IT8049290A1 - Procedimento per la preparazione di penicilline e prodotto ottenuto. - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
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- C07F7/1896—Compounds having one or more Si-O-acyl linkages
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Description
DESCRIZIONE DELL?INVENZIONE
La presente invenzione si riferisce ad un nuovo procedimento per la produzione diagenti antibatterici per la classe comunementedenominapenicilline semisintetiche e, preferibilmente della sot oclasse caratterizzata da un gruppo aL-fa-ammanico sulla catena laterale acilioa nella p?siznone sei come nella ampicillina e deIla amoss?cillina.
La prima penicillina commerciale avente un gruppo alfa-amminico sulla catena laterale 6-acilamiaidica era la ampicillioa, che ? acido
6-(D-alfa-ammino-alfa-fenilacetammido)penicillanico (si veda il brevetto statunitense Numero 2.985.648.
La amossicillina ? un agente antibatterico impiegato nella terapia umanaed immesso sul mercato come un triidrato dell'acido libero (vale a dire lo zwitterione,cio? ione caricato po stivamonte e negativamente. Essa ? descritta per sempio nella descrizione del brevetto del Regno Unito No. 973.178, J. Chem. Soc.(Londra), pagine 1920-1922 (1971) ed Antimicrobial Agen ts and Chemotherapy - 1970, pagine 407-430 (1971)- Il suo nome chimico ? acido 6-/D-alfa-ammmo-alfa-(p-idrossi? fenil)-acetammido7penicillanico.
L'impiego dei cloridrati dei cloruri di amminoacidi per produrre tali penicilline e stato descritto nella letteratura brevettistica, per esempio nel brevetto del Regno Unito No. 938.321 e nel brevetto del Regno Unito No. 959*853 icnondizioni anidre (m questo ultimo si utilizzava la protezione durante la acilazione del gruppo carbossilico dell'acido 6-ammmopenicillanico con un gruppo sililico, come era anche descritto nel brevetto del Regio U-nito No. 1.??8.468 e nel brevetto statunitense No. 3*249*622) e nel brevetto del Regno Unito No. 962.719 m acetone acquoso freddo. Queste penicilline sono amminoacidi anfoten e pertanto nel loro isolamento (per esempio come descritto nel brevetto statunitense No. 3-157*640 e nel brevetto statunitense No.
3*271*389) veniva fatto uso di certe ammine secondarle a catena ramificata non simmetriche alifatiche (spesso denominate resine ammmiche liquide) che erano state precedentemente utilizzate nell?isolamento dell'acido6-amrainopenicillanico che ? anche un ammino acido anfotoro (siveda il brevetto statunitense No. 3.008.956). Perfezionati procedimenti di isolamento e di purificazione di tali penicilline sono stati descritti per esempio nel brevetto statunitense No. 3.100.862 per mezzo di beta-naftalm solfonati e nel brevetto statunitense No. 3*198*804 mediante un isolamentointermedio e successiva idro lisi facile di etocillma.
L?impiego di un gruppo sililico per proteggere il gruppo c?rbossilico di una penicillina naturale durante la scissione chimica per ottenere acido 6-ammm openicillinico ? stato descritto nel brevetto statunitense N 3*499*909* L'uso di acido 6-lamminopenicillanico.3 sii?lato.durante la acilazione anidra con cloridrati di cloruri di amminoacidi ? Lstato descritto innumerosibrevetti, per esempio il brevetto statunitense No. 3*479*018 ; il brevetto statunitense No. l*.595*855;il brevetto statunitense No. 3*954.266; il brevetto statunitense No. 3.479.338 ed il brevetto statunitense No. 3*487*073* Alcuni di questi brevetti Iscrivono anche l'impiego di resine amminicne liquide.-Si vedano anche i brevetti statunitensi 3.912.719; 3*980.637 e 4-128.547*
Il brebetto del Regno Unito No. 1.339*605 contiene vari e specifici e dettagliati per la derivato-sililato di_acido 6-ammmo-penicillanico con un derivato reattivo (incluso il clondrato di cloruro) di acido D-(-)-alfa-ammmo-p-idrossifemlaceticoin cui il gruppo ammmico viene protetto, successivamente si rimuove il gruppo sililico mediante idrolisi oppure alcoolisi e successivamente, quando possibile, si ncupera la amossicillina, usuaimente come un triidrato cristallino. Perci?, l'amossicillma cristallina era ottenuta nell?esempio 1 mediante precipitazione isoelettnca da una soluzione acquosa, per-esempio con pH 4?7* La purificazione veniva presumibilmente realizzata qiunesto esempio mediante scioglimento del prodotto grezzo (prima della precipitazione ?soiettrica ) aicnqua, con un pH acido per esempio 1,0 (per esempio in. acido cloridrico acquoso) inpresenza-di un solvente organico non miscibile inacqua, per esenpLO metil isobutil chetone (4-metilpentan-2-one). Quasi la stessa procedura veniva usata nel brevetto statunitense No. 3?674?776.
-Nella presente invenzione viene fornito un.procedimento per la produzione di una penicillina convenzionale che consiste nel far reagire un composto avente.la seguente formula:
cui B rappresenta un gruppo di protezione di estere facilmente scindibile scelto dal gruppo comprendente trimetilsilile, benzidrile, benz?ie, p-nitrobenzile, p-metossibenzile, tn cloroetile, fenacile, acetonile, metossimetile, 5-mdahile, 3-ftalidile, 1-[(etossicarbonil) ossi]ebile, pivaloilossimetile ed acetossimetile in un solvente organico inerte anidro e preferibilmente inmetilen cloruro, prefer?rbilmentein presenza di una base debole che ? preferibilmente ossido di propilene e preferibilmente ad una temperatura superiore a -10?C e pi? preferibilmente nellintervallo fra -8?C e 20?C e pi? preferibilmente nell'intervallo fra 0?C e 20?C e con la massima preferenza alla temperatura approssimativa di 20?C, approssimativamente con peso equimolare di un cloruro acido o cloridrato di cloruro, questo ultimo essendo preferibilmente aggiunto inpiccole porzioni alla soluzione del primo e quindi, se desid rato si esegue la conversione del gruppo B in idrogeno.
Una convenzionale penicillinacome precedentemente definita ? una penicillina che ? stata precedentemente descritta nella letteratura "brevetti stica o scientifica con inclusione degli estratti.
Viene anche forato, in conformit? alla pre? sente invenzione, il procedimento per la produzione del composto avente la seguente formula:
cui B rappresenta un gruppo di protezione di estere facilmente scindibile scelto dal gruppo comprendente trimetilsilile, benzidn le, benzile, pnitrobenzile, p-metossibenzile, tn cloroetile, fenacile, acetonile, metossimetile, 5-mdanile, 3-ftalidile, 1-[(etossicarbonil)oss] etile, picaloilossimetile ed acetossimetile, che consiste nell'aggiungere anidride carbonica secca in f?rma gassosa ad una soluzione di un composto avente la seguente formula:
cui B rappresenta lo stesso significato sopra indicato,in un solvente organico inerte acquoso, preferibilmente clorurodi metilene, a temperatura ambiente oppure ad una temperatura compresa nello intervallo fra 0?C e 100?C, fino al completamento della reazione.
Come preferita forma di realizzazione della presente invenzione, viene inoltre fornito il procedimento per la produzione di un acido 6-alfaamminoanlacetammidopenicillanico, preferibilmente ampicillm a o amossicillm a, che consiste nel far reagire un composto avente la seguente formula;,
un solvente organico inerte anidro e prefen bilmente in cloruro di metilene, preferibilmente in presenza di una base debole che ? preferibilmente ossido di propilene e preferibilmente ad una temperratura superiore a -10?C e pi? preferibilmente nello intervallo fra -6?C e-20?C ed ancora pi? preferibilmente nell'intervallo fra 0?C e 20?C e con la massima preferenza approssimativamente a 20?C, con approssimativamente un peso equimolare di un-cloridrato di D-(-)-alfar-araminoan l acetil cloruro, prefen bilmente clon drato di D-(-)-2-fenilglicil cloruro oppure clcadrato di D-(-)-*2-p-idrossifem l glieli cloruro, rispettivamente, questo ultimo essendo prefer?bilmente aggiuntoin piccole porzioni alla soluzionedel primo.
