CN1449395A - 制备氮杂环烷酰基氨基噻唑的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备式(I)的5－(2－噁唑基烷硫基)－2－氮杂环烷酰基氨基噻唑化合物或其药学上可接受的盐的新的、有效的方法，其中R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、m和n如说明书中定义。式(I)化合物是有效的依赖细胞周期蛋白的激酶(cdks)抑制剂。本发明还涉及新的关键中间体化合物，一种式(III′)的季铵盐和式(IX)的2－噁唑基烷基衍生物。

Description

制备氮杂环烷酰基氨基噻唑的方法
本发明涉及制备5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氮杂环烷酰基氨基噻唑和类似物，依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂的新方法。
式I的5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氮杂环烷酰基氨基噻唑化合物或其药学上可接受的盐为新的、有效的依赖细胞周期蛋白的激酶(cdks)抑制剂，其中：R为烷基、芳基或杂芳基；R1、R2、R3、R4和R5每个独立为氢、烷基、芳基或杂芳基；R6和R7每个独立为氢、烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基或烷氧基；R8为氢、烷基、芳基、杂芳基、CONR9R10、COR11或COOR12。R9、R10、R11和R12每个独立为氢、烷基或芳基；m为0到5；和n为0到5。它们在治疗增生性疾病，例如癌症、炎症、自体免疫性疾病如关节炎、病毒性疾病、真菌性疾病、化疗导致的秃头症、神经退化性疾病如早老性痴呆和心血管疾病中是有用的。更具体地说，式I化合物用于治疗各种癌症如膀胱、乳腺、结肠、肾脏、肝脏和肺的癌症。
WO 9924416和相应的美国专利号6,040,321描述了通过5-乙酰基硫代-2-乙酰氨基噻唑与一种碱反应，随后截留具有2-噁唑基烷基卤的硫醇酯来制备5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑的方法，它为合成式I的5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氮杂环烷酰基氨基噻唑的关键中间体。水解产生的5-(2-噁唑基烷硫基)-2-乙酰氨基噻唑化合物得到5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑关键中间体。通过(i)β-羟基胺与α-氯酰基氯的反应，随后氧化产生的β-羟基-α-氯酰胺并接着形成噁唑环(K.S.Kim等，WO9924416，5月20，1999)或(ii)α-重氮基酮与α-氯腈反应(K.S.Kim等，WO 9924416，5月20，1999；T.Ibata等，Bull.Chem.Soc.Japan 1979，52，3597)制备必需的2-噁唑基烷基卤化物。虽然可通过该方法制备各种5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑，但是由于起始原料5-乙酰硫代基-2-乙酰基氨基噻唑的工业效用、有害的α-重氮基酮的使用和产品的昂贵层析分离，该方法不适用于大规模的合成。
先前在文献(A.Hassner等，Angew Chem.Int.Ed.Engl.1986，25，478；M.G.Nair等，J.Med.Chem.1980，23，899；H.-J.Ha等，Synth.Commun.1994，24，2557)中报道α-卤代酮与叠氮化物反应得到α-叠氮基酮。先前也报道α-磺酰氧基酮与叠氮化物反应得到α-叠氮基酮(T.Patonay等，J.Org.Chem.1994，59，2902；G.A.Revelli等，SynthCommun.1993，23，1111)。
在文献(H.-J.Ha等，Synth.Commun.1994，24，2557；J.P.Sanchez等，J.Heterocycl.Chem.1988，25，469；S.K.Boyer等，J.Org.Chem.1985，50，3408)中描述了α-叠氮基酮还原为α-氨基酮。还描述了α-氨基酮与α-卤代酰基卤反应得到对应的酰胺(G.T.Newbold等，J.Chem.Soc.1948，1855；G.T.Newbold等，J.Chem.Soc.1950，909)。
先前已经报道盐与烷基卤化物反应得到硫化物(H.Chen等，Synth.Commun.1990，20，3313)烷基硫脲鎓(alkylthiouronium)。已经报道烷基硫醇与5-溴-2-氨基噻唑反应得到5-烷硫基-2-氨基噻唑(J.B.Dickey等，J.Org.Chem.1959，24，187)。
