HU190394B - Process for producing 7-amino- and 7-phtalimido-3-methyl-3-cepheme-compounds - Google Patents

Process for producing 7-amino- and 7-phtalimido-3-methyl-3-cepheme-compounds Download PDF

Info

Publication number
HU190394B
HU190394B HU822050A HU205082A HU190394B HU 190394 B HU190394 B HU 190394B HU 822050 A HU822050 A HU 822050A HU 205082 A HU205082 A HU 205082A HU 190394 B HU190394 B HU 190394B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acid
adcs
amino
formula
methyl
Prior art date
Application number
HU822050A
Other languages
English (en)
Inventor
William Ch Vladuchick
Original Assignee
Eli Lilly And Co.,Us
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Co.,Us filed Critical Eli Lilly And Co.,Us
Publication of HU190394B publication Critical patent/HU190394B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/18—7-Aminocephalosporanic or substituted 7-aminocephalosporanic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás 7-(N,N-diszubsztituált)-3-metil-3-cefém-vegyületek és 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsav, ezentúl az általánosan használt rövidítést alkalmazva 7-ADCS előállítására. Az Ν,Ν-diszubsztituált dezacetoxi-cefalosporinokat alakíthatjuk át 7-ADCS-sé. A 7-ADCS jól használható kiindulási anyagként a dezacetoxicefalosporin antibiotikum hatóanyagok, főleg a cefalexin előállítására.
A 7-ADCS a 7-amino-cefalosporánsav (7-ACS), hidrogenolízisével állítható elő: ezt Stedman és munkatársai, J. Med. Chem. 7. 117., 1694; valamint a 3 124 576. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti.
Új eljárást találtunk a (II) általános képletű dezacetoxi-cefalosporánsav-származékok előállítására, mely abban áll, hogy áz (I) általános képletű cefalosporánsav-származékot 20 és 100 ’C közötti hőmérsékleten egy tri(C,-C6 alkil) szilánnal reagáltatunk 1,5-nél kisebb pKa értékű szerves sav és egy Lewis-sav jelenlétében. A fenti képletekben R jelentése amino-, ftálimido- vagy di-(trimetil-szilil)aminocsoport. Az új eljárás előnye, hogy könnyen hozzáférhető reagensekkel, alacsony hőmérsékleten, jó kitermeléssel lehet így előállítani a kívánt végterméket, mely további szintézisek kiindulóanyaga lehet.
Az eljárást az A reakcióvázlat szemlélteti.
Az eljárás során előállított (II) általános képletű cefalosporánsavakat általában közti termékként alkalmazzák. A 7-ADCS értékes közti tennék a cefalosporin-típusú antibiotikumok előállításában, főleg az ismert cefalexin antibiotikum előállításában.
Az eljárás során alkalmazható trialkil-szilán, például a trimetil-szilán, trietil-szilán, tri-n-propilszilán, tri-n-butil-szilán, tri-n-pentil-szilán, tri-nhexil-szilán, és a megfelelő elágazó szénláncú trialkil-szilánok. A találmányban előnyösen alkalmazható trialkil-szilán a trietil-szilán.
A reakciót lényegében vízmentes körülmények között hajtjuk végre az erős szerves sav és a Lewissav jelenlétében. Alkalmazható szerves savak például a halogénezett ecetsavak például a trifluorecetsav, triklór-ecetsav, tribróm-evetsav, valamint az alkil- és halogénezett alkilszulfonsavak metánszulfonsav, etánszulfonsav, triklórmetánszulfonsav és fluormetánszulfonsav. A találmány szerinti eljárásban előnyösen alkalmazható erős szerves sav a trifluor-ecetsav.