Una delle caratteristiche sorprendenti del nuovo procedimento ? la stabilit? della soluzione di acilazione anidra. Questa ultima pu? esseremantenuta per lunghi periodo di tempo anche a temperatura ambiente, senza apprezzabile decomposizione della molecola di penicillina. Ci? avviene incontrasto con il comportamento delle soluzionidi acilazione nei procedimenti finora descritti. Questo vantaggio di stabilit? permette di eseguire la reazione di acilazione a temperaturemolto superiori (siusa la temperatura ambiente) in confronto con quelle chevengono normalmente impiegate nella preparazione della ampicillma, le quali sono normalmente infen on a 0?C e tipicamente circa -10?C.
Come preferitajforma dijrealizzazione, viene anche fornito il procedimento per la produzione del compostoavente la seguente formula:
(segue formula)
che consiste nell'aggiungere anidride carbonica secca come gas ad una soluzione di trimetilsilil 6-trimetilsil ?lamminopenicilato in un solvente organico inerte anidro, preferibilmente cloruro di metilene a temperatura ambiente oppure a temperatura compresa nell'intervallo fra 0?C e 100?C, fino al completamento della reazione.
Viene anche fornito, come forma di realiz? zazione della pr?sente invenzione, un composto avente la seguente fonnula:
in cui B rappresenta un gruppo di protezione di estere facilmente scindibile o pi? preferibilmente un_ gruppo di protezione di estere .facilmente scindibile scelto dal gruppo comprendente trimetilsilile benzidrile, benzile, p-nitrobenzile, p-metossibenzile, tricloroetile, fenacile, acetonile, metossimetile, 5-m danile, 3-ftalidile, 1-[(etossi carbonil)ossi] etile, pivaloilossimetile, ed acetossimetile.
Come preferita forma di realizzazione, viene anche fornito il composto avente la seguente formula:
Questo composto viene riferito nella presente esposizione da vari nomi_comuni, per esempio carbammato bis sililato di 6-APA, SCA,-TRI estere
6-trimetilsililossicarboni*l penicillanico e TRISO2G. APA.TMS.
L'esistenza effettiva di questo composto ? sorprendente in vista del ben noto fatto che la reazione di 6- APA con anidride carbonica-distrugge ni 6-APA e produce acido 8-idrossipenicillanico come descritto per esempio nel brevetto statunitense -No. 3-225.033*
La chiave per ottenere rese quantitative di estere tnmetilsili?ico di acido 6-trimetilsililossicarbonil affiminopenicillanico( TMS02C.APA.TMS) ? costituita dalla produzione completa del precursore 6-APA bis TMS nel primo caso. Ci? ? stato realizzato facendo reagire 6-APA con esametil disilazano
(HMDS) come nel seguente profimo schematico:
Il completamento della reazione di bis tnmetilsililazione pu? essere immediatamente seguito impiegando NMR (risonanza magnetica nucleare).
Il gruppo 3-"fcr:uiietilsililossicarbonilico presenta
un smgoletto metilsililico a 0,31 ppm (parti per milione) (tetrametilsilano = 0) mentre il gruppo -6-tnmetilsililamminico presenta un sm goletto metilsililico per 0,09 parti per milione.
La reazione di trimetilsililazione di 6-APA ? stata eseguita finora soltanto incloruro di metilene. Tuttavia, si possono impiegare altri solventi
per esempio acetonitri]e, dimetilformammide oppure anche-HMDS.
La conversione del gruppo tnmetilsililamminico in un gruppo trimetilsiiliossicarbonil ammim co viene eseguita facilmenxe facendo gorgogliare anidride carbonica secca nella soluzione di reazione. La conversione viene facilmente seguita per risonanza magnetica nucleare poich? il singoletto trimetilsililammim co per 0,09 ppra si riduce quando un nuovo smgoletto per il gruppo trimetilsililossicarbonil ammim co appare per 0,27 ppm.
Quando il procedimento della presente mvenzione viene utilizzato per produrre ampicillina, anidrato di ampicillma, trudrato di ampicillma, amossicillma e trudrato di amossicillma i prodotti finali vengono isolati e purificati cionnformit? a procedimenti convenzionali ben noti nella tecnica come illustrato nelle descrizione dei brevetti statunitensi No. 3.912.719? 3*980.637 e 4*128.547 ed m quelle di altri brevetti e pubblicazioni ivi citate.
I cloruri acidi usati negli esempi di cui al seguito possono essere sostituiti da una variet? di altri cloruri acidi per produrre penicilline con-l! venzionali.
Perci?, l'alogenuro acilico pu? essere scelto in modo da introdurre un desiderato gruppo acilico nella posizione 6-ammim ca, come ? ben noto nella tecnica, per esempio nel brevetto statunitense No.
3?741?959? Perci?, ? possibile introdurre radicali acilici specifici, con inclusione di quelli defin?ti dalle seguenti formule generali, ma senza limitazione ad essi:
rappresenta un gruppo arile, (carbossilico o eterociclico), ciclo clulico, an lico sostituito, cicloalchilico sostitu?ito, oppure un gruppo non aromatico o mesoionico eterociclico, e n rappresenta un numero intero fra 1 e 4. Esempi di questo gruppo comprendono i gruppi fenilacetilico, fenilacetilico sostituito, per esempio fluorofenil acetilico, nitrofenil acetilico, amminofenilacetilico, acetossifenilace tilico, metossifenilacebilico, metilienilacetilico, oppure idrossifem l acetilico; N,N-bis(2-cloroetil)araminofenilpropiom lico; tien-3- e -3-acetilico, 4-isossazolilico e 4-isossazolilacetilico sostituito;piridil acetilico, tetrazolli acetilico,_oppure un gruppo sidnonacetilico. II gruppo 4-issossazolilico sostituito pu? essere un gruppo 3-aril~5-rmetil isossazol-4-ilico, il gruppo anlico essendo per esempio fenilico o alogenofcni-Ileo, per esempio clorofenilico oppure bromofenilico. Un gruppo acilico di questo tipo ? il gnppo3-oclorofenil-5-metil isossazol-4-il-acetilico.
in cui n rappresenta un numero intero fra 1 e 7? Il gruppo alchilico pu? essere rettilineo o ramificato e, se desiderato pu? essere interrotto da un atomo di ossigeno o di zolfo oppure pu? essere sostituito per esempio da un cianogruppo.
Esempi di tali gruppi comprendono ? gruppi cianoacetilico, esanoilico, eptanolico , octanoilico e butiltioacetilico.
ln cui rappresenta un
numero intero fra 2 e 7? Il gruppo pu? essere rettilineo o ramificato e, se desiderato, pu? essere interrotto da un atomo di ossigeno o di zolfo. Un esempio di un tale gruppo ? il gruppo alliltioacetilico.
cui presenta il significato precedentemente definito sotto (?) e inaggiunta, pu? essere un gruppo benzilico, e R e R che possono essere identici
o diversi rappresentano ciascuno idrogeno, fenile, benzile, fenetile o alchile inferiore. Esempi di tali gruppi comprendono: fenossiacetile, 2-fenossi-2-fenilacetile, 2-fenossipropionile, 2-fenossibutirnle, benzilossicarbonile, 2-metil-2-fenossipropionile, pcresossiacetile, e p-metiltiofenossiacetile
(segue formula)
in cui Ru presenta il significato precedentemente defm ito sotto (i) e, in aggiunta, pu? essere benzile e Rv e Rw hanno 1 significati precedentemente indicati sotto (?v). Esempi di tali gruppi comprendono
S-feniltioac etile, S-clorofeniltioacetile, S-fluorofeniltioacetile, pin diltioacetile e 5-benziltioaceli-* 2L le.
in cui Ru presenta il significato definito sotto (i) e,iu aggiunta, pu? essere benzile, Z rappresenta un atomo di ossigeno o di zolfo e m rappresenta un numero intero fra 2 e 5.Un esempio di un tale gruppo ? S-benzilticpropionile*
cui f?U presenta il significato precedentemente definito sotto (i). Esempi di tali gruppi comprendono benzoile, benzoile sostituito (per esempio amminobenzoile)., 4-isossazolilcarbonile e 4-isossazoli3carbonilie sostituito, ciclopentancarbonile, sidoncarbonile, naftoile,e naftoile sostituito, per esempio 2-etossmaftoile, chm ossalm il carbonile e chm ossalm il carbonile sostituito (per esempio 3-carbossi-2-chinossaiinil carbonile Altri possibili sostituenti per il gruppobenzoilico comprendono alchile, alcossi}.fenile o fenile sostituito con carbossi, alchilammido, cicloalchilammido, allilammido , forn i alchile (inferiore) ammido, raorfolm o carbonile, pirrolidm o carbonile, pipen dm o carbonile, tetraidropin dm o, furfunlammido oppure N-alchile-N-anilm o o loro derivati, e tali sostituenti possono trovarsi.nelle posizioni 2 oppure 2 e 6. -Esempi di tali gruppi benzoilici sostituiti sono 2,6-dimetossibenzoile, 2-difern iacarbonile, 2-metilammido benzoile e 2-carbossibenzoile. Nel caso m _ cui il gruppo RU rappresenti un gruppo 4~isossazolile sostituito, ? sostituenti possono_essere comp quelli precedentemente esposti sotto (i).JSsempi di tali gruppi 4-isossazoli2:i sono 3-fenil-5-metilisossazol-4-il-carbonile, 3-?-clorofenil- 5-metil-? isossazoi- 4-il-carbonile e 3-(2?6-diclorofenil)-5-metil isossazol-4-il-carbonile.?
