JPS5829790A - デスアセトキシセフアロスポラン酸の製造方法 - Google Patents
デスアセトキシセフアロスポラン酸の製造方法Info
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- JPS5829790A JPS5829790A JP57110565A JP11056582A JPS5829790A JP S5829790 A JPS5829790 A JP S5829790A JP 57110565 A JP57110565 A JP 57110565A JP 11056582 A JP11056582 A JP 11056582A JP S5829790 A JPS5829790 A JP S5829790A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
−3−セフェム化合物および7−アミノデスアセトキシ
セファロスポラン酸(以下,一般に使われている通りに
7−ADCAと略記する)に関する。
セファロスポラン酸(以下,一般に使われている通りに
7−ADCAと略記する)に関する。
N,N−ジ置換デスアセトキシセファロスポリン類は7
−ADCAに変換できる。7−ADCAはデスアセトキ
シセファロスポリン系抗生物質化合物.特にセファレキ
シンの製造中間体として有用である。
−ADCAに変換できる。7−ADCAはデスアセトキ
シセファロスポリン系抗生物質化合物.特にセファレキ
シンの製造中間体として有用である。
7−A D C AはセファロスポリンCO)7〜ア2
ノセフアロスボラン酸(7−ACA)骨格部を水素化分
解することにより得られる〔ステノドマン(SLedm
an)等,J,Med,Chem.7,//7( /9
乙ψ)1アメリ力合衆国特許%3,/ムリ76〕。
ノセフアロスボラン酸(7−ACA)骨格部を水素化分
解することにより得られる〔ステノドマン(SLedm
an)等,J,Med,Chem.7,//7( /9
乙ψ)1アメリ力合衆国特許%3,/ムリ76〕。
今回,下式
〔式中,Rは72ノまたはジ置換アミノを示す〕で表オ
)されるセファロスポラン酸とトリ(C,〜C6アルキ
ル)シランを, pKaがl5より小さい有機酸,およ
びJレイス酸の存在下.約20°Cなイシ100″Cの
温度で混和することから成る下式〔式中,Rは前記と同
意義である〕 で表わされるデスアセトキシセファロスポラン酸を製造
する方法を発見した。
)されるセファロスポラン酸とトリ(C,〜C6アルキ
ル)シランを, pKaがl5より小さい有機酸,およ
びJレイス酸の存在下.約20°Cなイシ100″Cの
温度で混和することから成る下式〔式中,Rは前記と同
意義である〕 で表わされるデスアセトキシセファロスポラン酸を製造
する方法を発見した。
当該方法とは,以下の反応工程式により例示される。
本方法で提供される7−(N,N−ジ置換)アミノデス
アセトキシセファロスポラン酸は一般的に中間体として
有用である。特に、N,N−ジシリル化誘導体は加水分
解されて7−ADCAになる。7,−ADCAはセファ
ロスポリン系抗生物質。
アセトキシセファロスポラン酸は一般的に中間体として
有用である。特に、N,N−ジシリル化誘導体は加水分
解されて7−ADCAになる。7,−ADCAはセファ
ロスポリン系抗生物質。
特に、良く知られている経口投与で有効な抗生物質セフ
ァレキシンを製造するのに有益な重要な中量体である。
ァレキシンを製造するのに有益な重要な中量体である。
本方法に使用できるトリアルキルシランの例としては、
トリメチルシラン、トリエチルシラン。
トリメチルシラン、トリエチルシラン。
トリーn−プロピルシラン、トリーn−ブチルシラン、
トリーn−ペンチルシラン+1l−n−へキシルシラン
およびそれらに対応する分岐したトリアルキルシラン類
を包含する。本発明の好適なトリアルキルシランはトリ
エチルシランであ企。
トリーn−ペンチルシラン+1l−n−へキシルシラン
およびそれらに対応する分岐したトリアルキルシラン類
を包含する。本発明の好適なトリアルキルシランはトリ
エチルシランであ企。
本反応は実質上無水条件下で強有機酸およびルイス酸の
存在下にて行なう。本方法に使用できる強酸性有機酸の
例としては、トリフルオロ酢酸。
存在下にて行なう。本方法に使用できる強酸性有機酸の
例としては、トリフルオロ酢酸。
トリクロロ酢酸、トリブロモ酢酸などのハロゲン化酢酸
およびメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1−!j
クロロメタンスルホン酸、フルオロメタンスルホン酸な
どのアルキルおよびハロゲン化アルキルスルホン酸を包
含する。本発明の好適な強有機酸はトリフルオロ酢酸で
ある。
およびメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1−!j
クロロメタンスルホン酸、フルオロメタンスルホン酸な
どのアルキルおよびハロゲン化アルキルスルホン酸を包
含する。本発明の好適な強有機酸はトリフルオロ酢酸で
ある。
本方法に使用できるルイス酸の例としては。
三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、三塩化アルミニウム、
塩化第二スズ、四塩化チタニウム、塩化亜鉛、臭化第二
鉄、トリメチルホウ素およびルイス酸様物質などの強ル
イス酸として知られているものが包含される。本発明の
好適なルイス酸は9通常利用されるエーテル化した型で
使用できる三フッ化ホウ素である。
塩化第二スズ、四塩化チタニウム、塩化亜鉛、臭化第二
鉄、トリメチルホウ素およびルイス酸様物質などの強ル
イス酸として知られているものが包含される。本発明の
好適なルイス酸は9通常利用されるエーテル化した型で
使用できる三フッ化ホウ素である。
不活性有機溶媒は本方法に使用できるが1本方法で使用
するある特定の強有機酸は従来から溶媒として使用でき
る。例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタ
ンなどのハロゲン化炭化水素溶媒のような不活性有機溶
媒が使える。
するある特定の強有機酸は従来から溶媒として使用でき
る。例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタ
ンなどのハロゲン化炭化水素溶媒のような不活性有機溶
媒が使える。
本反応は20’Cないし10θ℃、好ましくは。
3!;′Gないし70”Cの温度で行なうことができる
。
。
本方法における反応は発熱反応である。反応の開始と温
度がどこまで上がるかは2反応液の濃度。
度がどこまで上がるかは2反応液の濃度。
溶媒が用いられるかどうか、出発物質、その他のいろい
ろな要因に依る。(1)式において、Rが例えばフタル
イミドなどのジ置換アミノ基である化合物は25″Cな
いしJ’J”Cの温度にて3−メチル体を高収率で産生
ずるが、一方、Rがアミノの場合(7−ACA)はgj
’cないし75℃の温度にて生成物7−ADCAが高収
率で得られる。
ろな要因に依る。(1)式において、Rが例えばフタル
イミドなどのジ置換アミノ基である化合物は25″Cな
いしJ’J”Cの温度にて3−メチル体を高収率で産生
ずるが、一方、Rがアミノの場合(7−ACA)はgj
’cないし75℃の温度にて生成物7−ADCAが高収
率で得られる。
本方法を行なうに際しては0反応培地を強酸性に保つた
め強酸性有機酸を過剰に用いる。トリアルキルシランは
、使用するセファロスポラン酸lモ、ル当たり2〜4モ
ルに相当する量を用いる。Jルイス酸は過剰に用いるこ
とができるが、一般にはセファロスポラン酸/そルに対
してQ3;Ngモルのルイス酸を用いる。本方法は以下
のようにして行なう。(1)式で表わされるセファロス
ポラン酸を過剰の有機酸と混和してそこへトリアルキル
シランを加える。室温とほぼ同じかまたは少し高めの温
度で攪拌しなからルイス酸を加える。Jルイス酸を・加
えると発熱反応が起こり冷却することなく反応が進行す
る。しかし9本発明方法を大量製造の規模で行なう際に
は1分解生成物の発生を防ぐように温度を制御しなけれ
ばならない。しかし、tこいていの場合は、中程度の規
模までの小さな反応では、温度は自然に上昇し、外的冷
却は必要なL)。
め強酸性有機酸を過剰に用いる。トリアルキルシランは
、使用するセファロスポラン酸lモ、ル当たり2〜4モ
ルに相当する量を用いる。Jルイス酸は過剰に用いるこ
とができるが、一般にはセファロスポラン酸/そルに対
してQ3;Ngモルのルイス酸を用いる。本方法は以下
のようにして行なう。(1)式で表わされるセファロス
ポラン酸を過剰の有機酸と混和してそこへトリアルキル
シランを加える。室温とほぼ同じかまたは少し高めの温
度で攪拌しなからルイス酸を加える。Jルイス酸を・加
えると発熱反応が起こり冷却することなく反応が進行す
る。しかし9本発明方法を大量製造の規模で行なう際に
は1分解生成物の発生を防ぐように温度を制御しなけれ
ばならない。しかし、tこいていの場合は、中程度の規
模までの小さな反応では、温度は自然に上昇し、外的冷
却は必要なL)。
反応が治まったのち1反応液を弘〜6時間攪拌して完全
に反応させる。
に反応させる。
強酸性有機酸が溶媒として適していない場合は本反応に
溶媒を用いる。塩化メチレンおよびトリクロロエタンな
どの溶媒が本反応には好ましく強酸性有機酸と共に用い
られる。溶媒は使用する前に乾燥した方が好ましい。大
量製造する場合は反応を和らげるのに溶媒を用いること
ができる。
溶媒を用いる。塩化メチレンおよびトリクロロエタンな
どの溶媒が本反応には好ましく強酸性有機酸と共に用い
られる。溶媒は使用する前に乾燥した方が好ましい。大
量製造する場合は反応を和らげるのに溶媒を用いること
ができる。
(1)式で表わされて本方法に使える7−(N・ゞ−ジ
置換)アミノセファロスポラン酸の例としては、下記で
表わされるジアシルアミノ基を有する7−ジアシル化誘
導体がある。
置換)アミノセファロスポラン酸の例としては、下記で
表わされるジアシルアミノ基を有する7−ジアシル化誘
導体がある。
(/
1
[中、Yはフェニレン、C7〜C3アルキレンまたはC
1〜C3アルケニレンを示t:) このようなジアシル基の例としてはフタルイミド。
1〜C3アルケニレンを示t:) このようなジアシル基の例としてはフタルイミド。
スクシンイミド、グルタルイミド、マレイミドなどがあ
る。
る。
(1)式でRによって表わされるN、N−ジ置換アミノ
基は1式 〔(07〜C7アルキル)JSi〕、−N−て表tつさ
れるシノリル化アミノ基または式で表わされる環式ジシ
リル化アミノ基をも包含する。上記の式中、アルキルと
はメチル、エチル。
基は1式 〔(07〜C7アルキル)JSi〕、−N−て表tつさ
れるシノリル化アミノ基または式で表わされる環式ジシ
リル化アミノ基をも包含する。上記の式中、アルキルと
はメチル、エチル。
n−プロピル、n−ブチル、イソブチル、イソプロピル
などの07〜Cケ炭化水素基を表わす。環式ジシリル化
アミノ基を表わす式中、nはコないしqの整数である。
などの07〜Cケ炭化水素基を表わす。環式ジシリル化
アミノ基を表わす式中、nはコないしqの整数である。
化
このようなジ置換アミノ基の例としては、ビス(トリメ
チルシリル)アミノ、ビス(トリエチルシリル)アεノ
、ビス(トリーn−ブチルシリル)アミノおよび式 で表わされる環式ジシリル化アεノ基がある。
チルシリル)アミノ、ビス(トリエチルシリル)アεノ
、ビス(トリーn−ブチルシリル)アミノおよび式 で表わされる環式ジシリル化アεノ基がある。
(1)式においてRがジ置換アミノ基である化合物は公
知技術により製造する。例えば、7−ACAのジアシル
化誘導体は、7−ACAを無水条件下ニトリメチルクロ
ロシラン2トリエチルクロロシラン+ ト!J n−
ブチルクロロシラン、12−エチレン−ビスジメチルク
ロロシランなどのトリアルキルクロロシランと反応させ
て製造する。
知技術により製造する。例えば、7−ACAのジアシル
化誘導体は、7−ACAを無水条件下ニトリメチルクロ
ロシラン2トリエチルクロロシラン+ ト!J n−
ブチルクロロシラン、12−エチレン−ビスジメチルク
ロロシランなどのトリアルキルクロロシランと反応させ
て製造する。
本方法で得られる(2)式で表わされる7−(N。
N−ジ置換アε))デスアセトキシセファロスポリンの
例としては、7−フタルイミドデスアセトキシセファロ
スポラン酸、7−スフジンイミドデスアセトキシセファ
ロスポラン酸、7−マレイミトデスアセトキンセフアロ
スポラン酸、7−Cジー(トリメチルシリル)アミノ〕
デスアナトキシセファロスポラン酸および7−〔ジー(
トリエチルシリル)アミノ〕デスアセトキシセファロス
ポラン酸がある。
例としては、7−フタルイミドデスアセトキシセファロ
スポラン酸、7−スフジンイミドデスアセトキシセファ
ロスポラン酸、7−マレイミトデスアセトキンセフアロ
スポラン酸、7−Cジー(トリメチルシリル)アミノ〕
デスアナトキシセファロスポラン酸および7−〔ジー(
トリエチルシリル)アミノ〕デスアセトキシセファロス
ポラン酸がある。
本方法をジシリル化された7−ACA誘導体について行
なうと7−ACAのグ位のカルボン酸官能基は同様にシ
リル化されてシリルエステルとなることが当業者に明ら
かである。
なうと7−ACAのグ位のカルボン酸官能基は同様にシ
リル化されてシリルエステルとなることが当業者に明ら
かである。
本反応のシシリル化生成物は酸の加水分解により7−A
DCAになる有用な中間体である。7−ACAのN、N
−ジアシル化誘導体も同様に、N−説アンル化により7
−ADCAを生成する7−ADCAの有用な中間体であ
る。例えば、7−フタルイミド−3−メチル−3−セフ
ェム−クーカルボン酸はヒドラジンでN−説アシル化す
る。これらのN、N−ジアシル化生成物はまた抗菌性を
有するので防腐剤1局所性の殺菌剤および浄化剤として
有用な化合物である。
DCAになる有用な中間体である。7−ACAのN、N
−ジアシル化誘導体も同様に、N−説アンル化により7
−ADCAを生成する7−ADCAの有用な中間体であ
る。例えば、7−フタルイミド−3−メチル−3−セフ
ェム−クーカルボン酸はヒドラジンでN−説アシル化す
る。これらのN、N−ジアシル化生成物はまた抗菌性を
有するので防腐剤1局所性の殺菌剤および浄化剤として
有用な化合物である。
本発明の反応は特に7−ACA([)式においてR二M
ら)を7−ADCA((2)式においてR=NH,2)
に直接変換するのに有用である。
ら)を7−ADCA((2)式においてR=NH,2)
に直接変換するのに有用である。
本方法により7−ADCAが本方法に用いられた有機酸
との塩の形で得られる。7−A、DCAは塩の形で単離
できるが好ましくは以下のようにして双性イオンの形で
単離することができる。有機酸を溶媒として用いて本方
法を行なう場合には。
との塩の形で得られる。7−A、DCAは塩の形で単離
できるが好ましくは以下のようにして双性イオンの形で
単離することができる。有機酸を溶媒として用いて本方
法を行なう場合には。
反応液を非極性有機溶媒で希釈し7−ADCA塩を沈澱
させる。塩を水相から分離し1例えば水とジメチルホル
ムアミドの混合液のような水性溶媒に溶解する。溶液の
pHを7−ADCAの等重点(約弘θ)に調整し、双性
イオンの形で7−ADCAの沈澱を分離する。
させる。塩を水相から分離し1例えば水とジメチルホル
ムアミドの混合液のような水性溶媒に溶解する。溶液の
pHを7−ADCAの等重点(約弘θ)に調整し、双性
イオンの形で7−ADCAの沈澱を分離する。
塩素化した炭化水素溶媒を本方法に用いる場合には1通
常、塩の形で7−ADCAが沈澱する。
常、塩の形で7−ADCAが沈澱する。
塩を分離し、塩の水性溶液から等電比#(isoele
cL −ric precipitation ’)に
より7−、 A D CAの双性イオンを得る。7−A
DCAの塩が少なくとも部分的に反応液に溶解する場合
には1反応液を蒸発させ、塩を7−ADCAを等電比澱
させるために水性溶媒に溶解する。
cL −ric precipitation ’)に
より7−、 A D CAの双性イオンを得る。7−A
DCAの塩が少なくとも部分的に反応液に溶解する場合
には1反応液を蒸発させ、塩を7−ADCAを等電比澱
させるために水性溶媒に溶解する。
本発明方法の好適な具体例としては、7−ア2ノセフア
ロスポラン酸を過剰のトリフルオロ酢酸に溶解し、そこ
へトリエチルシランを攪拌下に加える。次に三フッ化ホ
ウ素のエーテル化物を攪拌下に加えると発熱反応が外的
冷却することな17に進行する。反応液を冷却しながら
攪拌したのちシエチルエーテルのような比較的非極性の
有機溶媒で希釈すると生成物である7−ADCAのトリ
フルオロ酢酸塩が沈澱する。トリフルオロ酢酸塩と不純
物を分離するために、塩を水とジメチルホルムアミドの
ような水性有機溶媒混合液に溶解する。
ロスポラン酸を過剰のトリフルオロ酢酸に溶解し、そこ
へトリエチルシランを攪拌下に加える。次に三フッ化ホ
ウ素のエーテル化物を攪拌下に加えると発熱反応が外的
冷却することな17に進行する。反応液を冷却しながら
攪拌したのちシエチルエーテルのような比較的非極性の
有機溶媒で希釈すると生成物である7−ADCAのトリ
フルオロ酢酸塩が沈澱する。トリフルオロ酢酸塩と不純
物を分離するために、塩を水とジメチルホルムアミドの
ような水性有機溶媒混合液に溶解する。
不純物を除去するために溶液を沖過する。水性P液を必
要ならば水で更に希釈してもよく、7戸液のpHを7−
