ES2245984T3 - Procedimiento para preparar azacicloalcanoilaminotiazoles. - Google Patents

Procedimiento para preparar azacicloalcanoilaminotiazoles.

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Kyoung S. Kim
S. David Kimball
Raj N. Misra
Mark E. Salvati
Joseph E. Sundeen
Hai-Yun Xiao
Rulin Zhao
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Abstract

Procedimiento para la preparación de un compuesto que tiene la **fórmula** o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: R es alquilo, arilo o heteroarilo; R1, R2, R3, R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo; R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, halógeno, hidroxilo o alcoxilo; R8 es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, CONR9R10, COR11 o COOR12; R9, R10, R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo; en el que, en cada una de las definiciones anteriores, ¿alquilo¿ se refiere a radicales derivados de alcanos monovalentes de cadena lineal, ramificados o cíclicos que contienen desde 1 hasta 12 átomos de carbono, que pueden estar sustituidos con hasta cuatro grupos sustituyentes en cualquier punto de unión, m es igual a de 0 a 5; y n es igual a de 0 a 5.

Description

Procedimiento para preparar azacicloalcanoilaminotiazoles.
La presente invención se refiere a nuevos procedimientos para la preparación de 5-(2-oxazolilalquiltio)-2-azacicloalcanoilaminotiazoles y análogos, inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas.
Los compuestos de 5-(2-oxazolilalquiltio)-2-azacicloalcanoilaminotiazol de fórmula I
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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que:
R es alquilo, arilo o heteroarilo;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo;
R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, halógeno, hidroxilo o alcoxilo;
R^{8} es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, CONR^{9}R^{10}, COR^{11} o COOR^{12};
R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o arilo;
m es igual a de 0 a 5; y
n es igual a de 0 a 5.
son potentes inhibidores novedosos de cinasas dependientes de ciclinas (cdks). Son útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas, por ejemplo cáncer, inflamación, enfermedades autoinmunitarias tales como artritis, enfermedades virales, enfermedades fúngicas, alopecia inducida por la quimioterapia, trastornos neurodegenerativos tales como la enfermedad de Alzheimer y enfermedad cardiovascular. Más específicamente, los compuestos de fórmula I son útiles en el tratamiento de una variedad de cánceres tales como cánceres de vejiga, mama, colon, riñón, hígado y pulmón.
El documento WO 9924416 y la correspondiente patente de los EE.UU. número 6.040.321 describen la preparación de 5-(2-oxazolilalquiltio)-2-aminotiazoles, los productos intermedios clave en la síntesis de 5-(2-oxazolilalquiltio)-2-azacicloalcanoilaminotiazoles de fórmula I, haciendo reaccionar 5-acetiltio-2-acetilaminotiazol con una base seguido por atrapar el tiolato con un haluro de 2-oxazolilalquilo. La hidrólisis de los compuestos de 5-(2-oxazolilalquiltio)-2-acetilaminotiazol produjo los productos intermedios clave de 5-(2-oxazolilalquiltio)-2-aminotiazol. Los haluros de 2-oxazolilalquilo requeridos se prepararon mediante (i) reacción de \beta-hidroxiaminas con cloruros de \alpha-cloroacilo seguido por la oxidación de las \beta-hidroxi-\alpha-cloroamidas resultantes y la posterior formación del anillo de oxazol (K. S. Kim, et al., documento WO 9924416, 20 de mayo de 1999) o (ii) reacción de \alpha-diazocetonas con \alpha-cloronitrilos (K. S. Kim, et al., documento WO 9924416, 20 de mayo de 1999; T. Ibata et al., Bull Chem. Soc. Japan 1979, 52, 3597). Aunque puede prepararse una variedad de 5-(2-oxazolilalquiltio)-2-aminotiazoles mediante este método, este procedimiento no es adecuado para la síntesis a gran escala debido a la disponibilidad comercial del 5-acetiltio-2-acetilamino-tiazol de partida, el uso de \alpha-diazocetonas peligrosas y la cara separación cromatográfica de los productos.
Previamente se ha notificado en la bibliografía la reacción de \alpha-halocetonas con una azida para dar \alpha-azidocetonas (A. Hassner et al., Angew Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 478; M. G. Nair et al., J. Med. Chem. 1980, 23, 899; H.-J. Ha et al., Synth. Commun. 1994, 24, 2557). También se ha notificado previamente la reacción de \alpha-sulfonilcetonas con una azida para dar \alpha-azidocetonas (T. Patonay et al., J. Org. Chem. 1994, 59, 2902; G. A. Revelli et al., Synth. Commun. 1993, 23, 1111).
Se ha descrito en la bibliografía la reducción de \alpha-azidocetonas en \alpha-aminocetonas (H.-J. Ha et al., Synth. Commun. 1994, 24, 2557; J. P. Sanchez et al., J. Hetercycl. Chem. 1988, 25, 469; S. K. Boyer et al., J. Org. Chem. 1985, 50, 3408). Además, se han descrito la reacción de \alpha-aminocetonas con haluros de \alpha-haloacilo para dar las amidas correspondientes (G. T. Newbold et al., J. Chem. Soc. 1948, 1855; G. T. Newbold et al., J. Chem. Soc. 1950, 909).
Se ha notificado previamente la reacción de sales de alquiltiouronio con haluros de alquilo para dar sulfuros (H. Chen et al., Synth. Commun. 1990, 20, 3313). Se ha notificado la reacción de alquiltioles con 5-bromo-2-aminotiazol para dar 5-alquiltio-2-aminotiazoles (J. B. Dickey et al J. Org. Chem. 1959, 24, 187).
Scott y Wolf, Applied Microbiology, 1962, 10, 211-216 describen la preparación de varios compuestos cuaternarios a partir de hexametilentetramina y halohidrocarburos, preparados con vista a estudiar su actividad antibacteriana.