-A
u
n cui presenta il significato precedentemente indicato sotto (i)ed Xrappresenta un gruppo amminico, ammim co sostituito (per esempio acilammido oppure un gruppo ottenuto mediante reazione di un gruppo ammim co e/o di gruppi della catena laterale posizione 7 con una aldeide o con un chetone, per esempio, acetone, metil etil chetone, oppure etil acetoacetone), ?drossi, carbossi, carbossi esterificato, triazolile, tetrazolile, ciano, alogeno, acilossi (per esempio formilossi o alcanoilossi inferiore) oppure un gruppo ossidrileco eterificato. Esempi di tali gruppi acilici sono alfa-ammm ofenilacetile, alfar-carbossifen ilacetile, e 2,2-dimetil-5-osso-4 fem l-1-imidazolidm ile.
n cui Rx, Ry e Rz che possono essere identici o diversi possono rappresentare ciascuno alchile inferiore, fenile o fenile sostituito. Un esempio di un tale gruppo acilico ? il trifenilcarbonile.
_
in cui Ru presenta il significato definito sotto (i) e, in aggiunta pu? essere idrogeno, alchile inferiore oppure alchile inferiore sostituito con alogeno, ed Y rappresenta ossigeno oppure zolfo. Un esempio di un tale gruppo ?Cl (CHg)^NHEO.
in cui X presenta il significato precedentemente definito sotto (vm ) e n rappresenta un numero intero compreso fra 1 e 4? Un esempio di un tale gruppo acilico ? 1-ammino -cicloesan carbomlico.
(xii) Ammano acile, per esempio
in cui n rappresenta un numero intero fra 1 e 10 oppure NH .
in cui m ? zero oppure un numero in tero fra 1 e 10 e n rappresenta 0, 1 oppure 2, R rappresenta un atomo di idrogeno oppure un gruppo alchilico, aralchilico o carbossilico oppure un gruppo come definito sotto R di cui sopra, ed Ar rappresenta un gruppo arilene, per esempio p-fenilene oppure 1,4-naftilene. Esempi di tali gruppi sono quelli descritti nella descrizione del brevetto britan- -nico No. 1.054.806. Un grappo di questo tipo ? il gruppo p-ammm ofenilacetilico. Altri gruppi acilici di questo tipo comprendono quelli, per esempio delta-amminoadipo?le, derivati da amminoacidi che si trovano n natura e loro derivati, per esempio N-benzoil-deltaramminoadipoile.
(xiii) Gruppi gliossililici sostituiti aventi formula Ry.CO.CO- incui Ry rappresenta un gruppo alifatico, aralifatico oppure aromatico, per esempio un gruppo tienilico, un gruppo fenilico, oppure un gruppofenilico monosostituito, bisostituito o trisostituito, i sostituenti essendo per esempio uno o pi? atomi di alogeno (F, Cl, r oppure I), gruppi metossi, gruppi metilici oppure gruppi ammm ici, oppure un anello benzem co fuso
Quando il gruppo acilico che viene mtro to contiene un gruppo amminico, pu? essere necessa proteggerlo durante le varie fasi della reazione.
Il gruppo di protezione ? convenientemente un gruppo che pu? essere allontanato mediante idrolisi, senza influenzare il resto della molecola, specialmente il lattame ed 1 legami 7-aramidici. Il gruppo di protezione di ammina ed il gruppo di esterificazione nella posizione 4-C00H possono essere allontanati impiegando lo stesso reagente. Una procedura vantaggioso ? quella di allontanare ambedue i gruppi nell?ultimo stadio della sequenza. I gruppi ammmici protetti comprendono uretano, ani metil (per esempio trit?i)ammino, ani metiklen ammino, solfenilammm o oppure i tipi enammmici. I gruppi di bloccaggio enammimm sono pat icolarmente utili nel caso di acido o-amminometilfenilacetico. Tali gruppi possono giennerale essere allontanati per mezzo di uno o piu reagenti scelti fra gli acidi minerali diluiti, per esempio apcido cloridrico diluito, acidi organici concentrati per esempio acido acetico concentrato, acido trifluoroacetico, ed acido bromidrico liquido, a temperature molto basse, per esempio -80?C. Un conveniente gruppo protettivo ? il gruppo t-butossicarbrnni!lico, che viene facilmente allontanato mediante idrolisi con acido minerale diluito, per esempio acido cloridrico diluito oppure preferibilmente con un acido organico forte, (per esempio acido formico oppure acido tnfluoroac etico) per esempio a temperatura fra 0 e 40?C preferibilmente a temperatura ambiente (15-25?C). Un altro conveniente gruppo protettivo ? il gruppo , 2,2,2-tn cloroetossicarbom lico che pu? essere suddiviso per mezzo di un agente come zmco/acido acetico, zinco/acido formico, zinco/alcool inferiori oppure zmco/pindma.
Il gruppo NHg pu? anche essere protetto co me NH3+ impiegando l?alogenuro di amminoacido, per esempio un sale di addizione acida in condizione in cui il gruppo ammmico rimane protonato.
L?acido usato per formare il sale di addizione acida ? preferibilmente un acido avente un valore di pKa (m acqua a 25?C) di X+1, in cui X rappresenta il valore di pKa(m acqua a 25?C) dei gruppi carbossilici dell'amminoacido. L'acido e prefenbilmente monoidrico. In -pratica, l?acido HQ (si veda i seguito) generalmente avr? un -valore di pKa < 3? preferibilmente inferiore ad 1?
Risultati particolarmente vantaggiosi hanno dimostrato di potersi ottenere dal procedimento secondo l'invenzione quando l'alogenuro acilico ? un sale di un alogenuro di amminoacido. Gli alogenun di amminoacidi hanno la formula:
in cui R1 rappresenta un gruppo organico bivalente ed Hai rappresenta cloruro o bromuro. I sali di alogenuri di amminoacidi in questione hanno la seguente formula:
in cui R1 ed Hai hanno ? significati precedentemente definiti e Q rappresenta l'anione dell'acido HQ avendo un valore di pKa come definito sopra. Lo acido HQ ? preferibilmente un acido minerale forte. per esempio acido alogenun co, come acido cloridrico o acido bromidrico. Un importante alogenuro di amminoacido,in ragione d?J.i antibiotici penicillm ici utili che contengono il gruppo cosi derivato ? D-N-(alfa-alorocarbonil-alfa-fenil)metilammonio cloruro
che viene riferito come ci? n drato di D-alfa-fenil glieli cloruro per convenienza.
Le penicilline ottenute con il ;procedimento secondo l'invenzione ed aventi il gruppo acilammidico n cui Ru presenta il si? gnificato precedentemente definito possono essere fatte reagire con un chetone R2.R3CO ciuni R2 e R3 sono gruppi alchCLici inferiori f per fornire composti che si ritiene contengano il seguente gruppo:
I composti di questo tipo comprendono etacillxna, sarpicillina, p-idrossietacillina e sarmossicillina.
sono anche inclusi e completamente incorporati per riferimento, 1 gruppi acilici esposti nel brevetto statunitense No. 4.013.648 nelle colonne 7-20 inclusa.
Quando il procedimento di acilazione della presente invenzione viene usato per produrre penicilline, 1 prodotti finali sono isolati e purificati in conformit? a procedure convenzionali ben note nella -tecnica.