本发明涉及制备5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑的新的有效方法。该方法包括制备2-噁唑基烷基卤化物和5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨化物衍生物的方法。本发明还涉及制备5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氮杂环烷酰基氨基噻唑和类似物，依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂的方法。
本发明涉及新的、更有效的制备5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑的方法，所述5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑用于合成5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氮杂环烷酰基氨基噻唑和类似物，依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂。本方法通常使包括α-卤代酮II与叠氮化物反应得到α-叠氮基酮III。用还原试剂还原III得到α-氨基酮IV。从实践的立场出发，安全考虑使通过叠氮化物的该反应在经济上难以实施。
作为选择并且更优选地，通过α-卤代酮II与一种环状亚烷基四胺如六亚甲基四胺等反应，随后水解产生的新的季铵盐III′制备所述α-氨基酮IV。然而以更安全的方式，该反应提供所需中间体化合物IV的极佳产率，在90％以上。
此后，在碱的存在下，α-氨基酮IV与α-卤代酰基卤V反应，或选择性地，使α-氨基酮IV与α-卤代酸偶合，产生相应的酰胺VI。然后，用脱水试剂使VI闭环得到2-噁唑基烷基卤化物VII。当使用一种常规的脱水试剂如三卤代氧化磷如POCl3时，产物的分离是困难的，因为有大量盐酸和磷酸的形成。因此，本发明的方法优选使用Burgess’试剂，它产生极好的产率并容易，安全地从水中分离产物。
随后用含硫的试剂VIII或VIII′处理2-噁唑基烷基卤化物VII，得到新的关键中间体化合物，2-噁唑基烷基硫化物IX。IX与5-卤代-2-氨基噻唑X偶合得到5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑XI。XI与氮杂环烷酸衍生物XII偶合得到噻唑基酰胺XIII，它可以去保护(在P为保护基团如Boc的情况下)得到其中R7为氢的5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氮杂环烷酰基氨基噻唑I，依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂。
在下面流程1中阐述上述反应。
               流程1
Figure A0181317800131
在流程1的式I-XIII中，采用以下术语：
R为烷基、芳基或杂芳基；
R1、R2、R3、R4和R5每个独立为氢、烷基、芳基或杂芳基；
R6和R7每个独立为氢、烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基或烷氧基；
R8为氢、烷基、芳基、杂芳基、CONR9R10、COR11或COOR12。
R9、R10、R11和R12每个独立为氢、烷基或芳基；
L为卤素或磺酸酯(RSO2O-，CF3SO2O-等)；
M为氢、Li、Na、K、Cs或季铵(R4N)；
X为羟基、卤素或酰氧基(RCOO-，ROCOO-等)；
Y为O、S、NH、N-烷基、N-芳基或N-酰基；
Z为氢、烷基、芳基、O-烷基、O-芳基、S-烷基、S-芳基、NH2、N-烷基、N-芳基或N-酰基；
P为氮-保护基团(Boc，Cbz，R3Si等)；
m为0到5；和
n为0到5。
以下列出用于描述包括在本发明方法中的化合物的各种术语的定义。当它们个别地或作为较大基团的部分用于整篇说明书时，这些定义适用于所述术语(除非另外特别说明)。应该注意，任何具有不饱和价的杂原子都假定具有氢原子以饱和化合价。
术语“烷基”或“烷”(即烷基的派生词)指含有1到12个碳原子的基团衍生的任选取代的直链、支链或环状的单价烷烃(饱和烃)，该基团当取代时，可用多至四个取代基组在任何可以利用的连接位置上取代烷基基团。烷基基团的实例包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。所述烷基可任选被一个或多个卤素或如三氟甲基、4，4-二甲基戊基、2，2，4-三甲基戊基等的烷基基团取代。
术语“芳基”或由此派生的术语指含有6到30个碳原子单环或双环的芳香环，如苯基、取代的苯基等，以及稠合的基团如萘基、菲基等。因此一个芳基基团至少含有一个具有6个原子的环，此类环最多存在5个，其中含有最多22个或30个原子，取决于在碳原子或适宜的杂原子之间的任意更迭(共振)双键。芳基基团的实例包括，但不限于，苯基、萘基、蒽基、联苯基等。