Az eljárás során alkalmazható Lewis-savakra példaként megemlíthetjük azokat, melyek potenciálisan Lewis savként ismertek, például a bór-trifluorid, bór-triklorid, alumínium-triklorid, ónklorid, titán-tetraklorid, cinkklorid, vas-bromid, trimetil-bór és hasonló Lewis-savak.
A találmány szerinti eljárásban előnyösen használható Lewis-sav a bór-trifluorid, melyet a könynyen hozzáférhető éterát formában használhatunk.
Inért szerves oldószer is alkalmazható az eljárásban, azonban számos szerves erős sav önmagában is alkalmazható oldószerként. Inért szerves oldószerek például a halogénezett szénhidrogén oldószerek, például a diklór-metán, kloroform- vagy diklór-etán.
A reakciót 20-100 ’C, előnyösen 35 és 70 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció hőfejlődéssel jár. A reakció beindulása, valamint az, hogy mennyire emelkedik a hőmérséklet, függ többek között a reakcióelegyben lévő komponensek koncentrációjától, az adott esetben alkalmazott oldószertől, a kiindulási anyagtól stb. Az olyan (I) általános képletű kiindulási anyagokból, amelyekben R ftálimido-csoport, jobb kitermeléssel nyerhető a 3-metil-termék, 25 ’C és 55 ’C közötti hőmérsékleten, míg ha R jelentése amino-csoport (7ACS), jobb kitermeléssel kapunk 7-ADCS terméket 45-75 ’C közötti hőmérsékleten.
Az eljárás végrehajtása során az erős szerves savat feleslegben alkalmazzuk, hogy a reakció elegynek erős savasságot biztosítsunk. A trialkilszilánt 2-4 mólnyi mennyiségben alkalmazzuk, mól cefalosporánsavra számítva. A Lewis-savat feleslegben alkalmazhatjuk: általában 2,5 és 4 mól Lewis-savat használunk egy mól cefalosporánsavra. Az eljárást a következőképpen hajtjuk végre: Az (I) általános képletű cefalosporánsavat elegyítjük a feleslegben levő szerves savval, majd a trialkilszilánt hozzáadjuk az elegyhez. Szobahőmérsékleten vagy annál valamivel magasabb hőmérsékleten kevertetve hozzáadjuk a Lewis-savat. A Lewis-sav hozzáadására hőfejlődéssel járó reakció játszódik le, melyet hűtés nélkül hagyunk végbemenni. Ha azonban a találmány szerinti eljárást ipari méretekben hajtjuk végre, a hőmérsékletet szabályozni kell, hogy megelőzzük a bomlástermékek keletkezését. Legtöbb esetben azonban kicsi vagy közepes méretű anyagmennyiségekkel dolgozva külső hűtésre nincs szükség.
Miután a reakció lelassul, a keveréket 4-6 órán át kevertetjük, hogy biztosítsuk annak teljes lejátszódását.
Oldószert akkor alkalmazunk a reakcióban, ha az erős szerves savat nem alkalmazhatjuk oldószerként, ilyenkor célszerűen diklór-metánt vagy triklór-etánt használhatunk. Az oldószert előnyösen szárítjuk alkalmazás előtt. Ipari méretű előállítás során oldószert alkalmazhatunk a reakció lassítására.
Az (I) általános képletű vegyületeket a szakirodalomban ismert módon állítjuk elő.
Az eljárásban intermedierként diszililezett termékek keletkeznek, melyek savas hidrolízis hatására 7-ADCS-sé alakulnak. Hasonló módon a 7-ACS Ν,Ν-ftálimido származéka hasznos közti termék a 7-ADCS előállítására, mely az N-deacilezés következtében a 7-ADCS-vá alakul. Például a 7-ftálimido-3-metil-3-cefém-4-karbonsavat hidrazinnel Ndeacetilezzük. Ennek az Ν,Ν-diacilezett termékek szintén rendelkeznek antibakteriális hatással, mely alkalmassá teszi ezeket a vegyületeket antiszeptikumokként, helyi sterilezőkként és dekontaminálókként való alkalmazásra.