I preferiti cloruri acilici usati nella pre--sente invenzione per la acilazione di un composto avente la formula:
(segue formula)
cui A rappresenta oppure un gruppo di protezione di estere facilmente scindibile comprendente 1 seguenti: 0
in cui A rappresenta:
in cui R rappresenta idrogeno, idrossi o metossi e R' rappresenta idrogeno o metile ed il gruppo amminico ? bloccato, se desiderato con convenzionali
gruppi bloccanti con inclusione particolare per la protonazione;
in cui B rappresenta:
m cui R,1 rappresenta idrogeno, idrossi oacetossi, e R2 rappresenta idrogeno, cloro o idrossi, quando R1 rappresenta idrossi e R2 rappresenta idrogeno,
quando R1 rappresenta idrogeno o acetossi
in cui R rappresenta fenile, 4-idrossifenile, 3,4-diidrossifernile o cicloesa-1,4-dien-1-ile;
in cui R rappresenta fenile, 4-idrossifern ie, 3,4-dn drossifernile, o cicloesa-1,4-dien-l-ile;
n cui R1rappresela fenile, 4-idrossifern ie, 3,4-dn? drossif ernile o cicloesadien-1-ile;
(segue formula)
.1
n cui R1 rappresenta fenile, 4-idrossifenile, 3,4-diidrossifenile o cicloesadien-1-ile, e R2 rappresen ta idrogeno o idrossi;
n cui R rappresenta }-+h-ojoifenilu, 3#4-diidrossif ern ie, o cicloesad~?n?
n cui A rappresenta idrogeno avente da 1 a 4 atomi di carbonio X rappresenta ossigeno oppure zolfo e R presenta fenile, 4-idrossif ern ie, 3,4-diidossilfenile o cicloesa-1,4-dien-1-ile;
n cui R rappresenta idrogeno o ;
in cui ciascuno dei gruppi
drogeno, cloro o fluoro;
(segue formla )
in cui B rappresenta:
in cui R1 rappresenta idrogeno, idrossi oacetossi e R2 rappresenta idrogeno, cloro o idrossi quando R1 rappresenta idrossi e R2 rappresenta idrogeno quan-1do R1 rappresenta idrogeno o acetossi;
(seguono formule)
in cui B rappresenta:
ln cui R1 rappresenta idrogeno, idrossi o acetossi, e R2 rappresenta idrogeno, cloro o idrossi, quando
R1 rappresenta idrossi, e R2 rappresenta idrogeno quando R rappresenta idrogeno o acetossi, e R rap-'presenta idrogeno oppure cianometile?
in cui B rappresenta
in cui R1 rappresenta idrogeno, idrossi o acetossi,
e R2 rappresenta idrogeno, cloro o idrossi, quando
R1 rappresenta idrossi e R2 rappresenta idrogeno
quando R1 rappresenta idrogeno o acetossi:
cui R rappresenta idrogeno o metile
ed il gruppo ammm ico ? bloccato, se desiderato,
con convenzionali gruppi bloccanti con inclusione particolare della protonazione:
nella foma di cloridrato, se desiderato:
in cui B rappresenta
in cui R1 rappresenta idrogeno, idrossi o acetossi
e R2 rappresenta idrogeno, cloro o idrossi, quando
R1 rappresenta idrossi e R2 rappresenta idrogeno
quando R1 rappresenta idrogeno o acetossi;
in cui B rappresenta:
in cui R1 rappresenta idrogeno, idrossi o acetossi
e R2 rappresenta idrogeno, cloro o idrossi, quando
R1 rappresenta idrossi e R2 rappresenta idrogeno, quando R1 ragresenta idrogeno o acetossi:
in cui B rappresenta:
m cui rappresenta idrogeno, idrossi o acetosoi,
e R2rappresenta idrogeno, cloro o idrossi, quando
R1 rappresenta idrossi e R2 rappresenta idrogeno,
quando R1 rappresenta idrogeno o acetossi;
in cui R rappresenta idrogeno o metile.
(segue formula)
in cui B rappresenta:
in cui R1 rappresenta idrogeno, idrossi o acetossi, e R2 rappresenta idrogeno, cloro o idrossi, quando
Ir rappresenta idrossi e R2 rappresenta idrogeno, quando R1 rappresenta idrogeno o acetossi.
I cloruri acidi sono normalmente preparati in condizioni vigorose, ad esempio per trattamento dell?acido a riflusso con tionil cloruro, ma, quando sono presenti gruppi sensibili, con inclusione dei gruppi bloccanti sensibili, essi possono essere preparatiin condizioni praticamente neutre mediante- L reazione di un sale dell'acido con ossalil cloruro.
Dalla presente invenzione vi ? anche fornito, nel procedimento per la conversione di acido 6-amminopenidilani co oppure di un suo estere noto della formula
in cui B ? un atomo di idrogeno oppure ? un gruppo protettore dell?estere, di tipo convenzionale e facilmente allontanabile per scissione, il quale gruppo ? di preferenza scelto dal gruppo formato da radicale benzidnlico , benzilico, para-nitrobenzilico, para metossibenzilico , tricloroetilico, fenacilico, acetonilico , metossimetilico, 5-indanilico, 3-ftalidilico, 1-[ (etossicarbonil)ossi]-etilico, pivaloilossimetilico ed acetossimetilico, cos? da dare un composto della formula
in cui B ? un radicale trimetilsililico oppure un gruppo protettore di estere, di tipo convenzionale e facilmente scindibile, che di preferenza ? come sopra gi? ? stato definito,che comprendela misceia.zibne di un compostordella formula I con almeno un_
piccolo eccesso stechiometrico di agente di trirae-
tilsililazione, di preferenza trimetiltricloros?lano, in un solvente organico inerte anidro in oresenza co-
me accettore di acido cloridrico di una quantit? leggermente minore di una quantit? equimolare rispetto al detto agente di trimetilsililazione di una base organica forte, solubile in solvente, di preferenza trietilammina, operazione seguita dalla carbonatazione, il perfezionamento che comprende l?aggiunta dopo la sililazione e prima della carbonatazione di una quantit? di urea esattamente sufficiente a convertire nel suo cloridrato tutta la base organica-libera re-
stante dopo la sililazione, per esempio, per converti
re tutta la trietilammina libera a cloridrato della trietilammina ovvero, in altre parole, di una quanti-
t? di urea sostanzialmente equivalente all'eccesso
stechiometrico rispetto al composto della formula I della detta base organica forte nella miscela di reazione dopo la sililazione.
II meccanismo mediante il quale ci? viene effettuato ? un fatto teorico, dal quale non dipende l a presente invenzione ma si ritiene che tale meccanismo coinvolga nel suo primo stadio la reazione
spontanea di tutta la urea con l'agente di tnmetilsililazione non impiegato", per esempio il trimetilclorosilano, per "generare HC1 e, come ?sotto-prodotto,-"bis-trimetilsililurea senza-pericolo. Perci? non resta alcuna quantit? di urea che potrebbe poi-n muovere i gruppi trimetilsililici dal nucleo sililato, per esempio trimetilsilil 6-trimetilsililossicarbonil amminopenicillanato.
Come esempio specifico ? un sistema veramente anidro, quando nel composto dalla formula I il radicale B indica un atomo di idrogeno, la stillazione di una sua mole pu? rimuovere due moli di trietilammina e poi devono essere aggiunte 0,5 moli di urea per ciascuna mole di trietilammina originariamente usata oltre le prime due sue moli.
Descrizione delle forme di realizzazione ESEMPIO 1
Ad un miscuglio di acido 6-ammino penici lanico (6-APA) e 10 mi di CD2'Cl2 ed 1,13 mi di tri metilclorosilano ad una temperatura di 25-27?C si iaggiungono goccia a goccia 1,23 mi di treitilammina nel corso di un periodo di 30 minuti. L' agitazione viene continuata per altre due ore. Anidride carbonica gassosa secca viene quindi fatta gorgogliare nel miscuglio per circa 3 ore. Alla fine di tale periodo, la NMR (risonanza magnetica nucleare) mette inevidenza la presenza di carbossi 6-APA (SCA) sililato al 60% avente la seguente struttura:
La miscela viene mantenuta in?? frigorifero per tutta la notte. La mattina seguente si aggiungono 0,77 mi di N,N-dimetilanilma e la miscela viene raffreddata a -8?C. Si aggiungono quindi 1,2 grammi di clon drato di D-(-)-p-idrossi-2-fenilglicil cloruro(purezza 79%)in piccole porzioni, nel modo seguente:
Alla fine dei 310 minuti di reazione, la cromatografia a strato sottile, (TLC) eseguita su un campione della miscela di reazione usando un sistema solvente che ? costituito dal 60% di etil acetato, 20% di acido acetico, e 20% di acqua, indica la presenza di amossicillma.