Esta invención se refiere a nuevos procedimientos eficientes para la preparación de 5-(2-oxazolilalquiltio)-2-aminotiazoles. Los procedimientos suponen nuevas estrategias para la preparación haluros de 2-oxazolilalquilo y 5-(2-oxazolilalquiltio)-2-aminotiazoles que incluyen el método de preparación de nuevos productos intermedios clave, sales de amonio cuaternario y derivados de sulfuro de 2-oxazolilalquilo. Esta invención se refiere además a procedimientos para la preparación de 5-(2-oxazolilalquiltio)-2-azacicloalcanoilaminotiazoles y análogos, inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas.
La presente invención se refiere a nuevos procedimientos más eficientes para la preparación de 5-(2-oxazolilalquiltio)-2-aminotiazoles con aplicación para la síntesis de 5-(2-oxazolilalquiltio)-2-azacicloalcanoilaminotiazoles y análogos, inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas.
Las \alpha-aminocetonas IV se preparan mediante la reacción de \alpha-halocetonas II con una alquilentetramina cíclica tal como hexametilentetramina y similares, seguido por la hidrólisis de las nueva sal de amonio cuaternario III resultante. Esta reacción proporciona excelentes rendimientos del compuesto intermedio IV deseado, superiores al 90%, todavía de manera segura.
Posteriormente, la reacción de las \alpha-aminocetonas IV con un haluro de \alpha-haloacilo V en presencia de una base o, alternativamente, el acoplamiento de las \alpha-aminocetonas IV con un \alpha-haloácido, produce las correspondientes amidas VI. Luego, el cierre de anillo de VI con un reactivo deshidratante produce haluros de 2-oxazolilalquilo VII. Cuando se utiliza un agente deshidratante convencional, tal como óxido de trihalofósforo como POCl_{3}, el aislamiento del producto es difícil debido a la formación de grandes cantidades de los ácidos clorhídrico y fosfórico. Por tanto, el procedimiento de la presente invención utiliza preferiblemente el reactivo de Burgess que produce excelentes rendimientos y permite un aislamiento del producto fácil y seguro a partir de agua.
El tratamiento posterior de los haluros de 2-oxazolilalquilo con un reactivo que contiene azufre VIII o VIII' produce nuevos compuestos intermedios clave, sulfuros de 2-oxazolilalquilo IX. El acoplamiento de IX con un 5-halo-2-aminotiazol X da 5-(2-oxazolilalquiltio)-2-aminotiazoles XI. El acoplamiento de XI con un derivado de ácido azacicloalcanoico XII produce tiazolilamidas XIII, que pueden desprotegerse (en el caso en el que P es un grupo protector, por ejemplo, Boc) para dar 5-(2-oxazolilalquiltio)-2-azacicloalcanoilaminotiazoles I, en los que R^{8} es hidrógeno, inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas.
Las reacciones descritas anteriormente se ilustran en el esquema 1 de a continuación.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 1
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En las fórmulas I-XIII del esquema 1, se aplican los siguientes términos:
R es alquilo, arilo o heteroarilo;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo;
R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, halógeno, hidroxilo o alcoxilo;
R^{8} es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, CONR^{9}R^{10}, COR^{11} o COOR^{12};
R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo;
L es halógeno o sulfonato (RSO_{2}O-, CF_{3}SO_{2}O-, etc.);
M es hidrógeno, Li, Na, K, Cs o amonio cuaternario (R_{4}N);
X es hidroxilo, halógeno o aciloxilo (RCOO-, ROCOO-, etc.);
Y es O, S, NH, N-alquilo, N-arilo o N-acilo;
Z es hidrógeno, alquilo, arilo, O-alquilo, O-arilo, S-alquilo, S-arilo, NH_{2}, N-alquilo, N-arilo o N-acilo;
P es un grupo protector de nitrógeno (Boc, Cbz, R_{3}Si, etc.);
m es igual a de 0 a 5; y
n es igual a de 0 a 5.
A continuación se enumeran definiciones de varios términos usados para describir los compuestos que participan en los procedimientos de la presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos cuando se utilizan en toda la memoria descriptiva (a menos que se indique específicamente lo contrario) bien individualmente o bien como parte de un grupo mayor. Debe observarse que cualquier heteroátomo con valencias no satisfechas se supone que tiene el átomo de hidrógeno para satisfacer las valencias.
El término "alquilo" o "alq" (es decir, formas derivadas de alquilo) se refiere a radicales derivados de alcano (hidrocarburo saturado) monovalentes, de cadena lineal, ramificados o cíclicos, opcionalmente sustituidos, que contienen desde 1 hasta 12 átomos de carbono. Cuando están sustituidos, los grupos alquilo pueden estar sustituidos con hasta cuatro grupos sustituyentes en cualquier punto de unión disponible. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitarse a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo y similares. El alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno o alquilo, tales como, por ejemplo, trifluorometilo, 4,4-dimetilpentilo, 2,2,4-trimetilpentilo, etc.
El término "arilo" o formas derivadas del mismo se refiere a anillos aromáticos monocíclicos o bicíclicos, por ejemplo, fenilo, fenilo sustituido y similares, además de a grupos que están condensados, por ejemplo, naftilo, fenantrenilo y similares, que contienen desde 6 hasta 30 átomos de carbono. Por tanto, un grupo arilo puede contener al menos un anillo que tiene 6 átomos, estando presentes hasta cinco anillos de este tipo, que contienen hasta 22 ó 30 átomos en ellos, dependiendo opcionalmente de enlaces dobles alternos (resonantes) entre los átomos de carbono o heteroátomos adecuados. Ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, antrilo, bifenilo y similares.
El término "acilo" se refiere al radical RCO-, tomado solo o en combinación, por ejemplo, con oxígeno, nitrógeno, azufre, etc. El término "halógeno" o "halo" se refiere a cloro, bromo, flúor o yodo, siendo el bromo el halógeno preferido.