A találmány szerinti eljárás különösen alkalmas a 7-ACS-nek direkt átalakítására 7-ADCS-sé.
Az eljárás során a 7-ADCS, az eljárásban használt szerves sav sójaként keletkezik. A 7-ADCS-t előállíthatjuk só formában, vagy előnyösen előállíthatjuk ikerionos formában a következők szerint: Abban az esetben, ha az eljárást a szerves savat
190 394 oldószerként alkalmazva hajtjuk végre, a reakcióelegyet apoláros szerves oldószerrel hígítjuk a 7ADCS-só kicsapására. A sót elválasztjuk a vizes fázistól, majd vizes oldószerben, például víz és dimetilformamid elegyében oldjuk. Az oldat pH-ját a 7-ADCS izoelektromos pontjára (körülbelül 4,0) állítjuk, majd az ikerionos formában kicsapódó 7-ADCS-t elválasztjuk.
Abban az esetben, ha az eljárásban klórozott szénhidrogén oldószert alkalmazunk, a 7-ADCS só formában általában kicsapódik. A sót elválasztjuk, és a 7-ADCS ikerion-t vizes oldatból nyerjük, a sót izoelektromos kicsapással elválasztva. Ha ilyen esetben a 7-ADCS-só legalább részlegesen oldódik a reakcióelegyben, az elegyet bepároljuk és a sót vizes oldószerben oldjuk a 7-ADCS izoelektromos kicsapására.
A találmány szerinti eljárás előnyös kiviteli módja szerint a 7-amino-cefalosporánsavat feleslegben levő trifluorecetsavban oldjuk és keverés közben trietil-szilánt adunk az elegyhez. Ezután keverés közben bór-trifluorid-éterátot adunk az elegyhez, és a hőfejlődéssel járó reakciót hagyjuk lejátszódni külső hűtés nélkül. A reakcióelegyet kevertetjűk és hűtjük, majd egy viszonylag kevésbé poláros szerves oldószerrel, például dietil-éterrel hígítjuk, így a terméket a 7-ADCS-t trifluoracetát-só formában kicsapjuk. A trifluoracetát-só tisztítására a sót vizes-szerves oldószeres elegyben például víz és dimetilformamid elegyében oldjuk. Az oldatot szűrjük az oldhatatlan anyagok eltávolítására. Ha szükséges, a vizes szűrletet vízzel tovább hígíthatjuk, és a szürlet pH-ját a 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsav izoelektromos pontjára állítjuk. A 7-ADCS intramolekuláris só formájában, azaz ikerionos formában csapódik ki, és szűréssel, centrifugálással vagy más megfelelő módon elválasztható. A 7-ADCS-t szerves oldószerrel, például acetonnal mossuk, hogy eltávolítsuk a víz és a kicsapás során bennemaradt savas anyagok nyomait. Ha szükséges, a 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsavat tovább tisztíthatjuk a szakirodalomból jól ismert átkristályosítás! eljárásokkal.
A fenti eljárást a B reakcióegyenlet mutatja be.
Az itt leírt eljárást alkalmazhatjuk folyamatos előállítás során is, különösen a 7-ADCS előállítása során.
A 7-ADCS használható a dezacetoxi-cefalosporánsav antibiotikumok előállítására. így például a 7-ADCS acilezhető a kívánt karbonsavval az ilyen antibiotikumok előállítására. A cefalexint 7-ADCS-ből állítják elő Ryan és munkatársai, J. Med. Chem. 12., 310, 1969; által leírt eljárásban.
A találmány szerinti eljárást a következő példák részletesen is szemléltetik.
1. példa
2,26 g (8,3 mmól) 7-ÁCS 15 ml trifluorecetsawal készített oldatához szobahőmérsékleten, kevertetés közben 5 ml trietil-szilánt adunk, majd ezt követően 8-9 ml bór-trifluorid-éterátot. Az exoterm reakcióelegy körülbelül 60 °C-ra melegszik. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, dietiléterrel hígítjuk, és így a 7-ADCS trifluoracetát sója kicsapódik, melyet szűrünk és levegőn szárítunk. A terméket vízben oldjuk, és az oldat pH-ját 4,04-re állítjuk a 7-ADCS ikerion kicsapására. Szárítás után cserszínű porként 1,47 g (kitermelés 83%) terméket kapunk.
2. példa
Hőmérővel, keverővei, visszafolyó hűtővel és csepegtető tölcsérrel ellátott 250 ml-es háromnyakú gömblombikba 10,88 g (40 mmól) 7-amino-cefalosporánsavat és 70,5 ml trifluorecetsavat adagolunk. 17,2 g (23,6 ml, 150 mmól) trietil-szilánt adunk az oldathoz, majd ezt követően 33,6 ml diklór-metánt. Az oldatot szobahőmérsékleten keveijük és 27,1 g (190,7 mmól, 23,6 ml) bór-trifluoridéterátot adunk hozzá. A reakcióelegy hőmérséklete a bórtrifluorid hozzáadása után körülbelül 55 °C-ra emelkedik. Miután az elegy hőmérséklete szobahőmérsékletre csökken, kevertetés közben 250 ml dietil-éterbe öntjük. A 7-amino-dezacetoxicefalosporánsav trifluoracetát-sója kicsapódik, ezt szűréssel eltávolítjuk és 100 ml, 50 ml acetont tartalmazó vízben oldjuk. A narancsszínű oldat pHját ammónium-hidroxiddal 4,0-ra állítjuk, hogy a 7-ADCS-t ikerionos formában kicsapjuk. A terméket szűréssel elválasztjuk és vizes acetonnal, dietiléterrel mossuk, majd szárítjuk. így 7,73 g (84,5%-os kitermelés) 7-ADCS-t kapunk finom fehér por formában. Tömegspektrum m/e 214 IR-sektrum (KBr) 3450, 1790, 1650 cm'1. NMR-spektrum (CDC13): 2,18 (s, 3H), 3,46 (s, 2H), 5,00 (d, IH) (J = 5 Hz), 5,16 (d, IH, J = 5 Hz)
3. példa
V-ftálimidoS-metil-S-cefém-f-karbonsav
0,775 g (1,92 mmól) 7-ftálimido-cefalosporánsav, 0,88 g (6,3 mmól) trietil-szilán és 3,2 ml trifluorecetsav 3 ml diklórmetános oldatát 5 °C-ra hűtjük jégfürdőben, majd fecskendővel 0,86 g (6 mmól) bór-trifluorid-éterátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 5 °C-on kevertetjűk 15 percen át, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk és a kevertetést 1 órán át folytatjuk, míg a reakció vékonyrétegkromatográfia alapján (szilikagél; 7:4:1 arányú etil-acetát-toluol-ecetsav térfogatarány) teljesen lejátszódik. A reakcióelegyet 150 ml etil-acetátba öntjük, majd az oldatot vízzel, Ín vizes sósavval és nátrium-kloridoldattal mossuk. Az oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepárolva 0,53 g (80%-os kitermelés) világos cserszínű hab formájú terméket kapunk. A termék mágneses magrezonancia spektruma és tömegspektruma megegyezik a címben szereplő vegyület szerkezete alapján várhatóval: Tömegspektrum m/e 344 (mező deszorpció IR-spektrum: 1785, 1721 cm-1, NMR-spektrum (CDC13): 2,11 (s, 3H), 3,50 (széles s, 2H), 5,30 (d, IH) (J = 5 Hz), 5,45 (d, IH, J = 5 Hz)
190 394
4. példa
A 3. példában leírt 7-ftálimido-3-metil-3-cefém4-karbonsav előállítását megismételjük a bór-trifluorid-éterát hozzáadása közben a belső hőmérsékletet nem szabályozva. Hőfejlődés miatt a reakcióelegy hőmérséklete szobahőmérsékletről 35 °C-ra emelkedett. A kapott termék kitermelése és tisztasága hasonló volt a 3. példa során nyert termékével.