Ad un campione freddo di 2 mi della miscela finale di reazione si aggiungono 1,0 mi di Do0.
Dopo la separazione per centrifugazione, si pu? constatare mediante risonanza magnetica nucleare che la fase a cquosa contiene il 78% di amossicillma e circa 20% di 6-APA. La presenza di amossicillina viene anche confermata da cromatografia a strato sottile.
ESEMPIO 2
Una miscela di 5,4 grammi (0,025 moli) di acido 6-ammm openicillanico e 6,2 mi di esametil disilazano al 93% (HMDS) 0,0275 moli) e 0,07 grammi (circa 0,001 moli) di ?midazolo 4n0 ml di CH2Cl2 viene trattata a riflusso sotto spurgo di azoto per circa 17,5 ore. Alla fine di tale periodo si aggiungono 0,13 mi (circa 0,001 moli) di trimetilelorosilano (TMCS); la soluzione si intorbidisce. Il trattamento a riflusso viene continuato per altre 7 ore; depositi di NH4Cl si notano nel condensatore. A questo punto, la risonanza magnetica nucleare mette m evidenza circa il 100% di sililazione sia del gruppo ammm ico sia del gruppo carbossilico dell'acido
6-APA. Si aggiungono quindi 0,2 m] di HMDS (0,001 moli; circa 5% molare) e 0,06 mi di TMCS (circa 0,0005 moli) ed il trattamento a riflusso con spurgo di azoto viene continuato per altre 17 ore. A questo punto, lo spettro di risonanza magnetica nucleare ? identico a quello di prima con l'aggiunta di piccole quantit? di HMBS e TMCS. Anidride carbonica secca viene quindi fatta gorgogliare nella miscela di reazione a temperatura ambiente per 75 minuti; l'osservazione con risonanza magnetica nucleare quindi non presenta alcuna evidenza di HMDS e di carbossi 6-APA (SCA) sililato a pi? del 92%. Si aggiungono quindi 4,45 mi di ?,?-dimetilanilina (M A) (0,035 moli) e la miscela viene raffreddata a -3?C. Si aggiungono quindi 5*65 grammi di D-(-)-2-ienilglicil cloruro (purezza 95%; 0,026 moli) nin piccole porzioni, nel modo seguente:
(segue elenco)
La reazione viene eseguita per risonanza magnetica nucleare che.mette in evidenza una piccolissima variazionein corrispondenza di circa 5 ore dopo l'inizio della reazione; la temperatura e quindi di 3?C. La miscela di reazione viene quindi mantenuta costipata in ghiaccio per le successive 16 ore. Essa viene quindi rimossa dalla refrigerazione ed agitata per 3,5 ore a temperatura ambiente (circa 20-24?C). E1 ancora presente una grande quantit? di matemale solido. La miscela di reazione viene quindi agitata a temperatura ambiente (22-24?C) per circa 63 ore. Alla fine di tale tempo si riscontra soltanto una leggera torbidit?. In seguito ad estrazione di D2O di un campione, la risonanza magnetica nucleare. mettien evidenza ampicillma e 6-APA.
La miscela di reazione viene raffreddala.. circa 0%C ed agitata per 5 minuti a fgreddo dopo l 'aggiunta di 35 ml di acqua gghiaccio. Dopo la filtrazione,lamiscela vienelavata con acqua fredda e con CH2Cl2. La fase acquosa dopo la separazione, presenta mediante cromatografia a strato sottile, una grande zona pi? lenta che non la ampicillma
Ie l'acido 6-APA che rappresentano il nuovo intermedio X.
la fase acquosa viene regolata a pH 3?0 con NH.OH ed inseminata con ampieiliina. Metil iso-Ibutil c4hetane (MIBK; 35 mi) viene aggiunto e la miscela viene agitata, regolata a pH 5,2 con altro agitata a 20?C per un'ora, agitala in legno di ghiaccio per u "n'altra ora e raffreddata per tutta la notte. Il precipitato di ampicillina viene raccolto per filtrazione, lavato prima con 25 mi di ac qua fredda e quindi con 40 ini di MIBK ed infine con 40 mi di una miscela di 85 parti di alcool isopropilico e 15 parti di acqua, essiccata a 50?C e presenta un peso di 4,5 grammi con la sua identit? come ampicillina confermata per cromatografia a strato sottile.
ESEMPI 0 3
Una miscela di 5?4 grammi di 6-APA, 6,2 ml di IMDS (93%) e 0,06 grammi di ?midazolo 50 ml di CH2Cl2 viene trattata a riflusso con spurgo di azo-co per 18 ore. Si aggiungono quindi 0,1 mi di TMCS che provoca torbidezza. Il riflusso per altre 2 ore fornisce una soluzione limpida, con NH4Cl nel condensatore. Si aggiungono quindi altri 0,1 ml di TMCS lasciando soltanto una leggerissima torbidezza. Il trattamento a riflusso viene continuato senza spurgo con azoto per le successive 65 ore. La miscela viene quindi raffreddata a circa 22?C e viene 1 niziata una aggiunta di anidride carbonica secca. Dopo 75 minuti, la risonanza magnetica nucleare mostra la formazione di pi? del 90% di carbammato bis-sililato, (SCA). SI aggiungono quindi 4,45 mi di DMA e quindi 5,6 grammi di cloridrato di D-(-)-2-fenilglicil cloruro (purezza 97%) in piccole porzioni nel modo seguente;
Dopo che questo miscuglio ? stato agitato per altre 17 ore, viene eseguita cromatografia a strato sottile sui campioni della miscela di reazione e sulla miscela di reazione diluita, (1 mi della miscela di reazione diluito con 2 mi di CH2CI2) ed j| in ciascun campione viene messa ienvidenza una piccola zona di ampicillina ed und grande zona del nuovo intermedio.
La miscela di reazione viene quindi raffreddata a 0?C, si aggiungono 40 mi di acqua e ghiaccio e la miscela viene quindi agitata per 5 minuti, filtrata e lavata con acqua e con CH2Cl2 . La fase acquosa viene separata, il 10% viene allontanato per campionamento e la parte resbanbe viene regolata a pH 3,0 con NH4OH, m semm atacon ampicillma ed agi Dopo l'aggiunta di altri 40 mi di MIBK, la misceli viene agitata ed il pH viene regolato a 5,2 con NH4OH ed agitata a temperatura ambiente per 1 ora e quindi in bagno di ghiaccio per un'altra ora. Si verifica la precipitazione di cristalli. Dopo refrigerazione per tutta la notte, il prodotto cristallino viene raccolto per filtrazione, lavato successivamente con MIBK, acqua e MIBK e quindi con 40 mi di isopropanolo-acqua (85-15) e quindi il prodotto viene essiccato alla temperatura di 45?C per fornire 6,25 grammi di ampicillina (6,8 grammi con correzione per il campionamento oppure una resa del 68%).
ESEMPIO 4
Ad una miscela di 1,0 grammi di 6-APA ed 1,13 mi di TMCS in.10 mi di CD2Cl2 si aggiungono goccia a goccia 1,23 mi di TEA nel corso di
30 minuti e la miscela viene agitata per altre
2 ore. Si fa quindi gorgogliare anidride carbonica secca per 4 ore. A questo punto, la risonanza magnetica nucleare mette inevidenza circa il 55-60% di carbossisililazionc. La miscela viene quindi mantenuta nel frigorifero per tutta la notte. Al mattino, si aggiungono 0,77 mi di DM?, la miscela viene agitata, raffreddata a -8?C e quindi si aggiungono 1,2 grammi di clondrato di D-(-)-p-idrossi-2-fenilglicil cloruro in piccole porzioni nel modo seguente:
Alla fine di 310 minuti la risonanza magietica nucleare mettein evidenza circa il 78% di amossicillma e circa il 20% di 6-APA.
ESIHPIO 5
Acido 6-amminopenicillanico secco (10,0 grammi, 46,24 millimoli) 1,0 equivalenti) viene sospeso in cloruro di metilene anidro (175 mi) con agitazione alla temperatura di 25?-C. Si aggiunge quindi tn eItilammma (10,76 grammi, 106,36 millimoli, 2,30 equivalenti) alla temperatura di 25?G, seguita dalla aggiunta di tnmetilslorosilano (11,70 grammi, 107,75 millimoli, 2,33 equivalenti) nel corso di un periodo di 10-15 minuti mantenendo la temperatura al disotto di circa 32?C per mezzo della velocit? di aggiunta del trimetilclorosilano. Dopo agitazione per 20-30 minuti, la miscela contenente il clon drato di tn etilammma precipitato viene analizzata per la sililazione completa mediante risonanza magnetica nucleare a 80 MHz. La miscela viene quindi fatta passare con anidride carbonica alla temperatura di 20?C per circa 2 ore e quindi viene analizzata per la carbossilazione completa mediante risonanza magnetica nucleare ad 80 MHz. Qualche volta e necessaria ulteriore gassatura. Il volume del miscuglio di carbossilazione viene nuovamente regolato se necessario a circa 175 mi con cloruro di metilene secco. Dopo il compietamento della carbossilazione, l'impasto liquido viene trattato con ossido di propilene (2,95 grammi, 3,56 mi, 50,87 millimoli, 1,1 equivalenti) e quindi viene raffreddato a 0-5?C. Si aggiunge il prodotto di soluzione di emicuossano del clon drato di B-(-)-2-(p-idrossifen il)glieli cloruro in -porzioni dm 5-x 2,71 grammi a temperatura di-circa-2?C / si aggiunge un totale di 13,54 grammi (50,87 millimoli, 1,1 equivalenti)]. Ciascuna porzione del cloruro acido viene fatba disciogliere (l?agitazione viene interrotta e la miscela viene esaminata per un qualsiasi solido al fondo del pallone. Non si riscalda l?impasto liquido al disopra di 5?C per questa prova, oppure ? risultati saranno erronei) prima di aggiungere la succ.essivaporzione. Ci? richiede circa 20 minuti per porzione. Questa aggiunta a porzioni ? molto importante. Il miscuglio di acilazione finale viene esaminato per un qualsiasi clon drato di cloruro acido non disciolto. Il miscuglio viene mantenuto fra 0 e 5?C per 30 minuti e trattato con acqua deionizzata (DI) fredda (0-5?C) (100 mi) con agitazione ad alba velocit? per 10 minuti. La miscela viene fatta separare ed il cloruro di metilene di fase inferiore viene allontanato. La miscela acquosa ricca viene filtrata (pochissimo solido) attraverso un rivestimento preliminare sottile (Dicalite) di farina di diatomee ed il residuo viene lavato con acqua DI fredda (0-5?C) (15 mi). Un qualsiasi strato organico di fase inferiore viene allontanato prima della cristallizzazione. La soluzione acquosa limpida di color giallo chiaro
(pH 2-2,5) viene regolata a pH 3,5 a 0-5?C ed inseminata, se necessario. L'impasto liquido vienemantenuto a 0-5?C per 40 minuti ed il pH viene regolalo a 4,8-5, 0 con idrossido di ammonio 6N e quindi viene cristallizzato per 2 ore. L'impasto liquido viene filtrato e la amossicillma solida cos? raccolta viene lavata con una miscela di isopropanolo/acqua a bassa temperatura (0-5?C) nel rapporto 1:2 ed il residuo solido viene lavato con cloruro di metilen (30 mi) per fornire circa 13,5 grammi (circa 70%) di trudrato di amossicillina di color bianco neve. ESEMPIO 6
Acido 6-ammm openicillanico (108 grammi, 0,5 moli); 1,0 grammi di ?midazolo (0,017 moli), 800 rii di cloruro di metilene secco e 120 mi (0,56 moli) di ?MDS (circa 98% di purezza); vengono agitati e riscaldati a riflusso per 3,3 ore. La reazione viene spurgata con azoto gassoso secco duran te l?intero trattamento a riflusso per spazzar via NH che si forma nella reazione- Quindi si aggiungono 2,0 mi di tnmetilclorosilano (TMCS) (0,016 Moli) il riflusso viene continuato con spurgo con per altre 19 ore e quindi il NH4Cl sublimato nel condensatore viene allontanato ed alla reazione si aggiungono 2,6 mi di M CS (0,0206 moli). Il riflusso con spurgo con N2 viene continuato per altre 34 ore. Il volume nella miscela di reazione viene portato a 1000 mi con cloruro di metilene secco. La risonanza magnetica nucleare quindi mette in evidenza il 100% di sililazione del gruppo amminico e carbossilico sullo acido 6-ammiaopenicillanico. La soluzione viene ricoperta con gassoso e mantenuta per 9 giorni. La risonanza magnetica nucleare conferma quel che precede e la stabilit?. La soluzione viene agitata ed anidnde carbonica viene fatta gorgogliare per circa 90 minuti. La temperatura e di 20-22?C. La risonanza magnetica nucleare mette in evidenza il 100% di conversione dell?acido bis-trimetilsiili 6-ammm openicillaibico per ottenere acido bistnmetilsilil carbossi
6-amminopenicillanico (SCA). -Questo miscuglio di base viene usato per gli esperimenti di acilazione che verranno descritti n seguito. La chimica di questa soluzione ha la seguente formula:
la risonanza magnetica nucleare mette in evidenza che il suddetto acido bis-tnmetilsililcarbossi 6-amminopenicillanico ? stabile dopo nove giorni.
100 mi del miscuglio principale (SCA equivalente a 10,8 grammi di acido 6-amminopenicillam co; 0,05 moli) vengono agitati a 22?C ed 8,0 grammi di TEA.HCl (0,058 moli) e 4,2 mi di ossido di propi- , lene (0/K Moli) (si veda il brevetto statunitense ??. 3.741.959) vengono aggiunti. Una parte di TEA. HC1 precipita. Il miscuglio viene agitato e raffreddato a 3?C. Si aggiungono 15,5 grammi di clon dra di D-(-)-p-idrossifem lglicilcloruro prodotto di luzionein semidiossano (79% di purezza; 0,055 moli) alla reazione in piccole porzioni nel modo seguente:
Dopo altri 70 minuti, circa?50 mi di cloruro di metilene secco vengono aggiunti alla miscela di reazione per ridurre la viscosit?.
Dopo altri 160 minuti, un campione di 2 mi viene separato ed aggiunto ad 1,0 mi di D2O. Dopo la centrifugazione* l'analisi per risonanza magnetica nucleare della fase acquosa indica che l'acido 6-amminimpenicillanico, non ? acilato per circa il i 6%.
Dopo 10 minuti, la miscela di reazione viene trasferita ad un bicchiere di 600 mi ed il trasferimento viene completato con 50 mi di cloruro di metilene di lavaggio. Mentre si agita in un bagno di 1 ghiaccio, si aggiungono 60 mi di acqua e ghiaccio deio-1m zzata fredda per fornire una soluzione di due fasi non contenente solidi ed avente un pH di J ,0.
15,0 mi di una resina liquida di scambio anionico ( "LA-1") vengono aggiunti al sistema a due fasi con agitazione econ inseminazione a pH 2,0.
Inizia la cristallizzazione. Altri 10,0 mi di LA-1 vengono aggiunti lentamente nel corso di circa 5 minuti. Il pH ? di 3,0. Si aggiungono quindi 0,15 grammi di NaBH . Si aggiungono quindi 5,0 mi di LA-1 il pH ? di 4,5. La agitazioae viene continuata e si aggiungono 1,0 grammi di NaHSO-(bisolfito di sodio) 4,0 mi di acqua, goccia a goccia. Si aggiungono quindi 10,0 mi di LA-1; il pH continua a salire. Il totale di LA-1 ? di 40ml, il pH finali ? di 5,6. Si aggiungono^qumdi 5 mi di acetone. A questo punto si aggiungono nel corso di 30 minuti 1,5 grammi di NaHSO3 disciolti in 6,0ml di acda. Digitazione nel bagno di ghiaccio viene continuata. Il prodotto precipitato viene raccolto per filtrazione ed il re siduo solido di filtrazione viene lavato successivamente con 50 mi di cloruro di metilene, 40 mi di acqua, 100 mi di alcool isopropilico ed acqua (80:20)
e 100 mi di cloruro di metilene. IL residuo di filtra^-zione viene quindi essiccalo a pressione atmosferica ed a 45?C per fornire 18,2 gramihi di tru drato di amossicillm a che comporta una resa dello 87% sulla base dell'acido 6-ammm openicillanico; la correzione per il campionamento all'1% comporta una resa complessiva di circa 88%.
La resina di scambio anionico liquida "LA-I" ? una miscela di ammine secondarie incui ciascuna annona secondaria presenta la seguente formula:
n cui ciascuno dei gruppi R1, R2 e R3 rappresenta un radicale idrocarburico alifatico ed in cui R1, R2 e R3 contengono nell'assieme da 11 a14 atomi di carbonio; questo particolare miscuglio di annone secondarie che qualche volta viene denominato "miscuglio di annone liquide No. 1" e un liquido di color ambra chiaro avente le seguenti caratteristiche fisiche: viscosit? a 25?C di 70 cps; peso specifico a 20?C di 0,845; indice di rifrazione a 25?C di 1467; intervallo di dislillazione a 10 min; fino a l60?C-4%, da 160 a 210?C - 5%? da 210 a 220?C - 74%? al disopra di 220?C - 17%.
ESEMPIO 7
Una soluzione di cloruro di metilen-e (5,0 mi) di trimetilsilil 6-trimetilsililossicarbonilaraminopenicillato (0,54 grammi, 2,497 millimoli) viene trattata con clon drato di trietilammm a (0,20 grammi, 1,45 millimoli) seguito da ossido di propilene(0,162 grammi, 2,75 millimoli) alla temperatura di 25?C. La miscela viene agiitata alla temperatura di 25?C per ^ 20 minuti per facilitare la soluzione della maggior parte del clon drato di trietilammma. Fenossiacetil cloruro (0,43 grammi, 2,75 millimoli) viene aggiunto goccia a goccia a31a temperatura di 25?C e la miscela viene agitata a 25?C per 30 minuti. Un campione viene separato ed analizzato mediante CMR a 20,0 MHz I dati di CMR (spettroscopia a risonanza magnetica nucleare con carbonio-13) mettono in evidenza la completa scomparsa del fenossiacetilcloruro e di
APA carbammato e la comparsa dell?estere trimetilsililico di penicillina V. La presenza dell'estere trimetilsililico di penicillina V viene dimostrata dal confronto spettrale con un campione identico preparato mediante sililazione dell'acido libero di penicillina V con trieti]ammma e tnmetilclorosilano. La resa stimata dallo spettro di CMR ? compresa fra 85 e 9055.
Impiegando le stesse quantit? molari dei reagenti e l'appropriato cloruro acido vengano similmente preparate clossacillma, diclossacillina, stafcillina e nafcillma. I dati di CMR su questi miscugli di acilazione dimostrano un ,miscuglio di acilazione estremamente puro con rese valutate nello interno di almeno 85/5?
ESEMPIO 8
La reazione secondo le procedure di cui sopra, di un composto avente la seguente formula:
cui
B rappresenta un gruppo di protezione di estere facilmente scindibile scelto dal gruppo comprendente trimetilsilile, benzidn le, benzile, pmiti obenzile, p-metossibenzile, tncloroetile, fena Cile, acfetonile, metossimetile, 5-inda3iile, 3-ftalidile, i-[(etossicarbonil)ossi]etile; pivaloilossimetile ed acetossimetile; con un reagente che ? l'ap propriato cloruro acido o clon drato di cloruro acido, delio reagente contenendo gruppi bloccanti secondo la necessit?, seguita dalla vrimozione degli eventuali gruppi bloccanti la cui rimozione ? desiderata, produce i seguenti composti: almecillina , arm ecillma; azidocillm a; azlocillina; bacampicillina; Bay K 4999; avente la formula :
BL-PI654 avente la formula seguente
BL-P1908 avente la seguente formula
carfecillma; carindacillm a; ciclacillma; clometocillma; clossacillma; diclossacillma; EMD-32412
epicillina; flossacillma (flucossacillina}; furbucil-Ima; etacillma; I.S.P.-2664 avente la seguenbe formula
isopropicillinai metacillina mezlocillina nafcillina; ossacillm a; penbenicillina PC-455 adente la seguente formula
aparcillma (PC-904) avente la seguente formula
piperacillm a; 3,4-diidrossipiperacillina; pirbenicillina; pivampicillma, PL-385 avente la seguente formula:
prazocillm a; sarbossicillina; sarpicillina; ticarcillma cresil sodio; ticarcillm a; carbenicillina; carfecillm a; fibracillma e Bay-e-6905 avente la seguente formula:
ESEMPIO 10
EQUAZIONI
(peso molecolare = 419)
RSU ? la bis-trimetilsililurea
MATERIALI
Sulla base di 1,0 kg, d? ingresso di aci-
t?o 6-araminopenicillanico-ricristallizzato L'acido
6-amminopenicillanico viere assunto come della purez
za del 100 .
* la quantit? di urea aggiunta ? quella calcolata per la reazione esattamente con la quantit? in eccesso di TEA (tramite la reazione in primo luogo con TMCS ancora presente per generare HC1) in modo da dare TEA.HC1 (e BSU). E' importante che l?urea venga aggiunta dopo la sililazione di 6-APA.
TECNICA
Mantenerein condizioni anidre.
Aggiungere, 1,0 kg di 6-APA (4,63moli)
10,0 litri di cloruro di metilene anidro (K.F H2O <0,02%). Agitare moderatamente.Ri sciacquare lungo i lati del recipiente con 1,0 litri di cloruro?di metilene-anidro cos? da eliminare-ogni "quantitativo eventualmenteaderente di 6-APA. Aggiungere 1,371 litri (10,80 moli) di trimetilclorosilano (TMCS). Risciacquare il recipiente tarato con 0,5 litri di cloruro di metilene anidro per un completo trasferimento del TITCS. Agitare per 5 minuti. Coprire la miscela di reazione con
azoto anidro. Mantenere la temperatura a circa 25?C.'
2. Aggiungere 1,482 litri (10,63 moli) di trietilammina anidra (TEA) in 20?30 minuti. Mantenere
la temperatura a 25-30?C. Risciacquare il recipiente tarato di misura e l'imbuto di aggiunta con due lavaggi di cloruro di metilene anidro per un trasporto corneieto. Lavaggio totale di circa 1,0 litri.
ta del TEA, continuare ad agitare la sospensione per un'ora fino a completare la reazione di sililazione. Il campione dovretbe essere,prelevato e lasciato sedi-
mentarer Se vi ? un qualche quantitativo insolubile di 6-APA, questo si-depositer? per sedimentazione.il TEA.HC1 sale invece verso la~superficie;
4. ggiungere una-quantit? di?38,9 grammi ' (0,65-moli) di urea macinata-(polverizzata).?Agitare la?sospensione moderatamente/mantenereui ricoprimentodi?azotoT?Agitare-la sospensione per-1?,5 ore-.-Al-terminie di questo periodo di tempo, essun quantitativo-di urea solida era notato in laboratorio. La temperatura-era di 25?C.
5. Agitare la sospensiore e avviare l?aggiunta di anidride-gassosa-anidra. In laboratorio laanidride carbonica era fatta cassare in un periodo di tre ore. Si usava un condensatore allo scopa di impedire la perdita di cl?ruro di metilene mediante evaporazione. La risonanza magnetica nucleare mostrava una carbossilazione del 100%.Nell?impianto pilota questo stadio pu? essere effettuato sotto pressione 6.Aggiungere 0,389 litri (5,56 moli) di ossido di propilene alla sospensione. Risciacquare il recipiente tarato con 100 ml di cloruro di metilene per un completo trasferimento. Ricoprire la miscela direazione con azoto. Raffreddare a 0?C.
1 7? Aggiungere 4,63 moli di solvato di D-(-)? para-idrossifenilglicilcloruro.HC1 emidiossano, indicato anche con il termine di X-18-17 (il peso di
X-18-17 varier? in accordo con la purezza; al 79% di purezza il peso di 4,63 moli ? di 1306 grammi), in circa cinque incrementi eguali. Le aggiunte dovrebbero essere effettuate ogni 25-30 minuti. Mantenere la temperatura a 0-3?C. Agitare la sospensione di reazio= ne per due ore 0-3?C. Un campione pu? essere prelevato per la cromatografia su strato sottile. L'anidride carbonica gassosa viene sviluppata durante la reazione e dovrete essere dispersa per sfogo. Agitare moderatamente."
8. Si aumenta la velocit? di miscelazione e quindi si aggiungono 5,6 litri di acqua deionizzala e?degassata"a temperatura-di 5?C. Si agita e si porta la?temperatura della miscela di reazione a 7-8?C Si agita?per 10 minuti. Dopo l'aggiunta iniziale dell'acquare della soluzione, l'azione di~miscelazione dovrebbe essere moderata. Questo diminuer?-ogni possibile formazione di emulsione. In laboratorio-le -due fasi si smurano bene. Se lo stadio di raffredda--mento-viene mantenuto a temperatura di 0-5?C, il cloriaraxo del prodotto alle volte cristallizza. Questo provocher? qualche problema di emulsificazione.
A questo punto, il trattamento pu? essere variato a scelta. La fase acquosa pu? essere separata e sottoposta al trattamento cosi da dare la amossicollina tramite una qualunque desiderata filtrazione di pulitura ecc. Le reazioni della presente invenzione non richiedevano tali filtrazioni o separazioni delle fasi a questo punto. Una cristallizzazione diretta veniva condotta tramite l'aggiunta di resina LA-1 come viene dato qui sotto.
9. Si aggiungoro 1,0 litri di LA-1 (100%) alla miscela di raffreddamento in 5 minuti. Si agita. Si inocula. Si agita e si porta la temperatura a 12?C
Si agita e si continua ad aggiungere un volume di circa 0,5-litri di resina LA-1. La cristallizzazione do-
vrebbe essere ottenuta in questo momento. Il tempo di aggiunta ? di circa 5 minuti. Si agita e si continua ad aggiungere circa 1,0 litri di LA-1 in un periodo di 10 minuti.Si porta la temperatura a valori di circa 18?C durante questo periodo diaggiunta, tale aumento ?ssendo effettuato lentamente. Il pH sar? di circa 4,0. Si aggiunge poi un volume di 0,092 litri (cioe sodico dell?acido etilendiamminoteiraacetico . Si agita. Si continua l?aggiunta di LA-1 lentamente in 30 minuti. Si effettuano le aggiunte ad incremento di 50 mi dopo che ? stato aggiunto un totale di 2700 mi di LA-1. Il LA-1 in totale richiesto per trattamenti su scala maggiore di quella da laboratorio e di 3?0-3,05 litri.
Il pH ? di 5,4 e 18?C.
10.S? aggiungono 11,5-grammidi bisolfito sodico (NaHSO3) disciolti?in circa 200 ml di?acqua deionizzata e degassata alla sospensione (questa aggiunta pu? non essere necessaria perjojttenere una buona colorazione delprodotto).
11 Si agita la sospensione bifasica e si aggiungono 8,0 litridi cloruro dimetilene.Si agita_
perun 'ora a 18-20?C.
12.- Si raffreddarla sospensione a 0-5?C e si mantiene tale valore di temperatura per due ore.-13.- Si raccoglie la sospensione mediante filtrazione. Si lava la massa agglomerata-con un vo-
lume di 10,0 litri di cloruro di metilene in modo da
rimuovere il cloruro di metilene da LA-1.
14. Si lava la massa agglomerata con un volume di 4,0 litri di acqua fredda (a 0-5?C) degassata e deionizzata (DDI-H2O) Si conserva la soluzione madre e i lavaggi combinati. Non si miscelano i lavaggi seguenti con quelli di cui sopra.
15. Si lava la massa agglomerata con un volume di 6,5 litri di miscela fredda di isoproeanolo all'80%-20% di acqua (DDI-?2?) quindi si lava (con un volume di 5,2 litri di IPA-1,3 litri di DDI-H2O).
16. Si lava la massa agglomerata con un volume di 4,0 litri di isopropanolo.
17. Si lava la massa agglomerata con un volume di 5,0 litri di cloruro di metilene.
18.Si essicca la massa agglomerata a temperatura da 40 a 45?C.
19. La resa e di circa 1,65 kg che ? corrispondente all'85% della resa stechiometrica. Si usano 1,05 moli di X-18-17 per ogni mole di 6-APA per ottenere una resa dell*86,5%. Il erodotto possiede una colorazione Klett minore di 50. La cromatografia su strato sottile e su soluzione al 10% mostrava soltanto la zona dell'amossicillina. Il erodotto ? adatto eer la formulazione come esso si trova.
i
Claims (12)
1. Composto avente la seguente formula;
n cui
-B.? un gruppo di protezione di estere facilmente scindibile
2. Composto avente la seguente formula:
n cui;
B rappresenta un gruppo di protezione di estere facilmente scindibile scelto dal gruppo comprendente tnmetilsilile, benzidrile, benzile, p-nitrobenzile, p-metossibenzile; tricloroetile, fenacile, acetonile; metossimetile; 5-indanile, 3-ftalidile; 1-[(etossicarbonil)ossi]etile; pivaloilossimetile ed acetossimetile.
3 Composto avente la seguente formula:
4? Procedimento per la produzione di un composto avente la seguente formula:
cui
B rappresenta un gruppo di protezione di estere facilmente scindibile, che consiste nell'aggiungere anidride carbonica secca ad una soluzione di un composto avente la seguente formula:
cui B presenta lo stesso significato precedentemente indicato, in un solvente organico inerte anidro ad una temperatura compresa nell'intervallo fra 0?C e 100?C fino al completamento della reazione.
5. Procedimento secondo la rivendicazione 4,in cui:
B rappresenta un gruppo di protezione di estere facilmente scindibile scelto dal gruppo cornprendente trimetilsililej benzidnle, benzile, pnitrobeuzile, p-metossibenzile, tn cloroetile, fenacile, acetom lej metossimetile; 5-m danile; 3-ftalidile, 1-[(etossicarbonil)ossi]etile, pivaloilossimetile, ed acetossimetile.
6. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 4 o 5, in cui B rappresenta tn metilsiiile.
7. Procedimento per la produzione di penicillina convenzionale avente la seguente fo ila:
in cui:
rappresenta il residuo dopo la rimozione del gruppo ossidnlico di un acido carbossilico organici contenente da 2 a 20 atomi di carbonio:
che comprende le operazioni consecutive di acilazione con cloruro acido di detto acido carbossilico organico d i un nucleo sililato avente la seguente formula:
in cui B rappresenta un gruppo di protezione di este? re facilmente scindibile, e quindi nel procedimento si converte il gruppo B inidrogeno,
tale procedimento essendo caratterizzato dal perfezionamento che consiste, prima della acilazione nel convertire detto nucleo silileto inun composto avenLe la seguente formula:
ln cui B presenta lo stesso significato precedentemente indicato, con un procedimento secondo le rivendicazioni 4-6.
8. Procedimento per la produzione di un acido 6-alfa-amminoaril acetammido penicillanico che consiste nel far reagire un composto avente la seguente formula:
(segue formula)
in un solvente organico inerte anidro con approssimativamente un peso equimolare di un cloridrato di D-(-)-alfa-ammino aril acetil cloruro.
9. Procedimento per la produzione di amossicillina che consiste nel far reagire un composto a
v t l unt formula:
n un solvente organico inerte anidro approssimativamente con un peso equimolare di clondrato di D-(-)-2-p-idrossifem l glieli cloruro.
10. Procedimento per la produzione di ampicillm a che consiste nel far reagire un composto avente la seguente formula:
(segue formula)
in un solvente organico inerte anidro approssimativamente con un peso equimolare di clorurato di
11 Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazione8-10, in cui la reazione viene eseguita ad una temperatura superiore a 10?C.
12. Nel pr?cedimento per la conversione di acido-6-ammmopenicillanico oppure di-un-suo estere noto avente la :
in cui B e un atomo di idrogeno oppure ? un gruppo protettore diestere, facilmente scitialbile di tipo convenzionale, cos? da dare un composto.avente la formula
in cui B ? un gruppo trimetilsililico oppure ? un grupp protettivo dell ' e stere , facilmente sci ndibil e e di tipo convenzionale il qual e procedimento comprende la miscelazione di un composto della formula I con almeno una picco la quantit? in ecce sso stechiometri co di agente di trimetilsililazione in un solvente organico inerte anidro in pre senza, come accettore di acido cloridrico, ad una quantit? minore leggermente di que Ila corrispondente alla quantit? equimolare rispetto a detto agente trimetilsililante , di una base org?nica forte solubile nel solvente, operazione segui ta dalla carbonatazione, il perfezionamento il quale comprende l 'aggiunta dopo la sililazione e prima della carbonatazione , di una quantit? di urea che e appena sufficiente a convertire nel suo clondrato tutta la base organica libera restante dopo la reazione di sililazione.
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