术语“酰基”指基团RCO-，单独或与如氧、氮、硫等联合存在。术语“卤素”或“卤代”指氯、溴、氟或碘，溴为优选的卤素。
术语“杂芳基”指具有5或6个环原子的单环芳香烃基团，或具有8到10个原子，含有至少一个杂原子，O、S或N的双环芳香基团，其中碳或氮原子是连接点，并且其中一个或两个另外的碳原子任选被选自O或S的杂原子所代替，并且其中1到3个另外的碳原子任选被氮杂原子所代替，如此中所述，所述杂芳基基团被任选取代。示例性杂芳基基团包括，但不限于，噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、噻唑基、噁唑基、三唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基氮杂基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、苯并呋咱基等。所述的杂芳基可任选被一个或多个基团取代，所述基团包括，但不限于，卤素、烷基、烷氧基、羟基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基羰基、三氟甲基、环烷基、硝基、氰基、氨基、烷基S(O)m(其中m＝0、1或2)、硫羟基等。
当称一个官能团为“被保护的”时，意指该基团为修饰的形式以便排除在保护位置的不需要的副反应。考虑到本领域技术人员的水平，本方法中涉及的化合物的适宜保护基团将从本说明书，并参阅标准教科书如T.W.Greene等，在有机合成中的保护基团(ProtectiveGroups in Organic Synthesis)，Wiley，N.Y.(1991)中得知。
术语“药学上可接受的盐”指那些不显著地或相反地影响所述化合物药学性质，如毒性、功效等的生物活性化合物的盐，并包括那些常规上用于制药工业的盐。盐的适宜例子包括，但不限于，那些与无机或有机酸形成的盐如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等。特别是对于本发明的中间体化合物，所述盐也包括不适于药学用途，但可以用于其它方面的盐，例如游离的活性化合物或其药学上可接受的盐的分离与纯化。
本发明化合物的所有立体异构体预期以混合物或以纯的或基本纯的形式存在。用于本发明方法的化合物的定义包括所有可能的立体异构体及它们的混合物。该定义还包括外消旋形式和具有特殊活性的分离的光学异构体。所述外消旋形式可通过物理方法如非对映衍生物的分级结晶、分离或结晶拆分或通过手性柱层析拆分。通过常规的方法如与一种光学活性酸形成盐随后结晶可由所述外消旋体获得单一的光学异构体。
应该理解式I化合物和所述中间体化合物的溶剂合物(如水合物)也在本发明的范围内。溶剂合物的方法通常是本领域已知的。因此，本发明方法中使用的所述化合物可以为游离的形式或水合物的形式。
如流程1中所述，制备5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氮杂环烷酰基氨基噻唑和类似物的方法包括以下转化：
(a)使α-取代的酮II如α-卤代酮与叠氮化物在适宜的溶剂或溶剂混合物中反应，得到α-叠氮基酮III；或更理想地，(a′)使α-取代的酮II如α-卤代酮与环亚烷基四胺如六亚甲基四胺在适宜的溶剂或溶剂混合物中反应，得到一种新的季铵盐III′。
所述α-卤代酮包括α-卤代脂族和α-卤代芳族酮。优选的α-卤代酮为α-卤代频哪酮，最优选α-溴代频哪酮。一种磺酸酯，例如RSO2O-(其中R为烷基、芳基或杂芳基)、CF3SO2O-等，可以在α位取代卤素。所述叠氮化物包括金属叠氮化物和季铵叠氮化物两种。优选金属叠氮化物，最优选叠氮化钠。适宜的溶剂包括如烃、醚、酰胺例如二甲基甲酰胺、酮等或它们的混合物，对于(a)和(a′)两个反应优选酮如丙酮。
(b)在步骤(a)中获得的α-叠氮基酮III与还原试剂在适宜的溶剂或溶剂混合物中反应，得到一种α-氨基酮IV，或更理想地，(b′)在步骤(a′)中获得的季铵盐III′与一种酸在适宜的溶剂或溶剂混合物中反应，得到α-氨基酮IV。
在反应(b)中的还原试剂包括在一种过渡金属催化剂如钯、三烷基或三芳基膦如三苯基膦的存在下的氢。优选在过渡金属催化剂的存在下的氢，最优选氢和载于活性碳上的钯。在反应(b)中的适宜溶剂包括诸如烃、醚、醇等的溶剂，或它们的混合物，优选醇如甲醇。作为选择，该还原反应可在一种酸性媒介如盐酸的乙醇溶液中进行以便获得α-氨基酮酸盐，它可以作为所述酸的盐或游离胺的形式分离。
在反应(b′)中的酸包括，但不限于，质子传递酸(protic acid)如HCl、HBr、HI、H2SO4、H3PO4等，优选HCl。在反应(b′)中的适宜溶剂包括诸如烃、醚、醇等的溶剂，或它们的混合物，优选醇如乙醇。可以以盐或游离碱的形式分离所述的α-氨基酮产物
(c)在碱的存在下并在适宜的溶剂或溶剂混合物中，使所述α-氨基酮IV或它在步骤(b)或(b′)中获得的酸式盐与一种α-取代的酰基衍生物V如α-卤代酰基卤反应(酰化)得到酰胺VI。
所述α-卤代酰基卤V包括α-烷基或芳基取代的或未取代的α-卤代酰基卤，优选后者。最优选的α-卤代酰基卤为α-氯乙酰氯。用于该反应的碱包括，但不限于，芳族和脂族的有机胺，优选后者。最优选的碱为三乙胺。适宜的溶剂包括非质子传递溶剂如烃、卤代烃、醚、酯等，或它们的混合物，优选卤代烃如二氯甲烷。作为选择，可用一种α-取代的酸代替α-取代的酰基衍生物，然后用一种偶合试剂如一种水溶性的二亚胺如碳化二亚胺、卤代甲酸酯、亚硫酰卤等进行该反应。在其中任何一个反应中，一种磺酸酯，如RSO2O-(其中R为烷基、芳基或杂芳基)、CF3SO2O-等可以在所阐述的α-卤代酰基卤或α-卤代酸反应物的α位取代卤素。
(d)使在步骤(c)中获得的酰胺VI与一种脱水试剂在适宜的溶剂或溶剂混合物中反应，得到环状2-噁唑基烷基衍生物VII如2-噁唑基烷基卤化物。
方便地，用氢氧化(甲氧基羰基氨磺酰基)-三乙基铵(Burgess’试剂)作为脱水试剂进行该反应。适宜的溶剂包括烃、卤代烃、醚等，或它们的混合物。最优选在四氢呋喃中使用Burgess’试剂。适宜的脱水试剂也包括，但不限于，其它碱、酸、酸酐等，如浓硫酸、多磷酸等。例如，虽然不方便，所述脱水试剂可以为单独或与溶剂如甲苯一起的三卤代氧化磷如三溴氧化磷或三氯氧化磷。
(e)使在步骤(d)中获得的2-噁唑基烷基衍生物VII与一种含硫试剂VIII或VIII′在适宜的溶剂或溶剂混合物中反应，得到2-噁唑基烷基硫化物IX，一种新的关键中间体化合物。
所述含硫试剂包括N-取代的或未取代的硫脲、硫代酸或盐如硫代乙酸或它的盐、黄原酸或盐如乙基黄原酸钾盐。优选未取代的硫脲。适宜的溶剂包括烃、卤代烃、醚、酯、酰胺、醇等，或它们的混合物，优选醇如甲醇或乙醇。
(f)在一种碱的存在下并在适宜的溶剂或溶剂混合物中，使在步骤(e)中获得的2-噁唑基烷基硫化物IX与一种5-卤代-2-氨基噻唑X反应，得到5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑XI。
所述5-卤代-2-氨基噻唑包括4，N-取代的或未取代的5-卤代-2-氨基噻唑，优选5-溴-2-氨基噻唑。适宜的碱包括，但不限于，金属氢氧化物、金属醇盐、金属碳酸盐和水溶性胺如氢氧化铵。优选氢氧化钠。适宜的溶剂包括诸如烃、卤代烃、醚、酯、酰胺、醇等溶剂，或它们的混合物，优选卤化烃如二氯甲烷。
(g)在一种偶合试剂的存在下、在适宜的溶剂或溶剂混合物中，使在步骤(f)获得的5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑XI与一种氮杂环烷酸衍生物XII反应，得到噻唑基酰胺XIII。
所述氮杂环烷酸衍生物包括N-保护的衍生物，例如N-保护的异哌啶甲酸或N-保护的3-哌啶甲酸。优选的氮-保护基团为Boc、Cbz、硅衍生物等，最优选Boc。所述偶合试剂包括，但不限于，水溶性的碳化二亚胺、卤代甲酸酯等，优选碳化二亚胺如烷基碳化二亚胺。适宜的溶剂包括如诸烃、卤化烃、醚、酯、酰胺等溶剂，或它们的混合物，优选卤化烃如二氯甲烷。
(h)使在步骤(g)中获得的噻唑基酰胺XIII与一种去保护试剂在适宜的溶剂或溶剂混合物中反应，得到所需的5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氮杂环烷酰基氨基噻唑I(其中R7为氢)。
所述去保护试剂的选择是以保护基团(P)的性质为基础的，对于Boc保护基团而言，优选的去保护试剂为酸如盐酸或三氟乙酸，而用于此类去保护反应的适宜溶剂包括诸如烃、卤化烃、醚、酯、酰胺等溶剂，或它们的混合物，优选卤化烃如二氯甲烷。
流程1的起始化合物为商业上可以获得的或可通过本领域普通技术人员已知的方法制备。
为了进一步阐述流程1，一种制备5-(5-叔丁基-2-噁唑基甲基硫代基)-2-氮杂环烷酰基氨基噻唑和其类似物的方法，例如，由α-溴代频哪酮II(R＝叔丁基，R1＝H，L＝Br)与叠氮化钠反应开始得到α-叠氮基频哪酮III(R＝叔丁基，R1＝H)。用一种还原试剂还原α-叠氮基频哪酮III(R＝叔丁基，R1＝H)得到α-氨基频哪酮IV(R＝叔丁基，R1＝H)。作为选择并且更理想的是，通过α-溴代频哪酮II(R＝叔丁基，R1＝H，L＝Br)与六亚甲基四胺反应，随后水解产生的季铵盐III′(R＝叔丁基，R1＝H，L＝Br)制备所述α-氨基频哪酮IV(R＝叔丁基，R1＝H)。使α-氨基频哪酮IV(R＝叔丁基，R1＝H)与一种α-氯乙酰氯V(R2＝R3＝H，L＝X＝Cl)偶合产生酰胺VI(R＝叔丁基，R1＝R2＝R3＝H，L＝Cl)。用一种脱水试剂使VI闭环得到5-叔丁基-2-噁唑基甲基氯VII(R＝叔丁基，R1＝R2＝R3＝H，L＝Cl)。用含硫的试剂VIII或VIII′如硫脲处理VII得到5-叔丁基-2-噁唑基烷基硫化物IX(R＝叔丁基，R1＝R2＝R3＝H，Y＝NH，Z＝NH2)。IX与5-溴-2-氨基噻唑X(R4＝R5＝H，L＝Br)偶合得到5-(5-叔丁基-2-噁唑基甲基硫代基)-2-氨基噻唑XI(R＝叔丁基，R1＝R2＝R3＝R4＝R5=H)。XI与N-Boc氮杂环烷酸XII(X＝OH，R6＝R7＝H，m＝0，n＝2，P＝Boc)偶合，得到噻唑酰胺XIII(R＝叔丁基，R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝R6＝R7＝H，m＝0，n＝2，P＝Boc)，在去保护后获得所需的5-(5-叔丁基-2-噁唑基甲基硫代基)-2-氮杂环烷酰基氨基噻唑I(R＝叔丁基，R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝R6＝R7＝R8＝H，m＝0，n＝2)，或其类似物。
为了合成式I的5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氮杂环烷酰基氨基噻唑，本发明还包括两种新的关键中间体化合物式III′和IX，通过所述新方法制备这两种中间体化合物。
以下实施显示证本发明的某些方面。可是，应该理解，这些实施例仅仅是举例说明，而不意味着完全限制于本发明的条件和范围。应该理解，当给出了典型的反应条件(如温度、反应时间等)时，也可使用规定范围以上或以下的条件，尽管一般较不方便。所述实施例在室温(大约23℃到28℃)和大气压下进行。所有部分和百分比在此以重量为基础并且所有的温度用摄氏温度表达，除非另外说明。
从以下非限制性的实施例可以获得对本发明的进一步理解。
                               实施例1A.制备α-叠氮基频哪酮
将α-溴代-频哪酮(199.07g，1.1115mol，1eq)合并到1.785L丙酮与叠氮化钠(93.9g，1.4444mol，1.3eq)中。在室温下搅拌该反应物27.5小时。过滤所产生的浆状物并用丙酮(3×150ml)洗涤，在真空下浓缩该滤液，得到154.3g(98.4％)标题化合物。HPLC：83.85％，2.57分钟(Phenomenex Inc.，Torrance，CA，5μm C18柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分钟，4ml/分钟，在220nm处监测)。
                              实施例2A’.制备α-六亚甲基四氨基-频哪酮溴化物
Figure A0181317800202
将α-溴代-频哪酮(179g，1mol，1eq)并入2L含有六亚甲基四胺(154.21g，1.1mol，1.1eq)的丙酮中并在N2、室温下搅拌该反应物26小时。过滤所产生的浆状物，用乙醚(3×50ml)洗涤该滤饼并在真空下、50℃干燥过夜，得到330g(100％)含有7％六亚甲基四胺的标题化合物。HPLC：R.T.＝0.17分钟(Phenomenex Inc.，5μm C18柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分钟，4ml/分钟，在220nm处监测)。
                           实施例3B.制备α-氨基-频哪酮盐酸盐
将α-叠氮基-频哪酮(128.5g，0.911mol)合并到含有77.1ml浓HCl和15.42g的10％Pd/C的4.2L甲醇中。在氢下搅拌该反应混合物1.5小时。通过过滤脱除该催化剂。蒸馏溶剂得到湿的固体。与异丙醇(2×500ml)共沸脱除残余的水。加入叔丁基甲基醚(300ml)并搅拌产生的浆状物，过滤，用叔丁基甲基醚(3×100ml)洗涤并干燥得到131.0g(95.5％)的标题化合物。
                           实施例4B’.制备-α-氨基-频哪酮盐酸盐
Figure A0181317800212
将α-六亚甲基四氨基-频哪酮溴化物(400g，1.254mol，1eq)并入2L乙醇与12N HCl水溶液(439ml，5.26mol，4.2eq)中。在75℃下搅拌该反应物1小时，然后让其冷却至室温，过滤产生的浆状物，在真空下浓缩滤液并加入异丙醇。再过滤该溶液。加入1.2L乙醚，使所需的物质从溶液中沉淀。过滤该物质，用乙醚(2×300ml)洗涤，并于50℃在真空中干燥过夜，得到184.1g(97％)标题化合物。
                           实施例5C.制备α-N-(2-氯乙酰氨基)-频哪酮
Figure A0181317800221
在-5℃、N2下，将实施例4的标题化合物(130.96g，0.8637mol，1eq)溶解于3.025L二氯甲烷中。加入三乙胺(301ml，2.16mol，2.5eq)，随后加入在175ml二氯甲烷中的氯乙酰氯(75.7ml，0.450mol，1.1eq)。在-5到-10℃搅拌产生的浆状物2小时。加入水(1.575L)，随后加入175ml浓HCl。用1.75L 10％的HCl水溶液再次洗涤有机相，然后用500ml水洗涤。该有机相经硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到155.26g(93.8％)标题化合物。HPLC：R.T.＝2.27分钟(Phenomenex Inc.，5μmC18柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分钟，4ml/分钟，在220nm处监测)。
                          实施例6D.制备5-(叔丁基)-2-噁唑基甲基氯
在N2下，将实施例5的标题化合物(180.13g，0.9398mol，1eq)与磷酰氯(262ml，2.8109mol，3eq)合并。在105℃加热该反应物1小时，冷却该混合物至室温并用1.3kg冰淬灭。用乙酸乙酯(1L，然后2×500ml)提取该水相。用饱和的碳酸氢钠水溶液(4×1L)洗涤该有机提取液，该饱和的碳酸氢钠水溶液用乙酸乙酯回提几次。合并有机相，用饱和的碳酸氢钠水溶液(500ml)洗涤，随后用饱和的氯化钠(300ml)洗涤，经硫酸镁干燥并在真空下浓缩，得到一种棕色油。在100℃、高真空下蒸馏该粗品物质，得到155.92g(96％)的标题化合物。HPLC：R.T.＝3.62分钟(Phenomenex Inc.，5μm C18柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分钟，4ml/分钟，在220nm处监测)。
作为选择，将在50ml四氢呋喃(THF)中的实施例5的标题化合物(10.0g，52.17mmol，1eq)与氢氧化(甲氧基羰基氨磺酰基)-三乙基铵(Burgess’试剂，105.70mmol，2.03eq.，从在100mlTHF中的9.2ml氯磺酰基异氰酸酯、4.4ml甲醇和14.8ml三乙胺中原位产生)合并。加热该反应物到45℃1.5小时。在冷却到室温后，用水(50ml)淬灭该反应。分离该有机层并用饱和的碳酸氢钠(2×50ml)和水(50ml)洗涤，经硫酸镁干燥并通过一个小的硅胶塞。脱除溶剂得到一种油状物，将其溶解于15ml庚烷和90ml叔丁基甲基醚的混合物中，然后用0.2N HCl(2×25ml)、饱和的盐水(25ml)洗涤并干燥(硫酸镁)。过滤并脱除溶剂，得到10.9g标题化合物。
                         实施例7E.制备5-(叔丁基)-2-噁唑基甲基硫脲鎓盐酸盐
Figure A0181317800231
在N2下，将实施例6的标题化合物(1.77g，10.2mmol，1.02eq)与硫脲(0.76g，9.98mmol，1eq)在10ml无水乙醇中合并。在回流下加热该反应物.5小时。冷却该混合物至室温并在真空下浓缩。用叔丁基甲基醚研磨产生的粗制品，得到2.32g(93％)的标题化合物。HPLC：R.T.＝2.05分钟(Phenomenex Inc.，5μm C18柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分钟，4ml/分钟，在220nm处监测)；1HNMR(d6-DMSO)：δ9.48(s，3H)，6.85(s，1H)，4.73(s，2H)，1.24(s，9H)。
                          实施例8F.制备5-[5-(叔丁基)-2-噁唑基甲硫基]-2-氨基噻唑
将实施例7的标题化合物(1.25g，5mmol，1eq)加入到NaOH(3.0g，75mmol，15eq)、水(10ml)、甲苯(10ml)和硫酸四丁基铵(50mg，0.086mmol，0.017eq)的混合物中。加入5-溴-2-氨基噻唑氢溴酸盐(1.70g，5mmol，1eq)并在室温下搅拌该反应物14.5小时。用水稀释该混合物并用乙酸乙酯提取两次，用水(4×10ml)洗涤该有机提取液，经硫酸镁干燥并在真空下浓缩，得到1.1g(82％)的标题化合物。HPLC：86.3％2.75分钟(Phenomenex Inc.，5μm C18柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分钟，4ml/分钟，在220nm处监测)；1H NMR(CDCl3-DMSO)：δ6.97(s，1H)，6.59(s，1H)，5.40(brs，2H)，3.89(s，2H)，1.27(s，9H)。
                          实施例9G.制备5-[5-(叔丁基)-2-噁唑基甲硫基]-2-[(N-叔丁氧基羰基)氮杂环烷酰基]氨基噻唑
Figure A0181317800242
将实施例8的标题化合物(9.6g，35.6mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(36ml)和二氯甲烷(100ml)中，向其中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(13.8g，72mmol，2eq)、N-叔丁氧基羰基-氮杂环烷酸(12.6g，55mmol，1.5eq)和4-(二甲基氨基)吡啶(2g，16mmol，0.45eq)。当在室温下搅拌3.5小时时，该清澈的反应混合物变得浑浊。加入水(300ml)和乙酸乙酯(200ml)并通过过滤脱除产生的沉淀。用乙酸乙酯提取该滤液，有机提取液经硫酸镁干燥并在真空下浓缩，得到黄色的固体，将该固体与过滤获得的沉淀合并。在乙醇、丙酮和水的混合物中煮沸该固体20分钟，过滤、用乙醇/水混合物洗涤并干燥，得到16.6g(97％)标题化合物。
                         实施例10
制备5-[5-(叔丁基)-2-噁唑基甲硫基]-2-(氮杂环烷酰基)氨基噻唑盐酸盐
Figure A0181317800251
将实施例9的标题化合物(16.6g)溶解于150ml二氯甲烷中，滴加三氟乙酸(30ml)，在室温下搅拌该混合物2小时。在真空下浓缩该反应物，用水(300ml)稀释，在冰中冷却，用氢氧化钠碱化，过滤产生的固体并在乙醇、水和甲醇中重结晶，得到11.2g(83％)标题化合物，一种黄色固体。通过将18ml 1N HCl水溶液加入到在甲醇中的7g该物质中获得白色固体盐酸盐。MS：381[M+H]+；HPLC：100％3.12分钟(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分钟，4ml/分钟，在220nm处监测)。
为了阐述而不是限制的目的，在前述中已经提供了本发明具体实施方案的详细说明。应该理解，在本公开的基础上，对本领域的那些技术人员而言显而易见的所有其它的修饰、分支和等价物都打算包括在如要求保护的本发明的范围内。

Claims (51)

1.一种制备具有式I的化合物或其药学上可接受的盐的方法，
Figure A0181317800021
其中：R为烷基、芳基或杂芳基；R1、R2、R3、R4和R5每个独立为氢、烷基、芳基或杂芳基；R6和R7每个独立为氢、烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基或烷氧基；R8为氢、烷基、芳基、杂芳基、CONR9R10、COR11或COOR12；R9、R10、R11和R12每个独立为氢、烷基或芳基；m为0到5；和n为0到5；所述方法包括以下步骤：
(a)在适宜的溶剂或溶剂混合物中，使具有式II的α-取代的酮与环亚烷基四胺反应形成季铵盐；式II中R和R1如上所述；和L为卤素或磺酸酯；
(b)使所述季铵盐与酸在适宜的溶剂或溶剂混合物中反应形成α-氨基酮；
(c)在碱的存在下、在适宜的溶剂或溶剂混合物中，使所述α-氨基酮与具有式V的α-取代的酰基衍生物反应形成酰胺；其中R2、R3和L如上所述；和X为羟基、卤素或酰氧基；或作为选择，在偶合试剂的存在下，使该α-氨基酮与α-取代的酸反应形成相应的酰胺；
(d)在适宜的溶剂或溶剂混合物中，使该酰胺与脱水试剂反应得到2-噁唑基烷基衍生物；
(e)在适宜的溶剂或溶剂混合物中，使该2-噁唑基烷基衍生物与含硫试剂反应得到2-噁唑基烷基硫化物化合物；
(f)在碱的存在下、在适宜的溶剂或溶剂混合物中，使该2-噁唑基烷基硫化物与5-卤代-2-氨基噻唑化合物反应，得到5-(2-噁唑基甲硫基)-2-氨基噻唑化合物；
(g)在偶合试剂的存在下、在适宜的溶剂或溶剂混合物中，使所述5-(2-噁唑基甲硫基)-2-氨基噻唑与具有式XII的氮杂环烷酸衍生物反应形成噻唑基酰胺；其中：R6、R7和X如上所述；P为氮保护的基团；m为0到5；和n为0到5；及
(h)在适宜的溶剂或溶剂混合物中，使该噻唑基酰胺与去保护试剂反应形成所述的式I化合物。
2.按照权利要求1所述的方法，其中在步骤(a)中的所述α-取代酮为α-卤代酮。
3.按照权利要求2所述的方法，其中所述α-卤代酮为α-卤代脂族酮或α-卤代芳族酮。
4.按照权利要求3所述的方法，其中所述α-卤代酮为α-卤代频哪酮。
5.按照权利要求4所述的方法，其中所述α-卤代频哪酮为α-溴代频哪酮。
6.按照权利要求1所述的方法，其中在步骤(a)中的所述溶剂为烃、醚、酰胺、酮或其混合物。
7.按照权利要求6所述的方法，其中所述溶剂为酮并且该酮为丙酮。
8.按照权利要求1所述的方法，其中在步骤(a)中的所述环亚烷基四胺为六亚甲基四胺。
9.按照权利要求1所述的方法，其中在步骤(b)中的所述酸为HCl、HBr、HI、H2SO4或H3PO4。
10.按照权利要求9所述的方法，其中所述酸为HCl。
11.按照权利要求1所述的方法，其中在步骤(b)中的所述溶剂为烃、醚、醇或其混合物。
12.按照权利要求11所述的方法，其中所述溶剂为醇并且该醇为乙醇。
13.按照权利要求1所述的方法，该方法还包括在进行步骤(c)之前分离为盐或游离碱形式的α-氨基酮产物。
14.按照权利要求1所述的方法，其中在步骤(c)中的所述α-取代的酰基衍生物为α-卤代酰基卤。
15.按照权利要求14所述的方法，其中所述的α-卤代酰基卤为α-氯代乙酰氯。
16.按照权利要求1所述的方法，其中在(c)步骤中的所述碱为芳族有机胺或脂族有机胺。
17.按照权利要求16所述的方法，其中所述碱为脂族有机胺并且所述脂族有机胺为三乙胺。
18.按照权利要求1所述的方法，其中在步骤(c)中的所述α-取代的酸为α-卤代酸卤化物并且所述偶合试剂为水溶性的。
19.按照权利要求18所述的方法，其中所述偶合试剂为碳化二亚胺、卤代甲酸酯或亚硫酰卤。
20.按照权利要求1所述的方法，其中在(d)步骤中的所述脱水试剂为酸、酸酐或碱。
21.按照权利要求1所述的方法，其中在步骤(d)中的所述脱水试剂为浓硫酸、多磷酸、三氯氧化磷、三溴氧化磷或氢氧化(甲氧基羰基氨磺酰基)三乙基铵。
22.按照权利要求21所述的方法，其中所述脱水试剂为氢氧化(甲氧基羰基氨磺酰基)三乙基铵。
23.按照权利要求1所述的方法，其中在步骤(d)中的所述溶剂为四氢呋喃
24按照权利要求1所述的方法，其中在步骤(d)中的所述脱水试剂为氢氧化(甲氧基羰基氨磺酰基)三乙基铵并且该溶剂为四氢呋喃。
25.按照权利要求1所述的方法，其中在步骤(e)中的所述含硫试剂为N-取代的硫脲、未取代的硫脲、硫代酸或其盐、黄原酸或其盐。
26.按照权利要求25所述的方法，其中所述含硫试剂为硫脲、硫代乙酸或其盐、或乙基黄原酸钾盐。
27.按照权利要求1所述的方法，其中在步骤(f)中的所述5-卤代-2-氨基噻唑化合物为5-溴-2-氨基噻唑。
28.按照权利要求1所述的方法，其中在步骤(f)中的所述碱为金属氢氧化物、金属醇盐、金属碳酸盐或季铵。
29.按照权利要求28所述的方法，其中所述碱为金属氢氧化物并且该金属氢氧化物为氢氧化钠。
30.按照权利要求1所述的方法，其中在步骤(f)中的所述溶剂为烃、卤化烃、醚、酯、酰胺、醇或它们的混合物。
31.按照权利要求30所述的方法，其中所述溶剂为卤代烃并且该卤代烃为二氯甲烷。
32.按照权利要求1所述的方法，其中在步骤(g)中的所述氮保护基团为Boc或Cbz。
33.按照权利要求1所述的方法，其中在步骤(g)中的所述偶合试剂为碳化二亚胺、卤代甲酸酯或亚硫酰卤。
34.按照权利要求33所述的方法，其中所述偶合试剂为碳化二亚胺并且该碳化二亚胺为一种烷基碳化二亚胺。
35.一种制备具有式III′的化合物或其盐的方法：其中：R为烷基；R1为氢、烷基、芳基或杂芳基；和L为卤素或磺酸酯；
该方法包括在适宜的溶剂或溶剂混合物中，使具有式II的α-取代的酮与环亚烷基四胺反应形成式III′化合物；在式II中：R、R1和L如上所述。
36.按照权利要求35所述的方法，其中R为叔丁基。
37.按照权利要求35所述的方法，其中所述的环亚烷基四胺为六亚甲基四胺。
38.一种制备具有式IX的化合物或其盐的方法，
Figure A0181317800071
其中：R为烷基、芳基或杂芳基；R1、R2和R3每个独立为氢、烷基、芳基或杂芳基；Y为O、S、NH、N-烷基、N-芳基或N-酰基；和Z为氢、烷基、芳基、O-烷基、O-芳基、S-烷基、S-芳基、NH2、N-烷基、N-芳基或N-酰基；
该方法包括在适宜的溶剂或溶剂混合物中，使具有式VII的2-噁唑基烷基衍生物其中：R、R1、R2和R3如上所述；和L为卤素或磺酸酯；与一种含硫试剂反应形成式IX化合物。
39.按照权利要求38所述的方法，其中所述含硫试剂为N-取代的硫脲、未取代的硫脲、硫代酸或其盐、黄原酸或其盐。
40.按照权利要求39所述的方法，其中所述含硫试剂为硫脲、硫代乙酸或其盐，或乙基黄原酸钾盐。
41.按照权利要求38所述的方法，其中所述溶剂为烃、卤化烃、醚、酯、酰胺、醇或它们的混合物。
42.按照权利要求41所述的方法，其中所述溶剂为醇并且该醇为甲醇或乙醇。
43.一种具有式III′的化合物或其盐其中：R为烷基；R1为氢、烷基、芳基或杂芳基；和L为卤素或磺酸酯；
44.按照权利要求43所述的化合物，其中R为叔丁基。
45.按照权利要求44所述的化合物，其中R1为氢。
46.按照权利要求45所述的化合物，其中L为卤素。
47.按照权利要求46所述的化合物，它为α-六亚甲基四氨基-频哪酮溴化物。
48.一种具有式IX的化合物或其盐
Figure A0181317800082
其中：R为烷基、芳基或杂芳基；R1、R2和R3每个独立为氢、烷基、芳基或杂芳基；Y为O、S、NH、N-烷基、N-芳基或N-酰基；和Z为氢、烷基、芳基、O-烷基、O-芳基、S-烷基、S-芳基、NH2、N-烷基、N-芳基或N-酰基。
49.按照权利要求48所述的化合物，其中R为叔丁基；Y为NH、N-烷基、N-芳基或N-酰基和Z为NH2、N-烷基、N-芳基或N-酰基。
50.按照权利要求49所述的化合物，其中所述盐为盐酸盐。
51.按照权利要求50所述的化合物，它为5-(叔丁基)-2-噁唑基甲基硫脲鎓盐酸盐。
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