El término "heteroarilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado aromático monocíclico que tiene 5 ó 6 átomos de anillo, o a un grupo aromático bicíclico que tiene de 8 a 10 átomos, que contiene al menos un heteroátomo, O, S o N, en el que un átomo de carbono o nitrógeno es el punto de unión, y en el que uno o dos átomos de carbono adicionales se sustituyen opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de O o S, y en el que desde 1 hasta 3 átomos de carbono adicionales se sustituyen opcionalmente por heteroátomos de nitrógeno, estando sustituido opcionalmente dicho grupo heteroarilo tal como se describe en el presente documento. Grupos heteroarilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, tienilo, furilo, pirrolilo, piridinilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tiazolilo, oxazolilo, triazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinal, triazinilazepinilo, indolilo, isoindolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzoxadiazolilo, benzofurazanilo, etc. Los grupos heteroarilo pueden estar sustituidos opcionalmente por uno o más grupos que incluyen, pero no se limitan a, halógeno, alquilo, alcoxilo, hidroxilo, carboxilo, carbamoílo, alquiloxicarbonilo, trifluorometilo, cicloalquilo, nitro, ciano, amino, alquil-S(O)_{m} (en el que m = 0, 1 ó 2), tiol y similares.
Cuando un grupo funcional se califica de "protegido", esto significa que el grupo está en una forma modificada para excluir reacciones secundarias no deseadas en el sitio protegido. Se reconocerán los grupos protectores adecuados para los compuestos que participan en los presentes procedimientos a partir de la memoria descriptiva, teniendo en cuenta el nivel de conocimientos del experto en la técnica, y con referencia a los libros de texto habituales tales como T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, Wiley, N. Y. (1991).
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales de los compuestos biológicamente activos que no afectan significativa o adversamente a las propiedades farmacéuticas de los compuestos, tales como, por ejemplo, toxicidad, eficacia, etc. e incluyen aquellas sales que se emplean convencionalmente en la industria farmacéutica. Ejemplos adecuados de sales incluyen, pero no se limitan a, aquellas formadas con ácidos inorgánicos u orgánicos tales como clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato, etc. También se incluyen, particularmente para los compuestos intermedios de la invención, sales que no son adecuadas para una utilidad farmacéutica, pero que pueden emplearse de todas maneras, por ejemplo, para el aislamiento o la purificación de compuestos activos libres o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Se contemplan todos los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención, bien en mezcla o bien en forma pura o sustancialmente pura. La definición de los compuestos empleados en los procedimientos de la invención engloba todos los estereoisómeros posibles y sus mezclas. La definición engloba además las formas racémicas y los isómeros ópticos aislados que tienen la actividad especificada. Las formas racémicas pueden resolverse mediante métodos físicos tales como, por ejemplo, cristalización fraccionada, separación o cristalización de derivados diastereoméricos o separación mediante cromatografía en columna quiral. Los isómeros ópticos individuales pueden obtenerse a partir de los racematos mediante métodos convencionales tales como, por ejemplo, formación de sales con un ácido ópticamente activo, seguido por cristalización.
Debe entenderse que los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de fórmula I y los compuestos intermedios también están dentro del alcance de la presente invención. En la técnica se conocen generalmente los métodos de solvatación. Por tanto, los compuestos útiles en los procedimientos de esta invención pueden estar en forma libre o de hidrato.
Tal como se expone en el esquema 1, el procedimiento para la preparación de 5-(2-oxazolilalquiltio)-2-azacicloalcanoilaminotiazoles y análogos supone las siguientes transformaciones:
(a) hacer reaccionar una cetona \alpha-sustituida II como la \alpha-halocetona con una alquilentetramina cíclica tal como, por ejemplo, hexametilentetramina en un disolvente o mezclas de disolventes adecuados para dar una nueva sal de amonio cuaternario III.
La \alpha-halocetona incluye \alpha-halocetonas alifáticas y \alpha-halocetonas aromáticas. Las \alpha-halocetonas preferidas son \alpha-halopinacolonas, prefiriéndose \alpha-bromopinacolona. Puede sustituirse un sulfonato, por ejemplo, RSO_{2}O- (en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo), CF_{3}SO_{2}O- y similares, por el halógeno en la posición \alpha. Disolvente(s) adecuado(s) incluyen disolventes tales como hidrocarburos, éteres, amidas, por ejemplo, dimetilformamida ("DMF"), cetonas, etc., o mezclas de los mismos, prefiriéndose cetonas tales como la acetona para la reacción (a).
(b) hacer reaccionar la sal de amonio cuaternario III obtenida en la etapa (a) con un ácido en un disolvente o mezclas de disolventes adecuados para dar una \alpha-aminocetona IV.
El ácido en la reacción (b) incluye, pero no se limita a, ácidos próticos tales como HCl, HBr, HI, H_{2}SO_{4}, H_{3}PO_{4}, etc., prefiriéndose HCl. Disolvente(s) adecuado(s) incluyen disolventes tales como hidrocarburos, éteres, alcoholes y similares, o mezclas de los mismos, prefiriéndose un alcohol tal como etanol. El producto de \alpha-aminocetona puede aislarse como las formas de sal o de base libre.
(c) hacer reaccionar (acilar) la \alpha-aminocetona o su sal de ácido obtenida en la etapa (b) con un derivado de acilo \alpha-sustituido V tal como, por ejemplo, un haluro de \alpha-haloacilo, en presencia de una base y en un disolvente o mezclas de disolvente adecuados para una amida VI.
El haluro de \alpha-haloacilo V incluye un haluro de \alpha-haloacilo \alpha-alquil o arilsustituido o no sustituido, prefiriéndose éste último. La base utilizada en la reacción incluye, pero no se limita a, aminas orgánicas aromáticas y alifáticas, prefiriéndose estas últimas. La base más preferida es trietilamina. Disolvente(s) adecuado(s) incluyen disolventes apróticos tales como hidrocarburos, hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, y similares, o mezclas de los mismos, prefiriéndose los hidrocarburos halogenados tales como diclorometano. Alternativamente, la reacción puede llevarse a cabo utilizando un ácido \alpha-sustituido en lugar del derivado de acilo \alpha-sustituido y empleando luego un agente de acoplamiento tal como una diimida soluble en agua como carbodiimida, haloformiato, haluro de tionilo, etc. En cualquier reacción, puede sustituirse un sulfonato, por ejemplo, RSO_{2}O- (en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo), CF_{3}SO_{2}O- y similares, por el halógeno en la posición \alpha de los reactivos de haluro de \alpha-haloacilo o \alpha-haloácido que se ilustran.
(d) hacer reaccionar la amida VI obtenida en la etapa (c) con un reactivo deshidratante en un disolvente o mezclas de disolventes adecuados para dar el derivado ciclado de 2-oxazolilalquilo VII tal como, por ejemplo, el haluro de 2-oxazolilalquilo.
Ventajosamente, la reacción se lleva a cabo utilizando hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil)trietilamonio (reactivo de Burgess) como el reactivo deshidratante. Disolvente(s) adecuado(s) incluyen hidrocarburos, hidrocarburos halogenados, éteres y similares, o mezclas de los mismos. Lo más preferido es el uso del reactivo de Burgess en tetrahidrofurano. Los reactivos deshidratantes adecuados también incluyen, pero no se limitan a, otras bases, ácidos, anhídridos de ácido y similares, tales como por ejemplo, ácido sulfúrico concentrado, ácido polifosfórico, etc. Aunque de manera menos conveniente, el reactivo deshidratante, por ejemplo, puede ser óxido de trihalofósforo tal como óxido de tribromofósforo u óxido de triclorofósforo, solos o con un disolvente como tolueno.
(e) hacer reaccionar el derivado de 2-oxazolilalquilo VII obtenido en la etapa (d) con un reactivo que contiene azufre VIII o VIII' en un disolvente o mezclas de disolventes adecuados para dar un sulfuro de 2-oxazolilalquilo IX, un nuevo compuesto intermedio clave.
El reactivo que contiene azufre incluye tioureas N-sustituidas o no sustituidas, tioácidos o sales tales como ácido tioacético o su sal, ácidos xánticos o sus sales tales como la sal de potasio del ácido etilxántico. Se prefiere una tiourea no sustituida. Disolvente(s) adecuado(s) incluyen hidrocarburos, hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, amidas, alcoholes y similares, o mezclas de los mismos, prefiriéndose un alcohol tal como metanol o etanol.
(f) hacer reaccionar el sulfuro de 2-oxazolilalquilo IX obtenido en la etapa (e) con un 5-halo-2-aminotiazol X en presencia de una base y en un disolvente o mezclas de disolventes adecuados para dar un 5-(2-oxazolilalquiltio)-2-aminotiazol XI.
El 5-halo-2-aminotiazol incluye 5-halo-2-aminotiazoles, prefiriéndose 5-bromo-2-aminotiazol. Una base adecuada incluye, pero sin limitarse a, un hidróxido metálico, alcóxidos metálicos, carbonatos metálicos y aminas acuosas tales como hidróxido de amonio. Se prefiere el hidróxido de sodio. Disolvente(s) adecuado(s) incluyen disolventes tales como hidrocarburos, hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, amidas, alcoholes y similares, o mezclas de los mismos, prefiriéndose hidrocarburos halogenados tales como diclorometano.
(g) hacer reaccionar el 5-(2-oxazolilalquiltio)-2-aminotiazol XI obtenido en la etapa (f) con un derivado de ácido azacicloalcanoico XII en presencia de un reactivo de acoplamiento en un disolvente o mezclas de disolventes adecuados para dar la tiazolilamida XIII.
El derivado de ácido azacicloalcanoico incluye derivados N-protegidos, por ejemplo, ácido isonipecótico N-protegido o ácido nipecótico N-protegido. Los grupos protectores de nitrógeno preferidos son Boc, Cbz, derivados de silicio y similares, siendo Boc el más preferido. El reactivo de acoplamiento incluye, pero no se limita a, carbodiimidas solubles en agua, haloformiatos y similares, prefiriéndose las carbodiimidas tales como alquilcarbodiimidas. Disolvente(s) adecuado(s) incluyen disolventes tales como hidrocarburos, hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, amidas, etc., o mezclas de los mismos, prefiriéndose los hidrocarburos halogenados tales como diclorometa-
no.
(h) hacer reaccionar la tiazolilamida XIII obtenida en la etapa (g) con un reactivo de desprotección en un disolvente o mezclas de disolventes adecuados para dar un 5-(2-oxazolilalquiltio)-2-azacicloalcanoilaminotiazol I deseado (en el que R^{8} es hidrógeno).
La elección del reactivo de desprotección se basa en la naturaleza del grupo protector (P). Para el grupo protector Boc, el reactivo de desprotección preferido es un ácido tal como ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético y
el (los) disolvente(s) adecuado(s) para tal reacción de desprotección incluyen hidrocarburos, hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, amidas y similares, o mezclas de los mismos, prefiriéndose los hidrocarburos halogenados tales como diclorometano.
Los compuestos de partida del esquema 1 están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos conocidos por un experto en la técnica.
Como ilustración adicional del esquema 1, en un procedimiento para preparar 5-(5-t-butil-2-oxazolilmetiltio)-2-azacicloalcanoilaminotiazoles y análogos de los mismos, por ejemplo, se prepara la \alpha-aminopinacolona IV (R = t-Bu, R^{1} = H) mediante la reacción de \alpha-bromopinacolona II (R = t-Bu, R^{1} = H, L = Br) con hexametilentetramina seguido por hidrólisis de la sal de amonio cuaternario III (R = t-Bu, R^{1} = H, L = Br) resultante. El acoplamiento de la \alpha-aminopinacolona IV (R = t-Bu, R^{1} = H) con un cloruro de \alpha-cloroacetilo V (R^{2} = R^{3} = H, L = X = Cl) produce la amida VI (R = t-Bu, R^{1} = R^{2} = R^{3} = H, L =Cl). El cierre de anillo de VI con un agente deshidratante proporciona cloruro de 5-t-butil-2-oxazolilmetilo VII, (R = t-Bu, R^{1} = R^{2} = R^{3} = H, L = Cl). El tratamiento de VII con un reactivo que contiene azufre VIII o VIII' tal como tiourea proporciona sulfuro de 5-t-butil-2-oxazolilalquilo IX (R = t-Bu, R^{1} = R^{2} = R^{3} = H, Y = NH, Z = NH_{2}). El acoplamiento de IX con un 5-bromo-2-aminotiazol X (R^{4} = R^{5} = H, L = Br) da un 5-(5-t-butil-2-oxazolilmetiltio)-2-aminotiazol XI (R = t-Bu, R^{1} = R^{2} = R^{3} = R^{4} = R^{5} = H). El acoplamiento de XI con ácido N-Boc-azacicloalcanoico XII (X = OH, R^{6} = R^{7} = H, m = 0, n = 2, P = Boc) proporciona la tiazolilamida XIII (R = t-Bu, R^{1} = R^{2} = R^{3} = R^{4} = R^{5} = R^{6} = R^{7} = H, m = 0, n = 2, P = Boc), que tras desprotección, da lugar al 5-(5-t-butil-2-oxazolilmetiltio)-2-azacicloalcanoilaminotiazol I deseado (R = t-Bu, R^{1} = R^{2} = R^{3} = R^{4} = R^{5} = R^{6} = R^{7} = R^{8} = H, m = 0, n = 2), o un análogo del mismo.
La presente invención incluye además dos compuestos intermedios clave novedosos de formulas III y IX que se han producido a partir de los nuevos procedimientos para sintetizar 5-(2-oxazolilalquiltio)-2-azacicloalcanoil-aminotiazoles de fórmula I.
Los siguientes ejemplos demuestran ciertos aspectos de la presente invención. Sin embargo, debe entenderse que estos ejemplos son sólo para ilustración y que no pretenden ser completamente definitivos en cuanto a las condiciones y el alcance de esta invención. Debe apreciarse que cuando se han dado condiciones de reacción típicas (por ejemplo, temperatura, tiempos de reacción, etc.), también pueden utilizarse las condiciones tanto por encima como por debajo de los intervalos especificados, aunque generalmente de manera menos conveniente. Los ejemplos se llevan a cabo a temperatura ambiente (de aproximadamente 23ºC a aproximadamente 28ºC) y a presión atmosférica. Todas las partes y porcentajes referidos en el presente documento están basados en peso y todas las temperaturas están expresadas en grados centígrados, a menos que se especifique lo contrario.
Puede obtenerse una comprensión adicional de la invención a partir de los ejemplos no limitativos que siguen a continuación.
\newpage
Ejemplo 2
A. Preparación de bromuro de \alpha-hexametilentetramino-pinacolona
3
Se combinó \alpha-bromopinacolona (179 g, 1 mol, 1 eq.) en 2 L de acetona con hexametilentetramina (154,21 g, 1,1 mol, 1,1 eq.) y la reacción se agitó bajo N_{2} a temperatura ambiente, durante 26 horas. La suspensión resultante se filtró y la torta de filtración se lavó con éter (3 x 50 mL) y se secó a vacío a 50ºC durante la noche para proporcionar 330 g (100%) del compuesto del título que contenía un 7% de hexametilentetramina. HPLC T.R. = 0,17 min. (Phenomenex Inc., columna C18, 5 \mum, 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contenía ácido fosfórico al 0,2%, 4 mL/min, monitorización a 220 nm).
Ejemplo 4
B' Preparación de clorhidrato de \alpha-aminopinacolona
4
Se combinó bromuro de \alpha-hexametilentetramino-pinacolona (400 g, 1,254 mol, 1 eq.) en 2 L de etanol con HCl acuoso 12 N (439 mL, 5,26 mol, 4,2 eq.). La reacción se agitó a 75ºC durante 1 hora y luego se permitió que se enfriara hasta la temperatura ambiente, la suspensión resultante se filtró, el filtrado se concentró a vacío y se añadió alcohol isopropílico. La disolución se filtró de nuevo. La adición de 1,2 L de éter hizo que el material deseado precipitara desde la disolución. El material se filtró, se lavó con éter (2 x 300 mL) y se secó a vacío a 50ºC durante la noche para proporcionar 184,1 g (97%) del compuesto del título.
Ejemplo 5
C. Preparación de \alpha-N-(2-cloroacetilamino)-pinacolona
5
Se disolvió el compuesto del título del ejemplo 4 (130,96 g, 0,8637 mol, 1 eq.) en 3,025 L de CH_{2}Cl_{2} bajo N_{2} a -5ºC. Se añadió trietilamina (301 ml, 2,16 mol, 2,5 eq.), seguido por cloruro de cloroacetilo (75,7 mL, 0,450 mol, 1,1 eq.) en 175 mL de CH_{2}Cl_{2}. La disolución resultante se agitó a de -5ºC a -10ºC durante 2 horas. Se añadió agua (1,575 L), seguido por 175 mL de HCl concentrado. La fase orgánica se lavó una segunda vez con 1,75 L de HCl acuoso al 10% y luego con 500 mL de agua. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío para proporcionar 155,26 g (93,8%) del compuesto del título. HPLC T.R. = 2,27 min. (Phenomenex Inc., columna C18, 5 \mum, 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contenía ácido fosfórico al 0,2%, 4 mL/min, monitorización a 220 nm).
Ejemplo 6
D. Preparación de cloruro de 5-(t-butil)-2-oxazolilo
6
Se combinó el compuesto del título del ejemplo 5 (180,13 g, 0,9398 mol, 1 eq.) con oxicloruro de fósforo (262 mL, 2,8109 mol, 3 eq.) bajo N_{2}. La reacción calentó a 105ºC durante 1 hora, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se extinguió con 1,3 kg de hielo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 L, luego 2 x 500 mL). Los extractos orgánicos se lavaron con NaHCO_{3} acuoso saturado (4 x 1 L) que se extrajeron de nuevo varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con NaHCO_{3} acuoso saturado (500 mL) seguido por NaCl acuoso saturado (300 mL), se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío para dar un aceite marrón. El material bruto se destiló a alto vacío, a 100ºC, para proporcionar 155,92 g (96%) del compuesto del título. HPLC T.R. = 3,62 min. (Phenomenex Inc., columna C18, 5 \mum, 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contenía ácido fosfórico al 0,2%, 4 mL/min, monitorización a 220 nm).
Alternativamente, se combinó el compuesto del título del ejemplo 5 (10,0 g, 52,17 mmol, 1 eq.) en 50 mL de tetrahidrofurano (THF) con hidróxido de (metoxicarbonil-sulfamoil)trietilamonio (reactivo de Burgess, 105,70 mmol, 2,03 eq., generado in situ a partir de 9,2 mL de isocianato de clorosulfonilo, 4,4 mL de metanol y 14,8 mL de trietilamina en 100 mL de THF). La reacción se calentó hasta 45ºC durante 1,5 horas. Tras enfriamiento hasta la temperatura ambiente, la reacción se extinguió con agua (50 mL). Se separó la fase orgánica y se lavó con NaHCO_{3} saturado (2 x 50 mL) y agua (50 mL), se secó sobre MgSO_{4} y se hizo pasar a través de un pequeño tampón de gel de sílice. Se eliminó el disolvente para dar un aceite que se llevó a una mezcla de 15 mL de heptano y 90 mL de t-butil metil éter, y luego se lavó con HCl 0,2 N (2 x 25 mL), salmuera saturada (25 mL) y se secó (MgSO_{4}). La filtración y eliminación del disolvente dio 10,9 g del compuesto del título.
Ejemplo 7
E. Preparación de clorhidrato de 5-(5-t-butil)-2-oxazolilmetiltiouronio
7
Se combinó el compuesto del título del ejemplo 6 (1,77 g, 10,2 mmol, 1,02 eq.) con tiourea (0,76 g, 9,98 mmol, 1 eq.) bajo N_{2} en 10 mL de etanol absoluto. La reacción se calentó a reflujo durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a vacío. La trituración del material bruto resultante con t-butil metil éter proporcionó 2,32 g (93%) del compuesto del título. HPLC: T.R. = 2,05 min. (Phenomenex Inc., columna C18, 5 \mum, 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contenía ácido fosfórico al 0,2%, 4 mL/min, monitorización a 220 nm); ^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta 9,48 (s,3H), 6,85 (s, 1H), 4,73 (s, 2H), 1,24 (s, 9H).
Ejemplo 8
F. Preparación de 5-[5-(t-butil)-2-oxazolilmetiltio)-2-aminotiazol
8
Se añadió el compuesto del título del ejemplo 7 (1,25 g, 5 mmol, 1 eq) a una mezcla de NaOH (3,0 g, 75 mmol, 15 eq.), de agua (10 mL), tolueno (10 mL) y sulfato de tetrabutilamonio (50 mg, 0,086 mmol, 0,017 eq.). Se añadió bromhidrato de 5-bromo-2-aminotiazol (1,70 g, 5 mmol, 1 eq.) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14,5 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo, los extractos orgánicos se lavaron con agua (4 x 10 mL), se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío para proporcionar 1,1 g (82%) del compuesto del título. HPLC 86,3% a 2,75 min. (Phenomenex Inc., columna C18, 5 \mum, 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contenía ácido fosfórico al 0,2%, 4 mL/min, monitorización a 220 nm); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 6,97 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,40 (s a, 2H), 3,89 (s, 2H), 1,27 (s, 9H).
Ejemplo 9
G. Preparación de 5-[5-(t-butil)-2-oxazolilmetiltio)-2-[(N-t-butoxicarbonil)azacicloalcanoil]aminotiazol
9
Se disolvió el compuesto del título del ejemplo 8 (9,6 g, 35,6 mmol) en N,N-dimetilformamida (36 mL) y CH_{2}Cl_{2} (100 mL), a lo que se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (13,8 g, 72 mmol, 2 eq.), ácido N-t-butoxicarboil-azacicloalcanoico (12,6 g, 55 mmol, 1,5 eq.) y 4-(dimetilamino)piridina (2 g, 16 mmol, 0,45 eq.). La mezcla de reacción transparente se volvió turbia a medida que se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. Se añadieron agua (300 mL) y acetato de etilo (200 mL) y el precipitado resultante se retiró por filtración. El filtrado se extrajo con acetato de etilo, los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío para proporcionar un sólido amarillo que se combinó con el precipitado obtenido mediante filtración. El sólido se llevó a ebullición en una mezcla de etanol, acetona y agua durante 20 minutos, se filtró, se lavó con una mezcla de etanol / agua y se secó para dar 16,6 g (97%) del compuesto del título.
Ejemplo 10
H. Preparación de clorhidrato de 5-[5-(t-butil)-2-oxazolilmetiltio)-2-(azacicloalcanoil)aminotiazol
10
Se disolvió el compuesto del título del ejemplo 9 (16,6 g) en 150 mL de CH_{2}Cl_{2}, se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (30 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentró a vacío, se diluyó con agua (300 mL), se enfrió en hielo, se basificó con hidróxido de sodio y el sólido resultante se filtró y recristalizó en etanol, agua y metanol para proporcionar 11,2 g (83%) del compuesto del título como un sólido amarillo. Pudo obtenerse el clorhidrato como sólido blanco mediante la adición de 18 mL de HCl 1 N a 7 g de este material en metanol. EM: 381 [M+H]^{+}; HPLC: 100% a 3,12 min. (columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contenía ácido fosfórico al 0,2%, 4 mL/min, monitorización a 220 nm).

Claims (49)

1. Procedimiento para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula I
11
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
R es alquilo, arilo o heteroarilo;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo;
R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, halógeno, hidroxilo o alcoxilo;
R^{8} es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, CONR^{9}R^{10}, COR^{11} o COOR^{12};
R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo;
en el que, en cada una de las definiciones anteriores, "alquilo" se refiere a radicales derivados de alcanos monovalentes de cadena lineal, ramificados o cíclicos que contienen desde 1 hasta 12 átomos de carbono, que pueden estar sustituidos con hasta cuatro grupos sustituyentes en cualquier punto de unión,
m es igual a de 0 a 5; y
n es igual a de 0 a 5
que comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar una cetona \alpha-sustituida que tiene la fórmula II
12
en la que:
R y R^{1} son tal como se describieron anteriormente en el presente documento; y
L es halógeno o sulfonato; con una alquilentetramina cíclica en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados para formar una sal de amonio cuaternario que tiene la fórmula III
13
(b) hacer reaccionar la sal de amonio cuaternario que tiene la fórmula III con un ácido en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados para formar una \alpha-aminocetona que tiene la fórmula IV
14
(c) hacer reaccionar la \alpha-aminocetona con un derivado de acilo \alpha-sustituido que tiene la fórmula V
15
en el que:
R^{2}, R^{3} y L son tal como se describieron anteriormente en el presente documento; y
X es hidroxilo, halógeno o aciloxilo;
en presencia de una base en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados para formar una amida que tiene la fórmula VI
16
o, alternativamente, hacer reaccionar la \alpha-aminocetona con un ácido \alpha-sustituido en presencia de un reactivo de acoplamiento para formar la amida correspondiente que tiene la fórmula VI;
(d) hacer reaccionar la amida de fórmula VI con un reactivo deshidratante en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados para dar un derivado de 2-oxazolilalquilo que tiene fórmula VII
17
(e) hacer reaccionar el derivado de 2-oxazolilalquilo que tiene la fórmula VII con un reactivo que contiene azufre de fórmula VIII o VIII'
18
en el que
M es hidrógeno, Li, Na, K, Cs o amonio cuaternario (R_{4}N);
Y es oxígeno, azufre, NH, N-alquilo, N-arilo o N-acilo; y
Z es hidrógeno, alquilo, arilo, O-alquilo, O-arilo, S-alquilo, S-arilo, NH_{2}, N-alquilo, N-arilo o N-acilo;
en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados para dar un compuesto de sulfuro de 2-oxazolilalquilo que tiene la fórmula IX
19
en el que
Y y Z son tal como se definieron anteriormente;
(f) hacer reaccionar el sulfuro de 2-oxazolilalquilo que tiene la fórmula IX con un compuesto de 5-halo-2-aminotiazol que tiene la fórmula X
20
en presencia de una base en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados para dar un compuesto de 5-(2-oxazolilmetiltio)-2-aminotiazol que tiene la fórmula XI
21
(g) hacer reaccionar el 5-(2-oxazolilmetiltio)-2-aminotiazol que tiene la fórmula XI con un derivado de ácido azacicloalcanoico que tiene la fórmula XII
22
en el que
R^{6}, R^{7} y X son tal como se describieron anteriormente;
P es un grupo protector de nitrógeno;
m es igual a de 0 a 5; y
n es igual a de 0 a 5;
en presencia de un reactivo de acoplamiento en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados para formar una tiazolilamida; y
\newpage
(h) hacer reaccionar la tiazolilamida con un reactivo de desprotección en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados para formar el compuesto de fórmula I.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la cetona \alpha-sustituida en la etapa (a) es una \alpha-halocetona.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que la \alpha-halocetona es una \alpha-halocetona alifática o una \alpha-halocetona aromática.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, en la \alpha-halocetona es \alpha-halopinacolona.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que la \alpha-halopinacolona es \alpha-bromopinacolona.
6. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el disolvente en la etapa (a) es un hidrocarburo, un éter, una amida, una cetona o una mezcla de los mismos.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que el disolvente es la cetona y la cetona es acetona.
8. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la alquilentetramina cíclica en la etapa (a) es hexametilentetramina.
9. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el ácido en la etapa (b) es HCl, HBr, HI, H_{2}SO_{4} o H_{3}PO_{4}.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que el ácido es HCl.
11. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el disolvente en la etapa (b) es un hidrocarburo, un éter, un alcohol o una mezcla de los mismos.
12. Procedimiento según la reivindicación 11, en el que el disolvente es el alcohol y el alcohol es etanol.
13. Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende además aislar el producto de \alpha-aminocetona como la forma de sal o de base libre antes de llevar a cabo la etapa (c).
14. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el derivado de acilo \alpha-sustituido en la etapa (c) es un haluro de \alpha-haloacilo.
15. Procedimiento según la reivindicación 14, en el que el haluro de \alpha-haloacilo es cloruro de \alpha-cloroacetilo.
16. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la base en la etapa (c) es una amina orgánica aromática o una amina orgánica alifática.
17. Procedimiento según la reivindicación 16, en el que la base es la amina orgánica alifática y la amina orgánica alifática es trietilamina.
18. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el ácido \alpha-sustituido en la etapa (c) es un haluro de \alpha-haloácido y el reactivo de acoplamiento es soluble en agua.
19. Procedimiento según la reivindicación 18, en el que el reactivo de acoplamiento es una carbodiimida, un haloformiato o un haluro de tionilo.
20. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el reactivo deshidratante en la etapa (d) es un ácido, anhídrido de ácido o una base.
21. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el reactivo deshidratante en la etapa (d) es ácido sulfúrico concentrado, ácido polifosfórico, óxido de triclorofósforo, óxido de tribromofósforo o hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil)trietilamonio.
22. Procedimiento según la reivindicación 21, en el que el reactivo deshidratante es hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil)trietilamonio.
23. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el disolvente en la etapa (d) es tetrahidrofurano.
24. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el reactivo deshidratante es hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil)trietilamonio y el disolvente es tetrahidrofurano.
25. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el reactivo que contiene azufre en la etapa (e) es una tiourea N-sustituida, una tiourea no sustituida, un tioácido o una sal del mismo, o un ácido xántico o una sal del mismo.
\newpage
26. Procedimiento según la reivindicación 25, en el que el reactivo que contiene azufre es tiourea, ácido tioacético o la sal del mismo o la sal de potasio del ácido etilxántico.
27. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el compuesto de 5-halo-2-aminotiazol en la etapa (f) es 5-bromo-2-aminotiazol.
28. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la base en la etapa (f) es un hidróxido metálico, un alcóxido metálico, un carbonato metálico o una amina acuosa.
29. Procedimiento según la reivindicación 28, en el que la base es el hidróxido metálico y el hidróxido metálico es hidróxido de sodio.
30. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el disolvente en la etapa (f) es un hidrocarburo, un hidrocarburo halogenado, un éter, un éster, una amida, un alcohol o una mezcla de los mismos.
31. Procedimiento según la reivindicación 30, en el que el disolvente es el hidrocarburo halogenado y el hidrocarburo halogenado es diclorometano.
32. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el grupo protector de nitrógeno en la etapa (g) es Boc o Cbz.
33. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el reactivo de acoplamiento en la etapa (g) es una carbodiimida, un haloformiato o un haluro de tionilo.
34. Procedimiento según la reivindicación 33, en el que el reactivo de acoplamiento es la carbodiimida y la carbodiimida es una alquilcarbodiimida.
35. Procedimiento para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula III
23
o una sal del mismo, en el que:
R es alquilo;
R^{1} es hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo; y
L es halógeno o sulfonato;
en el que, en cada una de las definiciones anteriores, "alquilo" se refiere a radicales derivados de alcanos monovalentes de cadena lineal, ramificados o cíclicos que contienen desde 1 hasta 12 átomos de carbono, que pueden estar sustituidos con hasta cuatro grupos sustituyentes en cualquier punto de unión, que comprende hacer reaccionar una cetona \alpha-sustituida que tiene la fórmula II
24
en la que:
R, R^{1} y L son tal como se describieron anteriormente en el presente documento;
con una alquilentetramina cíclica en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados para formar el compuesto de fórmula III,
en el que el disolvente o mezcla de disolventes comprende una cetona.
36. Procedimiento según la reivindicación 35, en el que la cetona es acetona.
37. Procedimiento para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula III
25
o una sal del mismo, en el que:
R es t-butilo;
R^{1} es hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo; y
L es halógeno o sulfonato;
en el que, "alquilo" se refiere a radicales derivados de alcanos monovalentes de cadena lineal, ramificados o cíclicos que contienen desde 1 hasta 12 átomos de carbono, que pueden estar sustituidos con hasta cuatro grupos sustituyentes en cualquier punto de unión,
que comprende hacer reaccionar una cetona \alpha-sustituida que tiene la fórmula II
26
en la que:
R, R^{1} y L son tal como se describieron anteriormente en el presente documento;
con una alquilentetramina cíclica en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados para formar el compuesto de fórmula III.
38. Procedimiento según la reivindicación 37, en el que la cetona \alpha-sustituida es una \alpha-halopinacolona.
39. Procedimiento según la reivindicación 38, en el que la \alpha-halopinacolona es \alpha-bromopinacolona.
40. Procedimiento según la reivindicación 35 o la reivindicación 37, en el que la alquilentetramina cíclica es hexametilentetramina.
41. Procedimiento para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula IX
27
o una sal del mismo, en el que:
R es alquilo, arilo o heteroarilo;
R^{1}, R^{2}, y R^{3} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo;
Y es O, S, NH, N-alquilo, N-arilo o N-acilo; y
Z es hidrógeno, alquilo, arilo, O-alquilo, O-arilo, S-alquilo, S-arilo, NH_{2}, N-alquilo, N-arilo o N-acilo;
en el que, en cada una de las definiciones anteriores, "alquilo" se refiere a radicales derivados de alcanos monovalentes de cadena lineal, ramificados o cíclicos que contienen desde 1 hasta 12 átomos de carbono, que pueden estar sustituidos con hasta cuatro grupos sustituyentes en cualquier punto de unión, que comprende las etapas de hacer reaccionar un derivado de 2-oxazolilalquilo que tiene la fórmula VII
28
en el que
R, R^{1}, R^{2}, y R^{3} son tal como se describieron anteriormente en el presente documento; y
L es halógeno o sulfonato;
con un reactivo que contiene azufre en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados para formar el compuesto de fórmula IX.
42. Procedimiento según la reivindicación 41, en el que el reactivo que contiene azufre es una tiourea N-sustituida, una tiourea no sustituida, un tioácido o una sal del mismo, o un ácido xántico o una sal del mismo.
43. Procedimiento según la reivindicación 42, en el que el reactivo que contiene azufre es tiourea, ácido tioacético o la sal del mismo o la sal de potasio del ácido etilxántico.
44. Procedimiento según la reivindicación 41, en el que el disolvente es un hidrocarburo, un hidrocarburo halogenado, un éter, un éster, una amida, un alcohol o una mezcla de los mismos.
45. Procedimiento según la reivindicación 44, en el que el disolvente es el alcohol y el alcohol es metanol o etanol.
46. Compuesto que tiene la fórmula III
29
o una sal del mismo, en el que
R es t-butilo;
R^{1} es hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo; y
L es halógeno o sulfonato,
en el que "alquilo" se refiere a radicales derivados de alcanos monovalentes de cadena lineal, ramificados o cíclicos que contienen desde 1 hasta 12 átomos de carbono, que pueden estar sustituidos con hasta cuatro grupos sustituyentes en cualquier punto de unión.
47. Compuesto según la reivindicación 46, en el que R^{1} es hidrógeno.
48. Compuesto según la reivindicación 47, en el que L es halógeno.
49. Compuesto según la reivindicación 46, en el que el compuesto es bromuro de \alpha-hexametilentetraamino-pinacolona.
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