Claims (3)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (II) általános képletű 3-metil-3-cefem4-karbonsav-származékok előállítására, ahol 15 R amino- vagy ftálimido-csoport, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű 3-acetoxi-metil-3-cefem4-karbonsav-származékot, ahol R a fenti, 1,5-nél kisebb pKa értékű szerves sav, valamint Lewis-sav jelenlétében 20-100 ’C közötti hőmérsékleten tri(1-6 szénatomos)-alkil-szilánnal kezelünk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (II) általános képletű vegyület előállítására, ahol R jelentése amino-csoport, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületből indulunk ki, ahol R a 10 fenti.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Lewis-savként bór-trifluoridot használunk.
    Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves savként trifluorecetsavat használunk.
HU822050A 1981-06-29 1982-06-24 Process for producing 7-amino- and 7-phtalimido-3-methyl-3-cepheme-compounds HU190394B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/278,780 US4346219A (en) 1981-06-29 1981-06-29 Process for preparing desacetoxycephalosporanic acid

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU190394B true HU190394B (en) 1986-08-28

Family

ID=23066333

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU822050A HU190394B (en) 1981-06-29 1982-06-24 Process for producing 7-amino- and 7-phtalimido-3-methyl-3-cepheme-compounds

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4346219A (hu)
EP (1) EP0073559B1 (hu)
JP (1) JPS5829790A (hu)
KR (1) KR860000493B1 (hu)
CA (1) CA1176629A (hu)
DE (1) DE3270234D1 (hu)
DK (1) DK163306C (hu)
GB (1) GB2101598B (hu)
GR (1) GR75954B (hu)
HU (1) HU190394B (hu)
IE (1) IE53350B1 (hu)
IL (1) IL66119A0 (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2125807B (en) * 1982-05-26 1986-01-08 Lilly Industries Ltd Preparation of penicillin and cephalosporin compounds and novel intermediates useful therein

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3124576A (en) * 1964-03-10 Hjn-ch-ch
US3134774A (en) * 1962-09-21 1964-05-26 Smith Kline French Lab Heterocyclic carboxylic acid derivatives of 7-aminocephalosporanic acid compounds
US3929775A (en) * 1970-12-08 1975-12-30 Takeda Chemical Industries Ltd Process for producing cephalosporin derivatives
US3773761A (en) * 1971-02-22 1973-11-20 Smithkline Corp Process for preparing desacetoxycephalosporanic acids from cephalosporanic acids
US4051131A (en) * 1972-11-29 1977-09-27 American Home Products Corporation (Del.) Intermediates for preparing cephalosporins
US3991051A (en) * 1975-05-01 1976-11-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. [(Oxyalkyl)thioacetyl]cephalosporin derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
GB2101598A (en) 1983-01-19
GB2101598B (en) 1985-02-13
JPH0316956B2 (hu) 1991-03-06
EP0073559A2 (en) 1983-03-09
IL66119A0 (en) 1982-09-30
IE53350B1 (en) 1988-10-26
US4346219A (en) 1982-08-24
DE3270234D1 (de) 1986-05-07
IE821546L (en) 1982-12-26
JPS5829790A (ja) 1983-02-22
EP0073559B1 (en) 1986-04-02
GR75954B (hu) 1984-08-02
EP0073559A3 (en) 1984-04-25
DK163306B (da) 1992-02-17
KR840000560A (ko) 1984-02-25
DK163306C (da) 1992-07-13
KR860000493B1 (ko) 1986-05-01
DK287182A (da) 1982-12-30
CA1176629A (en) 1984-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3421354B2 (ja) 結晶性セフジニルアミン塩
RU2134265C1 (ru) Бициклические комплексы бета-лактам/ гидроксибензойная кислота, способы получения бета-лактамов
US4148817A (en) Process and intermediates for preparing cephalosporin antibiotics
JP2003513983A (ja) 高純度セフポドキシムプロキセチルの製造方法
HU190394B (en) Process for producing 7-amino- and 7-phtalimido-3-methyl-3-cepheme-compounds
SU797579A3 (ru) Способ получени амидов кислот или ихСОлЕй C щЕлОчНыМи МЕТАллАМи или ТРиАл-КилАМиНАМи
US3965098A (en) Intermediates for preparing cephalosporins and methods of production
US4035361A (en) Bis-trimethylsilyl cefamandole and process therefor
US4959495A (en) Process for the preparation of intermediates used to produce aminothiazoloximino cephalosporins
EP0003329B1 (en) Cephalexin-amide complex, process for its production and use in cephalexin-monohydrate production
US4237280A (en) Intermediate for cephalosporin type compound
US4098796A (en) P-trimethylsilyloxyphenyl glycyloxyphthalimide
KR100472048B1 (ko) 아즈트레오남의 신규제조방법
US4223134A (en) Process for preparing cephalosporin antibiotics
US4178294A (en) p-Trimethylsilyloxyphenyl glycyloxy succinimide
GB2034695A (en) Acylation of 6-APA via silyl intermediates
US4181656A (en) Manufacture of semi-synthetic penicillin antibiotics
JP2661810B2 (ja) ７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の製法
KR870002003B1 (ko) 7-(d-2-포밀옥시-2-페닐아세트아미도)-3-(1-메틸-1h-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카복실산 유도체의 신규 제조방법
EP0430286A2 (en) Pyridine-N-oxide derivative and process for its production
JPS6210994B2 (hu)
JPH07103129B2 (ja) ペニシラン酸誘導体の改良された新規合成方法
KR950013567B1 (ko) 세펨유도체의 제조방법
KR950013568B1 (ko) 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1,2,3-티아디아졸-5-일)티오메틸)]-3-세펨-4-카르복실산의 제조방법
KR830001970B1 (ko) 세파로스포린 유도체의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee