾチアゾ−ル類の改良製法 | |
| JPH0421646A (ja) | クロルエチルエーテルの製造方法 | |
| WO2012140276A2 (en) | Process for the preparation of 3-hydroxy-3-methylbutyric acid or its calcium salts | |
| JPH058704B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |