JPH10291993A - セファロスポリン誘導体の結晶及びその製造法 - Google Patents
セファロスポリン誘導体の結晶及びその製造法Info
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- JPH10291993A JPH10291993A JP10035664A JP3566498A JPH10291993A JP H10291993 A JPH10291993 A JP H10291993A JP 10035664 A JP10035664 A JP 10035664A JP 3566498 A JP3566498 A JP 3566498A JP H10291993 A JPH10291993 A JP H10291993A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】セファロスポリン抗生物質の原料化合物として
有用な７−アミノセファロスポラン酸誘導体の鉱酸塩の
安定な結晶およびその製造法を提供する。 【解決手段】式（I） 【化１】 で表される化合物の鉱酸塩の結晶、および等電点付近に
ｐＨを調整し、結晶を析出させることを特徴とする式
（I）で表される化合物の鉱酸塩の結晶の製造法。
有用な７−アミノセファロスポラン酸誘導体の鉱酸塩の
安定な結晶およびその製造法を提供する。 【解決手段】式（I） 【化１】 で表される化合物の鉱酸塩の結晶、および等電点付近に
ｐＨを調整し、結晶を析出させることを特徴とする式
（I）で表される化合物の鉱酸塩の結晶の製造法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗菌剤として用い
られるセファロスポリン系抗生物質（例えば特開昭62-1
49682号公報、特開平1-238589号公報、特開平3-14586号
公報、特開平4-338332号公報などに記載）の合成中間体
として有用な化合物の結晶およびその製造法に関する。
られるセファロスポリン系抗生物質（例えば特開昭62-1
49682号公報、特開平1-238589号公報、特開平3-14586号
公報、特開平4-338332号公報などに記載）の合成中間体
として有用な化合物の結晶およびその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】特開昭62-149682号公報の実施例１３に
は、セファロスポリン系抗生物質の一つである式（II）
は、セファロスポリン系抗生物質の一つである式（II）
【化４】 で表される化合物（以下、化合物Ｂと略称することもあ
る）およびその製造法が開示されている。また、特開平
1-238589号公報の参考例１には、特開昭62-149682号公
報の実施例１３に記載の方法に従って得られた化合物Ｂ
は無晶形であり、蒸留水から晶出させ化合物Ｂの結晶を
得たことが、さらに特開平1-238589号公報の実施例１〜
１４には、この化合物Ｂの結晶から化合物Ｂの塩酸塩の
アセトン和物、メタノール和物、エタノール和物および
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド和物の結晶を得たことが
記載されている。
る）およびその製造法が開示されている。また、特開平
1-238589号公報の参考例１には、特開昭62-149682号公
報の実施例１３に記載の方法に従って得られた化合物Ｂ
は無晶形であり、蒸留水から晶出させ化合物Ｂの結晶を
得たことが、さらに特開平1-238589号公報の実施例１〜
１４には、この化合物Ｂの結晶から化合物Ｂの塩酸塩の
アセトン和物、メタノール和物、エタノール和物および
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド和物の結晶を得たことが
記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】優れた抗菌作用を有す
る化合物Ｂの新規な製造法に関して、本願出願人は、特
願平8-91373として出願している。該製造法における化
合物Ｂの合成中間体として、式（I）
る化合物Ｂの新規な製造法に関して、本願出願人は、特
願平8-91373として出願している。該製造法における化
合物Ｂの合成中間体として、式（I）
【化５】 で表される化合物（以下、化合物Ａまたは7-ACPと略称
することもある）が重要である。無晶形物として得られ
る化合物Ａは、吸湿性が強く、取り扱いが困難である。
一般に、ある化合物が結晶になるか否かを前もって予測
することは不可能であり、結晶化が可能であるとしても
その結晶化方法は個々の化合物により異なる。そして、
化合物によっては結晶化ができなかったり結晶化できた
としても最初の結晶を得ることが極めて困難である場合
も少なくない。ましてや、得られた結晶の性質は、結晶
化前に到底予測できるものではなく、結晶を得て初めて
知り得る。これは、セファロスポリン系抗生物質におい
ても同様であり、前述の特開平1-238589号公報に記載の
例は幸運な例の一つであると言える。本願で対象とする
化合物Ａは該公報記載の化合物Ｂとは構造及び性質が大
きく異なり、結晶体として得られた例はこれまで知られ
ていなかった。従って、本願発明は、化合物Ｂ等の優れ
た抗生物質の有用な原料としても用いることができ、か
つ取り扱いが容易で安定性等の優れた性質を有する結晶
体を提供することにある。
することもある）が重要である。無晶形物として得られ
る化合物Ａは、吸湿性が強く、取り扱いが困難である。
一般に、ある化合物が結晶になるか否かを前もって予測
することは不可能であり、結晶化が可能であるとしても
その結晶化方法は個々の化合物により異なる。そして、
化合物によっては結晶化ができなかったり結晶化できた
としても最初の結晶を得ることが極めて困難である場合
も少なくない。ましてや、得られた結晶の性質は、結晶
化前に到底予測できるものではなく、結晶を得て初めて
知り得る。これは、セファロスポリン系抗生物質におい
ても同様であり、前述の特開平1-238589号公報に記載の
例は幸運な例の一つであると言える。本願で対象とする
化合物Ａは該公報記載の化合物Ｂとは構造及び性質が大
きく異なり、結晶体として得られた例はこれまで知られ
ていなかった。従って、本願発明は、化合物Ｂ等の優れ
た抗生物質の有用な原料としても用いることができ、か
つ取り扱いが容易で安定性等の優れた性質を有する結晶
体を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本願発明者らは、このよ
うな状況を鑑み、前述の優れた抗菌作用を有する化合物
Ｂの工業的大量規模での操作性の良い製造法を確立すべ
く、鋭意研究を重ねた結果、化合物Ａの鉱酸塩を高純
度、高収率かつ効率良い結晶化する方法を見いだすと共
に、初めて結晶化することに成功した。また、得られる
化合物Ａの結晶体は、全く予想外にも、吸湿性が極めて
低く、保存に際しても非常に安定であり、濾過性も改善
され、精製および取り扱いが容易である等の優れた性質
を有しており、化合物Ｂを含む抗生物質の多量生産の原
料としても極めて有用であることを見いだした。本願発
明者らは、これらの知見に基づき、本願発明を完成させ
るに至った。即ち、本発明は、（１）式（I）
うな状況を鑑み、前述の優れた抗菌作用を有する化合物
Ｂの工業的大量規模での操作性の良い製造法を確立すべ
く、鋭意研究を重ねた結果、化合物Ａの鉱酸塩を高純
度、高収率かつ効率良い結晶化する方法を見いだすと共
に、初めて結晶化することに成功した。また、得られる
化合物Ａの結晶体は、全く予想外にも、吸湿性が極めて
低く、保存に際しても非常に安定であり、濾過性も改善
され、精製および取り扱いが容易である等の優れた性質
を有しており、化合物Ｂを含む抗生物質の多量生産の原
料としても極めて有用であることを見いだした。本願発
明者らは、これらの知見に基づき、本願発明を完成させ
るに至った。即ち、本発明は、（１）式（I）
【化６】 で表わされる化合物の鉱酸塩の結晶、（２）鉱酸塩がモ
ノ鉱酸塩である前記（１）記載の結晶、（３）鉱酸が塩
酸またはヨウ化水素酸である前記（１）記載の結晶、
（４）粉末Ｘ線回折により、格子面間隔５.６，５.４，
４.３，４.２，３.７，２.８に主ピークを示す回折パタ
ーンを有する前記（１）記載の塩酸塩の結晶、（５）粉
末Ｘ線回折により、格子面間隔５.０，４.６，３.６，
３.４，２.８に主ピークを示す回折パターンを有する前
記（１）記載のヨウ化水素酸塩の結晶、（６）式（I）
ノ鉱酸塩である前記（１）記載の結晶、（３）鉱酸が塩
酸またはヨウ化水素酸である前記（１）記載の結晶、
（４）粉末Ｘ線回折により、格子面間隔５.６，５.４，
４.３，４.２，３.７，２.８に主ピークを示す回折パタ
ーンを有する前記（１）記載の塩酸塩の結晶、（５）粉
末Ｘ線回折により、格子面間隔５.０，４.６，３.６，
３.４，２.８に主ピークを示す回折パターンを有する前
記（１）記載のヨウ化水素酸塩の結晶、（６）式（I）
【化７】 で表わされる化合物の鉱酸塩の溶液のｐＨを式（I）の
化合物の鉱酸塩の等電点付近に調整することを特徴とす
る式（I）の化合物の鉱酸塩の結晶の製造法、（７）セ
フェム化合物またはその塩を製造するための式（I）の
化合物の鉱酸塩の結晶の使用、および（８）セフェム化
合物またはその塩が化合物Ｂまたはその塩である前記
（７）記載の式（I）の化合物の鉱酸塩の結晶の使用な
どに関する。以下、本発明について詳細に説明する。
化合物の鉱酸塩の等電点付近に調整することを特徴とす
る式（I）の化合物の鉱酸塩の結晶の製造法、（７）セ
フェム化合物またはその塩を製造するための式（I）の
化合物の鉱酸塩の結晶の使用、および（８）セフェム化
合物またはその塩が化合物Ｂまたはその塩である前記
（７）記載の式（I）の化合物の鉱酸塩の結晶の使用な
どに関する。以下、本発明について詳細に説明する。
【０００５】本発明で対象とする化合物Ａは、例えば後
述の参考例などに示す方法により製造したものを用いる
ことができる。本発明における結晶とは、化合物Ａと鉱
酸とが約１分子対１分子の割合で（イオン結合により）
結び付いて形成されたものを意味する。本発明の結晶に
おいて、化合物Ａの鉱酸塩としてはモノ鉱酸塩が好まし
い。該鉱酸としては、ハロゲン化水素酸、硫黄を含む
酸、窒素を含む酸などが挙げられる。ハロゲン化水素酸
としては、例えば、塩酸、ヨウ化水素酸またはシュウ化
水素酸などが挙げられ、とりわけ塩酸またはヨウ化水素
酸が好ましい。硫黄を含む酸としては、例えば、硫酸、
無水硫酸等が挙げられ、具体的には、例えば硫酸が好ま
しい。窒素を含む酸としては、例えば、硝酸、亜硝酸な
どが挙げられ、とりわけ硝酸などがが好ましい。本発明
において鉱酸としては、ハロゲン化水素酸が好ましく、
特に好ましくは塩酸またはヨウ化水素酸である。さらに
好ましくはヨウ化水素酸である。本発明における結晶と
しては、化合物Ａの１分子に対しハロゲン化水素酸（特
に好ましくは塩酸またはヨウ化水素酸、さらに好ましく
はヨウ化水素酸）を１分子含んでいるものが好ましく挙
げられる。本発明の結晶としては、具体的には、粉末Ｘ
線回折により、格子面間隔５.６，５.４，４.３，４.
２，３.７，２.８に主ピークを示す回折パターンを有す
る化合物Ａの塩酸塩の結晶、および格子面間隔５.０，
４.６，３.６，３.４，２.８に主ピークを示す回折パタ
ーンを有する化合物Ａのヨウ化水素酸塩の結晶などが好
ましく、化合物Ａのヨウ化水素酸塩の結晶が最も好まし
い。
述の参考例などに示す方法により製造したものを用いる
ことができる。本発明における結晶とは、化合物Ａと鉱
酸とが約１分子対１分子の割合で（イオン結合により）
結び付いて形成されたものを意味する。本発明の結晶に
おいて、化合物Ａの鉱酸塩としてはモノ鉱酸塩が好まし
い。該鉱酸としては、ハロゲン化水素酸、硫黄を含む
酸、窒素を含む酸などが挙げられる。ハロゲン化水素酸
としては、例えば、塩酸、ヨウ化水素酸またはシュウ化
水素酸などが挙げられ、とりわけ塩酸またはヨウ化水素
酸が好ましい。硫黄を含む酸としては、例えば、硫酸、
無水硫酸等が挙げられ、具体的には、例えば硫酸が好ま
しい。窒素を含む酸としては、例えば、硝酸、亜硝酸な
どが挙げられ、とりわけ硝酸などがが好ましい。本発明
において鉱酸としては、ハロゲン化水素酸が好ましく、
特に好ましくは塩酸またはヨウ化水素酸である。さらに
好ましくはヨウ化水素酸である。本発明における結晶と
しては、化合物Ａの１分子に対しハロゲン化水素酸（特
に好ましくは塩酸またはヨウ化水素酸、さらに好ましく
はヨウ化水素酸）を１分子含んでいるものが好ましく挙
げられる。本発明の結晶としては、具体的には、粉末Ｘ
線回折により、格子面間隔５.６，５.４，４.３，４.
２，３.７，２.８に主ピークを示す回折パターンを有す
る化合物Ａの塩酸塩の結晶、および格子面間隔５.０，
４.６，３.６，３.４，２.８に主ピークを示す回折パタ
ーンを有する化合物Ａのヨウ化水素酸塩の結晶などが好
ましく、化合物Ａのヨウ化水素酸塩の結晶が最も好まし
い。
【０００６】本発明における結晶の製造法は、化合物Ａ
またはその塩を等電点付近にｐＨを調整し、有機溶媒ま
たは／および水中で結晶を晶出させることを特徴とす
る。即ち、化合物Ａの鉱酸塩の溶液のｐＨを化合物Ａの
鉱酸塩の等電点付近に調整することにより、有機溶媒ま
たは／および水中で結晶を晶出させることを特徴とす
る。この場合、化合物Ａまたはその塩としては、化合物
Ａまたはその塩の無晶形物の粉末、化合物Ａの合成反応
混合液から抽出やカラムクロマトなど自体公知の方法に
より大部分の不純物を除いた水溶液、この溶液と難溶性
溶媒との混合により沈殿させ取得される粉末、またはこ
の溶液を濃縮乾固または凍結乾燥に付して得られる粉末
などが用いられる。ｐＨ調整は化合物Ａの鉱酸塩の等電
点付近、即ち ｐＨ 約１.５〜３.５付近、好ましくはｐ
Ｈ １.８〜３.２付近、さらに好ましくはｐＨ １.８〜
３.０付近に調整することによって行われる。ｐＨ調整
に用いられる酸としては塩酸、ヨウ化水素酸などの鉱酸
が、アルカリとしてはトリエチルアミン、トリブチルア
ミンなどの有機アミン、炭酸ナトリウムや水酸化ナトリ
ウムなどの無機アルカリの水溶液などが挙げられる。ｐ
Ｈ調整の際の温度としては、通常約−１０〜４０℃、好
ましくは０〜３０℃、さらに好ましくは０〜１０℃の温
度範囲で行われる。−１０℃以下では冷却が必要なた
め、設備的、操作的に不利であり、４０℃以上では化合
物Ａの分解反応が起こるため、品質および経済的な面か
らは好ましくない。晶出させる際の温度としては、通常
約−１０〜４０℃、好ましくは０〜３０℃、さらに好ま
しくは０〜１０℃の温度範囲で行われる。
またはその塩を等電点付近にｐＨを調整し、有機溶媒ま
たは／および水中で結晶を晶出させることを特徴とす
る。即ち、化合物Ａの鉱酸塩の溶液のｐＨを化合物Ａの
鉱酸塩の等電点付近に調整することにより、有機溶媒ま
たは／および水中で結晶を晶出させることを特徴とす
る。この場合、化合物Ａまたはその塩としては、化合物
Ａまたはその塩の無晶形物の粉末、化合物Ａの合成反応
混合液から抽出やカラムクロマトなど自体公知の方法に
より大部分の不純物を除いた水溶液、この溶液と難溶性
溶媒との混合により沈殿させ取得される粉末、またはこ
の溶液を濃縮乾固または凍結乾燥に付して得られる粉末
などが用いられる。ｐＨ調整は化合物Ａの鉱酸塩の等電
点付近、即ち ｐＨ 約１.５〜３.５付近、好ましくはｐ
Ｈ １.８〜３.２付近、さらに好ましくはｐＨ １.８〜
３.０付近に調整することによって行われる。ｐＨ調整
に用いられる酸としては塩酸、ヨウ化水素酸などの鉱酸
が、アルカリとしてはトリエチルアミン、トリブチルア
ミンなどの有機アミン、炭酸ナトリウムや水酸化ナトリ
ウムなどの無機アルカリの水溶液などが挙げられる。ｐ
Ｈ調整の際の温度としては、通常約−１０〜４０℃、好
ましくは０〜３０℃、さらに好ましくは０〜１０℃の温
度範囲で行われる。−１０℃以下では冷却が必要なた
め、設備的、操作的に不利であり、４０℃以上では化合
物Ａの分解反応が起こるため、品質および経済的な面か
らは好ましくない。晶出させる際の温度としては、通常
約−１０〜４０℃、好ましくは０〜３０℃、さらに好ま
しくは０〜１０℃の温度範囲で行われる。
【０００７】例えば、化合物Ａまたはその塩の水溶液中
に、十分な量（即ち、化合物Ａに対する等量分以上）の
ヨウ素イオンが存在する場合には、ｐＨを調整後、有機
溶媒を添加する必要なく、濾過または遠心分離操作など
により、化合物Ａをヨウ化水素酸塩の結晶として直接単
離することができる。化合物Ａまたはその塩の水溶液中
に、十分な量（即ち、化合物Ａに対する等量分以上）の
ヨウ素イオンが存在しない場合には、ｐＨを調整後、化
合物Ａの鉱酸塩を有機溶媒の添加（滴下）により晶出さ
せ結晶として単離することができる。晶出させる際の有
機溶媒としては、目的とする化合物Ａの鉱酸塩が難溶性
でありかつ水に溶解し得る溶媒が用いられ、例えば、ア
セトン、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、
アルコール類（例えば、イソプロピルアルコールなど）
などが挙げられるが、中でも、アセトンが好ましい。有
機溶媒の滴下時間としては、通常約５分〜２時間程度、
好ましくは１０〜３０分程度である。目的とする結晶の
熟成時間としては、通常約１０分〜２時間程度、好まし
くは３０〜６０分程度である。
に、十分な量（即ち、化合物Ａに対する等量分以上）の
ヨウ素イオンが存在する場合には、ｐＨを調整後、有機
溶媒を添加する必要なく、濾過または遠心分離操作など
により、化合物Ａをヨウ化水素酸塩の結晶として直接単
離することができる。化合物Ａまたはその塩の水溶液中
に、十分な量（即ち、化合物Ａに対する等量分以上）の
ヨウ素イオンが存在しない場合には、ｐＨを調整後、化
合物Ａの鉱酸塩を有機溶媒の添加（滴下）により晶出さ
せ結晶として単離することができる。晶出させる際の有
機溶媒としては、目的とする化合物Ａの鉱酸塩が難溶性
でありかつ水に溶解し得る溶媒が用いられ、例えば、ア
セトン、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、
アルコール類（例えば、イソプロピルアルコールなど）
などが挙げられるが、中でも、アセトンが好ましい。有
機溶媒の滴下時間としては、通常約５分〜２時間程度、
好ましくは１０〜３０分程度である。目的とする結晶の
熟成時間としては、通常約１０分〜２時間程度、好まし
くは３０〜６０分程度である。
【０００８】以下に、本発明における結晶の製造法につ
いて具体的な例を挙げて説明する。 （i）化合物Ａの塩酸塩の結晶の場合 必要に応じカラムクロマトなどで精製した化合物Ａまた
はその塩酸塩の水溶液を塩酸、あるいはアルカリで ｐ
Ｈ２.８付近に調整し、化合物Ａの塩酸塩が溶解し難く
かつ水に溶解し得る有機溶媒を徐々に添加して結晶を析
出させる。この場合のｐＨ調整した化合物Ａの塩酸塩の
水溶液は、必要に応じ凍結乾燥等に付した後水に再溶解
したものを用いてもよい。この結晶を濾過、遠心分離な
どの手段により採取し、減圧下で乾燥すると化合物Ａの
塩酸塩の結晶が得られる。 （ii）化合物Ａのヨウ化水素酸塩の結晶の場合 化合物Ａの水溶液、または化合物Ａの合成反応混合液か
ら抽出などにより大部分の不純物を除いた水溶液中に、
化合物Ａに対する等量分以上のヨウ素イオンが存在する
場合には、塩酸またはヨウ化水素酸を加え、ｐＨ２.０
〜３.０付近に調整すると目的とする化合物Ａのヨウ化
水素酸塩の結晶が析出し始める。この結晶を熟成させた
後、濾過、遠心分離などの自体公知の手段によりこの結
晶を採取し、減圧下で乾燥すると化合物Ａのヨウ化水素
酸塩の結晶が得られる。本発明において得られる化合物
Ａの鉱酸塩の結晶は、滴定法、イオンクロマト法など自
体公知の定量方法により、化合物Ａ １モルに対して１
モルの鉱酸を有していることが確認され、偏光顕微鏡、
Ｘ線回折スペクトルなどにより結晶形を有していること
が確認でき、さらに、赤外吸収スペクトル解析結果にお
いても非晶性粉末（無晶形）とは異なることが確認でき
る。本発明において得られる化合物Ａの鉱酸塩の結晶
は、吸湿性がなく、極めて取り扱いが容易であり、保存
に対しても非常に安定である。
いて具体的な例を挙げて説明する。 （i）化合物Ａの塩酸塩の結晶の場合 必要に応じカラムクロマトなどで精製した化合物Ａまた
はその塩酸塩の水溶液を塩酸、あるいはアルカリで ｐ
Ｈ２.８付近に調整し、化合物Ａの塩酸塩が溶解し難く
かつ水に溶解し得る有機溶媒を徐々に添加して結晶を析
出させる。この場合のｐＨ調整した化合物Ａの塩酸塩の
水溶液は、必要に応じ凍結乾燥等に付した後水に再溶解
したものを用いてもよい。この結晶を濾過、遠心分離な
どの手段により採取し、減圧下で乾燥すると化合物Ａの
塩酸塩の結晶が得られる。 （ii）化合物Ａのヨウ化水素酸塩の結晶の場合 化合物Ａの水溶液、または化合物Ａの合成反応混合液か
ら抽出などにより大部分の不純物を除いた水溶液中に、
化合物Ａに対する等量分以上のヨウ素イオンが存在する
場合には、塩酸またはヨウ化水素酸を加え、ｐＨ２.０
〜３.０付近に調整すると目的とする化合物Ａのヨウ化
水素酸塩の結晶が析出し始める。この結晶を熟成させた
後、濾過、遠心分離などの自体公知の手段によりこの結
晶を採取し、減圧下で乾燥すると化合物Ａのヨウ化水素
酸塩の結晶が得られる。本発明において得られる化合物
Ａの鉱酸塩の結晶は、滴定法、イオンクロマト法など自
体公知の定量方法により、化合物Ａ １モルに対して１
モルの鉱酸を有していることが確認され、偏光顕微鏡、
Ｘ線回折スペクトルなどにより結晶形を有していること
が確認でき、さらに、赤外吸収スペクトル解析結果にお
いても非晶性粉末（無晶形）とは異なることが確認でき
る。本発明において得られる化合物Ａの鉱酸塩の結晶
は、吸湿性がなく、極めて取り扱いが容易であり、保存
に対しても非常に安定である。
【０００９】本発明の化合物Ａの鉱酸塩の結晶は、化合
物Ｂまたはその塩などの種々のセフェム化合物（セファ
ロスポリン系抗生物質）の製造における有用な中間体で
ある。例えば本発明で対象とする化合物Ａは、式（II
I）
物Ｂまたはその塩などの種々のセフェム化合物（セファ
ロスポリン系抗生物質）の製造における有用な中間体で
ある。例えば本発明で対象とする化合物Ａは、式（II
I）
【化８】 で示されるセファロスポリン系抗生物質の製造における
有用な中間体であり、７位アシル化反応に付すことによ
り所望のセファロスポリン系抗生物質を製造することが
できる。Ｒ’で示されるアシル基は、セファロスポリン
系抗生物質の分野で慣用されるアシル基を示す。このよ
うなアシル基としては、例えば特開昭62-149682に記載
された式（IV）
有用な中間体であり、７位アシル化反応に付すことによ
り所望のセファロスポリン系抗生物質を製造することが
できる。Ｒ’で示されるアシル基は、セファロスポリン
系抗生物質の分野で慣用されるアシル基を示す。このよ
うなアシル基としては、例えば特開昭62-149682に記載
された式（IV）
【化９】 〔式中、Ｒ1 は保護されていてもよいアミノ基を、Ｒ2
は水素原子または置換されていてもよい炭化水素残基を
示す。〕で表される基が挙げられる。７位アシル化反応
は、導入するアシル基によっては、非水系の反応が必要
であることもあるが、本発明により得られる化合物Ａの
鉱酸塩の結晶は吸湿性がないため、この点においても有
利である。
は水素原子または置換されていてもよい炭化水素残基を
示す。〕で表される基が挙げられる。７位アシル化反応
は、導入するアシル基によっては、非水系の反応が必要
であることもあるが、本発明により得られる化合物Ａの
鉱酸塩の結晶は吸湿性がないため、この点においても有
利である。
【００１０】
【発明の実施の形態】以下、実施例、参考例などによっ
て本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を
何ら限定するものではない。なお、実施例および参考例
中の高速液体クロマトグラフィー（HPLC）分析は、以下
の条件で行った。 HPLC条件：検出器 紫外吸光光度計 254nm カラム Nucleosil 100-5C18，4.6 mm i.d.×150 mm
（ＧＬサイエンス社製） 移動相 0.01Mヘキサンスルホン酸ナトリウム溶液(pH2.
7)・メタノール混液（容積比＝95:5） 流量 1.0 mL/min
て本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を
何ら限定するものではない。なお、実施例および参考例
中の高速液体クロマトグラフィー（HPLC）分析は、以下
の条件で行った。 HPLC条件：検出器 紫外吸光光度計 254nm カラム Nucleosil 100-5C18，4.6 mm i.d.×150 mm
（ＧＬサイエンス社製） 移動相 0.01Mヘキサンスルホン酸ナトリウム溶液(pH2.
7)・メタノール混液（容積比＝95:5） 流量 1.0 mL/min
【００１１】また、実施例および参考例中の粉末Ｘ線回
折の測定は、粉末Ｘ線回折装置（ＲＩＧＡＫＵ製 ＲＵ
−２００ＢＶ型）を用い次の測定条件により行った。 管 球 ： Cu 管 電 圧 ： 40 kV 管 電 流 ： 50 mA モノクロメータ ： 使用 受光スリット ： 0.60 mm ゴニオメータ ： 縦型ゴニオメータ１軸 サンプリング幅 ： 0.020゜ 走査速度 ： 6.00゜/min. 発散スリット ： 1゜ 散乱スリット ： 1゜ 受光スリット ： 0.30 mm アタッチメント : 標準試料ホルダー また、以下の参考例などにおける出発原料である７−ア
ミノセファロスポラン酸（以下、7-ACAと略する）は、
市販のものを用いればよい（例えば、チェイルジェダン
社製、Antibiotics社製、ビオヘミー社製など）。
折の測定は、粉末Ｘ線回折装置（ＲＩＧＡＫＵ製 ＲＵ
−２００ＢＶ型）を用い次の測定条件により行った。 管 球 ： Cu 管 電 圧 ： 40 kV 管 電 流 ： 50 mA モノクロメータ ： 使用 受光スリット ： 0.60 mm ゴニオメータ ： 縦型ゴニオメータ１軸 サンプリング幅 ： 0.020゜ 走査速度 ： 6.00゜/min. 発散スリット ： 1゜ 散乱スリット ： 1゜ 受光スリット ： 0.30 mm アタッチメント : 標準試料ホルダー また、以下の参考例などにおける出発原料である７−ア
ミノセファロスポラン酸（以下、7-ACAと略する）は、
市販のものを用いればよい（例えば、チェイルジェダン
社製、Antibiotics社製、ビオヘミー社製など）。
【００１２】参考例１(6R,7R)-7-(トリメチルシリル)アミノ-3-アセトキシメ
チルセフ-3-エム-4-カルボン酸トリメチルシリルの製造
チルセフ-3-エム-4-カルボン酸トリメチルシリルの製造
【化１０】 1,2-ジクロロエタン 190mL中の 7-ACA（チェイルジェダ
ン社製、純度96.7％）28.2g（100ミリモル）の懸濁溶液
に、ヘキサメチルジシラザン（以下、HMDSと略する) 63
mL（300ミリモル，3.0当量）と硫酸 0.1mL(2ミリモル，
0.02当量)とを加え、室温で30分間撹拌後、昇温し、還
流を２時間保持すると、帯黄色透明溶液が得られた。こ
の溶液の部分標本を減圧下に蒸発乾固して、溶媒及び過
剰のHMDSを留去すると、固体の残留物が得られた。この
残留物の1H-NMRスペクトルの測定によって、標記化合物
の生成を確認した。1 H-NMR(DMSO-d6):δ0.06(s,9H,-N-Si(CH3)3)，0.30(s,9
H,-CO2Si(CH3)3)，2.03(s,3H,-COCH3)，3.52，3.56(d,2
H,-SCH2-)，4.72-5.04(m,4H,-CH2OCO-，C6-H，C7-H)
ン社製、純度96.7％）28.2g（100ミリモル）の懸濁溶液
に、ヘキサメチルジシラザン（以下、HMDSと略する) 63
mL（300ミリモル，3.0当量）と硫酸 0.1mL(2ミリモル，
0.02当量)とを加え、室温で30分間撹拌後、昇温し、還
流を２時間保持すると、帯黄色透明溶液が得られた。こ
の溶液の部分標本を減圧下に蒸発乾固して、溶媒及び過
剰のHMDSを留去すると、固体の残留物が得られた。この
残留物の1H-NMRスペクトルの測定によって、標記化合物
の生成を確認した。1 H-NMR(DMSO-d6):δ0.06(s,9H,-N-Si(CH3)3)，0.30(s,9
H,-CO2Si(CH3)3)，2.03(s,3H,-COCH3)，3.52，3.56(d,2
H,-SCH2-)，4.72-5.04(m,4H,-CH2OCO-，C6-H，C7-H)
【００１３】(6R,7R)-7-(トリメチルシリル)アミノ-3-
ヨードメチルセフ-3-エム-4-カルボン酸トリメチルシリ
ルの製造
ヨードメチルセフ-3-エム-4-カルボン酸トリメチルシリ
ルの製造
【化１１】 上記した帯黄色透明溶液、すなわち1,2-ジクロロエタン
中の(6R,7R)-7-(トリメチルシリル)アミノ-3-アセトキ
シメチルセフ-3-エム-4-カルボン酸トリメチルシリル反
応混合物を5〜10℃に冷却し、ヨードトリメチルシラン
（以下、TMSIと略する）180ミリモル(1.8当量)の1,2-ジ
クロロエタン溶液を加え、約10℃で３時間撹拌すると、
濃橙色の懸濁溶液が得られた。この懸濁溶液の部分標本
を減圧下に蒸発乾固して、溶媒を留去すると、固体の残
留物が得られた。この残留物の1H-NMRスペクトルの測定
によって、標記化合物の生成を確認した。1 H-NMR(DMSO-d6):δ0.04(s,9H,-N-Si(CH3)3)，0.31(s,9
H,-CO2Si(CH3)3)，3.58，3.74(d,2H,-SCH2-)，4.39(s,2
H,-CH2I)，4.81(1H,C7-H)，4.94(1H,C6-H)(6R,7R)-7-(トリメチルシリル)アミノ-3-(イミダゾピリ
ダジニウム)メチルセフ-3-エム-4-カルボン酸トリメチ
ルシリル ヨウ化物（別称：(6R,7R)-7-(トリメチルシリ
ル)アミノ-3-[(イミダゾ[1,2-b]ピリダジニウム-1-イ
ル)メチル]セフ-3-エム-4-カルボン酸トリメチルシリル
ヨウ化物）（以下、化合物（５）と略する）の製造
中の(6R,7R)-7-(トリメチルシリル)アミノ-3-アセトキ
シメチルセフ-3-エム-4-カルボン酸トリメチルシリル反
応混合物を5〜10℃に冷却し、ヨードトリメチルシラン
（以下、TMSIと略する）180ミリモル(1.8当量)の1,2-ジ
クロロエタン溶液を加え、約10℃で３時間撹拌すると、
濃橙色の懸濁溶液が得られた。この懸濁溶液の部分標本
を減圧下に蒸発乾固して、溶媒を留去すると、固体の残
留物が得られた。この残留物の1H-NMRスペクトルの測定
によって、標記化合物の生成を確認した。1 H-NMR(DMSO-d6):δ0.04(s,9H,-N-Si(CH3)3)，0.31(s,9
H,-CO2Si(CH3)3)，3.58，3.74(d,2H,-SCH2-)，4.39(s,2
H,-CH2I)，4.81(1H,C7-H)，4.94(1H,C6-H)(6R,7R)-7-(トリメチルシリル)アミノ-3-(イミダゾピリ
ダジニウム)メチルセフ-3-エム-4-カルボン酸トリメチ
ルシリル ヨウ化物（別称：(6R,7R)-7-(トリメチルシリ
ル)アミノ-3-[(イミダゾ[1,2-b]ピリダジニウム-1-イ
ル)メチル]セフ-3-エム-4-カルボン酸トリメチルシリル
ヨウ化物）（以下、化合物（５）と略する）の製造
【化１２】 上記した濃橙色の懸濁溶液、すなわち(6R,7R)-7-(トリ
メチルシリル)アミノ-3-ヨードメチルセフ-3-エム-4-カ
ルボン酸トリメチルシリルの1,2-ジクロロエタン懸濁溶
液に、乾燥イミダゾピリダジン(純度96.6％) 37.0g(300
ミリモル，3.0当量)を加え、生じたスラリーを35℃で４
時間撹拌後、HPLCで分析すると、標記化合物が79.6％の
収率(7-ACA基準、以下同様)で得られていることが示さ
れた。
メチルシリル)アミノ-3-ヨードメチルセフ-3-エム-4-カ
ルボン酸トリメチルシリルの1,2-ジクロロエタン懸濁溶
液に、乾燥イミダゾピリダジン(純度96.6％) 37.0g(300
ミリモル，3.0当量)を加え、生じたスラリーを35℃で４
時間撹拌後、HPLCで分析すると、標記化合物が79.6％の
収率(7-ACA基準、以下同様)で得られていることが示さ
れた。
【００１４】参考例２． 化合物（５）の製造
【化１３】 1,2-ジクロロエタン 190mL中の7-ACA(純度97.0％) 28.1
g(100ミリモル)の懸濁溶液に、HMDS 63mL(300ミリモ
ル，3.0当量)とBF3・(C2H5)2O 1.0mL(8ミリモル，0.08当
量)とを加え、室温で30分間撹拌後、昇温し、還流を２
時間保持すると、帯黄色透明溶液が得られた。この溶液
を5〜10℃に冷却し、TMSI 180ミリモル(1.8当量)の1,2-
ジクロロエタン溶液を加え、約10℃で３時間撹拌する
と、濃橙色の懸濁溶液が得られた。この懸濁溶液に乾燥
イミダゾピリダジン(純度96.6％) 37.0g(300ミリモル，
3.0当量)を加え、生じたスラリーを35℃で４時間撹拌
後、HPLCで分析すると、化合物（５）が73.5％の収率で
得られていることが示された。
g(100ミリモル)の懸濁溶液に、HMDS 63mL(300ミリモ
ル，3.0当量)とBF3・(C2H5)2O 1.0mL(8ミリモル，0.08当
量)とを加え、室温で30分間撹拌後、昇温し、還流を２
時間保持すると、帯黄色透明溶液が得られた。この溶液
を5〜10℃に冷却し、TMSI 180ミリモル(1.8当量)の1,2-
ジクロロエタン溶液を加え、約10℃で３時間撹拌する
と、濃橙色の懸濁溶液が得られた。この懸濁溶液に乾燥
イミダゾピリダジン(純度96.6％) 37.0g(300ミリモル，
3.0当量)を加え、生じたスラリーを35℃で４時間撹拌
後、HPLCで分析すると、化合物（５）が73.5％の収率で
得られていることが示された。
【００１５】参考例３． 化合物（５）の製造 1,2-ジクロロエタン 19mL中の7-ACA(純度97.0％) 2.81g
(10.0ミリモル)の懸濁溶液に、HMDS 6.3mL(30ミリモ
ル，3.0当量)とAlCl3(無水) 27mg(0.2ミリモル，0.02当
量)とを加え、室温で30分間撹拌後、昇温し、還流を２
時間保持すると、溶液が得られた。この溶液を5〜10℃
に冷却し、TMSI 18ミリモル(1.8当量)の1,2-ジクロロエ
タン溶液を加え、約10℃で３時間撹拌すると、懸濁溶液
が得られた。この懸濁溶液に乾燥イミダゾピリダジン
(純度96.6％) 3.70g(30ミリモル,3.0当量)を加え、生じ
たスラリーを35℃で４時間撹拌後、HPLCで分析すると、
化合物（５）が68.0％の収率で得られていることが示さ
れた。
(10.0ミリモル)の懸濁溶液に、HMDS 6.3mL(30ミリモ
ル，3.0当量)とAlCl3(無水) 27mg(0.2ミリモル，0.02当
量)とを加え、室温で30分間撹拌後、昇温し、還流を２
時間保持すると、溶液が得られた。この溶液を5〜10℃
に冷却し、TMSI 18ミリモル(1.8当量)の1,2-ジクロロエ
タン溶液を加え、約10℃で３時間撹拌すると、懸濁溶液
が得られた。この懸濁溶液に乾燥イミダゾピリダジン
(純度96.6％) 3.70g(30ミリモル,3.0当量)を加え、生じ
たスラリーを35℃で４時間撹拌後、HPLCで分析すると、
化合物（５）が68.0％の収率で得られていることが示さ
れた。
【００１６】参考例４． 化合物（５）の製造 1,2-ジクロロエタン 38mL中の7-ACA(純度96.7％) 5.63g
(20.0ミリモル)の懸濁溶液に、HMDS 12.6mL(60ミリモ
ル，3.0当量)と(NH4)2SO4 53mg(0.4ミリモル，0.02当
量)とを加え、室温で30分間撹拌後、還流を２時間保持
すると溶液が得られた。この溶液を5〜10℃に冷却し、T
MSI 36ミリモル(1.8当量)の1,2-ジクロロエタン溶液を
加え、約10℃で３時間撹拌すると、懸濁溶液が得られ
た。この懸濁溶液に乾燥イミダゾピリダジン(純度96.6
％) 7.40g(60ミリモル，3.0当量)を加え、生じたスラリ
ーを35℃で４時間撹拌後、HPLCで分析すると、化合物
（５）が71.9％の収率で得られていることが示された。
(20.0ミリモル)の懸濁溶液に、HMDS 12.6mL(60ミリモ
ル，3.0当量)と(NH4)2SO4 53mg(0.4ミリモル，0.02当
量)とを加え、室温で30分間撹拌後、還流を２時間保持
すると溶液が得られた。この溶液を5〜10℃に冷却し、T
MSI 36ミリモル(1.8当量)の1,2-ジクロロエタン溶液を
加え、約10℃で３時間撹拌すると、懸濁溶液が得られ
た。この懸濁溶液に乾燥イミダゾピリダジン(純度96.6
％) 7.40g(60ミリモル，3.0当量)を加え、生じたスラリ
ーを35℃で４時間撹拌後、HPLCで分析すると、化合物
（５）が71.9％の収率で得られていることが示された。
【００１７】参考例５． 化合物（５）の製造 1,2-ジクロロエタン 38mL中の7-ACA(純度96.7％) 5.63g
(20.0ミリモル)の懸濁溶液に、HMDS 12.6mL(60ミリモ
ル，3.0当量)とメタンスルホン酸 0.03mL(0.46ミリモ
ル，0.023当量)とを加え、室温で30分間撹拌後、還流を
２時間保持すると溶液が得られた。この溶液を5〜10℃
に冷却し、TMSI 36ミリモル(1.8当量)の1,2-ジクロロエ
タン溶液を加え、約10℃で３時間撹拌すると、懸濁溶液
が得られた。この懸濁溶液に乾燥イミダゾピリダジン
(純度96.6％) 7.40g(60ミリモル，3.0当量)を加え、生
じたスラリーを35℃で４時間撹拌後、HPLCで分析する
と、化合物（５）が73.3％の収率で得られていることが
示された。
(20.0ミリモル)の懸濁溶液に、HMDS 12.6mL(60ミリモ
ル，3.0当量)とメタンスルホン酸 0.03mL(0.46ミリモ
ル，0.023当量)とを加え、室温で30分間撹拌後、還流を
２時間保持すると溶液が得られた。この溶液を5〜10℃
に冷却し、TMSI 36ミリモル(1.8当量)の1,2-ジクロロエ
タン溶液を加え、約10℃で３時間撹拌すると、懸濁溶液
が得られた。この懸濁溶液に乾燥イミダゾピリダジン
(純度96.6％) 7.40g(60ミリモル，3.0当量)を加え、生
じたスラリーを35℃で４時間撹拌後、HPLCで分析する
と、化合物（５）が73.3％の収率で得られていることが
示された。
【００１８】参考例６． 化合物（５）の製造 7-ACA（純度96.7％）28.2g（100ミリモル）をジクロロ
メタン190mLに懸濁後、HMDS 63mL（300ミリモル，3.0当
量）と硫酸0.1mL（２ミリモル，0.02当量）とを加えて
加温し、還流を４時間保持した。この反応液を 5〜10℃
に冷却し、TMSI 180ミリモル（1.8当量）のジクロロメ
タン溶液（51.5mL）を加え、約10℃で３時間撹拌した。
乾燥イミダゾピリダジン純量41.7g（350ミリモル，3.5
当量）をジクロロメタン27mLに溶解したものを加え、35
℃で４時間撹拌すると化合物（５）が80.4％の収率で得
られた。
メタン190mLに懸濁後、HMDS 63mL（300ミリモル，3.0当
量）と硫酸0.1mL（２ミリモル，0.02当量）とを加えて
加温し、還流を４時間保持した。この反応液を 5〜10℃
に冷却し、TMSI 180ミリモル（1.8当量）のジクロロメ
タン溶液（51.5mL）を加え、約10℃で３時間撹拌した。
乾燥イミダゾピリダジン純量41.7g（350ミリモル，3.5
当量）をジクロロメタン27mLに溶解したものを加え、35
℃で４時間撹拌すると化合物（５）が80.4％の収率で得
られた。
【００１９】参考例７． 7β-アミノ-3-[(イミダゾ[1,
2-b]ピリダジニウム-1-イル)メチル]セフ-3-エム-4-カ
ルボキシレート・ヨウ化水素酸塩（7-ACP・HI）の製造 上記参考例６の方法において製造した化合物（５）の溶
液に、ジクロロメタン490mLを加えて10℃以下に冷却し
た。10℃以下を保ちながらメタノール40.4mL（2.0当
量）を加えた後、15分撹拌し、57％ヨウ化水素酸 44.9g
（2.0当量）を室温にて30分で滴下した。５℃以下に冷
却し、１時間撹拌した後、析出物を濾取し、冷メタノー
ル110mL、冷メタノール／水（1／1）220mL、冷メタノー
ル110mLで順に洗浄した。減圧下で乾燥させて、7-ACPの
HI塩 48.7g（含量47.3％，純量23.0g, 7-ACAからの収率
69.5％）を得た。
2-b]ピリダジニウム-1-イル)メチル]セフ-3-エム-4-カ
ルボキシレート・ヨウ化水素酸塩（7-ACP・HI）の製造 上記参考例６の方法において製造した化合物（５）の溶
液に、ジクロロメタン490mLを加えて10℃以下に冷却し
た。10℃以下を保ちながらメタノール40.4mL（2.0当
量）を加えた後、15分撹拌し、57％ヨウ化水素酸 44.9g
（2.0当量）を室温にて30分で滴下した。５℃以下に冷
却し、１時間撹拌した後、析出物を濾取し、冷メタノー
ル110mL、冷メタノール／水（1／1）220mL、冷メタノー
ル110mLで順に洗浄した。減圧下で乾燥させて、7-ACPの
HI塩 48.7g（含量47.3％，純量23.0g, 7-ACAからの収率
69.5％）を得た。
【００２０】参考例８． 1-[(6R,7R)-7-アミノ-2-カル
ボキシ-8-オキソ-5-チアー1-アザビシクロ[4.2.0]オクト
-2-エン-3-イル]メチル]イミダゾ-[1,2-b]ピリダジニウ
ムヒドロキシド・2HCl塩（別称：7β-アミノ-3-[(イミ
ダゾ[1,2-b]ピリダジニウム-1-イル)メチル]セフ-3-エ
ム-4-カルボキシレート・2塩酸塩）（7-ACP・2HCl)の製
造 デアセチルセファロスポリンＣナトリウム塩（DCPC・N
a）39.5g(100ミリモル)を水 300mLに溶解した後、５℃
以下に冷却し、10W/W％ 水酸化ナトリウムでpＨ9.3に調
整した。10℃以下を保ちながらクロロ炭酸フェニル 17.
5g(110ミリモル，1.1当量)を70分で滴下し、pＨが下が
らなくなるまで 10W/W％水酸化ナトリウムを加えながら
pＨ9.0〜pＨ9.6を維持した。テトラヒドロフラン(THF)
240mLを加えて５℃以下に冷却し、濃塩酸でpＨ2.5に調
整した後、ジクロロメタン 150mLで抽出した。水層にTH
F 76.2mLを加え、濃塩酸でpＨ2.5に調整した後、ジクロ
ロメタン 126mLで二次抽出した。有機層を合わせ、THF
19.3mLを加えて-20℃以下に冷却し、水分を凍結させて
濾過することにより脱水を行った。凍結物は、-20℃以
下に冷却したTHF 42.1mLで洗浄した。濾液と洗液を合わ
せ、トリエチルアミン21.8mL(170ミリモル，1.7当量)、
ジクロロメタン 102.9mLを加えた後、減圧下で溶媒を留
去して、(6R,7R)-7-[(R)-5-フェノキシカルボニルアミ
ノ-5-カルボキシバレルアミド]-3-ヒドロキシメチル-8-
オキソ-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]オクト-2-エン-2
-カルボン酸(DPCC)を製造した。DPCCにイミダゾピリダ
ジン 35.7g、ジクロロメタン 200mLを加え、共沸脱水を
行った。得られた乾固物にジクロロメタン 200mLを加
え、再度共沸脱水を行った。この操作を３回繰り返し
た。このようにして得られた乾固物にジクロロメタンを
加えて180gに調整し、-25〜-20℃に冷却した。2-エトキ
シ-1,3,2-ベンゾジオキサホスホール-2-オキシド(EPPA)
36.0g(180ミリモル，1.8当量)を10分で滴下し、-20℃
で３時間反応させた後、０℃に昇温して30分熟成し、1-
[[(6R,7R)-7-[(R)-5-フェノキシカルボニルアミノ-5-カ
ルボキシバレルアミド]-2-カルボキシ-8-オキソ-5-チア
-1-アザビシクロ[4.2.0]オクト-2-エン-3-イル]メチル]
イミダゾ[1,2-b]ピリダジニウムヒドロキシド(PCCP)を
製造した。PCCPにジクロロメタン 300mL、トリエチルア
ミン 17.8mLを加え、５〜15℃で15分撹拌した後、ジメ
チルアニリン 87.0mL、ジクロロメタン 230mLを加え、-
45℃以下に冷却した。-30℃を保ちながら塩化プロピオ
ニル 61.2mLを約５分で滴下し、１時間反応させた後、
あらかじめ-40℃に冷却した、五塩化りん 75.2gとジク
ロロメタン 123.8mLの懸濁液を加え、-30℃で90分反応
させた。反応終了液にジクロロメタン 374mLを加えて-3
0℃に冷却後、イソブタノール 600mLを素早く加えて35
℃に昇温し、１時間反応させた。窒素気流下で析出物を
濾過し、ジクロロメタン 300mLで洗浄後、減圧下で乾燥
させて7-ACPの2HCl塩粉末(無晶形物)42.4gを得た。 7-ACP含量 : 49.2％(7-ACP・2HClとしての純度 60.0％) 融点(分解点) : 148.7℃1 H-NMR(D2O) : δ3.42(d,1H,J=18Hz,-SCH2-)，3.75(d,1
H,J=18Hz,-SCH2-)，5.26(d,1H,J=5Hz,C7-H)，5.38(d,1
H,J=5Hz,C6-H)，5.57(AB,2H,-CH2-N<)，7.96，8.31，8.
50，8.70，9.00(5H,イミダゾピリダジン-H) Cl-含量(イオンクロマト法) : 17.0％(7-ACP・2HClの理
論値 17.5％) 本品は粉末Ｘ線回折図形(〔図３〕に示す)、偏向顕微鏡
観察の結果から、無晶形物であることが確認された。
ボキシ-8-オキソ-5-チアー1-アザビシクロ[4.2.0]オクト
-2-エン-3-イル]メチル]イミダゾ-[1,2-b]ピリダジニウ
ムヒドロキシド・2HCl塩（別称：7β-アミノ-3-[(イミ
ダゾ[1,2-b]ピリダジニウム-1-イル)メチル]セフ-3-エ
ム-4-カルボキシレート・2塩酸塩）（7-ACP・2HCl)の製
造 デアセチルセファロスポリンＣナトリウム塩（DCPC・N
a）39.5g(100ミリモル)を水 300mLに溶解した後、５℃
以下に冷却し、10W/W％ 水酸化ナトリウムでpＨ9.3に調
整した。10℃以下を保ちながらクロロ炭酸フェニル 17.
5g(110ミリモル，1.1当量)を70分で滴下し、pＨが下が
らなくなるまで 10W/W％水酸化ナトリウムを加えながら
pＨ9.0〜pＨ9.6を維持した。テトラヒドロフラン(THF)
240mLを加えて５℃以下に冷却し、濃塩酸でpＨ2.5に調
整した後、ジクロロメタン 150mLで抽出した。水層にTH
F 76.2mLを加え、濃塩酸でpＨ2.5に調整した後、ジクロ
ロメタン 126mLで二次抽出した。有機層を合わせ、THF
19.3mLを加えて-20℃以下に冷却し、水分を凍結させて
濾過することにより脱水を行った。凍結物は、-20℃以
下に冷却したTHF 42.1mLで洗浄した。濾液と洗液を合わ
せ、トリエチルアミン21.8mL(170ミリモル，1.7当量)、
ジクロロメタン 102.9mLを加えた後、減圧下で溶媒を留
去して、(6R,7R)-7-[(R)-5-フェノキシカルボニルアミ
ノ-5-カルボキシバレルアミド]-3-ヒドロキシメチル-8-
オキソ-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]オクト-2-エン-2
-カルボン酸(DPCC)を製造した。DPCCにイミダゾピリダ
ジン 35.7g、ジクロロメタン 200mLを加え、共沸脱水を
行った。得られた乾固物にジクロロメタン 200mLを加
え、再度共沸脱水を行った。この操作を３回繰り返し
た。このようにして得られた乾固物にジクロロメタンを
加えて180gに調整し、-25〜-20℃に冷却した。2-エトキ
シ-1,3,2-ベンゾジオキサホスホール-2-オキシド(EPPA)
36.0g(180ミリモル，1.8当量)を10分で滴下し、-20℃
で３時間反応させた後、０℃に昇温して30分熟成し、1-
[[(6R,7R)-7-[(R)-5-フェノキシカルボニルアミノ-5-カ
ルボキシバレルアミド]-2-カルボキシ-8-オキソ-5-チア
-1-アザビシクロ[4.2.0]オクト-2-エン-3-イル]メチル]
イミダゾ[1,2-b]ピリダジニウムヒドロキシド(PCCP)を
製造した。PCCPにジクロロメタン 300mL、トリエチルア
ミン 17.8mLを加え、５〜15℃で15分撹拌した後、ジメ
チルアニリン 87.0mL、ジクロロメタン 230mLを加え、-
45℃以下に冷却した。-30℃を保ちながら塩化プロピオ
ニル 61.2mLを約５分で滴下し、１時間反応させた後、
あらかじめ-40℃に冷却した、五塩化りん 75.2gとジク
ロロメタン 123.8mLの懸濁液を加え、-30℃で90分反応
させた。反応終了液にジクロロメタン 374mLを加えて-3
0℃に冷却後、イソブタノール 600mLを素早く加えて35
℃に昇温し、１時間反応させた。窒素気流下で析出物を
濾過し、ジクロロメタン 300mLで洗浄後、減圧下で乾燥
させて7-ACPの2HCl塩粉末(無晶形物)42.4gを得た。 7-ACP含量 : 49.2％(7-ACP・2HClとしての純度 60.0％) 融点(分解点) : 148.7℃1 H-NMR(D2O) : δ3.42(d,1H,J=18Hz,-SCH2-)，3.75(d,1
H,J=18Hz,-SCH2-)，5.26(d,1H,J=5Hz,C7-H)，5.38(d,1
H,J=5Hz,C6-H)，5.57(AB,2H,-CH2-N<)，7.96，8.31，8.
50，8.70，9.00(5H,イミダゾピリダジン-H) Cl-含量(イオンクロマト法) : 17.0％(7-ACP・2HClの理
論値 17.5％) 本品は粉末Ｘ線回折図形(〔図３〕に示す)、偏向顕微鏡
観察の結果から、無晶形物であることが確認された。
【００２１】
【実施例】実施例１． 1-[(6R,7R)-7-アミノ-2-カルボキシ-8-オ
キソ-5-チアー1-アザビシクロ[4.2.0]オクト-2-エン-3-
イル]メチル]イミダゾ-[1,2-b]ピリダジニウムヒドロキ
シド・HCl塩（別称：7β-アミノ-3-[(イミダゾ[1,2-b]
ピリダジニウム-1-イル)メチル]セフ-3-エム-4-カルボ
キシレート・塩酸塩）(7-ACP・HCl)結晶の製造 上記参考例８で得られる 7-ACP・2HClの粉末 667gをメタ
ノール 3.67Ｌに溶解し、トリブチルアミン 188.7gを30
分間で滴下した。析出物を濾取し、メタノール 1.2Ｌで
洗浄後、減圧下で乾燥した。水 2.4Ｌに溶解し、吸着樹
脂(SP-207：三菱化学) 8Ｌを用いてカラムクロマトを行
い、0.01N塩酸で溶出させた。有効区を1N水酸化ナトリ
ウムでpＨ2.8に調整後、不溶物を濾去し、凍結乾燥し
た。水 1.2Ｌに溶解し、アセトン 5.4Ｌを滴下し、１時
間撹拌して結晶を析出させた。析出結晶を濾取し、アセ
トン・水混液(45:10) 600mL、アセトン 600mLで洗浄し
た。減圧下で乾燥させて7-ACPのHCl塩結晶 135.4gを得
た。 7-ACP含量 : 79.6％(7-ACP・HClとしての純度 88.4％) 融点(分解点) : 171.3℃1 H-NMR(D2O) : δ3.34(d,1H,J=18Hz,-SCH2-)，3.67(d,1
H,J=18Hz,-SCH2-)，5.20(d,1H,J=5Hz,C7-H)，5.31(d,1
H,J=5Hz,C6-H)，5.44(AB,2H,-CH2-N<)，7.94，8.28，8.
48，8.69，8.98(5H,イミダゾピリダジン-H) Cl-含量(イオンクロマト法) : 8.9％(7-ACP・HClの理論
値 9.6％) 本品は粉末Ｘ線回折図形(〔図１〕に示す)、偏向顕微鏡
観察の結果から、結晶性であることが確認された。
キソ-5-チアー1-アザビシクロ[4.2.0]オクト-2-エン-3-
イル]メチル]イミダゾ-[1,2-b]ピリダジニウムヒドロキ
シド・HCl塩（別称：7β-アミノ-3-[(イミダゾ[1,2-b]
ピリダジニウム-1-イル)メチル]セフ-3-エム-4-カルボ
キシレート・塩酸塩）(7-ACP・HCl)結晶の製造 上記参考例８で得られる 7-ACP・2HClの粉末 667gをメタ
ノール 3.67Ｌに溶解し、トリブチルアミン 188.7gを30
分間で滴下した。析出物を濾取し、メタノール 1.2Ｌで
洗浄後、減圧下で乾燥した。水 2.4Ｌに溶解し、吸着樹
脂(SP-207：三菱化学) 8Ｌを用いてカラムクロマトを行
い、0.01N塩酸で溶出させた。有効区を1N水酸化ナトリ
ウムでpＨ2.8に調整後、不溶物を濾去し、凍結乾燥し
た。水 1.2Ｌに溶解し、アセトン 5.4Ｌを滴下し、１時
間撹拌して結晶を析出させた。析出結晶を濾取し、アセ
トン・水混液(45:10) 600mL、アセトン 600mLで洗浄し
た。減圧下で乾燥させて7-ACPのHCl塩結晶 135.4gを得
た。 7-ACP含量 : 79.6％(7-ACP・HClとしての純度 88.4％) 融点(分解点) : 171.3℃1 H-NMR(D2O) : δ3.34(d,1H,J=18Hz,-SCH2-)，3.67(d,1
H,J=18Hz,-SCH2-)，5.20(d,1H,J=5Hz,C7-H)，5.31(d,1
H,J=5Hz,C6-H)，5.44(AB,2H,-CH2-N<)，7.94，8.28，8.
48，8.69，8.98(5H,イミダゾピリダジン-H) Cl-含量(イオンクロマト法) : 8.9％(7-ACP・HClの理論
値 9.6％) 本品は粉末Ｘ線回折図形(〔図１〕に示す)、偏向顕微鏡
観察の結果から、結晶性であることが確認された。
【００２２】実施例２． 1-[(6R,7R)-7-アミノ-2-カル
ボキシ-8-オキソ-5-チアー1-アザビシクロ[4.2.0]オクト
-2-エン-3-イル]メチル]イミダゾ-[1,2-b]ピリダジニウ
ムヒドロキシド・HI塩（別称：7β-アミノ-3-[(イミダ
ゾ[1,2-b]ピリダジニウム-1-イル)メチル]セフ-3-エム-
4-カルボキシレート・ヨウ化水素酸塩）(7-ACP・HI)結晶
の製造 上記参考例６で得られた化合物（５）の溶液を５℃以下
に冷却し、メタノール27.5mLを加えて15分撹拌した後、
水 223mLを加え、10℃以下を保ちながら10％水酸化ナト
リウム水溶液を滴下してpＨ７に調整し、静置分液する
ことにより 7-ACPの水溶液を得た。吸着樹脂（SP-207：
三菱化学）200mLを用いてカラムクロマトを行い、3％メ
タノールで溶出させ、有効区に57％ヨウ化水素酸を滴下
して pH2.8に調整した。10℃以下で１時間撹拌した後、
析出結晶を濾取し、冷水 110mL、冷メタノール 165mLで
順に洗浄した。減圧下で乾燥させて7-ACPのHI塩結晶 1
4.6gを得た。 7-ACP含量 : 69.2％(7-ACP・HIとしての純度 95.9％) 融点(分解点) : 171.2℃1 H-NMR(D2O) : δ3.30(d,1H,J=19Hz,-SCH2-)，3.63(d,1
H,J=18Hz,-SCH2-)，5.15(d,1H,J=5Hz,C7-H)，5.26(d,1
H,J=5Hz,C6-H)，5.41(AB,2H,-CH2-N<)，7.91，8.25，8.
45，8.67，8.96(5H,イミダゾピリダジン-H) I-含量(イオンクロマト法) : 25.1％(7-ACP・HIの理論値
27.6％) 本品は粉末Ｘ線回折図形(〔図２〕に示す)、偏向顕微鏡
観察の結果から、結晶性であることが確認された。
ボキシ-8-オキソ-5-チアー1-アザビシクロ[4.2.0]オクト
-2-エン-3-イル]メチル]イミダゾ-[1,2-b]ピリダジニウ
ムヒドロキシド・HI塩（別称：7β-アミノ-3-[(イミダ
ゾ[1,2-b]ピリダジニウム-1-イル)メチル]セフ-3-エム-
4-カルボキシレート・ヨウ化水素酸塩）(7-ACP・HI)結晶
の製造 上記参考例６で得られた化合物（５）の溶液を５℃以下
に冷却し、メタノール27.5mLを加えて15分撹拌した後、
水 223mLを加え、10℃以下を保ちながら10％水酸化ナト
リウム水溶液を滴下してpＨ７に調整し、静置分液する
ことにより 7-ACPの水溶液を得た。吸着樹脂（SP-207：
三菱化学）200mLを用いてカラムクロマトを行い、3％メ
タノールで溶出させ、有効区に57％ヨウ化水素酸を滴下
して pH2.8に調整した。10℃以下で１時間撹拌した後、
析出結晶を濾取し、冷水 110mL、冷メタノール 165mLで
順に洗浄した。減圧下で乾燥させて7-ACPのHI塩結晶 1
4.6gを得た。 7-ACP含量 : 69.2％(7-ACP・HIとしての純度 95.9％) 融点(分解点) : 171.2℃1 H-NMR(D2O) : δ3.30(d,1H,J=19Hz,-SCH2-)，3.63(d,1
H,J=18Hz,-SCH2-)，5.15(d,1H,J=5Hz,C7-H)，5.26(d,1
H,J=5Hz,C6-H)，5.41(AB,2H,-CH2-N<)，7.91，8.25，8.
45，8.67，8.96(5H,イミダゾピリダジン-H) I-含量(イオンクロマト法) : 25.1％(7-ACP・HIの理論値
27.6％) 本品は粉末Ｘ線回折図形(〔図２〕に示す)、偏向顕微鏡
観察の結果から、結晶性であることが確認された。
【００２３】実施例３． 7-ACP・HI塩結晶の製造 7-ACP・2HClの粉末 16.5gを水 220mLに溶解し、10℃以下
で15％炭酸ナトリウムを滴下してpＨ７に調整した。不
溶物を濾去した後、ジクロロメタン 200mLで２回洗浄
し、水層に57％ヨウ化水素酸を滴下してpＨ2.8に調整し
た。10℃以下で１時間撹拌した後、析出結晶を濾取し、
冷水 150mL、冷メタノール 150mLで順に洗浄した。減圧
下で乾燥させて7-ACPのHI塩結晶 14.7gを得た。
で15％炭酸ナトリウムを滴下してpＨ７に調整した。不
溶物を濾去した後、ジクロロメタン 200mLで２回洗浄
し、水層に57％ヨウ化水素酸を滴下してpＨ2.8に調整し
た。10℃以下で１時間撹拌した後、析出結晶を濾取し、
冷水 150mL、冷メタノール 150mLで順に洗浄した。減圧
下で乾燥させて7-ACPのHI塩結晶 14.7gを得た。
【００２４】実施例４． 7-ACP・HI塩結晶の製造 7-ACP・2HClの粉末 25.2gを水 150mLに溶解し、10℃以下
で15％炭酸ナトリウムを滴下してpＨ７に調整した。吸
着樹脂(SP-207：三菱化学) 200mLを用いてカラムクロマ
トを行い、3％メタノールで溶出させ、有効区に57％ヨ
ウ化水素酸を滴下してpＨ2.8に調整した。10℃以下で１
時間撹拌した後、析出結晶を濾取し、冷水 100mL、冷メ
タノール 100mLで順に洗浄した。減圧下で乾燥させて7-
ACPのHI塩結晶 14.6gを得た。
で15％炭酸ナトリウムを滴下してpＨ７に調整した。吸
着樹脂(SP-207：三菱化学) 200mLを用いてカラムクロマ
トを行い、3％メタノールで溶出させ、有効区に57％ヨ
ウ化水素酸を滴下してpＨ2.8に調整した。10℃以下で１
時間撹拌した後、析出結晶を濾取し、冷水 100mL、冷メ
タノール 100mLで順に洗浄した。減圧下で乾燥させて7-
ACPのHI塩結晶 14.6gを得た。
【００２５】実施例５． 7-ACP・HI塩結晶の製造 上記参考例６で得られた化合物（５）の溶液を 5℃以下
に冷却し、メタノール27.5mLを加えて 15分間撹拌し
た。冷水 223mLを加え、10℃以下を保ちながら 10％水
酸化ナトリウム水溶液を滴下して pH 7.8±0.2に調整
し、静置分液することにより 7-ACPの水溶液を得た。こ
の水溶液を冷ジクロロメタン 167mLで洗浄し、水層に濃
塩酸を滴下して一旦 pH 1.0以下とした後、10℃以下を
保ちながら 10％水酸化ナトリウム水溶液で pH 2.0±0.
2に調整した。10℃以下で 1時間撹拌した後、析出結晶
を濾取し、冷水 110mL、冷メタノール 165mLで順に洗浄
した。減圧下で乾燥させて 7-ACPのHI塩結晶 39.0g（含
量60.0％，純量23.4g, 7-ACAからの収率70.6％)を得
た。
に冷却し、メタノール27.5mLを加えて 15分間撹拌し
た。冷水 223mLを加え、10℃以下を保ちながら 10％水
酸化ナトリウム水溶液を滴下して pH 7.8±0.2に調整
し、静置分液することにより 7-ACPの水溶液を得た。こ
の水溶液を冷ジクロロメタン 167mLで洗浄し、水層に濃
塩酸を滴下して一旦 pH 1.0以下とした後、10℃以下を
保ちながら 10％水酸化ナトリウム水溶液で pH 2.0±0.
2に調整した。10℃以下で 1時間撹拌した後、析出結晶
を濾取し、冷水 110mL、冷メタノール 165mLで順に洗浄
した。減圧下で乾燥させて 7-ACPのHI塩結晶 39.0g（含
量60.0％，純量23.4g, 7-ACAからの収率70.6％)を得
た。
【００２６】実施例６． 7-ACP・HI塩結晶の製造 上記参考例６で得られた化合物（５）の溶液を５℃以下
に冷却し、メタノール27.5mLを加えて15分間撹拌した。
水223mLを加え、10℃以下を保ちながら10％水酸化ナト
リウム水溶液を滴下して pＨ７に調整し、静置分液する
ことにより 7-ACPの水溶液を得た。この水溶液をジクロ
ロメタン167mLで洗浄し、水層に濃塩酸（35％）を滴下
して pＨ2.0に調整した。10℃以下で１時間撹拌した
後、析出結晶を濾取し、冷水110mL、冷メタノール165mL
で順に洗浄した。減圧下で乾燥させて7-ACPのHI塩結晶3
9.9g（含量57.5％, 純量23.0g 7-ACAからの収率69.4
％）を得た。
に冷却し、メタノール27.5mLを加えて15分間撹拌した。
水223mLを加え、10℃以下を保ちながら10％水酸化ナト
リウム水溶液を滴下して pＨ７に調整し、静置分液する
ことにより 7-ACPの水溶液を得た。この水溶液をジクロ
ロメタン167mLで洗浄し、水層に濃塩酸（35％）を滴下
して pＨ2.0に調整した。10℃以下で１時間撹拌した
後、析出結晶を濾取し、冷水110mL、冷メタノール165mL
で順に洗浄した。減圧下で乾燥させて7-ACPのHI塩結晶3
9.9g（含量57.5％, 純量23.0g 7-ACAからの収率69.4
％）を得た。
【００２７】実施例７． 7-ACP・HI塩結晶の製造 上記参考例６で得られた化合物（５）の溶液にジクロロ
メタン 45mLを加えて5℃以下に冷却し、10±3℃を保ち
ながらメタノール 27.5mLを10±5分間で滴下した。冷水
240mLを加え、10℃以下を保ちながら 10％水酸化ナト
リウム水溶液を滴下して pH 7.8±0.2に調整し、静置分
液することにより 7-ACPの水溶液を得た。この水溶液を
冷ジクロロメタン 167mLで洗浄し、10℃以下を保ちなが
ら濃塩酸（35％）を滴下して pH 2.0±0.2に調整した。
5〜10℃で 1時間撹拌した後、析出結晶を濾取し、冷水
110mL、冷メタノール 165mLで順に洗浄した。減圧下で
乾燥させて 7-ACPのHI塩結晶 41.0g（含量57.5％，純量
23.6g, 7-ACAからの収率71.2％)を得た。
メタン 45mLを加えて5℃以下に冷却し、10±3℃を保ち
ながらメタノール 27.5mLを10±5分間で滴下した。冷水
240mLを加え、10℃以下を保ちながら 10％水酸化ナト
リウム水溶液を滴下して pH 7.8±0.2に調整し、静置分
液することにより 7-ACPの水溶液を得た。この水溶液を
冷ジクロロメタン 167mLで洗浄し、10℃以下を保ちなが
ら濃塩酸（35％）を滴下して pH 2.0±0.2に調整した。
5〜10℃で 1時間撹拌した後、析出結晶を濾取し、冷水
110mL、冷メタノール 165mLで順に洗浄した。減圧下で
乾燥させて 7-ACPのHI塩結晶 41.0g（含量57.5％，純量
23.6g, 7-ACAからの収率71.2％)を得た。
【００２８】実施例８． 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4
-チアジアゾール-3-イル)-2-メトキシイミノアセトアミ
ド]-3-(1-イミダゾ[1,2-b]ピリダジニウム)メチル-3-セ
フェム-4-カルボキシレート・塩酸塩の製造 実施例７で得られた 7-ACP・HI塩酸塩 35.1g（含量59.5
％，純量20.9g）をメタノール 169mLに懸濁し、10℃以
下に冷却後、n-Bu3N 約31mLを加えて溶解した。5℃以下
に冷却し、(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-
イル)-2-メトキシイミノチオ酢酸 S-(2-ベンゾチアゾリ
ル）純量 28.8gを加えて、5±1℃で7〜9時間撹拌した。
5℃以下に冷却したジクロロメタン 250mLと13.4w/w％食
塩水 410mLを加えて撹拌後、静置分液し、ジクロロメタ
ン層を廃棄した。水層をジクロロメタン 250mLで洗浄
し、メタノール 136mL及び水 1257mLを加えた。吸着樹
脂（SP-207：三菱化学）900mLを用いてカラムクロマト
を行い、30〜35％メタノール/5％食塩水で溶出させ、有
効区を 25℃以下で 539mLまで減圧濃縮した。6±2℃で4
時間以上静置熟成後、析出結晶を濾取し、冷水 136mLで
洗浄した。減圧下で乾燥させて 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-
1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-メトキシイミノアセ
トアミド]-3-(1-イミダゾ[1,2-b]ピリダジニウム)メチ
ル-3-セフェム-4-カルボキシレートの結晶 26.8g（含量
91.4％）を得た。 水 2mL、アセトン 31mL、濃塩酸 16mLの混液を10±5℃
に冷却し、7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾー
ル-3-イル)-2-メトキシイミノアセトアミド]-3-(1-イミ
ダゾ[1,2-b]ピリダジニウム)メチル-3-セフェム-4-カル
ボキシレート純量30.9gを加えた。32±2℃で約30分間撹
拌して溶解後、水 34mLとアセトン 25mLの混液を加えて
希釈した。メンブランフィルターを用いて濾過し、水 6
mLとアセトン 6mLの混液で洗浄した。濾洗液を合わせ、
32±2℃を保ちながらアセトン 167mLを40分間で滴下
し、同温度で4時間撹拌して結晶を析出させた。32±2℃
を保ちながら、さらにアセトン 80mLを30分間で滴下
し、同温度で2時間撹拌した。析出結晶を濾取し、水 7m
Lとアセトン 43mLの混液、アセトン 124mLで洗浄後、N2
ガスを3.3L/minで2時間通気して乾燥させた。乾燥結晶
をエタノール 60mLで2回洗浄した後、エタノール 60mL
に一夜浸漬し、濾過した。エタノール 505mLを5時間か
けて通液して結晶中の残存アセトンをエタノールに置換
し、N2ガスを3.3L/minで1時間通気して乾燥させた。30
℃に調整した2v/v％ H2O/N2ガスを3.3L/minで4時間通気
し、脱溶媒を行った後、30℃に調整した乾燥N2を3.3L/m
inで約20時間通気し、乾燥することにより 7β-[(Z)-2-
(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-メトキシ
イミノアセトアミド]-3-(1-イミダゾ[1,2-b]ピリダジニ
ウム)メチル-3-セフェム-4-カルボキシレート・塩酸塩
の結晶 26.3g（含量95.6％，脱水物換算含量96.7％）を
得た。
-チアジアゾール-3-イル)-2-メトキシイミノアセトアミ
ド]-3-(1-イミダゾ[1,2-b]ピリダジニウム)メチル-3-セ
フェム-4-カルボキシレート・塩酸塩の製造 実施例７で得られた 7-ACP・HI塩酸塩 35.1g（含量59.5
％，純量20.9g）をメタノール 169mLに懸濁し、10℃以
下に冷却後、n-Bu3N 約31mLを加えて溶解した。5℃以下
に冷却し、(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-
イル)-2-メトキシイミノチオ酢酸 S-(2-ベンゾチアゾリ
ル）純量 28.8gを加えて、5±1℃で7〜9時間撹拌した。
5℃以下に冷却したジクロロメタン 250mLと13.4w/w％食
塩水 410mLを加えて撹拌後、静置分液し、ジクロロメタ
ン層を廃棄した。水層をジクロロメタン 250mLで洗浄
し、メタノール 136mL及び水 1257mLを加えた。吸着樹
脂（SP-207：三菱化学）900mLを用いてカラムクロマト
を行い、30〜35％メタノール/5％食塩水で溶出させ、有
効区を 25℃以下で 539mLまで減圧濃縮した。6±2℃で4
時間以上静置熟成後、析出結晶を濾取し、冷水 136mLで
洗浄した。減圧下で乾燥させて 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-
1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-メトキシイミノアセ
トアミド]-3-(1-イミダゾ[1,2-b]ピリダジニウム)メチ
ル-3-セフェム-4-カルボキシレートの結晶 26.8g（含量
91.4％）を得た。 水 2mL、アセトン 31mL、濃塩酸 16mLの混液を10±5℃
に冷却し、7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾー
ル-3-イル)-2-メトキシイミノアセトアミド]-3-(1-イミ
ダゾ[1,2-b]ピリダジニウム)メチル-3-セフェム-4-カル
ボキシレート純量30.9gを加えた。32±2℃で約30分間撹
拌して溶解後、水 34mLとアセトン 25mLの混液を加えて
希釈した。メンブランフィルターを用いて濾過し、水 6
mLとアセトン 6mLの混液で洗浄した。濾洗液を合わせ、
32±2℃を保ちながらアセトン 167mLを40分間で滴下
し、同温度で4時間撹拌して結晶を析出させた。32±2℃
を保ちながら、さらにアセトン 80mLを30分間で滴下
し、同温度で2時間撹拌した。析出結晶を濾取し、水 7m
Lとアセトン 43mLの混液、アセトン 124mLで洗浄後、N2
ガスを3.3L/minで2時間通気して乾燥させた。乾燥結晶
をエタノール 60mLで2回洗浄した後、エタノール 60mL
に一夜浸漬し、濾過した。エタノール 505mLを5時間か
けて通液して結晶中の残存アセトンをエタノールに置換
し、N2ガスを3.3L/minで1時間通気して乾燥させた。30
℃に調整した2v/v％ H2O/N2ガスを3.3L/minで4時間通気
し、脱溶媒を行った後、30℃に調整した乾燥N2を3.3L/m
inで約20時間通気し、乾燥することにより 7β-[(Z)-2-
(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-メトキシ
イミノアセトアミド]-3-(1-イミダゾ[1,2-b]ピリダジニ
ウム)メチル-3-セフェム-4-カルボキシレート・塩酸塩
の結晶 26.3g（含量95.6％，脱水物換算含量96.7％）を
得た。
【化１４】
【００２９】実験例１． 安定性の比較 本発明により得られた7-ACPのHCl塩結晶、HI塩結晶、及
び2HCl塩(非晶性粉末)について各サンプルをそれぞれ密
栓バイアル中60℃で12日間保存したところ、残存率は次
のようであった。 サンプル 残存率 実施例１で得られた結晶（HCl塩） 96.3％ 実施例２で得られた結晶（HI塩） 98.8％ 参考例７で得られた無晶形物（2HCl塩） 80.6％ 上記の結果から明らかなように、HCl塩結晶、HI塩結晶
については、含量低下がほとんどなく分解はほとんど起
こっていないが、一方、2HCl塩粉末は保存中に速やかに
分解を起こし残存率が低下していることがわかる。
び2HCl塩(非晶性粉末)について各サンプルをそれぞれ密
栓バイアル中60℃で12日間保存したところ、残存率は次
のようであった。 サンプル 残存率 実施例１で得られた結晶（HCl塩） 96.3％ 実施例２で得られた結晶（HI塩） 98.8％ 参考例７で得られた無晶形物（2HCl塩） 80.6％ 上記の結果から明らかなように、HCl塩結晶、HI塩結晶
については、含量低下がほとんどなく分解はほとんど起
こっていないが、一方、2HCl塩粉末は保存中に速やかに
分解を起こし残存率が低下していることがわかる。
【００３０】実験例２． 吸湿性の比較 実施例１で得られた7-ACPのHCl塩結晶、実施例２で得ら
れた7-ACPのHI塩結晶、及び参考例７で得られた無晶形
物である7-ACPの2HCl塩（非晶性粉末）をそれぞれ約３g
を用い、25℃で75％相対湿度(RH)下における吸湿性を、
その重量変化から調べた結果を〔図４〕に示す。HCl塩
結晶とHI塩結晶においては吸湿性がほとんど認められな
かったが、一方、2HCl塩粉末は吸湿量が経時的に著しく
増加し、顕著な吸湿性を示した（外観上もアメ状状態に
変化した）。
れた7-ACPのHI塩結晶、及び参考例７で得られた無晶形
物である7-ACPの2HCl塩（非晶性粉末）をそれぞれ約３g
を用い、25℃で75％相対湿度(RH)下における吸湿性を、
その重量変化から調べた結果を〔図４〕に示す。HCl塩
結晶とHI塩結晶においては吸湿性がほとんど認められな
かったが、一方、2HCl塩粉末は吸湿量が経時的に著しく
増加し、顕著な吸湿性を示した（外観上もアメ状状態に
変化した）。
【００３１】
【発明の効果】本発明の製造法によれば、抗菌剤として
有用なセファロスポリン系抗生物質の合成中間体である
化合物Ａの鉱酸塩の結晶を、簡便な操作で、工業的大量
規模に、高収率で製造することができる。特に、化合物
Ａのヨウ化水素酸塩の結晶を製造する場合には、有機溶
媒を使用する必要がなく水から結晶を析出させることが
できるため、環境安全面においても非常に好ましく、製
造コストの面においても工業的に有利である。また、本
発明による化合物Ａの鉱酸塩の結晶は、高純度、高品質
であり、吸湿性が低く、安定性において極めて優れてい
る。従って、保存過程においても該セファロスポリン系
抗生物質の製造過程においても分解することが極めて少
なく、取り扱いやすさという点で操作性が著しく向上す
る。
有用なセファロスポリン系抗生物質の合成中間体である
化合物Ａの鉱酸塩の結晶を、簡便な操作で、工業的大量
規模に、高収率で製造することができる。特に、化合物
Ａのヨウ化水素酸塩の結晶を製造する場合には、有機溶
媒を使用する必要がなく水から結晶を析出させることが
できるため、環境安全面においても非常に好ましく、製
造コストの面においても工業的に有利である。また、本
発明による化合物Ａの鉱酸塩の結晶は、高純度、高品質
であり、吸湿性が低く、安定性において極めて優れてい
る。従って、保存過程においても該セファロスポリン系
抗生物質の製造過程においても分解することが極めて少
なく、取り扱いやすさという点で操作性が著しく向上す
る。
【図１】実施例１で得られた、7-ACP・HClの粉末Ｘ線回
折スペクトル（Ｃｕ，４０ｋＶ，５０ｍＡ）を示す。横
軸は回折角（２θ）、縦軸はピーク強度を示す。
折スペクトル（Ｃｕ，４０ｋＶ，５０ｍＡ）を示す。横
軸は回折角（２θ）、縦軸はピーク強度を示す。
【図２】実施例２で得られた、7-ACP・HIの粉末Ｘ線回折
スペクトル（Ｃｕ，４０ｋＶ，５０ｍＡ）を示す。横軸
は回折角（２θ）、縦軸はピーク強度を示す。
スペクトル（Ｃｕ，４０ｋＶ，５０ｍＡ）を示す。横軸
は回折角（２θ）、縦軸はピーク強度を示す。
【図３】参考例７で得られた、7-ACP・2HClの粉末Ｘ線回
折スペクトル（Ｃｕ，４０ｋＶ，５０ｍＡ）を示す。横
軸は回折角（２θ）、縦軸はピーク強度を示す。
折スペクトル（Ｃｕ，４０ｋＶ，５０ｍＡ）を示す。横
軸は回折角（２θ）、縦軸はピーク強度を示す。
【図４】実施例１で得られた7-ACPのHCl塩結晶、実施例
２で得られた7-ACPのHI塩結晶、及び参考例７で得られ
た7-ACPの2HCl塩（非晶性粉末）をそれぞれ約３gを用
い、25℃で75％相対湿度(RH)下における経時的な吸湿平
衡曲線を示す。横軸は時間、縦軸は 7-ACP １g当たりの
吸湿量（重量増加）を示す。
２で得られた7-ACPのHI塩結晶、及び参考例７で得られ
た7-ACPの2HCl塩（非晶性粉末）をそれぞれ約３gを用
い、25℃で75％相対湿度(RH)下における経時的な吸湿平
衡曲線を示す。横軸は時間、縦軸は 7-ACP １g当たりの
吸湿量（重量増加）を示す。
Claims (8)
- 【請求項１】式（I） 【化１】 で表わされる化合物の鉱酸塩の結晶。
- 【請求項２】鉱酸塩がモノ鉱酸塩である請求項１記載の
結晶。 - 【請求項３】鉱酸が塩酸またはヨウ化水素酸である請求
項１記載の結晶。 - 【請求項４】粉末Ｘ線回折により、格子面間隔５.６，
５.４，４.３，４.２，３.７，２.８に主ピークを示す
回折パターンを有する請求項１記載の塩酸塩の結晶。 - 【請求項５】粉末Ｘ線回折により、格子面間隔５.０，
４.６，３.６，３.４，２.８に主ピークを示す回折パタ
ーンを有する請求項１記載のヨウ化水素酸塩の結晶。 - 【請求項６】式（I） 【化２】 で表わされる化合物の鉱酸塩の溶液のｐＨを式（I）の
化合物の鉱酸塩の等電点付近に調整することを特徴とす
る式（I）の化合物の鉱酸塩の結晶の製造法。 - 【請求項７】セフェム化合物またはその塩を製造するた
めの式（I）の化合物の鉱酸塩の結晶の使用。 - 【請求項８】セフェム化合物またはその塩が式（II） 【化３】 で表わされる化合物またはその塩である請求項７記載の
式（I）の化合物の鉱酸塩の結晶の使用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10035664A JPH10291993A (ja) | 1997-02-19 | 1998-02-18 | セファロスポリン誘導体の結晶及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3527697 | 1997-02-19 | ||
| JP9-35276 | 1997-02-19 | ||
| JP10035664A JPH10291993A (ja) | 1997-02-19 | 1998-02-18 | セファロスポリン誘導体の結晶及びその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10291993A true JPH10291993A (ja) | 1998-11-04 |
Family
ID=26374228
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10035664A Pending JPH10291993A (ja) | 1997-02-19 | 1998-02-18 | セファロスポリン誘導体の結晶及びその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10291993A (ja) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004026882A1 (ja) * | 2002-09-20 | 2004-04-01 | Shionogi & Co., Ltd. | セフェム剤の製法 |
| KR100509737B1 (ko) * | 2001-10-06 | 2005-08-23 | 종근당바이오 주식회사 | 7-아미노세팔로스포란산의 결정화 방법 |
| WO2010089729A1 (en) | 2009-02-09 | 2010-08-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of cefozopran, its salts and polymorphic forms thereof |
| KR100998208B1 (ko) | 2008-04-15 | 2010-12-03 | 주식회사 엔지켐 | 결정성 세포조프란 중간체의 제조방법 |
| JP2011520866A (ja) * | 2008-05-14 | 2011-07-21 | オーキッド ケミカルズ アンド ファーマシューティカルズ リミテッド | セフォゾプランの改良した製造方法 |
| CN103570749A (zh) * | 2013-11-15 | 2014-02-12 | 安徽悦康凯悦制药有限公司 | 一种头孢唑兰制备工艺 |
| CN103694256A (zh) * | 2013-12-26 | 2014-04-02 | 南通康鑫药业有限公司 | 一种头孢匹罗的合成方法 |
-
1998
- 1998-02-18 JP JP10035664A patent/JPH10291993A/ja active Pending
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100509737B1 (ko) * | 2001-10-06 | 2005-08-23 | 종근당바이오 주식회사 | 7-아미노세팔로스포란산의 결정화 방법 |
| WO2004026882A1 (ja) * | 2002-09-20 | 2004-04-01 | Shionogi & Co., Ltd. | セフェム剤の製法 |
| JPWO2004026882A1 (ja) * | 2002-09-20 | 2006-01-19 | 塩野義製薬株式会社 | セフェム剤の製法 |
| KR100998208B1 (ko) | 2008-04-15 | 2010-12-03 | 주식회사 엔지켐 | 결정성 세포조프란 중간체의 제조방법 |
| JP2011520866A (ja) * | 2008-05-14 | 2011-07-21 | オーキッド ケミカルズ アンド ファーマシューティカルズ リミテッド | セフォゾプランの改良した製造方法 |
| WO2010089729A1 (en) | 2009-02-09 | 2010-08-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of cefozopran, its salts and polymorphic forms thereof |
| CN103570749A (zh) * | 2013-11-15 | 2014-02-12 | 安徽悦康凯悦制药有限公司 | 一种头孢唑兰制备工艺 |
| CN103694256A (zh) * | 2013-12-26 | 2014-04-02 | 南通康鑫药业有限公司 | 一种头孢匹罗的合成方法 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20040210 |