アミラチスアセトキシセファロスポラン酸の等電点に調
整する。7−ADCAは分子内塩および双性イオンの形
で沈澱し、濾過、濃縮またはその他の適当な手段で分離
される。7−ADCAはアセトンのような有機溶媒で洗
浄して沈澱に含まれていた微量の水および酸性物質を除
去することができる。7−アミノデスアセトキシセフア
ロスポラン酸は必要ならば公知の標準の再結晶方法によ
り更に精製することができる。
要ならば水で更に希釈してもよく、7戸液のpHを7−
アミラチスアセトキシセファロスポラン酸の等電点に調
整する。7−ADCAは分子内塩および双性イオンの形
で沈澱し、濾過、濃縮またはその他の適当な手段で分離
される。7−ADCAはアセトンのような有機溶媒で洗
浄して沈澱に含まれていた微量の水および酸性物質を除
去することができる。7−アミノデスアセトキシセフア
ロスポラン酸は必要ならば公知の標準の再結晶方法によ
り更に精製することができる。
上記の方法は下記の反応工程式により例示される。
(以下余白)
〔塩〕
↓
C00I(
ここに記載した方法は連続した工程、特に7−ADCA
を供給する好適な具体例に適用できる。
を供給する好適な具体例に適用できる。
7−ADCAはデスアセトキシセファロスポラン酸系抗
生物質を製造するのに有用である。例えハフ −A D
C人を所望のカルボン酸でアシル化してそのような抗
生物質を得ることができる。セフアレキンノはりアノ(
Ryan)等の方法(J、1V1ed。
生物質を製造するのに有用である。例えハフ −A D
C人を所望のカルボン酸でアシル化してそのような抗
生物質を得ることができる。セフアレキンノはりアノ(
Ryan)等の方法(J、1V1ed。
Chem、 72 、3 /θ(/969’)に記載さ
れている〕により7−ADCAと共に得られる。
れている〕により7−ADCAと共に得られる。
本発明の方法を下記の実施例により更に例示する。
(以下余白)
実施例/゛
7−ACAC,2,26f、+f3mmol)を)−’
) 7 Jl/オロ酢酸(約/ !; ml )に溶か
した溶液にトリエチルシラン(3tgt)、続いて三フ
ッ化ホウ素・エーテル化物(g〜9tnl)を室温にて
攪拌下に加えた。
) 7 Jl/オロ酢酸(約/ !; ml )に溶か
した溶液にトリエチルシラン(3tgt)、続いて三フ
ッ化ホウ素・エーテル化物(g〜9tnl)を室温にて
攪拌下に加えた。
反応液は乙θ°C以上に暖まった(発熱的)。反応液を
室温まで冷却しジエチルエーテルで希釈したのち、7−
ADCAのトリフルオロ酢酸塩の沈澱を沖過し空気乾燥
した。生成物を水に溶かし溶液のpI(をダθグに調整
すると7−ADCAの双性イオン型が沈澱した。生成物
を乾燥して、その乾燥生成物(やや黄褐色の粉末)の重
量を計ると/り7fであった。収率:ざ3%。
室温まで冷却しジエチルエーテルで希釈したのち、7−
ADCAのトリフルオロ酢酸塩の沈澱を沖過し空気乾燥
した。生成物を水に溶かし溶液のpI(をダθグに調整
すると7−ADCAの双性イオン型が沈澱した。生成物
を乾燥して、その乾燥生成物(やや黄褐色の粉末)の重
量を計ると/り7fであった。収率:ざ3%。
実施例2
温度計、攪拌器、凝縮器および滴加用ロートを装着した
23;0wl容量の3首の丸底フラスコに7−アミノセ
ファロスポランe(101#9 、 l!Ommole
)およびトリフルオロ酢酸(7θ3;me’)を入れた
。その溶液にトリエチルシラン(/72f。
23;0wl容量の3首の丸底フラスコに7−アミノセ
ファロスポランe(101#9 、 l!Ommole
)およびトリフルオロ酢酸(7θ3;me’)を入れた
。その溶液にトリエチルシラン(/72f。
/ j Ommole 、 23.6ml ’)を、続
いて塩化ノチレ室温で 7(33,6*t)を加えた。得られた溶iヱ■督し日
ソフ化ホウ素・エーテル化物(27/ 9./907n
unole 、 23乙mt)を加えた。反応液の温度
を約S5°Cまて−Lげて三フッ化ホウ素を加えtこ。
いて塩化ノチレ室温で 7(33,6*t)を加えた。得られた溶iヱ■督し日
ソフ化ホウ素・エーテル化物(27/ 9./907n
unole 、 23乙mt)を加えた。反応液の温度
を約S5°Cまて−Lげて三フッ化ホウ素を加えtこ。
混合液の温度を室温まで下げたのち、ジエチルエーテル
(2jθtel )中へ攪拌下に混合液を注いだ。7−
アミラチスアセトキシセファロスポラン酸の1〜リフル
オロ酢酸塩の沈澱を濾過で分取しアセトン(3;0xt
)を含む水(700肩l)に溶解した。橙色の溶液のp
Hを水酸化アンモニウムでlAOに調整すると7−AI
)CAが双性イオンの形で沈澱しjコ。
(2jθtel )中へ攪拌下に混合液を注いだ。7−
アミラチスアセトキシセファロスポラン酸の1〜リフル
オロ酢酸塩の沈澱を濾過で分取しアセトン(3;0xt
)を含む水(700肩l)に溶解した。橙色の溶液のp
Hを水酸化アンモニウムでlAOに調整すると7−AI
)CAが双性イオンの形で沈澱しjコ。
生成物を濾過で分取し、水性アセトン、アセトンで洗浄
し次いでジエチルエーテルで洗浄して乾燥すると、7−
ADCA (7239)を微細な黄白色の粉末とし、で
得た。収率:I’lJ%。
し次いでジエチルエーテルで洗浄して乾燥すると、7−
ADCA (7239)を微細な黄白色の粉末とし、で
得た。収率:I’lJ%。
実施例3
7−7タルイミトセフアロスポラン酸(0773Q 、
i 9 、l mmole )、 トリエチルシラン
(0ざgf、乙3mmole)およびトリフルオロ酢酸
(362肩l)を塩化メチレン(3txt)に溶かした
溶液を水浴中でj′Cまで冷却し、三フッ化ホウ素、エ
ーテル化物COf乙g、6mmole )を注入器を通
して加えた。反応液をj″Cで75分間攪拌し、冷却用
の浴を取り除き9反応が薄層クロマトグラフィー〔シリ
カゲル±酢酸エチル:トルエン:酢酸−7: ! :
/ (V:V:V))により終結したとイ)かるまで7
時間攪拌を続けた。反応液を酢酸エチル(/30zt〕
の中に注いで、溶液を水、/N塩酸次いで食−水で洗浄
した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥して真空で蒸発させ
ると淡黄褐色の泡状の生成物(θ!;3g)を生じた。
i 9 、l mmole )、 トリエチルシラン
(0ざgf、乙3mmole)およびトリフルオロ酢酸
(362肩l)を塩化メチレン(3txt)に溶かした
溶液を水浴中でj′Cまで冷却し、三フッ化ホウ素、エ
ーテル化物COf乙g、6mmole )を注入器を通
して加えた。反応液をj″Cで75分間攪拌し、冷却用
の浴を取り除き9反応が薄層クロマトグラフィー〔シリ
カゲル±酢酸エチル:トルエン:酢酸−7: ! :
/ (V:V:V))により終結したとイ)かるまで7
時間攪拌を続けた。反応液を酢酸エチル(/30zt〕
の中に注いで、溶液を水、/N塩酸次いで食−水で洗浄
した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥して真空で蒸発させ
ると淡黄褐色の泡状の生成物(θ!;3g)を生じた。
収率:fθ%。生成物のNMRスペクトルとマススペク
トルは標記化合物の構造に一致した・ 実施例グ 実施例3で記載した7−フタルイミド−3−メチル−3
−セフェム−グーカルボン酸の製造は。
トルは標記化合物の構造に一致した・ 実施例グ 実施例3で記載した7−フタルイミド−3−メチル−3
−セフェム−グーカルボン酸の製造は。
三フッ化ホウ素・エーテル化物を添加している間は内部
の温度を制御することなく繰り返される。
の温度を制御することなく繰り返される。
発熱によって室温から33°Cまて温度が上がつtコ。
得られる生成物の収率と純度は実施例3て得られる化合
物と同じくらいであった。
物と同じくらいであった。
実施例5
7−〔ジー(1−リメチルシリル〕アミノ〕セファロス
ボラノ酸を、トリフルオロ酢酸およびトリエチルシラン
を含む無水塩化メチレンに溶解し。
ボラノ酸を、トリフルオロ酢酸およびトリエチルシラン
を含む無水塩化メチレンに溶解し。
そこへ三フッ化ホウ素のエーテル化物を加工、この溶液
を冷却することなく約2時間攪拌する。反応液を水で希
釈して約73分間攪拌するとトリメチルシリル基の加水
分解が起こる。そこで反応液をジエチルエーテル中に注
ぐと7−ADCAのトリフルオロ酢酸塩が沈澱する。こ
の塩は実施例/記載の方法により双性イオンの形の7−
ADCAに変換できる。
を冷却することなく約2時間攪拌する。反応液を水で希
釈して約73分間攪拌するとトリメチルシリル基の加水
分解が起こる。そこで反応液をジエチルエーテル中に注
ぐと7−ADCAのトリフルオロ酢酸塩が沈澱する。こ
の塩は実施例/記載の方法により双性イオンの形の7−
ADCAに変換できる。
Claims (9)
- (1)下式 〔式中、Rはアミノまたはジ置換アミノを示す〕テ表わ
されるセファロスポラン酸とトリ(C,〜C6アルキル
)シランを、 pKaがljより小さい有機酸、および
ルイス酸の存在下、2θ°Cないし700°Cの温度で
混和し、下式 〔式中、Rは前記と同意義である〕 で表わされる化合物を得ることを特徴とするデスアセト
キノセファロスポラノ酸のW 造方法。 - (2)Rが 1 〔式中、Yはフェニレン、C2〜C3アルキレノまたは
Cユ〜C3アルケニレンヲ示す〕; ■〔(C7〜C7アルキル)3Si)、N−iまたは〔
式中、nはコないしグの整数である〕である特許請求の
範囲(1)記載の方法。 - (3)ジ置換アミノ基が式 [一式中、Yはフェニレン、C2〜Cjアルキレノマタ
は02〜C3アルケニレンヲ示ス〕 で表わされるジアシル化アεノ基である特許請求の範囲
(1)または(2)記載の方法。 - (4)Rが式 〔(07〜C7アルキル)、Si)、−N−で表わされ
るジシリル化アミノ基または式〔式中、nはコないしグ
の整数である〕で表わされる環式ジシリル化アミノ基で
ある特許請求の範囲(1)または(2)記載の方法。 - (5)Rがアミノである特許請求の範囲(1)記載の方
法。 - (6)ルイス酸が三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素。 三塩化アルミニウム、塩化第二スズ、四塩化チタニウム
、塩化亜鉛、臭化第二鉄、トリメチルホウ素から成るグ
ループから選ばれる特許請求の範囲(1)記載の方法。 - (7)有機酸がトリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸。 トリブロモ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸
、トリクロロメタンスルホン酸およびフルオロメタンス
ルホン酸から成るグループから選ばれる特許請求の範囲
(1)記載の方法。 - (8)ハロゲン化溶媒が強有機酸または不活性有機溶媒
である特許請求の範囲(1)記載の方法。 - (9)溶媒が塩化メチレン、クロロホルムまたはジクロ
ロエタンから選ばれる特許請求の範囲(1)記載の方法
。。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US278780 | 1981-06-29 | ||
US06/278,780 US4346219A (en) | 1981-06-29 | 1981-06-29 | Process for preparing desacetoxycephalosporanic acid |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
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JPS5829790A true JPS5829790A (ja) | 1983-02-22 |
JPH0316956B2 JPH0316956B2 (ja) | 1991-03-06 |
Family
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JP (1) | JPS5829790A (ja) |
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DE (1) | DE3270234D1 (ja) |
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US3134774A (en) * | 1962-09-21 | 1964-05-26 | Smith Kline French Lab | Heterocyclic carboxylic acid derivatives of 7-aminocephalosporanic acid compounds |
US3929775A (en) * | 1970-12-08 | 1975-12-30 | Takeda Chemical Industries Ltd | Process for producing cephalosporin derivatives |
US3773761A (en) * | 1971-02-22 | 1973-11-20 | Smithkline Corp | Process for preparing desacetoxycephalosporanic acids from cephalosporanic acids |
US4051131A (en) * | 1972-11-29 | 1977-09-27 | American Home Products Corporation (Del.) | Intermediates for preparing cephalosporins |
US3991051A (en) * | 1975-05-01 | 1976-11-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | [(Oxyalkyl)thioacetyl]cephalosporin derivatives |
-
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- 1981-06-29 US US06/278,780 patent/US4346219A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-06-23 CA CA000405860A patent/CA1176629A/en not_active Expired
- 1982-06-23 GR GR68533A patent/GR75954B/el unknown
- 1982-06-24 IL IL66119A patent/IL66119A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-06-24 HU HU822050A patent/HU190394B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-06-24 GB GB08218356A patent/GB2101598B/en not_active Expired
- 1982-06-24 EP EP82303300A patent/EP0073559B1/en not_active Expired
- 1982-06-24 DE DE8282303300T patent/DE3270234D1/de not_active Expired
- 1982-06-25 DK DK287182A patent/DK163306C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-06-25 JP JP57110565A patent/JPS5829790A/ja active Granted
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- 1982-06-28 IE IE1546/82A patent/IE53350B1/en not_active IP Right Cessation
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HU190394B (en) | 1986-08-28 |
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GB2101598B (en) | 1985-02-13 |
EP0073559A2 (en) | 1983-03-09 |
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DK287182A (da) | 1982-12-30 |
IE821546L (en) | 1982-12-26 |
DE3270234D1 (de) | 1986-05-07 |
DK163306C (da) | 1992-07-13 |
IE53350B1 (en) | 1988-10-26 |
DK163306B (da) | 1992-02-17 |
EP0073559A3 (en) | 1984-04-25 |
JPH0316956B2 (ja) | 1991-03-06 |
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US4346219A (en) | 1982-08-24 |
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