MX2008000971A - Derivado de propanamida sustituida y composicion farmaceutica que comprende al mismo. - Google Patents

Derivado de propanamida sustituida y composicion farmaceutica que comprende al mismo.

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MX2008000971A
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Tomio Kimura
Kazumasa Aoki
Koji Suda
Kentoku Gotanda
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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Abstract

Es un objetivo de la presente invencion proveer un derivado de propanamida sustituida o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo que es util como una gente profilactico o terapeutico para una enfermedad metabolica osea; la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende un compuesto que tiene la formula general (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo (ver formula (I)): [en donde, R1 representa un grupo arilo de C6-C10 que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente a, por ejemplo; R2 representa un grupo arilo de C6-C10 que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente a, por ejemplo; y X representa un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi de C1-C6, por ejemplo].

Description

DERIVADO DE PROPANAMIDA SUSTITUIDA Y COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE COMPRENDE AL MISMO CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a un derivado de propanamida sustituida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es útil para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad metabólica ósea tales como osteoporosis, hipercalcemia, metástasis ósea del cáncer, enfermedad periodontal, enfermedad ósea de Paget, u osteoartrosis.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En general, en el metabolismo óseo normal, la reabsorción ósea por osteoclastos se balancea con la formación ósea por osteoblastos para mantener la homeostasis. Se piensa que un desbalance entre la reabsorción ósea y la formación del hueso ocasiona las enfermedades metabólicas del hueso. Los huesos retienen aproximadamente 99% del calcio total en un cuerpo vivo y desempeña un papel importante en el mantenimiento de una concentración constante del calcio en la sangre mediante la formación del hueso y la reabsorción del hueso. Si los osteoclastos, que son principalmente responsables de la reabsorción ósea, se forman o activan de manera anormal, la reabsorción ósea se acelera para incrementar la concentración del calcio en sangre, y así se ocasionan las enfermedades metabólicas óseas, tales como hipercalcemia. Convencionalmente, para las enfermedades metabólicas óseas, se ha llevado a cabo la terapia de reemplazo hormonal utilizando estrógeno o las similares o se ha administrado un agente terapéutico tales como un bisfosfonato o una calcitonina que suprime al aactividad del osteoclasto (refiérase al Documento No de Patente 1). Sin embargo, ninguno de estos agentes existentes puede ser satisfactorio para tratar esencialmente la hipercalcemia o las enfermedades metabólicas óseas, y por lo tanto se desea el desarrollo de agentes que tienen alta eficiencia terapéutica. Los siguientes derivados de propanamida sustituida se conocen hasta la fecha. (1) El documento de Patente 1 describe derivados de fenilalanina que se muestran en el cuadro 1 que tienen un efecto analgésico y un efecto vasodilador y se espera que tengan efectos terapéuticos sobre, por ejemplo, síndromes de parálisis cerebral. Sin embargo, el documento no menciona una actividad supresora de la reabsorción ósea en modo alguno (refiérase al Documento de Patente 1).
CUADRO 1 No R*3 R3- 1 H 0 ^ _-~ . ^ NÍCH7CHJ)J (CH,)3CH3 2 H H (CHj)2Ü H 3 H OH (CH_)2CH3 4 H OH (CH )3CH3 5 H OH (CH2)5CH3 6 H OCOCßH5 (CH2)2CH3 7 H OCOCßH5 (CH2)3CH3 8 H OCOC¿H5 (CH2){CH3 9 CH3 0^ . ^"^ NÍCHCHJCHJ^ (^2)3 CH3 10 CH3 OH (CH2)3CH3 15 11 CH3 OH (CH2)?CH3 12 CH3 OCOC*Hj (CHj)}CH3 13 CH3 OCO Hj 20 16 Cl ^/ NíCHjCH^j (CH2)3CH3 17 Cl OH (CHjJ^C?^ 18 Cl ooo<?>c?-C6Hs) (CH_)3CH3 (2) Documento de Patente 2 describe derivados de fenilalanina que se muestran en el cuadro 2 que tienen una actividad inhibidora de catepsina B, pero no menciona una actividad supresora de la reabsorción ósea en modo alguno (refiérase al Documento de Patente 2).
CUADRO 2 R1b No. R¿b RJ° R« R5D 1 H H 4-(2-piridin-4-il-amino-tiazol-4-¡l)fen¡lo H 2 H H (4-morfolin-4-¡l)fen¡lo H 3 H H morfolin-4-ilo H 4 ciclopropilo (4-morfolin-4-¡l)fen¡lo H 5 H H (4-morfol¡n-4-il)fenilo CH3 6 H H 4-[2-(4-metilpiperaz¡n-1-il)-tiazol-4- H il]fen¡lo 7 H H CH3 (4-morfol¡n-4-¡l)fen¡lo H 8 H H CH2CH3 (4-morfolin-4-il)fen¡lo H (3) Documento de Patente 3 describe derivados de fenilalanina que se muestran en el cuadro 3 que tienen una actividad inhibidora de catepsina S, pero no menciona una actividad supresora de la reabsorción ósea en modo alguno (refiérase al Documento de Patente 3).
CUADRO 3 1 3,4-dicloro 3-metilo 2 H 3-bromo 3 2-toliloxi 3-metilo 4 3-(2-metiltiazol-4-ilo) H 5 3-ciano H 6 4-metilo 3-metilo 7 3-metilo 4-(4-dimetilaminofenilo) 8 2,4,5-trimetilo H 9 3-bromo-4-metilo H 10 4-metoxi-3,5-dimetilo H 11 4-benzoiloxi-3,5-dimetilo H 12 3,5-dicloro 3-metilo 13 2-cloro-3-metilo H 14 2,3-dimetilo 3-metilo 15 3,5-dimetilo 3-metilo 16 3-cloro 3-metilo 17 3-metilo 4-metoxi 18 3-metilo 4-fenoxi 19 3-metilo 4-(4-clorofenoxi) 20 3-metilo 4-(2-metoxipiridin-5-ilo) 21 3-metilo 4-(2,4-dimetoxipiridin-5-ilo) 22 3-metilo 4-(3-acetilfenilo) 23 3-metilo 4-(4-hidroxifenilo) 24 3-metilo 4-(2-acetilfenilo) 25 3-metilo 4-(2,5-diclorofenilo) 26 3-metilo 4-(2,4-dimetoxifenilo) 27 3-metilo 4-(3-hidroxímetilfenilo) 28 3-metilo 4-(5-fluoro-2-metilfenilo) 29 3-metilo 4-(4-hidroximetilfenilo) 30 3-metilo 4-(3,4-dimetoxifenilo) 31 3-metilo 4-(3-aminofenilo) 32 3-metilo 4-(2,3-dimetoxifenilo) 33 3-metilo 4-(4-clorofenilo) 34 3-metilo 4-(piridin-4-ilo) 35 3-metilo 4-(4-cianofenilo) 36 3-metilo 4-(tiofen-3-ilo) 37 3-metilo 4-(piridin-3-ilo) 38 3-metilo 4-(3-nitrofenilo) 39 3-metilo 4-(2-nitrofenilo) 40 3-metilo 4-fenilo 41 3-metilo 4-(3-metilfenoxi) 42 3-metilo 4-t-butilo 43 3-metilo 4-trifluorometilo 44 3-metilo 3-trifluorometilo 45 3-metilo 4-benciloxy 46 3-metilo 4-fluoro 47 3-metilo 4-nitro 48 3-metilo 4-cloro 49 3-metilo 4-bromo 50 3-metilo 4-ciano 51 3-metilo 2-trifluorometilo 52 3-metilo 3-metilo 53 3-metilo 3,4-difluoro 54 3-metilo 3-fluoro 55 3-metilo 4-metilo 56 3-metilo 4-acetamido 57 3-metilo 3,4-dicloro 58 3-metilo 3,5-difluoro 59 3-metilo 3,5-dicloro 60 3-metilo 4-hidroxi 61 3-metilo 4-t-butoxi 62 3-metilo 4-yodo 63 H 3-metoxi [Documento de Patente 1] Patente de E.U.A. No. 4004008 [Documento de Patente 2] Publicación Internacional No. WO 2004/026851 [Documento de Patente 3] Publicación Internacional No. WO 2004/084842 [Documento No de Patente 1] Mohammad M. Iqbal, et al., Missouri Medicine, 2002, vol. 99, p. 19.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Un objetivo de la presente invención es proveer un derivado de propanamida sustituida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es útil para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad metabólica ósea tales como osteoporosis, hipercalcemia, metástasis ósea del cáncer, enfermedad periodontal, enfermedad ósea de Paget, u osteoartrosis. Los presentes inventores han llevado a cabo estudios intensivos sobre los compuestos que tienen una excelente actividad de disminución de la concentración del calcio en sangre y una actividad supresora de la disminución de la masa ósea, y como un resultado, han encontrado el hecho de que un derivado de propanamida sustituida que tiene la fórmula general (I) (en adelante referido como un compuesto de la presente invención) tiene baja toxicidad, muestra farmacocinéticas favorables, tiene una excelente actividad supresora de la reabsorción ósea y una actividad que disminuye la concentración del calcio en sangre y una actividad supresora de la disminución de la masa ósea asociada con éste, y es útil para la profilaxis o el tratamiento para una enfermedad metabólica ósea tales como osteoporosis, hipercalcemia, metástasis ósea del cáncer, enfermedad periodontal, enfermedad ósea de Paget, u osteoartrosis. Por lo tanto, la presente invención ha sido completada. La presente invención se describirá ahora a continuación. La presente invención provee (1) una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo para uso como un supresor de la reabsorción del hueso: [en donde, R1 representa un grupo arilo de Cß-C-io que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente a o un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente a; R2 representa un grupo arilo de C6-C10 que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente a, grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente a, o grupos heterociclilo de 3 a 6 miembros que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente a; y X representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de C-?-C6, un grupo alcoxi de CrC6 que está sustituido por un grupo hidroxilo, o un grupo que tiene la fórmula N(R3)R4 (en donde, R3 y R4 son los mismos o son diferentes y cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C-i-Cß que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, un grupo haloalquilo de CrC6, un grupo hidroxialquilo de CI-CT que puede estar protegido por un grupo protector hidroxilo, un grupo alcoxi de C Cß que puede estar sustituido por un grupo hidroxilo, un grupo cicloalquilo de C3-C6 que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente a, un grupo alquenilo de C2-C6 que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente a, un grupo arilo de Ce-Cío que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente a, o un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente a; o R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al cual R3 y R4 están unidos, forman un grupo heterociclilo de 3 a 6 miembros que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß), en donde, el grupo sustituyente a es un grupo que consiste de grupos hidroxilo, grupos nitro, grupos ciano, grupos amino, grupos alquilamino de C C6, grupos dialquilamino de C Cß, grupos cicloalquilamino de C3-C6, grupos acetamido, átomos de halógeno, grupos alquilo de C Ce que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, grupos haloalquilo de C?-C6, grupos cicloalquilo de C3-C6, grupos heterociclilo de 3 a 6 miembros, grupos cicloalquenilo de C3-C6, grupos arilo de C6-C10 que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?, grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?, grupos alcoxi de C Ce que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, grupos haloalcoxi de C?-C6, grupos alcoxi de CrC6-alcoxi de C?-C6 que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, grupos alqueniloxi de C2-C6 que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, grupos alquiniloxi de C2-C6 que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, grupos cicloalquiloxi de C3-C6, grupos heterocicliloxi de 3 a 6 miembros, grupos ariloxi de C6-C?0 que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?, grupos alquilenoxi de C Cß, grupos alquilendioxi de C-?-C6, grupos alquiltio de C?-C6 que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, grupos haloalquiltio de C-i-Cß, grupos alquilsulfonilo de C-?-C6 que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, grupos haloalquilsulfonilo de CrC6, grupos alquilcarbonilo de C C6 que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, grupos haloalquilcarbonilo de C-?-C6l y grupos arilcarbonilo de C6-C10 que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?; el grupo sustituyente ß es un grupo que consiste de grupos carboxilo, grupos alcoxicarbonilo de C C6, grupos carbamoilo, grupos ciano, grupos amino, grupos tiol, grupos alquiltio de C Ce, grupos acilo de C2-C6, grupos acetamido, grupos N-arilacetamido de C6-C?0, grupos alcoxicarbonilamido de C?-C6, grupos urea, grupos cicloalquilo de C3-C6 que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?, grupos cicloalquenilo de C3-C6, grupos heterociclilo de 3 a 6 miembros, grupos alquenilo de C2-C6 que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?, grupos alquinilo de C2-C6 que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?, grupos arilo de C6-C-?o que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?, grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?, grupos alcoxi de CrC6, grupos ariloxi de C6-C-?o que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?, grupos cicloalquiloxi de C3-C6, y un grupo oxima que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?; y el grupo sustituyente ? es un grupo que consiste de átomos de hidrógeno, grupos hidroxilo, grupos ciano, grupos amino, grupos alquilamino de CrC6, grupos dialquilamino de CrC6, grupos amino cíclico de C2-C6, átomos de halógeno, grupos alquilo de Ci-Ce, grupos cicloalquilo de C3-C6l grupos haloalquilo de CrCß, grupos alcoxi de CrCß, grupos aciloxi de C2-C6, grupos haloalcoxi de CrCß, grupos cicloalquiloxi de C3-C6, grupos alquilendioxi de CrC6, y grupos fenilo]. Los ejemplos preferibles de la composición anteriormente mencionada son: (2) la composición de conformidad con la anterior (1), en donde, R1 es un grupo fenilo que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente a o un grupo piridilo que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente a; (3) la composición de conformidad con la anterior (1), en donde, R1 es un grupo fenilo que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente a; (4) la composición de conformidad con la anterior (1), en donde, R1 es un grupo fenilo que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo que consiste de grupos alcoxi de CrCe que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, grupos haloalcoxi de CrCe, grupos alqueniloxi de C2-C6, y grupos ariloxi de C6-C10 que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?; (5) la composición de conformidad con la anterior (1), en donde, R1 es un grupo 4-(propoxi)fenilo, 4-(isobutiloxi)fenilo, 4-[(ciclopropil)metoxi]fenilo, 4-[2-(ciclopropil)etoxi]fenilo, 4-[3- (ciclopropil)propoxi]fenilo, 4-[(ciclobutil)metoxi]fenilo, 4- [(ciclopentil)metoxi]fenilo, 4-[2-(ciclopentil)etoxi]fenilo, 4-[2-(fenil)etoxi]fenilo, 4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]fenilo, 4-[2-(4-clorofenil)etoxi]fenilo, 4-[(2,2-difluorociclopropan-1-il)metoxi]fenilo, 4-(2,2-difluoroetoxi)fenilo, 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenilo, 4-(3,3,3-trifluoropropoxi)fenilo, 4.(4,4,4. trifluorobutoxi)fenilo, 4-[((E)-buten-2-il)oxi]fenilo, 4-[4- (trifluorometil)fenoxi]fenilo, 4-(4-metoxifenoxi)fenilo, 4-(4-clorofenoxi)fenilo, o 4-(4-fluorofenoxi)fenilo; (6) la composición de conformidad con cualquiera seleccionada a partir de las anteriores (1) a (5), en donde, R2 es un grupo arilo de C6-C10 que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente a; (7) la composición de conformidad con cualquiera seleccionada a partir de las anteriores (1) a (5), en donde, R2 es un grupo fenilo que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente a; (8) la composición de conformidad con cualquiera seleccionada a partir de las anteriores (1) a (5), en donde, R2 es un grupo fenilo que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo que consiste de átomos de halógeno, grupos alquilo de CrCß, grupos haloalquilo de C Ce, grupos cicloalquilo de C3-C6, grupos alcoxi de CrCß, grupos cicloalquiloxi de C3-C6, grupos haloalcoxi de CrCß, grupos alquiltio de CrCß, grupos haloalquiltio de CrCe, y grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros; (9) la composición de conformidad con cualquiera seleccionada a partir de las anteriores (1) a (5), en donde, R2 es un grupo 4-fluorofenilo, 4- clorofenilo, 4-(etil)fenilo, 4-(propil)fenilo, 4-(isopropil)fenilo, 4- (trifluorometil)fenilo, 4-(ciclopropil)fenilo, 4-metoxifenilo, 4-(etoxi)fenilo, 4-(isopropiloxi)fenilo, 4-(ciclopropiloxi)fenilo, 4-(difluorometoxi)fenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 4-(2,2-difluoroetoxi)fenilo, 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenilo, 4-metiltiofenilo, 4-trifluorometiltiofenilo, o 4-(1-pirrolil)fenilo; (10) la composición de conformidad con cualquiera seleccionada a partir de las anteriores (1) a (5), en donde, R2 es un grupo 4-(etil)fenilo, 4-(propil)fenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 4-(ciclopropil)fenilo, 4-(etoxi)fenilo, 4-(isopropiloxi)fenilo, 4-(ciclopropiloxi)fenilo, 4-(difluorometoxi)fenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 4-(2,2-difluoroetoxi)fenilo, 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenilo, 4-metiltiofenilo, o 4-(1-pirrolil)fenilo¡ (11) la composición de conformidad con cualquiera seleccionada a partir de las anteriores (1) a (10), en donde, X es un grupo que tiene la fórmula N(R3)R4 (en donde, R3 representa un grupo haloalquilo de CrC6, un grupo alquilo de CrCe que puede estar sustituido por grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente ß, o un grupo hidroxialquilo de CrCe que puede estar protegido por un grupo protector hidroxilo, y R4 representa un átomo de hidrógeno); (12) la composición farmacéutica de conformidad con la anterior (11), en donde, R3 es un grupo haloalquilo de CrCe, un grupo hidroxialquilo de CrCe que puede estar protegido por un grupo protector hidroxilo, un grupo alquilo de C C5-metilo que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, un grupo arilo de Cß-C-io-metilo que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, o un grupo cicloalquilo de C3-C6-metilo que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß; (13) la composición farmacéutica de conformidad con la anterior (11), en donde, R3 es un grupo hidroxialquilo de C Ce que puede estar protegido por un grupo protector hidroxilo o un grupo cicloalquilo de C3-C6-alquilo de CrCe que puede estar sustituido por un grupo hidroxilo; (14) la composición farmacéutica de conformidad con la anterior (11), en donde, R3 es un grupo hidroxialquilo de C2-C que puede estar protegido por un grupo protector hidroxilo o un grupo cicloalquilo de C3-C6-alquilo de C2-C que puede estar sustituido por un grupo hidroxilo; (15) la composición farmacéutica de conformidad con la anterior (11), en donde, R3 es un grupo (l-hidroxiciclopropil)metilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-acetoxietilo, 2-(morfolin-4-ilacetoxi)etilo, o 2-(3-carboxipropioniloxi)etilo; y (16) la composición farmacéutica de conformidad con cualquiera seleccionada a partir de las anteriores (1) a (15), en donde, la fórmula general (I) es la fórmula general (l-a): R' Además, la presente invención provee (17) un compuesto que tiene la fórmula general (I') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: [en donde, R5 y R6 son los mismos o son diferentes y cada uno representa independientemente un grupo seleccionado a partir del grupo que consiste de grupos nitro, grupos ciano, grupos amino, grupos alquilamino de CrCe, grupos dialquilamino de CrCe, grupos cicloalquilamino de C3-C6, grupos acetamido, átomos de halógeno, grupos alquilo de CrCß que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, grupos haloalquilo de CrC6, grupos cicloalquilo de C3-C6, grupos heterociclilo de 3 a 6 miembros, grupos cicloalquenilo de C3-C6, grupos arilo de C6-C?0 que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?, grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?, grupos alcoxi de CrCe que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, grupos haloalcoxi de CrCe, grupos alcoxi de CrCe-alcoxi de C C6 que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, grupos alqueniloxi de C2-C6 que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, grupos alquiniloxi de C2-C6 que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, grupos cicloalquiloxi de C3-C6, grupos heterocicliloxi de 3 a 6 miembros, grupos ariloxi de C6-C10 que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?, grupos alquilenoxi de C C6, grupos alquilendioxi de CrCß, grupos alquiltio de C?-C6 que pueden estar sustituidos por grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente ß, grupos haloalquiltio de CrCe, grupos alquilsulfonilo de CrCe que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, grupos haloalquilsulfonilo de CrCe, grupos alquilcarbonilo de C Ce que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, grupos haloalquilcarbonilo de CrCe, y grupos arilcarbonilo de C6-C?0 que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?; R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C6, un grupo alcoxi de d-Ce-alquilo de CrC6, un grupo haloalquilo de CrC6, un grupo hidroxialquilo de CrCß que puede estar protegido por un grupo protector hidroxilo, o un grupo cicloalquilo de C3-C6-alquilo de CrCe que puede estar sustituido por un grupo hidroxilo; R8 y R9 son los mismos o son diferentes y cada uno representa independientemente un grupo seleccionado a partir del grupo que consiste de átomos de halógeno, grupos alquilo de CrC3, grupos haloalquilo de CrC3, y grupos alcoxi de CrC3; m representa un entero de 0 a 4; n representa un entero de 0 a 4; el grupo sustituyente ß es un grupo que consiste de grupos carboxilo, grupos alcoxicarbonilo de CrCe, grupos carbamoilo, grupos ciano, grupos amino, grupos tiol, grupos alquiltio de C C6, grupos acilo de C2-C6, grupos acetamido, grupos N-arilacetamido de C6-C?o, grupos alcoxicarbonilamido de CrC6, grupos urea, grupos cicloalquilo de C3-C6 que pueden estar sustituidos por grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente ?, grupos cicloalquenilo de C3-C6, grupos heterociclilo de 3 a 6 miembros, grupos alquenilo de C2-C6 que pueden estar sustituidos por grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente ?, grupos alquinilo de C2-C6 que pueden estar sustituidos por grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente ?, grupos arilo de C6-C10 que pueden estar sustituidos por grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente ?, grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros que pueden estar sustituidos por grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente ?, grupos alcoxi de CrCe, grupos ariloxi de C6-C?0 que pueden estar sustituidos por grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente ?, grupos cicloalquiloxi de C3-C6, y un grupo oxima que puede estar sustituido por grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente ?; y el grupo sustituyente ? es un grupo que consiste de átomos de hidrógeno, grupos hidroxilo, grupos ciano, grupos amino, grupos alquilamino de CrCe, grupos dialquilamino de CrCß, grupos amino cíclico de C2-C6, átomos de halógeno, grupos alquilo de CrCe, grupos haloalquilo de CrCß, grupos cicloalquilo de C3-C6, grupos alcoxi de CrCe, grupos aciloxi de C2-C6, grupos haloalcoxi de CrCe, grupos cicloalquiloxi de C3-C6, grupos alquilendioxi de CrC6, y grupos fenilo]. Los ejemplos preferibles del compuesto anteriormente mencionado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo son: (18) el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con el anterior (17), en donde, R5 representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo de CrCe que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, un grupo haloalquilo de CrC6, un grupo cicloalquilo de C3-C6, un grupo alcoxi de CrCe que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, un grupo haloalcoxi de CrCß, un grupo cicloalquiloxi de C3-C6, un grupo alqueniloxi de C2-C6, o un grupo ariloxi de C6-C?0 que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?; (19) el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con el anterior (17), en donde, R5 representa un grupo alcoxi de CrCß que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, un grupo haloalcoxi de CrCß, un grupo alqueniloxi de C2-C6, o un grupo ariloxi de C6-C?0 que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?; (20) el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con el anterior (17), en donde, R5 es un grupo propoxi, isobutiloxi, (ciclopropil)metoxi, 2-(ciclopropil)etoxi, 3-(ciclopropil)propoxi, (ciclobutil)metoxi, (ciclopentil)metoxi, 2-(ciclopentil)etoxi, 2-(fenil)etoxi, 2-(4-metoxifenil)etoxi, 2-(4-clorofenil)etoxi, (2,2-difluorociclopropan-1-il)metoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 3,3,3-trifluoropropoxi, 4,4,4-trifluorobutoxi, ((E)-buten-2-il)oxi, 4-(trifluorometil)fenoxi, 4-metoxifenoxi, 4-clorofenoxi, o 4-fluorofenoxi; (21) el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera seleccionado a partir del anterior (17) a (20), en donde, R6 es un grupo seleccionado a partir del grupo que consiste de átomos de halógeno, grupos alquilo de CrCe, grupos haloalquilo de CrC6, grupos cicloalquilo de C3-C6, grupos alcoxi de CrCe, grupos cicloalquiloxi de C3-C6, grupos haloalcoxi de CrCß, grupos alquiltio de CrC6, grupos haloalquiltio de CrCe, y grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros; (22) el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera seleccionado a partir del anterior (17) a (20), en donde, R6 es un átomo de flúor o de cloro, o un grupo etilo, propilo, isopropilo, trifluorometilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropiloxi, ciclopropiloxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, metiltio, trifluorometiltio, o pirrolilo; (23) el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera seleccionado a partir del anterior (17) a (20), en donde, R6 es un grupo etilo, propilo, trifluorometilo, ciclopropilo, etoxi, isopropiloxi, ciclopropiloxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, o 2,2-difluoroetoxi; (24) el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera seleccionado a partir del anterior (17) a (23), en donde, R7 es un grupo alquilo de C C3l un grupo alcoxi de CrC3-alquilo de C2-C , un grupo haloalquilo de C2-C , un grupo hidroxialquilo de C2-C4 que puede estar protegido por un grupo protector hidroxilo, o un grupo cicloalquilo de C3-C6-alquilo de C2-C que puede estar sustituido por un grupo hidroxilo; (25) el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera seleccionado a partir del anterior (17) a (23), en donde, R7 es un grupo hidroxialquilo de C2-C4 que puede estar protegido por un grupo protector hidroxilo o un grupo cicloalquilo de C3-C6-alquilo de C2-C4 que puede estar sustituido por un grupo hidroxilo; (26) el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera seleccionado a partir del anterior (17) a (23), en donde, R7 es un grupo (l-hidroxiciclopropil)metilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-acetoxietilo, 2-(morfolin-4-ilacetoxi)etilo, o 2-(3-carboxipropioniloxi)etilo; (27) el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera seleccionado a partir del anterior (17) a (26), en donde, R8 es un átomo de cloro, un átomo de flúor, o un grupo metilo; (28) el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera seleccionado a partir del anterior (17) a (26), en donde, R8 es un átomo de flúor; (29) el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera seleccionado a partir del anterior (17) a (28), en donde, R9 es un átomo de cloro, un átomo de flúor, o un grupo metilo; (30) el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera seleccionado a partir del anterior (17) a (28), en donde, R9 es un átomo de flúor; (31) el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera seleccionado a partir del anterior (17) a (30), en donde, m es 0 ó 1 ; (32) el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera seleccionado a partir del anterior (17) a (31), en donde, n es 0 ó 1 ; (33) el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera seleccionado a partir del anterior (17) a (32), en donde, la fórmula general (I1) es la fórmula general (l'-a): (34) el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con el anterior (17), en donde, el compuesto que tiene la fórmula general (!') es cualquiera de los siguientes compuestos: 4-(ciclopropilmetoxi)-N-{1-[4-(ciclopropiloxi)bencil]-2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxoetil}benzamida, N-{1-(4-ciclopropilbencil)-2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxoetil}-4-(ciclopropilmetoxi)benzamida, 4-(ciclopropilmetoxi)-N-{1-[4-(difluorometoxi)bencil]-2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxoetil}benzamida, 4-(ciclopropilmetoxi)-N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]etil}benzamida, 4-(ciclopropilmetoxi)-N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1-[4-(trifluorometil)bencil]etil}benzamida, 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-{1-[4-(difluorometoxi)bencil]-2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxoetil}benzamida, 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]etil}benzamida, 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1 -[4- (trifluorometil)bencil]etil}benzamida, 4-(3-ciclopropilpropoxi)-N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]etil}benzamida, N-{1-[4-(difluorometoxi)bencil]-2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxoetil}-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida, N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]etil}-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida, N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1-[4-(trifluorometil)bencil]etil}-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida, 4-(2,2-difluoroetoxi)-N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]etil}benzamida, 4-[(2,2-difluorociclopropil)metoxi]-N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]etil}benzamida, N-{1-[4-(difluorometoxi)bencil]-2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxoetil}-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]benzamida, N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]etil}-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]benzamida, N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1-[4-(trifluorometil)bencil]etil}-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]benzamida, N-{2-(metilamino)-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]etil}-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida, N-{2-{[(2R)-2-hidroxipropil]amino}-2-oxo-1 -[4- (trifluorometoxi)bencil]etil}-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida, N-{2-[(2-fluoroetil)amino]-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]etil}-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida, N-{2-amino-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]etil}-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida, N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]etil}-4-(4,4,4-trifluorobutoxi)benzamida, y N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]etil}-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida; y (35) el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con el anterior (34), en donde, la configuración absoluta es S. Además, la presente invención provee: (36) una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera seleccionado a partir del anterior (17) a (35) como un ingrediente activo; (37) una composición farmacéutica de conformidad con la anterior (36), para uso como un supresor de la reabsorción del hueso; (38) una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera seleccionada a partir de la anterior (1) a (16), y (36) a (37), para uso en la disminución de la concentración del calcio en sangre; (39) una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera seleccionada a partir de la anterior (1) a (16), y (36) a (37), para uso en la supresión de una disminución en la masa ósea; y (40) una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera seleccionada a partir de la anterior (1) a (16), y (36) a (37), para uso en la mejoría del metabolismo óseo. Además, la presente invención provee: (41) una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera seleccionada a partir de la anterior (1) a (16), y (36) a (37), para uso en la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad metabólica ósea; (42) la composición farmacéutica de conformidad con la anterior (41), en donde, la enfermedad metabólica ósea es osteoporosis; (43) la composición farmacéutica de conformidad con la anterior (41), en donde, la enfermedad metabólica ósea es hipercalcemia; y (44) una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera seleccionada a partir de la anterior (1) a (16), y (36) a (37), para uso en la supresión de la metástasis ósea del cáncer. Además, la presente invención provee: (45) un método para mejorar el metabolismo óseo mediante la administración de una cantidad efectiva de la composición farmacéutica de conformidad con cualquiera seleccionada a partir de las anteriores (1) a (16), y (36) a (37) a un mamífero; (46) un método para la profilaxis o tratamiento para una enfermedad metabólica ósea, en donde una cantidad efectiva de la composición farmacéutica de conformidad con cualquiera seleccionada a partir de las anteriores (1) a (16), y (36) a (37) se administra a un mamífero; (47) un método para la profilaxis o el tratamiento para la osteoporosis, en donde una cantidad efectiva de la composición farmacéutica de conformidad con cualquiera seleccionada a partir de las anteriores (1) a (16), y (36) a (37) se administra a un mamífero; y (48) el uso del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera seleccionado a partir del anterior (17) a (35) para la elaboración de una composición farmacéutica para suprimir la reabsorción ósea.
(Definición, grupos preferibles, y etc.) Entre el grupo sustituyente a anteriormente mencionado, son preferibles aquellos en el grupo que consiste de átomos de halógeno, grupos alquilo de CrC6 que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, grupos haloalquilo de CrCe, grupos cicloalquilo de C3-C6, grupos arilo de C6-C?0 que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?, grupos alcoxi de CrC6 que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, grupos haloalcoxi de CrCß, grupos alqueniloxi de C2-C6 que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, grupos cicloalquiloxi de C3-C6, grupos ariloxi de C6-C?0 que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?, grupos alquiltio de CrC6 que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, y los grupos haloalquiltio C C6. Entre el grupo sustituyente ß anteriormente mencionado, son preferibles aquellos en el grupo que consiste de grupos cicloalquilo de C3-C6 que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?, grupos cicloalquenilo de C3-C6, grupos arilo de C6-C?0 que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?, grupos alcoxi de CrCe, grupos ariloxi de C6-C10 que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?, y grupos cicloalquiloxi de C3-C6. Entre el grupo sustituyente ? anteriormente mencionado, son preferibles aquellos en el grupo que consiste de átomos de halógeno, grupos alquilo de CrC6, grupos haloalquilo de CrC6, grupos cicloalquilo de C3-C6, grupos alcoxi de CrCß, grupos haloalquiloxi de CrCß, y grupos cicloalquiloxi de C.-Ce. El R1 anteriormente mencionado es preferiblemente un grupo fenilo que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente a; más preferiblemente un grupo fenilo que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo que consiste de grupos alcoxi de CrC6 que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, grupos haloalcoxi de CrC6, grupos alqueniloxi de C2-C6, y grupos ariloxi de C6-C?0 que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?; e incluso más preferiblemente un grupo 4-(propoxi)fenilo, 4-(isobutiloxi)fenilo, 4-[(ciclopropil)metoxi]fenilo, 4-[2-(ciclopropil)etoxi]fenilo, 4-[3-(ciclopropil)propoxi]fenilo, 4- [(ciclobutil)metoxi]fenilo, 4-[(ciclopentil)metoxi]fenilo, 4-[2- (ciclopentil)etoxi]fenilo, 4-[2-(fenil)etoxi]fenilo, 4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]fenilo, 4-[2-(4-clorofenil)etoxi]fenilo, 4-[(2,2-difluorociclopropan-1-il)metoxi]fenilo, 4-(2,2- difluoroetoxi)fenilo, 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenilo, 4-(3,3,3-trifluoropropoxi)fenilo, 4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenilo, 4-[((E)-buten-2-il)oxi]fenilo, 4-[4- (trifluorometil)fenoxi]fenilo, 4-(4-metoxifenoxi)fenilo, 4-(4-clorofenoxi)fenilo, o 4-(4-fluorofenoxi)fenilo. El R2 anteriormente mencionado es preferiblemente un grupo fenilo que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente a; más preferiblemente un grupo fenilo que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo que consiste de átomos de halógeno, grupos alquilo de CrC6, grupos haloalquilo de CrCß, grupos cicloalquilo de C3-C6, grupos alcoxi de CrC6, grupos cicloalquiloxi de C3-C6, grupos haloalcoxi de CrC6, grupos alquiltio de CrCß, grupos haloalquiltio de CrCe, y grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros; e incluso más preferiblemente un grupo 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-(etil)fenilo, 4-(propil)fenilo, 4-(isopropil)fenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 4-(ciclopropil)fenilo, 4-metoxifenilo, 4-(etoxi)fenilo, 4-(isopropiloxi)fenilo, 4-(ciclopropiloxi)fenilo, 4- (difluorometoxi)fenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 4-(2,2-difluoroetoxi)fenilo, 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenilo, 4-metiltiofenilo, 4-trifluorometiltiofenilo, o 4-(1-pirrolil)fenilo grupo; y particularmente más preferiblemente un grupo 4-(etil)fenilo, 4-(propil)fenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 4-(ciclopropil)fenilo, 4-(etoxi)fenilo, 4-(isopropiloxi)fenilo, 4-(ciclopropiloxi)fenilo, 4- (difluorometoxi)fenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, o 4-(2,2-difluoroetoxi)fenilo. El R3 anteriormente mencionado es preferiblemente un grupo haloalquilo de CrCß, un grupo alquilo de Ci-Ce que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, o un grupo hidroxialquilo de CrC6 que puede estar protegido por un grupo protector hidroxilo; más preferiblemente un grupo haloalquilo de CrC6, un grupo hidroxialquilo de CrC6 que puede estar protegido por un grupo protector hidroxilo, un grupo alquilo de CrC -metilo que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, un grupo arilo de C6-C?0-metilo que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, o un grupo cicloalquilo de C3-C6-metilo que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß; incluso más preferiblemente un grupo hidroxialquilo de CrCe que puede estar protegido por un grupo protector hidroxilo o un grupo cicloalquilo de C3-C6-alquilo de CrC6 que puede estar sustituido por un grupo hidroxilo; y particularmente más preferiblemente un grupo hidroxialquilo de C2-C4 que puede estar protegido por un grupo protector hidroxilo o un grupo cicloalquilo de C3-C6-alquilo de C2-C4 que puede estar sustituido por un grupo hidroxilo; y particularmente más preferiblemente un grupo (l-hidroxiciclopropil)metilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-acetoxietilo, 2-(morfolin-4-ilacetoxi)etilo, o 2-(3-carboxipropioniloxi)etilo. El R4 anteriormente mencionado es preferiblemente un átomo de hidrógeno. Los R5 y R6 anteriormente mencionados es cada uno preferiblemente seleccionado a partir de un grupo que consiste de átomos de halógeno, grupos alquilo de CrCß que pueden estar sustituidos por grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente ß, grupos haloalquilo de CrC6, grupos cicloalquilo de C3-C6, grupos arilo de Ce-C o que pueden estar sustituidos por grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente ?, grupos alcoxi de CrCe que pueden estar sustituidos por grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente ß, grupos haloalcoxi de CrC6, grupos alqueniloxi de C2-C6 que pueden estar sustituidos por grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente ß, grupos cicloalquiloxi de C3-C6, grupos ariloxi de C6-C?0 que pueden estar sustituidos por grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente ?, grupos alquiltio de CrC6 que pueden estar sustituidos por grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente ß, y grupos haloalquiltio de C Ce- El R5 anteriormente mencionado preferiblemente es un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-C6 que puede estar sustituido por grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente ß, un grupo haloalquilo de CrCe, un grupo cicloalquilo de C3-C6, un grupo alcoxi de C Ce que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, un grupo haloalcoxi de CrC6, un grupo cicloalquiloxi de C3-C6, un grupo alqueniloxi de C2-C6, o un grupo ariloxi de Ce-Cío que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?; más preferiblemente un grupo alcoxi de CrC6 que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, un grupo haloalcoxi de CrC6, un grupo alqueniloxi de C2-C6, o un grupo ariloxi de C6-C 0 que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?; y más preferiblemente un grupo propoxi, isobutiloxi, (ciclopropil)metoxi, 2-(ciclopropil)etoxi, 3-(ciclopropil)propoxi, (ciclobutil)metoxi, (ciclopentil)metoxi, 2-(ciclopentil)etoxi, 2-(fenil)etoxi, 2-(4-metoxifenil)etoxi, 2-(4-clorofenil)etoxi, (2,2-difluorociclopropan-1-il)metoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 3,3,3-trifluoropropoxi, 4,4,4-trifluorobutoxi, ((E)-buten-2-il)oxi, 4-(trifluorometil)fenoxi, 4-metoxifenoxi, 4-clorofenoxi, o 4-fluorofenoxi. El R6 anteriormente mencionado preferiblemente es un grupo seleccionado a partir del grupo que consiste de átomos de halógeno, grupos alquilo de CrC6, grupos haloalquilo de CrC6, grupos cicloalquilo de C3-C6, grupos alcoxi de CrC6, grupos cicloalquiloxi C3-C6, grupos haloalcoxi de C C6, grupos alquiltio de CrC6, grupos haloalquiltio de CrCß, y grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros; más preferiblemente un átomo de flúor o de cloro, o un grupo etilo, propilo, ¡sopropilo, trifluorometilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropiloxi, ciclopropiloxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, metiltio, trifluorometiltio, o pirrolilo; incluso más preferiblemente un grupo etilo, propilo, trifluorometilo, ciclopropilo, etoxi, isopropiloxi, ciclopropiloxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, o 2,2-difluoroetoxi; y particularmente más preferiblemente un grupo trifluorometilo, ciclopropilo, ciclopropiloxi, difluorometoxi, o trifluorometoxi. El R7 anteriormente mencionado preferiblemente es un grupo alquilo de CrC3, un grupo alcoxi de CrC3-alquilo de C2-C4, un grupo haloalquilo de C2-C4, un grupo hidroxialquilo de C2-C4 que puede estar protegido por un grupo protector hidroxilo, o un cicloalquilo de Cs-C6-grupo alquilo de C2-C4 que puede estar sustituido por un grupo hidroxilo; más preferiblemente un grupo hidroxialquilo de C2-C4 que puede estar protegido por un grupo protector hidroxilo o un grupo ciclopropil-alquilo de C -C4 que puede estar sustituido por un grupo hidroxilo; e incluso más preferiblemente un grupo (l-hidroxiciclopropil)metilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-acetoxietilo, 2-(morfolin-4-ilacetoxi)etilo, o 2-(3-carboxipropioniloxi)etilo. El R8 anteriormente mencionado preferiblemente es un átomo de flúor o de cloro, o un grupo metilo, etilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, o etoxi; más preferiblemente un átomo de flúor, un átomo de cloro, o un grupo metilo; y más preferiblemente un átomo de flúor. El R9 anteriormente mencionado preferiblemente es un átomo de flúor o de cloro, o un grupo metilo, etilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, o etoxi; más preferiblemente un átomo de flúor, un átomo de cloro, o un grupo metilo; y más preferiblemente un átomo de flúor. El m anteriormente mencionado preferiblemente es 0 ó 1. El n anteriormente mencionado preferiblemente es 0 ó 1. Entre los compuestos que tienen la fórmula general (I), la combinación preferible de sustituyentes es: R1 es un grupo fenilo que puede estar sustituido por grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente a; R2 es un grupo fenilo que puede estar sustituido por grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente a; X es un grupo que tiene la fórmula N(R3)R4; R3 es un grupo haloalquilo de CrC6, un grupo alquilo de CrC6 que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, o un grupo hidroxialquilo de CrCe que puede estar protegido por un grupo protector hidroxilo; y R4 es un átomo de hidrógeno. Una combinación más preferible de sustituyentes es: R1 es un grupo fenilo que puede estar sustituido por un grupo alcoxi de CrCe que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, un grupo fenilo que puede estar sustituido por un grupo haloalcoxi de CrC6, un grupo fenilo que puede estar sustituido por un grupo alqueniloxi de C2-C6, o un grupo fenilo que puede estar sustituido por un grupo ariloxi de C6-C?o que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?; R2 es un grupo fenilo que puede estar sustituido por un átomo de halógeno, un grupo fenilo que puede estar sustituido por un grupo alquilo de CrC6, un grupo fenilo que puede estar sustituido por un grupo haloalquilo de CrC6, un grupo fenilo que puede estar sustituido por un grupo cicloalquilo de C3-C6, un grupo fenilo que puede estar sustituido por un grupo alcoxi de C C6, un grupo fenilo que puede estar sustituido por un grupo cicloalquiloxi de C3-C6, un grupo fenilo que puede estar sustituido por un grupo haloalcoxi de CrC6, un grupo fenilo que puede estar sustituido por un grupo alquiltio de C C6, un grupo fenilo que puede estar sustituido por un grupo haloalquiltio de d-C6, o un grupo fenilo que puede estar sustituido por un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros; X es un grupo que tiene la fórmula N(R3)R4; R3 es un grupo haloalquilo de CrC6, un grupo hidroxialquilo de CrCß que puede estar protegido por un grupo protector hidroxilo, un grupo alquilo de d-Cs-metilo que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, un grupo arilo de C6-C?0-metilo que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, o un grupo cicloalquilo de C3-C6-metilo que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß; y R4 es un átomo de hidrógeno. Una combinación incluso más preferible de sustituyentes es: R1 es un grupo 4-(propoxi)fenilo, 4-(isobutiloxi)fenilo, 4- [(ciclopropil)metoxi]fenilo, 4-[2-(ciclopropil)etoxi]fenilo, 4-[3- (ciclopropil)propoxi]fenilo, 4-[(ciclobutil)metoxi]fenilo, 4- [(ciclopentil)metoxi]fenilo, 4-[2-(ciclopentil)etoxi]fenilo, 4-[2-(fenil)etoxi]fenilo, 4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]fenilo, 4-[2-(4-clorofenil)etoxi]fenilo, 4-[(2,2-difluorociclopropan-1-il)metoxi]fenilo, 4-(2,2-difluoroetoxi)fenilo, 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenilo, 4-(3,3,3-trifluoropropoxi)fenilo, 4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenilo, 4-[((E)-buten-2-il)oxi]fenilo, 4-[4- (trifluorometil)fenoxi]fenilo, 4-(4-metoxifenoxi)fenilo, 4-(4-clorofenoxi)fenilo, o 4-(4-fluorofenoxi)fenilo; R2 es un grupo 4-(etil)fenilo, 4-(propil)fenilo, 4- (trifluorometil)fenilo, 4-(ciclopropil)fenilo, 4-(etoxi)fenilo, 4-(isopropiloxi)fenilo, 4-(ciclopropiloxi)fenilo, 4-(difluorometoxi)fenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, o 4-(2,2-difluoroetoxi)fenilo; X es un grupo que tiene la fórmula N(R3)R4; R3 es un grupo (l-hidroxiciclopropil)metilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-acetoxietilo, 2-(morfolin-4-ilacetoxi)etilo, o 2-(3-carboxipropioniloxi)etilo; y R4 es un átomo de hidrógeno. Además, los compuestos que tienen la fórmula general (I) son preferiblemente los compuestos que tienen la fórmula general (I'). Entre los compuestos que tienen la fórmula general (I'), una combinación preferible de sustituyentes es: R5 es un átomo de halógeno, un grupo alquilo de CrC6 que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, un grupo haloalquilo de C1-C6, un grupo cicloalquilo de C3-C6, un grupo alcoxi de CrCß que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, un grupo haloalcoxi de CrC6, un grupo cicloalquiloxi de C3-C6, un grupo alqueniloxi de C2-C6, o un grupo ariloxi de C6-C?o que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?; R6 es un átomo de halógeno, un grupo alquilo de CrCß, un grupo haloalquilo de CrC6, un grupo cicloalquilo de Cs-C6, un grupo alcoxi de CrC6, un grupo cicloalquiloxi de C3-C6, un grupo haloalcoxi de CrC6, un grupo alquiltio de CrC6, un grupo haloalquiltio de CrCß, o un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros; R7 es un grupo alquilo de C C3, un grupo alcoxi de CrC3-alquilo de C2-C4, un grupo haloalquilo de C2-C , un grupo hidroxialquilo de C2-C4 que puede estar protegido por un grupo protector hidroxilo, o un grupo cicloalquilo de C3-C6-alquilo de C -C4 que puede estar sustituido por un grupo hidroxilo; R8 es un átomo de cloro, un átomo de flúor, o un grupo metilo; R9 es un átomo de cloro, un átomo de flúor, o un grupo metilo; m es 0 ó 1 ; y n es 0 ó 1. Más preferiblemente, R5 es un grupo alcoxi de CrC6 que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, un grupo haloalcoxi de CrC6, un grupo alqueniloxi de C2-C6, o un grupo ariloxi de C6-C?0 que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?; R6 es un átomo de flúor o de cloro, o un grupo etilo, propilo, isopropilo, trifluorometilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropiloxi, ciclopropiloxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, metiltio, trifluorometiltio, o pirrolilo; R7 es un grupo hidroxialquilo de C2-C4 que puede estar protegido por un grupo protector hidroxilo o un grupo ciclopropil-alquilo de C2-C4 que puede estar sustituido por un grupo hidroxilo; R8 es un átomo de flúor; R9 es un átomo de flúor; m es 0 ó 1 ; y n es 0 6 1. Incluso más preferiblemente, R5 es un grupo propoxi, isobutiloxi, (ciclopropil)metoxi, 2-(ciclopropil)etoxi, 3-(ciclopropil)propoxi, (ciclobutil)metoxi, (ciclopentil)metoxi, 2-(ciclopentil)etoxi, 2-(fenil)etoxi, 2-(4-metoxifenil)etoxi, 2-(4-clorofenil)etoxi, (2,2-difluorociclopropan-1-il)metoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 3,3,3- trifluoropropoxi, 4,4,4-trifluorobutoxi, ((E)-buten-2-il)oxi, 4-(trifluorometil)fenoxi, 4-metoxifenoxi, 4-clorofenoxi, o 4-fluorofenoxi; R6 es un grupo etilo, propilo, trifluorometilo, ciclopropilo, etoxi, isopropiloxi, ciclopropiloxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, o 2,2-difluoroetoxi; R7 es un grupo (l-hidroxiciclopropil)metilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-acetoxietilo, 2-(morfolin-4-ilacetoxi)etilo, o 2-(3-carboxipropioniloxi)etilo; m es 0; y n es 0. Además, los ejemplos preferibles del compuesto que tiene la fórmula general (I') son los siguientes: 4-(ciclopropilmetoxi)-N-{1-[4-(ciclopropiloxi)bencil]-2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxoetil}benzamida, N-{1-(4-ciclopropilbencil)-2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxoetil}-4-(ciclopropilmetoxi)benzamida, 4-(ciclopropilmetoxi)-N-{1 -[4-(difluorometoxi)bencil]-2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxoetil}benzamida, 4-(ciclopropilmetoxi)-N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]etil}benzamida, 4-(ciclopropilmetoxi)-N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1-[4-(trifluorometil)bencil]etil}benzamida, 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-{1-[4-(difluorometoxi)bencil]-2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxoetil}benzamida, 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]etil}benzamida, 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1-[4-(trifluorometil)bencil]etil}benzamida, 4-(3-ciclopropilpropoxi)-N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1-[4- (trifluorometoxi)bencil]etil}benzamida, N-{1-[4-(difluorometoxi)bencil]-2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxoetil}-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida, N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]etil}-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida, N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1-[4-(trifluorometil)bencil]etil}-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida, 4-(2,2-difluoroetoxi)-N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]etil}benzamida, 4-[(2,2-difluorociclopropil)metoxi]-N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]etil}benzamida, N-{1-[4-(difluorometoxi)bencil]-2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxoetil}-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]benzamida, N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]etil}-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]benzamida, N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1-[4-(trifluorometil)bencil]etil}-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]benzamida, N-{2-(metilamino)-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]etil}-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida, N-{2-{[(2R)-2-hidroxipropil]amino}-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]etil}-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida, N-{2-[(2-fluoroetil)amino]-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]etil}-4- (3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida, N-{2-amino-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]etil}-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida, N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]etil}-4-(4,4,4-trifluorobutoxi)benzamida, y N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]etil}-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida. El grupo arilo de C6-C?o del "grupo arilo de C6-C?0 que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente a" y "grupo arilo de Ce-Cio que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?" anteriormente mencionado es, por ejemplo, un grupo fenilo, un grupo indenilo, o un grupo naftilo y preferiblemente es un grupo fenilo. El término "puede estar sustituido" del "grupo arilo de C6-C?0 que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente a" anteriormente mencionado preferiblemente significa mono- o di-sustituido; y el término "puede estar sustituido" del "grupo arilo de C6-C10 que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?" preferiblemente significa no sustituido o monosustituido. El grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros del "grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente a" y "grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?" anteriormente mencionado es un grupo cíclico compuesto de tres a seis átomos de carbono y un átomo de nitrógeno, oxígeno, y/o azufre, y los ejemplos de los mismos incluyen un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo pirrolilo, un grupo pirazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo piranilo, un grupo piridilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirimidinilo, y un grupo pirazinilo. Entre éstos, se prefieren los grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros. El "grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros" anteriormente mencionado se puede fusionar con otro grupo cíclico, y dichos grupos son, por ejemplo, un grupo indolilo, un grupo benzofuranilo, un grupo benzotienilo, un grupo quinolilo, un grupo isoquinolilo, un grupo quinazolinilo, un grupo tetrahidroquinolilo, y un grupo tetrahidroisoquinolilo. Para R1, se prefiere un grupo piridilo; para R2, se prefieren un grupo piridilo, un grupo triazolilo, y un grupo pirrolilo; para R3 y R4, se prefiere un grupo piridilo; y para el grupo sustituyente ß, se prefieren un grupo benzotiazoilo, un grupo piridilo, y un grupo pirrolilo.
El término "puede estar sustituido" del "grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente a" anteriormente mencionado preferiblemente significa mono- o di-sustituido; y el término "puede estar sustituido" del "grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?" preferiblemente significa no sustituido o mono-sustituido. El grupo heterociclilo de 3 a 6 miembros del "grupo heterociclilo de 3 a 6 miembros que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente a", "grupo heterociclilo de 3 a 6 miembros que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß", y "grupo heterociclilo de 3 a 6 miembros" anteriormente mencionado puede ser, por ejemplo, un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo pirrolinilo, un grupo imidazolidinilo, un grupo imidazolinilo, un grupo pirazolidinilo, un grupo pirazolinilo, un grupo oxazolidinilo, un grupo tiazolidinilo, un grupo piperidilo, un grupo tetrahidropiridilo, un grupo dihidropiridilo, un grupo piperazinilo, un grupo morfolinilo, un grupo tiomorfolinilo, un grupo homopiperidilo, un grupo tetrahidrofurilo, o un grupo tetrahidropiranilo. Para el grupo sustituyente ß, se prefieren un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidilo, un grupo morfolinilo, y un grupo tetrahidrofurilo. El grupo alcoxi de CrCe del "CrCß alcoxi grupo", "grupo alcoxi de CrC6 sustituido por un grupo hidroxilo", "grupo alcoxi de CrCe que puede estar sustituido por un grupo hidroxilo", y "grupo alcoxi de CrCß que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß" anteriormente mencionado es, por ejemplo, un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene de uno a seis átomos de carbono y preferiblemente es un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo butoxi, o un grupo isobutoxi. El término "sustituido" en el "grupo alcoxi de CrC6 que puede estar sustituido por un grupo hidroxilo" anteriormente mencionado significa mono- a tri-sustituido y preferiblemente mono- o di-sustituido. El grupo alquilo de CrC6 en la definición del "grupo alquilo de CrC6" y "grupo alquilo de CrC6 que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß" anteriormente mencionado puede ser, por ejemplo, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de uno a seis átomos de carbono y preferiblemente es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, o un grupo butilo. El término "puede estar sustituido" del "grupo alquilo de CrC6 que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß" preferiblemente significa mono- o di-sustituido. El "grupo hidroxilo protector" anteriormente mencionado puede ser, por ejemplo, un "grupo acilo alifático" incluyendo un grupo alquilcarbonilo tales como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoilo, pivaloilo, valerilo, isovalerilo, octanoilo, nonanoilo, decanoilo, 3-metilnonanoilo, 8-metilnonanoilo, 3-etiloctanoilo, 3,7-dimetiloctanoilo, undecanoilo, dodecanoilo, tridecanoilo, tetradecanoilo, pentadecanoilo, hexadecanoilo, 1-metilpentadecanoilo, 14-metilpentadecanoilo, 13,13-dimetiltetradecanoilo, heptadecanoilo, 15-metilhexadecanoilo, octadecanoilo, 1-metilheptadecanoilo, nonadecanoilo, icosanoilo, y henicosanoil; un grupo alquilcarbonilo aminado, en el cual el grupo alquilcarbonilo anteriormente mencionado está sustituido por un grupo amino, tales como morfolin-4-ilacetilo, piperidin-1 -ilacetilo, y pirrolidin-1-ilacetilo; un grupo alquilcarbonilo carboxilado tales como succinoilo, glutaroilo, y azipoilo; un grupo alquilcarbonilo de CrC6 halógeno tales como cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, y trifluoroacetilo; un grupo alcoxi de CrC6 alquilcarbonilo de CrCß tales como metoxiacetilo; y un grupo alquilcarbonilo no saturado tales como (E)-2-metil-2-butenoilo; un "grupo acilo aromático" incluyendo un grupo arilcarbonilo tales como benzoilo, a-naftoilo, y ß-naftoilo; un grupo arilcarbonilo halógeno tales como 2-bromobenzoilo y 4-clorobenzoilo; un grupo arilcarbonilo inferior alquilatado tales como 2,4,6-trimetilbenzoilo y 4-toluoilo; un grupo arilcarbonilo inferior alcoxilado tales como 4-anisoilo; un grupo arilcarbonilo carboxilado tales como 2-carboxibenzoilo, 3-carboxibenzoilo, y 4-carboxibenzoilo; un grupo arilcarbonilo nitrado tales como 4-nitrobenzoilo y 2-nitrobenzoilo; un grupo arilcarbonilo inferior alcoxicarbonilado tal como 2-(metoxicarbonil)benzoilo; y un grupo arilcarbonilo arilado tales como 4-fenilbenzoilo; un "grupo tetrahidropiranílo o tetrahidrotiopiranilo" tales como tetrahidropiran-2-ilo, 3-bromotetrahidropiran-2-ilo, 4-metoxitetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-2-ilo, y 4-metoxitetrahidrotiopiran-4-il; un "grupo tetrahidrofuranilo o tetrahidrotiofuranilo" tales como tetrahidrofuran-2-ilo y tetrahidrotiofuran-2-ilo; un "grupo sililo" incluyendo un grupo tri(alquilo inferior)sililo tales como trimetilsililo, trietilsililo, isopropildimetilsililo, t-butildimetilsililo, metildiisopropilsililo, metildi-t-butilsililo, y triisopropilsililo; y un grupo tri(alquilo inferior)sililo sustituido por uno o dos grupos arilo, tales como difenilmetilsililo, difenilbutilsililo, difenilisopropilsililo, y fenildiisopropilsililo; un "grupo alcoximetilo" incluyendo un grupo alcoximetilo inferior tales como metoximetilo, 1 ,1-dimetil-1-metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo, y t-butoximetilo; un grupo alcoximetilo inferior alcoxilado inferior tal como 2-metoxietoximetilo; y un grupo alcoxi metilo inferior halógeno tales como 2,2,2-tricloroetoximetilo y bis(2-cloroetoxi)metilo; un "grupo etilo sustituido" incluyendo un grupo etilo alcoxilado inferior tales como 1 -etoxietilo y 1-(isopropoxi)etilo; y un grupo etilo halogenado tal como 2,2,2-tricloroetilo; un "grupo aralquilo" incluyendo un grupo alquilo inferior sustituido por uno a tres grupos arilo, tales como bencilo, a-naftilmetilo, ß-naftilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, a-naftildifenilmetilo, y 9-anthrilmetilo; y un grupo alquilo inferior sustituido por uno a tres grupos arilo de los cuales el anillo arilo está sustituido por un grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, o ciano , tales como 4-metilbencilo, 2,4,6-trimetilbencilo, 3,4,5-trimetilbencilo, 4-metoxibencilo, 4-metoxifenildifenilmetilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, 4-clorobencilo, 4-bromobencilo, 4-cianobencilo, metilo, y piperonilo; un "grupo alcoxicarbonilo" incluyendo un grupo alcoxicarbonilo inferior tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, e isobutoxicarbonilo; y un grupo alcoxicarbonilo inferior sustituido por un grupo halógeno o tri(alquilo inferior)sililo, tales como 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo y 2-trimetilsililetoxicarbonilo; un "grupo alqueniloxicarbonilo" tales como viniloxicarbonilo y aliloxicarbonilo; o un "grupo aralquiloxicarbonilo en el cual el anillo arilo puede estar sustituido por uno o dos grupos alcoxi inferior o nitro" tales como benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo, y 4-nitrobenciloxicarbonilo, y preferiblemente es un grupo acilo alifático, más preferiblemente un grupo alquilcarbonilo, un grupo alquilcarbonilo aminado, o un grupo alquilcarbonilo carboxilado y más preferiblemente un grupo acetilo, morfolin-4-ilacetilo, o succinoilo. El grupo hidroxialquilo de CrC6 del "grupo hidroxialquilo de Cr C6 que puede estar protegido por un grupo protector hidroxilo" anteriormente mencionado es un grupo en el cual el grupo alquilo de CrCe anteriormente mencionado está sustituido por un grupo hidroxilo que está protegido o no protegido por un grupo protector hidroxilo y es, por ejemplo, un grupo hidroximetilo, 1 -hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 1-hidroxipropilo, 1 -hidroxi- 1 -metiletilo, 4-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 2-hidroxibutilo, 1 -hidroxibutilo, 1-hidroxi-1 -metilpropilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 4-hidroxibutilo, 5-hidroxipentilo, 6-hidroxihexilo, o 5-hidroxihexilo y preferiblemente un grupo hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, o 4-hidroxibutilo.
El grupo cicloalquilo de C3-C6-alquilo de CrC6 del "grupo cicloalquilo de Cs-C6-alquilo de CrC6 que puede estar sustituido por un grupo hidroxilo" anteriormente mencionado es, por ejemplo, un grupo alquilo de C C6 sustituido por un grupo cicloalquilo de C3-C6, tales como un grupo ciclopropilmetilo, 2-ciclopropiletilo, 3-ciclopropilpropilo, 4-ciclopropilbutilo, 5-ciclopropilpentilo, 6-ciclopropilhexilo, ciclobutilmetilo, 2-ciclobutiletilo, 3-ciclobutilpropilo, ciclopentilmetilo, 2-ciclopentiletilo, ciclohexilmetilo, y 2-ciclohexiletilo, o un grupo alquilo de CrC6 que comprende un cicloalquilo de C3-C6, tales como (l-metilciclopropil)metilo, (l-metilciclopropil)etilo, (1-etilciclopropil)metilo, (l-etilciclopropil)etilo, (l-metilciclohexil)metilo, y (1-metilciclohexil)etilo, y preferiblemente es ciclopropilmetilo o 2-ciclopropiletilo. El "grupo cicloalquilo de C3-C6-alquilo de C1-C6 que puede estar sustituido por un grupo hidroxilo" anteriormente mencionado preferiblemente es un grupo (ciclopropil)metilo, (l-hidroxiciclopropil)metilo, o 2-(1-hidroxiciclopropil)etilo. El grupo cicloalquilo de C3-C6 del "grupo cicloalquilo de C3-C6 que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente a", "grupo cicloalquilo de Cs-C6", y "grupo cicloalquilo de C3-C6 que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?" anteriormente mencionado es, por ejemplo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, o un grupo ciciohexilo. El término "puede estar sustituido" en el "grupo cicloalquilo de C3-C6 que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente a" y "grupo cicloalquilo de C3-C6 que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?" anteriormente mencionado significa no sustituido o mono- a tri-sustituido. El "grupo alquilamino de C Ce" anteriormente mencionado es un amino grupo monosustituido por el grupo alquilo de CrC6 anteriormente mencionado y es, por ejemplo, un grupo amino monosustituido por un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene uno a seis átomos de carbono, y preferiblemente es un grupo metilamino, un grupo etilamino, un grupo propilamino, un grupo isopropilamino, o un grupo butilamino y más preferiblemente un grupo metilamino, un grupo etilamino, o un grupo propilamino. El "grupo dialquilamino de CrC6" anteriormente mencionado es un grupo amino disustituido por el grupo(s) alquilo de CrC6 anteriormente mencionado y es, por ejemplo, un grupo amino disustituido por un grupo(s) alquilo lineal o ramificado que tiene uno a seis átomos de carbono, y preferiblemente es un grupo dimetilamino, un grupo dietilamino, un grupo dipropilamino, un grupo diisopropilamino, o un grupo dibutilamino y más preferiblemente un grupo dimetilamino o un grupo dietilamino. El "grupo cicloalquilamino de C3-Ce" anteriormente mencionado es, por ejemplo, un grupo ciclopropilamino, un grupo ciclobutilamino, un grupo ciclopentilamino, o un grupo ciclohexilamino, y preferiblemente es un grupo ciclopentilamino o un grupo ciclohexilamino. El "grupo haloalquilo de CrCe" anteriormente mencionado es un grupo en el cual el grupo alquilo de CrCe anteriormente mencionado está sustituido por un átomo de halógeno(s) y es, por ejemplo, un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo fluoroetilo, un grupo difluoroetilo, un grupo trifluoroetilo, un grupo fluoropropilo, un grupo difluoropropilo, un grupo trifluoropropilo, un grupo fluorobutilo, un grupo difluorobutilo, un grupo trifluorobutilo, un grupo fluoropentilo, un grupo difluoropentilo, un grupo trifluoropentilo, un grupo fluorohexilo, un grupo difluorohexilo, un grupo trifluorohexilo, un grupo pentafluoroetilo, un grupo hexafluoropropilo, un grupo nonafluorobutilo, un grupo clorometilo, un grupo diclorometilo, un grupo triclorometilo, un grupo cloroetilo, un grupo dicloroetilo, un grupo tricloroetilo, un grupo cloropropilo, un grupo dicloropropilo, un grupo tricloropropilo, un grupo clorobutilo, un grupo diclorobutilo, un grupo triclorobutilo, un grupo cloropentilo, un grupo dicloropentilo, un grupo tricloropentilo, un grupo clorohexilo, un grupo diclorohexilo, un grupo triclorohexilo, un grupo pentacloroetilo, un grupo hexacloropropilo, o un grupo nonaclorobutilo; y preferiblemente es un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo fluoroetilo, un grupo difluoroetilo, un grupo trifluoroetilo, un grupo fluoropropilo, un grupo difluoropropilo, o un grupo trifluoropropilo y más preferiblemente un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo fluoroetilo, un grupo difluoroetilo, o un grupo trifluoroetilo. El "grupo cicloalquenilo de C3-Ce" anteriormente mencionado es, por ejemplo, un grupo ciclopropenilo, un grupo ciclobutenilo, un grupo ciclopentenilo, o un grupo ciciohexilo, y preferiblemente es un grupo ciclopentenilo o un grupo ciciohexilo. El "grupo haloalcoxi de CrCß" anteriormente mencionado es un grupo en el cual el grupo haloalquilo de CrC6 anteriormente mencionado está sustituido por un átomo de oxigeno en el extremo alquilo y es, por ejemplo, un grupo fluorometoxi, un grupo difluorometoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo fluoroetoxi, un grupo difluoroetoxi, un grupo trifluoroetoxi, un grupo fluoropropoxi, un grupo difluoropropoxi, un grupo trifluoropropoxi, un grupo fluorobutoxi, un grupo difluorobutoxi, un grupo trifluorobutoxi, un grupo fluoropentiloxi, un grupo difluoropentiloxi, un grupo trifluoropentiloxi, un grupo fluorohexiloxi, un grupo difluorohexiloxi, un grupo trifluorohexiloxi, un grupo pentafluoroetoxi, un grupo hexafluoropropoxi, un grupo nonafluorobutoxi, un grupo clorometoxi, un grupo diclorometoxi, un grupo triclorometoxi, un grupo cloroetoxi, un grupo dicloroetoxi, un grupo tricloroetoxi, un grupo cloropropoxi, un grupo dicloropropoxi, un grupo tricloropropoxi, un grupo clorobutoxi, un grupo diclorobutoxi, un grupo triclorobutoxi, un grupo cloropentiloxi, un grupo dicloropentiloxi, un grupo tricloropentiloxi, un grupo clorohexiloxi, un grupo diclorohexiloxi, un grupo triclorohexiloxi, un grupo pentacloroetoxi, un grupo hexacloropropoxi, o un grupo nonaclorobutoxi; y preferiblemente es un grupo fluorometoxi, un grupo difluorometoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo fluoroetoxi, un grupo difluoroetoxi, un grupo trifluoroetoxi, un grupo fluoropropoxi, un grupo difluoropropoxi, o un grupo trifluoropropoxi y más preferiblemente un grupo fluorometoxi, un grupo difluorometoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo fluoroetoxi, un grupo difluoroetoxi, o un grupo trifluoroetoxi. El grupo alcoxi de CrC6-alcoxi de CrCß en la definición del "grupo alcoxi de CrCe-alcoxi de CrCe que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß" anteriormente mencionado es el grupo alcoxi de CrCß monosustituido anteriormente mencionado por el grupo alcoxi de C1-C6 anteriormente mencionado y es, por ejemplo, un grupo metoximetoxi, un grupo 2-metoxietoxi, un grupo 3-metoxipropoxi, un grupo 4-metoxibutoxi, un grupo 5-metoxipentiloxi, un grupo 6-metoxihexiloxi, un grupo etoximetoxi, un grupo de 2-etoxietoxi, un grupo 3-etoxipropoxi, un grupo 4-etoxibutoxi, un grupo 5-etoxipentiloxi, o un grupo 6-etoxihexiloxi; y preferiblemente es un grupo 2-metoxietoxi, un grupo 3-metoxipropoxi, un grupo 4-metoxibutoxi, o un grupo 5-metoxipentiloxi. El "grupo alcoxi de CrC6-alquilo de CrC6" anteriormente mencionado es un grupo en el cual el grupo alquilo de CrC6 anteriormente mencionado está monosustituido por el grupo alcoxi de CrC6 anteriormente mencionado y es, por ejemplo, un grupo metoximetilo, un grupo 2-metoxietilo, un grupo 3-metoxipropilo, un grupo 4-metoxibutilo, un grupo 5-metoxipentilo, un grupo 6-metoxihexilo, un grupo etoximetilo, un grupo 2-etoxietilo, un grupo 3-etoxipropilo, un grupo 4-etoxibutilo, un grupo 5-etoxipentilo, o un grupo 6-etoxihexilo; y preferiblemente es un grupo 2-metoxietilo, un grupo 3-metoxipropilo, un grupo 4-metoxibutilo, o un grupo 5-metoxipentilo.
El grupo alquenilo de C2-C6 en la definición del "grupo alquenilo de C2-C6 que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente a" y "grupo alquenilo de C2-C6 que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?" anteriormente mencionado es, por ejemplo, un grupo vinilo, un grupo 1 -propenilo, un grupo 2-propenilo, un grupo 1 -butenilo, un grupo 2-butenilo, un grupo 3-butenilo, un grupo 1 -pentenilo, un grupo 2-pentenilo, un grupo 3-pentenilo, un grupo 4-pentenilo, un grupo 1-hexenilo, un grupo 2-hexenilo, un grupo 3-hexenilo, un grupo 4-hexenilo, o un grupo 5-hexenilo; y preferiblemente es un grupo 1-propenilo, un grupo 2-propenilo, un grupo 1 -butenilo, un grupo 2-butenilo, o un grupo 3-butenilo. El grupo alqueniloxi de C2-C6 en la definición del "grupo alqueniloxi de C2-C6" y "grupo alqueniloxi de C2-C6 que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß" anteriormente mencionado es, por ejemplo, un grupo viniloxi, un grupo 1 -propeniloxi, un grupo 2-propeniloxi, un grupo 1 -buteniloxi, un grupo 2-butenilox¡, un grupo 3-buteniloxi, un grupo 1-penteniloxi, un grupo 2-penteniloxi, un grupo 3-penteniloxi, un grupo 4-penteniloxi, un grupo 1-hexeniloxi, un grupo 2-hexeniloxi, un grupo 3-hexeniloxi, un grupo 4-hexeniloxi, o un grupo 5-hexeniloxi; y preferiblemente es un grupo 1 -propeniloxi, un grupo 2-propeniloxi, un grupo 1 -buteniloxi, un grupo 2-buteniloxi, o un grupo de 3-buteniloxi.
El grupo alquinilo de C -C6 en la definición del "grupo alquinilo de C2-C6 que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?" anteriormente mencionado es un grupo acetileno, un grupo 1-propinilo, un grupo 2-propinilo, un grupo 1-butinilo, un grupo 2-butinilo, un grupo 3-butinilo, un grupo 1-pentinilo, un grupo 2-pentinilo, un grupo 3-pentinilo, un grupo 4-pentinilo, un grupo 1-hexinilo, un grupo 2-hexinilo, un grupo 3-hexinilo, un grupo 4-hexinilo, o un grupo 5-hexinilo; y preferiblemente es un grupo 1-propinilo, un grupo 2-propinilo, un grupo 1-butinilo, un grupo 2-butinilo, o un grupo 3-butinilo. El grupo alquiniloxi de C2-C6 en la definición del "grupo alquiniloxi de C2-C6 que puede estar sustituido por grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente ß" anteriormente mencionado es, por ejemplo, un grupo 1-propiniloxi, un grupo 2-propiniloxi, un grupo 1-butiniloxi, un grupo 2-butiniloxi, un grupo 3-butiniloxi, un grupo 1-pentiniloxi, un grupo 2-pentiniloxi, un grupo 3-pentiniloxi, un grupo 4-pentiniloxi, un grupo 1-hexiniloxi, un grupo 2-hexiniloxi, un grupo 3-hexiniloxi, un grupo 4-hexiniloxi, o un grupo 5-hexiniloxi; y preferiblemente es un grupo 1 -propiniloxi, un grupo 2-propiniloxi, un grupo 1-butiniloxi, un grupo 2-butiniloxi, o un grupo 3-butiniloxi. El término "puede estar sustituido" en el "grupo alcoxi de CrCe-alcoxi de C C6 que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß", "grupo alqueniloxi de C2-C6 que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß", y "grupo alquiniloxi de C2-C6 que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß" anteriormente mencionado significa no sustituido o mono- a tri-sustituido. El "grupo cicloalquiloxi de C3-Ce" anteriormente mencionado es un grupo en el cual un átomo de oxígeno está unido al grupo cicloalquilo de C3-C6 anteriormente mencionado y es, un grupo ciclopropoxi, un grupo ciclobutoxi, un grupo ciclopentiloxi, o un grupo ciclohexiloxi; y preferiblemente es un grupo ciclopropoxi, un grupo ciclobutoxi, o un grupo ciclopentiloxi. El "átomo de halógeno" anteriormente mencionado es, por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, o un átomo de yodo y preferiblemente es un átomo de flúor o un átomo de cloro. El "grupo alquilo de CrC3" anteriormente mencionado es, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, o un grupo propilo y preferiblemente es un grupo metilo. El "grupo haloalquilo de CrC3" anteriormente mencionado es, por ejemplo, un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, o un grupo trifluorometilo y preferiblemente es un grupo trifluorometilo. El "grupo alcoxi de CrC3" anteriormente mencionado es, por ejemplo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, o un grupo propoxi y preferiblemente es un grupo metoxi. El "grupo heterocicliloxi de 3 a 6 miembros" anteriormente mencionado es un grupo en el cual un átomo de oxigeno está unido a un compuesto del grupo cíclico de tres a seis átomos de carbono y un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, y/o un átomo de azufre y es, por ejemplo, un grupo aziridiniloxi, un grupo azetidiniloxi, un grupo pirrodiniloxi, un grupo piperidiniloxi, un grupo tiraniloxi, un grupo tieniloxi, grupo un tetrahidrotieniloxi, un grupo tetrahidrotiopiraniloxi, un grupo oxiraniloxi, un grupo oxetaniloxi, un grupo tetrahidrofuriloxi, o un grupo tetrahidropiraniloxi; y preferiblemente es un grupo tetrahidrofuriloxi o un grupo tetrahidropiraniloxi. El grupo ariloxi de Ce-Cío del "grupo ariloxi de C6-C?0 que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?" anteriormente mencionado es un grupo en el cual un átomo de oxígeno está unido al grupo arilo de C6-C?0 anteriormente mencionado y es, por ejemplo, un grupo fenoxi, un grupo indeniloxi, o un grupo naftiloxi; y preferiblemente es un grupo fenoxi. El término "puede estar sustituido" en el "grupo ariloxi de C6-C10 que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?" significa no sustituido o mono- a tri-sustituido. El "grupo alquilenoxi de CrCe" anteriormente mencionado es, por ejemplo, un grupo etilenoxi, un grupo trimetilenoxi, un grupo tetrametilenoxi, un grupo pentametilenoxi, o un grupo hexametilenoxi y preferiblemente es un grupo etilenoxi o un grupo trimetilenoxi. El "grupo alquilendioxi de CrC6" anteriormente mencionado es, por ejemplo, un grupo metilendioxi, un grupo etilendioxi, un grupo trimetilendioxi, un grupo tetrametilendioxi, un grupo pentametilendioxi, o un grupo hexametilendioxi y preferiblemente es un grupo metilendioxi o un grupo etilendioxi.
El grupo alquiltio de CrCe anteriormente mencionado en la definición del "grupo alquiltio de CrC6" y "grupo alquiltio de d-Cß que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß" anteriormente mencionado es un grupo en el cual un átomo de azufre está unido al grupo alquilo de CrC6 anteriormente mencionado y preferiblemente es un grupo metiltio, un grupo etiltio, un grupo propiltio, un grupo isopropiltio, o un grupo butiltio y más preferiblemente un grupo metiltio o un grupo etiltio. El término "puede estar sustituido" en el "grupo alquiltio de CrCe que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß" anteriormente mencionado significa no sustituido o mono- a trisustituido. El "grupo haloalquiltio de CrCe" anteriormente mencionado es un grupo en el cual el grupo alquiltio de CrCe anteriormente mencionado está sustituido por un átomo(s) de halógeno y es, por ejemplo, un grupo fluorometiltio, un grupo difluorometiltio, un grupo trifluorometiltio, un grupo fluoroetiltio, un grupo difluoroetiltio, un grupo trifluoroetiltio, un grupo fluoropropiltio, un grupo difluoropropiltio, un grupo trifluoropropiltio, un grupo fluorobutiltio, un grupo difluorobutiltio, un grupo trifluorobutiltio, un grupo fluoropentiltio, un grupo difluoropentiltio, un grupo trifluoropentiltio, un grupo fluorohexiltio, un grupo difluorohexiltio, un grupo trifluorohexiltio, un grupo pentafluoroetiltio, un grupo hexafluoropropiltio, un grupo nonafluorobutiltio, un grupo clorometiltio, un grupo diclorometiltio, un grupo triclorometiltio, un grupo cloroetiltio, un grupo dicloroetiltio, un grupo tricloroetiltio, un grupo cloropropiltio, un grupo dicloropropiltio, un grupo tricloropropiltio, un grupo clorobutiltio, un grupo diclorobutiltio, un grupo triclorobutiltio, un grupo cloropentiltio, un grupo dicloropentiltio, un grupo tricloropentiltio, un grupo clorohexiltio, un grupo diclorohexiltio, un grupo triclorohexiltio, un grupo pentacloroetiltio, un grupo hexacloropropiltio, o un grupo nonaclorobutiltio; y preferiblemente es un grupo fluorometiltio, un grupo difluorometiltio, un grupo trifluorometiltío, un grupo fluoroetiltio, un grupo difluoroetiltio, un grupo trifluoroetiltio, un grupo fluoropropiltio, un grupo difluoropropiltio, o un grupo trifluoropropiltio. El grupo alquilsulfonilo de CrC6 en la definición del "grupo alquilsulfonilo de CrCe que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß" anteriormente mencionado es un grupo en el cual un grupo sulfonilo está unido al grupo alquilo de CrC6 anteriormente mencionado y preferiblemente es un grupo metiisulfonilo, un grupo etiisulfonilo, un grupo propilsulfonilo, un grupo isopropilsulfonilo, o un grupo butilsulfonilo y más preferiblemente un grupo metiisulfonilo o un grupo etiisulfonilo. El término "puede estar sustituido" en el "grupo alquilsulfonilo de CrC6 que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß" anteriormente mencionado significa no sustituido o mono- a trisustituido. El "grupo haloalquilsulfonilo de CrCe" anteriormente mencionado es un grupo en el cual el grupo alquilsulfonilo de CrCe anteriormente mencionado está sustituido por un átomo(s) de halógeno y es, por ejemplo, un grupo fluorometilsulfonilo, un grupo difluorometilsulfonilo, un grupo trifluorometilsulfonilo, un grupo fluoroetilsulfonilo, un grupo difluoroetilsulfonilo, un grupo trifluoroetilsulfonilo, un grupo fluoropropilsulfonilo, un grupo difluoropropilsulfonilo, un grupo trifluoropropilsulfonilo, un grupo fluorobutilsulfonilo, un grupo difluorobutilsulfonilo, un grupo trifluorobutilsulfonilo, un grupo fluoropentilsulfonilo, un grupo difluoropentilsulfonilo, un grupo trifluoropentilsulfonilo, un grupo fluorohexilsulfonilo, un grupo difluorohexilsulfonilo, un grupo trifluorohexilsulfonilo, un grupo pentafluoroetilsulfonilo, un grupo hexafluoropropilsulfonilo, un grupo nonafluorobutiisulfonilo, un grupo clorometilsulfonilo, un grupo diclorometilsulfonilo, un grupo triclorometilsulfonilo, un grupo cloroetilsulfonilo, un grupo dicloroetilsulfonilo, un grupo tricloroetilsulfonilo, un grupo cloropropilsulfonilo, un grupo dicloropropilsulfonilo, un grupo tricloropropilsulfonilo, un grupo clorobutilsulfonilo, un grupo diclorobutilsulfonilo, un grupo triclorobutilsulfonilo, un grupo cloropentilsulfonilo, un grupo dicloropentilsulfonilo, un grupo tricloropentilsulfonilo, un grupo clorohexilsulfonilo, un grupo diclorohexilsulfonilo, un grupo triclorohexilsulfonilo, un grupo pentacloroetilsulfonilo, un grupo hexacloropropilsulfonilo, o un grupo nonaclorobutilsulfonilo; y preferiblemente es un grupo fluorometilsulfonilo, un grupo difluorometilsulfonilo, un grupo trifluorometilsulfonilo, un grupo fluoroetilsulfonilo, un grupo difluoroetilsulfonilo, un grupo trifluoroetilsulfonilo, un grupo fluoropropilsulfonilo, un grupo difluoropropilsulfonilo, o un grupo trifluoropropilsulfonilo. El grupo alquilcarbonilo de CrCe en la definición del "grupo alquilcarbonilo de C C6 que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß" anteriormente mencionado es un grupo en el cual un grupo carbonilo está unido al grupo alquilo de CrC6 anteriormente mencionado y es, por ejemplo, un grupo acetilo, un grupo etilcarbonilo, un grupo propilcarbonilo, un grupo butilcarbonilo, un grupo pentilcarbonilo, o un grupo hexilcarbonilo; y preferiblemente es un grupo acetilo, un grupo etilcarbonilo, o un grupo propilcarbonilo. El término "puede estar sustituido" en el "grupo alquilcarbonilo de d-C6 que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß" anteriormente mencionado significa no sustituido o mono- a trisustituido. El "grupo haloalquilcarbonilo de CrC6" anteriormente mencionado es un grupo en el cual un grupo carbonilo está unido al grupo haloalquilo de CrC6 anteriormente mencionado y es, por ejemplo, un grupo fluorometilcarbonilo, un grupo difluorometilcarbonilo, un grupo trifluorometilcarbonilo, un grupo fluoroetilcarbonilo, un grupo difluoroetilcarbonilo, un grupo trifluoroetilcarbonilo, un grupo fluoropropilcarbonilo, un grupo difluoropropilcarbonilo, un grupo trifluoropropilcarbonilo, un grupo fluorobutilcarbonilo, un grupo difluorobutilcarbonilo, un grupo trifluorobutilcarbonilo, un grupo fluoropentilcarbonilo, un grupo difluoropentilcarbonilo, un grupo trifluoropentilcarbonilo, un grupo fluorohexilcarbonilo, un grupo difluorohexilcarbonilo, un grupo trifluorohexilcarbonilo, un grupo pentafluoroetilcarbonilo, un grupo hexafluoropropilcarbonilo, un grupo nonafluorobutilcarbonilo, un grupo clorometilcarbonilo, un grupo diclorometilcarbonilo, un grupo triclorometilcarbonilo, un grupo cloroetilcarbonilo, un grupo dicloroetilcarbonilo, un grupo tricloroetilcarbonilo, un grupo cloropropilcarbonilo, un grupo dicloropropilcarbonilo, un grupo tricloropropilcarbonilo, un grupo clorobutilcarbonilo, un grupo diclorobutilcarbonilo, un grupo triclorobutilcarbonilo, un grupo cloropentilcarbonilo, un grupo dicloropentilcarbonilo, un grupo tricloropentilcarbonilo, un grupo clorohexilcarbonilo, un grupo diclorohexilcarbonilo, un grupo triclorohexilcarbonilo, un grupo pentacloroetilcarbonilo, un grupo hexacloropropilcarbonilo, o un grupo nonaclorobutilcarbonilo; y preferiblemente es un grupo fluorometilcarbonilo, un grupo difluorometilcarbonilo, un grupo trifluorometilcarbonilo, un grupo fluoroetilcarbonilo, un grupo difluoroetilcarbonilo, un grupo trifluoroetilcarbonilo, un grupo fluoropropilcarbonilo, un grupo difluoropropilcarbonilo, o un grupo trifluoropropilcarbonilo. El grupo arilcarbonilo de C6-C?0 del "grupo arilcarbonilo de Ce-Cio que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?" anteriormente mencionado es un grupo en el cual un grupo carbonilo está unido al grupo arilo de C6-C?0 anteriormente mencionado y es, por ejemplo, un grupo benzoilo, un grupo indenilcarbonilo, o un grupo naftilcarbonilo; y preferiblemente es un grupo benzoilo. El término "puede estar sustituido" en el "grupo arilcarbonilo de C6-C?0 que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?" anteriormente mencionado significa no sustituido o mono- a trisustituido. El "grupo alcoxicarbonilo de CrCe" anteriormente mencionado es un grupo en el cual un grupo carbonilo está unido al grupo alcoxi de CrC6 anteriormente mencionado y es, por ejemplo, un grupo alcoxicarbonilo lineal o ramificado que tiene uno a seis átomos de carbono; y preferiblemente es un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo propoxicarbonilo, un grupo isopropoxicarbonilo, o un grupo butoxicarbonilo y más preferiblemente un grupo metoxicarbonilo o un grupo etoxicarbonilo. El "grupo acilo de C2-Ce" anteriormente mencionado es, por ejemplo, un grupo acetilo, un grupo propanoilo, un grupo butanoilo, un grupo pentanoilo, o un grupo hexanoilo y preferiblemente un grupo acetilo. El "grupo N-arilacetamido de C6-C10" anteriormente mencionado es un grupo acetamido sustituido por el grupo arilo de Ce-Cío anteriormente mencionado en el átomo de nitrógeno y es, por ejemplo, un grupo N-fenilacetamido, un grupo N-indenilacetamido, o un grupo N-naftilacetamido; y preferiblemente es un grupo N-fenilacetamido. El "grupo alcoxicarbonilamido de CrCe" anteriormente mencionado es un grupo en el cual un grupo amino está unido al grupo carbonilo del grupo alcoxicarbonilo de CrCß anteriormente mencionado, y es, por ejemplo, un grupo alcoxicarbonilamido lineal o ramificado que tiene uno a seis átomos de carbono y preferiblemente es un grupo metoxicarbonilamido, un grupo etoxicarbonilamido, un grupo propoxicarbonilamido, un grupo isopropoxicarbonilamido, o un grupo butoxicarbonilamido y más preferiblemente un grupo metoxicarbonilamido o un grupo etoxicarbonilamido. El "grupo amino cíclico de C2-Ce" anteriormente mencionado es, por ejemplo, un grupo aziridina, un grupo azetidina, un grupo pirrolidina, o un grupo piperidina y preferiblemente un grupo pirrolidina o un grupo piperidina. El grupo oxima del "grupo oxima que puede estar sustituido por grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente ?" anteriormente mencionado es un grupo en el cual el átomo de oxígeno del carbonilo de un aldehido o cetona está sustituido por un grupo oximino (=NO~). El "grupo aciloxi de C2-Ce" anteriormente mencionado es, por ejemplo, un grupo acetoxi, un grupo propanoiloxi, un grupo butanoiloxi, un grupo pentanoiloxi, o un grupo hexanoiloxi y preferiblemente es un grupo acetoxi. El término "enfermedad metabólica ósea" anteriormente mencionado significa una enfermedad caracterizada por una disminución sustancial en la masa ósea o un incremento en la concentración del calcio en sangre o una enfermedad que requiere la supresión de la reabsorción ósea o la velocidad de la reabsorción ósea para su profilaxis o tratamiento.
Los ejemplos de dicha enfermedad metabólica ósea incluyen osteoporosis, hipercalcemia, metástasis ósea del cáncer, enfermedades periodontales, enfermedad ósea de Paget, y osteoartrosis. La "osteoporosis" anteriormente mencionada es, por ejemplo, osteoporosis postmenopáusica, osteoporosis senile, osteoporosis secundaria ocasionada por el uso de esteroide o agente inmunosupresor, osteoclasis u osteopenia en artritis reumatoide, u osteopenia debido al reemplazo de articulación artificial. El término "tratar" anteriormente mencionado significa curar o mejorar una enfermedad o un síntoma o suprimir un síntoma. El término "sal farmacológicamente aceptable" significa una sal básica o una sal acida producida por una reacción de un compuesto que tiene la fórmula general (I) de la presente invención con una base o un ácido, cuando el compuesto tiene un grupo ácido o un grupo básico. La "sal básica" farmacológicamente aceptable del compuesto que tiene la fórmula general (I) de la presente invención preferiblemente es una sal de metal alcalino tales como una sal de sodio, una sal de potasio, o una sal de litio; una sal de metal alcalino-térreo tales como una sal de magnesio o una sal de calcio; una sal básica orgánica tales como una sal de N-metilmorfolina, una sal de trietilamina, una sal de tributilamina, una sal de diisopropiletilamina, una sal de diciclohexilamina, una sal de N-metilpiperidina, una sal de piridina, una sal de 4-pirrolidinopiridina, o una sal de picolina; o una sal de aminoácido tales como una sal de glicina, una sal de lisina, una sal de arginina, una sal de ornitina, una sal de glutamato, o una sal de aspartato, y preferiblemente una sal de metal alcalino. La "sal acida" farmacológicamente aceptable del compuesto que tiene la fórmula general (I) de la presente invención preferiblemente es una sal de ácido inorgánico, por ejemplo, un hidrohaluro tales como fluorhidrato, clorhidrato, bromhidrato, o yodhidrato, nitrato, perclorato, sulfato, o fosfato; una sal de ácido orgánico, por ejemplo, un alcansulfonato inferior tales como metansulfonato, trifluorometansulfonato, o etansulfonato, un ariisulfonato tales como bencensulfonato o p-toluensulfonato, acetato, malato, fumarato, succinato, citrato, ascorbato, tartrato, oxalato, o maleato; y una sal de aminoácido tales como una sal de glicina, una sal de lisina, una sal de arginina, una sal de ornitina, una sal de glutamato, o una sal de aspartato, y más preferiblemente un hidrohaluro. El compuesto que tiene la fórmula general (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de conformidad con la presente invención se puede volver un hidrato al absorber humedad o al unirse con agua cuando se deja al aire o se recristaliza, y dicho hidrato se incluye en la presente invención. El compuesto que tiene la fórmula general (I) o la sal farmacológicamente aceptable del mismo de conformidad con la presente invención tiene un átomo de carbono asimétrico debido al a-aminoácido a-sustituido en la estructura central de la molécula y por lo tanto tiene isómeros ópticos. En el compuesto de conformidad con la presente invención, todos los isómeros ópticos y mezclas de los mismos se representan por una fórmula particular, a saber, la fórmula general (I). Por lo tanto, la presente invención incluye todos estos isómeros ópticos y mezclas que comprenden los isómeros ópticos en cualquier posición. Sin embargo, se prefiere un isómero óptico del cual la configuración absoluta del carbono asimétrico es la S configuración. Una mezcla de estos isómeros se puede preparar mediante un método de separación conocido. La presente invención también incluye los compuestos que tienen la fórmula general (I) y se marcan con un isótopo (por ejemplo, 3H, 14C, o 35S). Los ejemplos preferibles del compuesto que tiene la fórmula general (I) de la presente invención son, por ejemplo, compuestos que tienen la fórmula (1-1) descrita en el siguiente cuadro 4, pero la presente invención no se limita a estos compuestos. En el cuadro, los sustituyentes se denotan por las siguientes abreviaturas. Algunos sustituyentes se representan por una combinación de una abreviatura(s) y un símbolo(s) atómico. Por ejamplo, (1-Me-cPr)CH2O denota un grupo [1-metil(ciclopropil)]metoxi. Además, (R) denota que la configuración absoluta de un carbono asimétrico de un sustituyente es R, y (S) denota que la configuración absoluta de un carbono asimétrico de un sustituyente es S. di di c ciclo iso Me grupo metilo Et grupo etilo Pr grupo propilo Bu grupo butilo Pn grupo pentilo Ph grupo fenilo Ac grupo acetilo HO grupo hidroxilo 1-pirr grupo pirrol-1-ilo CH2 grupo metileno CHCHgrupo vinileno CHF2 grupo difluorometilo CF3 grupo trifluorometilo CUADRO 4 Compuesto Ejemplar del cuadro 1 Compu Ra RD Rc esto No. 1 cPnO cPrO CH2CH2OH 2 cPnO cPr CH2CH2OH 3 cPnO CHF2O CH2CH2OH 4 cPnO CF3O CH2CH2OH 5 cPnO CF3 CH2CH2OH 6 ¡BuO cPrO CH2CH2OH 7 ¡BuO ¡PrO CH2CH2OH 8 ¡BuO CHF2O CH2CH2OH 9 iBuO CF3O CH2CH2OH 10 ¡BuO CF3 CH2CH2OH 11 cBuCH2O cPrO CH2CH2OH 12 cBuCH2O cPr CH2CH20H 13 cBuCH2O CHF2O CH2CH2OH 14 cBuCH2O CF3O CH2CH2OH 15 cBuCH2O CF3 CH2CH20H 16 cPrCH2O cPrO CH2CH2OH 17 cPrCH2O cPr CH2CH2OH 18 cPrCH2O CHF2O CH2CH2OH 19 cPrCH2O CF3O CH2CH2OH 20 cPrCH2O CF3 CH2CH2OH 21 cPrCH2O iPrO CH2CH2OH 22 cPrCH20 iPr CH2CH20H 23 cPrCH2O CHF2CH2O CH2CH2OH 24 cPrCH2O CF3CH2O CH2CH20H 25 cPrCH2O EtO CH2CH20H 26 cPrCH2O Et CH2CH2OH 27 cPrCH2O Pr CH2CH2OH 28 cPrCH2O MeS CH2CH2OH 29 cPrCH2O CF3S CH2CH2OH 30 cPrCH2O 1-pirr CH2CH2OH 31 (1-Me-cPr)CH2O cPrO CH2CH2OH 32 (1-Me-cPr)CH2O cPr CH2CH20H 33 (1-Me-cPr)CH2O CHF2O CH2CH2OH 34 (1-Me-cPr)CH2O CF3O CH2CH20H 35 (1-Me-cPr)CH2O CF3 CH2CH20H 36 cPrCH2CH2O cPrO CH2CH20H 37 cPrCH2CH2O cPr CH2CH20H 38 cPrCH2CH2O CHF2O CH2CH20H 39 cPrCH2CH2O CF3O CH2CH2OH 41 cPrCH2CH2O iPrO CH2CH20H 42 cPrCH2CH2O iPr CH2CH20H 43 cPrCH2CH2O CHF2CH2O CH2CH2OH 44 cPrCH2CH2O CF3CH20 CH2CH20H 45 cPrCH2CH2O EtO CH2CH2OH 46 cPrCH2CH2O Et CH2CH20H 47 cPrCH2CH2O Pr CH2CH20H 48 cPrCH2CH2O MeS CH2CH2OH 49 cPrCH2CH2O CF3S CH2CH20H 50 cPrCH2CH2O 1-pirr CH2CH2OH 51 cPrCH2CH2CH2O cPrO CH2CH2OH 52 cPrCH2CH2CH2O cPr CH2CH2OH 53 cPrCH2CH2CH2O CHF2O CH2CH2OH 54 cPrCH2CH2CH2O CF3O CH2CH2OH 55 cPrCH2CH2CH2O CF3 CH2CH20H 56 cPrCH2CH2CH2O iPrO CH2CH2OH 57 cPrCH2CH2CH2O iPr CH2CH2OH 58 cPrCH2CH2CH2O CHF2CH2O CH2CH20H 59 cPrCH2CH2CH2O CF3CH2O CH2CH2OH 60 cPrCH2CH2CH2O EtO CH2CH20H 61 cPrCH2CH2CH2O Et CH2CH2OH 62 cPrCH2CH2CH2O Pr CH2CH2OH 63 cPrCH2CH2CH2O MeS CH2CH20H 64 cPrCH2CH2CH2O CF3S CH2CH2OH 65 cPrCH2CH2CH2O 1-pirr CH2CH20H 66 cPnCH2O cPrO CH2CH20H 67 cPnCH2O cPr CH2CH20H 68 cPnCH2O CHF20 CH2CH20H 69 cPnCH2O CF3O CH2CH20H 70 cPnCH2O CF3 CH2CH20H 71 cPnCH2CH2O cPrO CH2CH20H 72 cPnCH2CH2O cPr CH2CH2OH 73 cPnCH2CH2O CHF2O CH2CH2OH 74 cPnCH2CH2O CF3O CH2CH20H 75 cPnCH2CH2O CF3 CH2CH2OH 76 PhCH2CH2O cPrO CH2CH2OH 77 PhCH2CH2O cPr CH2CH2OH 78 PhCH2CH2O CHF2O CH2CH2OH 79 PhCH2CH2O CF3O CH2CH2OH 80 PhCH2CH2O CF3 CH2CH2OH 81 4-MeO-PhCH2CH2O cPrO CH2CH2OH 82 4-MeO-PhCH2CH2O CHF2CH2O CH2CH2OH 83 4-MeO-PhCH2CH2O CHF2O CH2CH2OH 84 4-MeO-PhCH2CH2O CF3O CH2CH2OH 85 4-MeO-PhCH2CH2O CF3 CH2CH2OH 86 4-CI-PhCH2CH2O cPrO CH2CH2OH 87 4-CI-PhCH2CH2O cPr CH2CH2OH 88 4-CI-PhCH2CH2O CHF20 CH2CH2OH 89 4-CI-PhCH2CH2O CF3O CH2CH2OH 90 4-CI-PhCH2CH2O CF3 CH2CH2OH 91 CF3CH2CH2O cPrO CH2CH2OH 92 CF3CH2CH2O cPr CH2CH2OH 93 CF3CH2CH2O CHF2O CH2CH2OH 94 CF3CH2CH2O CF3O CH2CH2OH 95 CF3CH2CH2O CF3 CH2CH2OH 96 CF3CH2CH2O iPrO CH2CH2OH 97 CF3CH2CH2O iPr CH2CH2OH 98 CF3CH2CH2O CHF2CH2O CH2CH2OH 99 CF3CH2CH2O CF3CH2O CH2CH2OH 100 CF3CH2CH2O EtO CH2CH2OH 101 CF3CH2CH20 Et CH2CH2OH 102 CF3CH2CH2O Pr CH2CH2OH 103 CF3CH2CH2O MeS CH2CH2OH 104 CF3CH2CH2O CF3S CH2CH2OH 105 CF3CH2CH2O 1-pirr CH2CH2OH 106 CHF2CH2O cPrO CH2CH2OH 107 CHF2CH2O cPr CH2CH2OH 108 CHF2CH2O CHF2O CH2CH2OH 109 CHF2CH2O CF3O CH2CH2OH 110 CHF2CH2O CF3 CH2CH2OH 111 CHF2CH2O iPrO CH2CH2OH 112 CHF2CH2O iPr CH2CH2OH 113 CHF2CH2O CHF2CH2O CH2CH2OH 1 14 CHF2CH2O CF3CH2O CH2CH2OH 115 CHF2CH2O EtO CH2CH2OH 116 CHF2CH2O Et CH2CH2OH 117 CHF2CH2O Pr CH2CH2OH 118 CHF2CH2O MeS CH2CH2OH 119 CHF2CH2O CF3S CH2CH2OH 120 CHF2CH2O 1-pirr CH2CH2OH 121 (E)-MeCHCHCH2O cPrO CH2CH2OH 122 (E)-MeCHCHCH2O cPr CH2CH2OH 123 (E)-MeCHCHCH2O CHF2O CH2CH2OH 124 (E)-MeCHCHCH2O CF3O CH2CH2OH 125 (E)-MeCHCHCH2O CF3 CH2CH2OH 126 (2,2-diF-cPr)CH2O cPrO CH2CH2OH 127 (2,2-diF-cPr)CH2O cPr CH2CH2OH 128 (2,2-diF-cPr)CH2O CHF2O CH2CH2OH 129 (2,2-diF-cPr)CH2O CF3O CH2CH2OH 130 (2,2-diF-cPr)CH2O CF3 CH2CH2OH 131 (2,2-diF-cPr)CH2O iPrO CH2CH2OH 132 (2,2-diF-cPr)CH2O iPr CH2CH2OH 133 (2,2-diF-cPr)CH2O CHF2CH2O CH2CH2OH 134 (2,2-diF-cPr)CH2O CF3CH2O CH2CH2OH 135 (2,2-diF-cPr)CH2O EtO CH2CH2OH 136 (2,2-diF-cPr)CH2O Et CH2CH2OH 137 (2,2-diF-cPr)CH2O Pr CH2CH2OH 138 (2,2-diF-cPr)CH2O MeS CH2CH2OH 139 (2,2-d¡F-cPr)CH2O CF3S CH2CH2OH 140 (2,2-diF-cPr)CH2O 1-pirr CH2CH2OH 141 PrO cPrO CH2CH2OH 142 PrO cPr CH2CH2OH 143 PrO CHF2O CH2CH2OH 144 PrO CF3O CH2CH2OH 145 PrO CF3 CH2CH2OH 146 4-CF3PhO cPrO CH2CH2OH 147 4-CF3PhO cPr CH2CH2OH 148 4-CF3PhO CHF2O CH2CH2OH 149 4-CF3PhO CF3O CH2CH2OH 150 4-CF3PhO CF3 CH2CH2OH 151 4-CF3PhO iPrO CH2CH2OH 152 4-CF3PhO iPr CH2CH2OH 153 4-CF3PhO CHF2CH2O CH2CH2OH 154 4-CF3PhO CF3CH2O CH2CH2OH 155 4-CF3PhO EtO CH2CH2OH 156 4-CF3PhO Et CH2CH2OH 157 4-CF3PhO Pr CH2CH2OH 158 4-CF3PhO MeS CH2CH2OH 159 4-CF3PhO CF3S CH2CH2OH 160 4-CF3PhO 1-pirr CH2CH2OH 161 4-CIPhO cPrO CH2CH2OH 162 4-CIPhO cPr CH2CH2OH 163 4-CIPhO CHF2O CH2CH2OH 164 4-CIPhO CF3O CH2CH2OH 165 4-CIPhO CF3 CH2CH2OH 166 3-CIPhO cPrO CH2CH2OH 167 3-CIPhO cPr CH2CH2OH 168 3-CIPhO CHF2O CH2CH2OH 169 3-CIPhO CF3O CH2CH2OH 170 3-CIPhO CF3 CH2CH2OH 171 4-FPhO cPrO CH2CH2OH 172 4-FPhO cPr CH2CH2OH 173 4-FPhO CHF2O CH2CH2OH 174 4-FPhO CF3O CH2CH2OH 175 4-FPhO CF3 CH2CH2OH 176 4-MeOPhO cPrO CH2CH2OH 177 4-MeOPhO cPr CH2CH2OH 178 4-MeOPhO CHF2O CH2CH2OH 179 4-MeOPhO CF3O CH2CH2OH 180 4-MeOPhO CF3 CH2CH2OH 181 cPnO cPrO CH2CH2CH2OH 182 cPnO cPr CH2CH2CH2OH 183 cPnO CHF2O CH2CH2CH2OH 184 cPnO CF3O CH2CH2CH2OH 185 cPnO CF3 CH2CH2CH2OH 186 ¡BuO cPrO CH2CH2CH2OH 187 ¡BuO cPr CH2CH2CH2OH 188 ¡BuO CHF2O CH2CH2CH2OH 189 ¡BuO CF3O CH2CH2CH2OH 190 ¡BuO CF3 CH2CH2CH2OH 191 cBuCH2O cPrO CH2CH2CH2OH 192 cBuCH2O cPr CH2CH2CH2OH 193 cBuCH2O CHF2O CH2CH2CH2OH 194 cBuCH2O CF3O CH2CH2CH2OH 195 cBuCH2O CF3 CH2CH2CH2OH 196 cPrCH2O cPrO CH2CH2CH2OH 197 cPrCH2O cPr CH2CH2CH2OH 198 cPrCH2O CHF2O CH2CH2CH2OH 199 cPrCH2O CF3O CH2CH2CH2OH 200 cPrCH2O CF3 CH2CH2CH20H 201 cPrCH2O iPrO CH2CH2CH2OH 202 cPrCH2O ¡Pr CH2CH2CH2OH 203 cPrCH2O CHF2CH2O CH2CH2CH2OH 204 cPrCH2O CF3CH2O CH2CH2CH2OH 205 cPrCH2O EtO CH2CH2CH2OH 206 cPrCH2O Et CH2CH2CH2OH 207 cPrCH2O Pr CH2CH2CH2OH 208 cPrCH2O MeS CH2CH2CH2OH 209 cPrCH2O CF3S CH2CH2CH2OH 210 cPrCH2O 1-pirr CH2CH2CH2OH 211 (1-Me-cPr)CH2O cPrO CH2CH2CH2OH 212 (1-Me-cPr)CH2O cPr CH2CH2CH2OH 213 (1-Me-cPr)CH2O CHF2O CH2CH2CH2OH 214 (1-Me-cPr)CH2O CF3O CH2CH2CH2OH 215 (1-Me-cPr)CH2O CF3 CH2CH2CH2OH 216 cPrCH2CH2O cPrO CH2CH2CH2OH 217 cPrCH2CH2O cPr CH2CH2CH20H 218 cPrCH2CH2O CHF2O CH2CH2CH2OH 219 cPrCH2CH2O CF30 CH2CH2CH20H 220 cPrCH2CH2O CF3 CH2CH2CH2OH 221 cPrCH2CH2O ¡PrO CH2CH2CH20H 222 cPrCH2CH2O ¡Pr CH2CH2CH2OH 223 cPrCH2CH2O CHF2CH2O CH2CH2CH2OH 224 cPrCH2CH2O CF3CH2O CH2CH2CH2OH 225 cPrCH2CH2O EtO CH2CH2CH2OH 226 cPrCH2CH2O Et CH2CH2CH2OH 227 cPrCH2CH2O Pr CH2CH2CH2OH 228 cPrCH2CH2O MeS CH2CH2CH2OH 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(S)- CH2CH(OH)Me 1039 CF3CH2CH2CH2O CF3O (S)- CH2CH(OH)Me 1040 CF3CH2CH2CH2O CF3 (S)- CH2CH(OH)Me 1041 CF3CH2CH2CH2O cPrO CH2C(=O)Me 1042 CF3CH2CH2CH2O cPr CH2C(=O)Me 1043 CF3CH2CH2CH2O CHF2O CH2C(=O)Me 1044 CF3CH2CH2CH2O CF3O CH2C(=O)Me 1045 CF3CH2CH2CH2O CF3 CH2C(=O)Me 1046 CF3CH2CH2CH2O cPrO CH2C(=NOH)Me 1047 CF3CH2CH2CH2O cPr CH2C(=NOH)Me 1048 CF3CH2CH2CH2O CHF2O CH2C(=NOH)Me 1049 CF3CH2CH2CH2O CF3O CH2C(=NOH)Me 1050 CF3CH2CH2CH2O CF3 CH2C(=NOH)Me 1051 CF3CH2CH2CH2O cPrO CH2CH2F 1052 CF3CH2CH2CH2O cPr CH2CH2F 1053 CF3CH2CH2CH2O CHF2O CH2CH2F 1054 CF3CH2CH2CH2O CF3O CH2CH2F 1055 CF3CH2CH2CH2O CF3 CH2CH2F 1056 CF3CH2CH2CH2O cPrO CH2CHF2 1057 CF3CH2CH2CH2O cPr CH2CHF2 1058 CF3CH2CH2CH2O CHF2O CH2CHF2 1059 CF3CH2CH2CH2O CF3O CH2CHF2 1060 CF3CH2CH2CH2O CF3 CH2CHF2 1061 4-CF3PhO cPrO H 1062 4-CF3PhO cPr H 1063 4-CF3PhO CHF2O H 1064 4-CF3PhO CF3O H 1065 4-CF3PhO CF3 H 1066 4-CF3PhO cPrO Me 1067 4-CF3PhO cPr Me 1068 4-CF3PhO CHF2O Me 1069 4-CF3PhO CF3O Me 1070 4-CF3PhO CF3 Me 1071 4-CF3PhO cPrO Et 1072 4-CF3PhO cPr Et 1073 4-CF3PhO CHF2O Et 1074 4-CF3PhO CF3O Et 1075 4-CF3PhO CF3 Et 1076 4-CF3PhO cPrO CH2CH2OMe 1077 4-CF3PhO cPr CH2CH2OMe 1078 4-CF3PhO CHF2O CH2CH2OMe 1079 4-CF3PhO CF3O CH2CH2OMe 1080 4-CF3PhO CF3 CH2CH2OMe 1081 4-CF3PhO cPrO CH2CCH 1082 4-CF3PhO cPr CH2CCH 1083 4-CF3PhO CHF2O CH2CCH 1084 4-CF3PhO CF3O CH2CCH 1085 4-CF3PhO CF3 CH2CCH 1086 4-CF3PhO cPrO (R)- CH2CH(OH)Me 1087 4-CF3PhO cPr (R)- CH2CH(OH)Me 1088 4-CF3PhO CHF2O (R)- CH2CH(OH)Me 1089 4-CF3PhO CF3O (R)- CH2CH(OH)Me 1090 4-CF3PhO CF3 (R)- CH2CH(OH)Me 1091 4-CF3PhO cPrO (S)- CH2CH(OH)Me 1092 4-CF3PhO cPr (S)- CH2CH(OH)Me 1093 4-CF3PhO CHF2O (S)- CH2CH(OH)Me 1094 4-CF3PhO CF3O (S)- CH2CH(OH)Me 1095 4-CF3PhO CF3 (S)- CH2CH(OH)Me 1096 4-CF3PhO cPrO CH2C(=O)Me 1097 4-CF3PhO cPr CH2C(=O)Me 1098 4-CF3PhO CHF2O CH2C(=O)Me 1009 4-CF3PhO CF3O CH2C(=O)Me 1100 4-CF3PhO CF3 CH2C(=O)Me 1101 4-CF3PhO cPrO CH2C(=NOH)Me 1102 4-CF3PhO cPr CH2C(=NOH)Me 1103 4-CF3PhO CHF2O CH2C(=NOH)Me 1104 4-CF3PhO CF3O CH2C(=NOH)Me 1105 4-CF3PhO CF3 CH2C(=NOH)Me 1106 4-CF3PhO cPrO CH2CH2F 1107 4-CF3PhO cPr CH2CH2F 1108 4-CF3PhO CHF2O CH2CH2F 1109 4-CF3PhO CF3O CH2CH2F 1110 4-CF3PhO CF3 CH2CH2F 1111 4-CF3PhO cPrO CH2CHF2 1112 4-CF3PhO cPr CH2CHF2 1113 4-CF3PhO CHF2O CH2CHF2 1114 4-CF3PhO CF3O CH2CHF2 1115 4-CF3PhO CF3 CH2CHF2 En el cuadro 4 anteriormente mencionado, los ejemplos preferibles del compuesto que tiene la fórmula general (1-1) de conformidad con la presente invención son los Compuestos Ejemplares Nos. 1 a 180, 196 a 210, 216 a 245, 271 a 300, 306 a 320, 326 a 340, 376 a 390, 396 a 425, 451 a 480, 486 a 500, 506 a 520, 541 a 645, 751 a 825, y 841 a 1115; los ejemplos más preferibles son los Compuestos Ejemplares Nos. 1 a 180, 751 a 755, 766 a 780, 841 a 850, 866 a 875, 886 a 905, 921 a 930, 941 a 960, 976 a 985, 996 a 1015, 1031 a 1040, 1051 a 1070, 1086 a 1095, y 1106 a 1115; y los ejemplos particularmente preferibles son Compuesto Ejemplar No. 16: (Ejemplo 20) 4-(cicloprop¡lmetoxi)-N-{1-[4-(c¡clopropiloxi)bencil]-2-[(2-hidroxietil)am¡no]-2-oxoet¡l}benzamida, Compuesto Ejemplar No. 17: (Ejemplo 23) N-{1-(4-cicloprop¡lbencil)-2-[(2-h¡droxiet¡l)amino]-2-oxoet¡l}-4-(c¡cloprop¡lmetoxi)benzam¡da, Compuesto Ejemplar No. 18: (Ejemplo 18) 4-(ciclopropilmetoxi)-N-{1-[4-(difluorometox¡)bencil]-2-[(2-hidrox¡etil)amino]-2-oxoetil}benzam¡da, Compuesto Ejemplar No. 19: (Ejemplo 19) 4-(ciclopropilmetoxi)-N-{2-[(2-hidroxietil)am¡no]-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)benc¡l]etil}benzam¡da, Compuesto Ejemplar No. 20: (Ejemplo 22) 4-(cicloprop¡lmetox¡)- N-{2-^[(2-hidroxiet¡l)am¡no]-2-oxo-1-[4-(trifluoromet¡l)bencil]et¡l}benzamida, Compuesto Ejemplar No. 38: (Ejemplo 3) 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-{1-[4-(difluorometoxi)benc¡l]-2-[(2-hidrox¡et¡l)am¡no]-2-oxoetil}benzamida, Compuesto Ejemplar No. 39: (Ejemplo 4) 4-(2-cicloprop¡letoxi)-N-{2-[(2-h¡drox¡etil)amino]-2-oxo-1-[4-(tr¡fluorometox¡)bencil]etil}benzamida, Compuesto Ejemplar No. 40: (Ejemplo 7) 4-(2-c¡cloprop¡letoxi)-N-{2-[(2-hidroxiet¡l)amino]-2-oxo-1-[4-(tr¡fluoromet¡l)benc¡l]etil}benzam¡da, Compuesto Ejemplar No. 54: (Ejemplo 25) 4-(3-ciclopropilpropox¡)-N-{2-[(2-hidrox¡et¡l)am¡no]-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)benc¡l]et¡l}benzamida, Compuesto Ejemplar No. 93: (Ejemplo 33) N-{1-[4-(difluorometoxi)benc¡l]-2-[(2-hidroxiet¡l)amino]-2-oxoetil}-4-(3,3,3-trifluoropropox¡)benzamida, Compuesto Ejemplar No. 94: (Ejemplo 34) N-{2-[(2-hidroxiet¡l)am¡no]-2-oxo-1-[4-(trifluorometox¡)bencil]etil}-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida, Compuesto Ejemplar No. 95: (Ejemplo 37) N-{2-[(2-hidroxietil)am¡no]-2-oxo-1-[4-(tr¡fluorometil)benc¡l]et¡l}-4-(3,3,3-tr¡fluoropropox¡)benzam¡da, Compuesto Ejemplar No. 109: (Ejemplo 31) 4-(2,2-difluoroetox¡)-N-{2-[(2-hidrox¡et¡l)am¡no]-2-oxo-1-[4-(trifluorometox¡)bencil]etil}benzamida, Compuesto Ejemplar No. 129: (Ejemplo 40) 4-[(2,2-difluoroc¡cloprop¡l)metoxi]-N-{2-[(2-hidrox¡et¡l)am¡no]-2-oxo-1-[4-(trifluorometox¡)bencil]etil}benzamida, Compuesto Ejemplar No. 148: (Ejemplo 41) N-{1-[4-(difluorometoxi)bencil]-2-[(2-hidroxietil)am¡no]-2-oxoet¡l}-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]benzamida, Compuesto Ejemplar No. 149: (Ejemplo 42) N-{2-[(2-h¡droxietil)am¡no]-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)benc¡l]et¡l}-4-[4-(trifluorometil)fenox¡]benzam¡da, Compuesto Ejemplar No. 150: (Ejemplo 45) N-{2-[(2-h¡droxietil)amino]-2-oxo-1-[4-(tr¡fluorometil)benc¡l]etil}-4-[4-(trifluorometil)fenox¡]benzamida, Compuesto Ejemplar No. 754: (Ejemplo 85) N-{2-[(2-hidroxiet¡l)am¡no]-2-oxo-1-[4-(trifluorometox¡)bencil]etil}-4-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)benzamida, Compuesto Ejemplar No. 769: (Ejemplo 81) N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]etil}-4-(4,4,4-trifluorobutoxi)benzamida, Compuesto Ejemplar No. 954: (Ejemplo 80) N-{2-amino-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]etil}-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida, Compuesto Ejemplar No. 959: (Ejemplo 69) N-{2-(metilamino)-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]etil}-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida, Compuesto Ejemplar No. 979: (Ejemplo 74) N-{2-{[(2R)-2-hidroxipropil]amino}-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]etil}-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida, y Compuesto Ejemplar No. 999: (Ejemplo 78) N-{2-[(2-fluoroetil)amino]-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]etil}-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida.
(Método de producción común) El compuesto que tiene la fórmula general (I) de la presente invención se puede producir de conformidad con los siguientes métodos: Los siguientes métodos de producción usualmente se llevan a cabo de conformidad con métodos conocidos descritos en, por ejemplo, 'ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS", 2a edición, ACADEMIC PRESS, INC., (1989) y "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers Inc., (1989).
Debido a razones de producción, algunos grupos funcionales requieren ser protegidos con grupos protectores adecuados en las etapas de materias primas o intermediarios. Los grupos protectores son grupos que se pueden convertir fácilmente hacia los grupos funcionales, y en dichos casos los compuestos deseados se pueden producir mediante la remoción de los grupos protectores de conformidad con la necesidad. Los ejemplos de dichos grupos funcionales son un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo carbonilo, y un grupo amino, y los grupos protectores para estos grupos funcionales son, por ejemplo, aquellos descritos en Greene y Wuts, "Protective grupos in Organic Sinthesis", 3a edición, JOHN WILEY & SONS, INC., (1999). Estos grupos protectores se pueden utilizar de manera óptima de conformidad con las condiciones de reacción. Como el grupo protector para un grupo carboxilo, por ejemplo, se utilizan los grupos alquilo de CrC6 (ejemplo: metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, y t-butilo), aralquilo de C -Cn (ejemplo: bencilo), fenilo, tritilo, sililo (ejemplo: trimetilsililo, trietilsililo, dimetilfenilsililo, t-butildimetilsililo, y t-butildietilsililo), y alquenilo de C2-C6 (ejemplo: 1-alilo). Estos grupos pueden estar mono- a tri-sustituidos por un átomo(s) de halógeno (ejemplo: flúor, cloro, bromo, y yodo), un grupo(s) alcoxi de CrC6 (ejemplo: metoxi, etoxi, y propoxi), o un grupo(s) nitro, por ejemplo. Como el grupo protector hidroxilo, por ejemplo, se utilizan los grupos alquilo al CrC6 (ejemplo: metilo, etilo, propilo, isopropílo, butilo, y t- butilo), fenilo, tritilo, aralquilo de C7-Cn (ejemplo: bencilo), formilo, alquilcarbonilo de CrCß (ejemplo: acetilo y propionilo), benzoilo, aralquílcarbonilo de C7-Cn (ejemplo: bencilcarbonilo), 2-tetrahidropiranilo, 2-tetrahidrofuranilo, sililo (ejemplo: trimetilsililo, trietilsililo, dimetilfenilsililo, t-butildimetilsililo, y t-butildietilsililo), y alquenilo de C2-C6 (ejemplo: 1 -alilo). Estos grupos pueden estar mono- a tri-sustituidos por un átomo(s) de halógeno (ejemplo: flúor, cloro, bromo, y yodo), un grupo(s) alquilo de CrC6 (ejemplo: metilo, etilo, y propilo), un grupo(s) alcoxi de CrCe (ejemplo: metoxi, etoxi, y propoxi), o un grupo(s) nitro, por ejemplo. Como el grupo protector carbonilo, por ejemplo, se utilizan los grupos acetal cíclico (ejemplo: 1 ,3-dioxano) y acetal no cíclico (ejemplo: dialquilo de CrCe acetal). Como el grupo protector amino, por ejemplo, se utilizan los grupos formilo, alquilcarbonilo de CrC6 (ejemplo: acetilo y propionilo), alcoxicarbonilo de CrC6 (ejemplo: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, y t-butoxicarbonilo), benzoilo, aralquilcarbonilo de C7-Cn (ejemplo: bencilcarbonilo), aralquiloxicarbonilo de C7-C?4 (ejemplo: benciloxicarbonilo y 9-fluorenilmetoxicarbonilo), tritilo, ftaloilo, N,N-dimetilaminometileno, sililo (ejemplo: trimetilsililo, trietilsililo, dimetilfenilsililo, t-butildimetilsililo, y t-butildietilsililo), y alquenilo de C2-C6 (ejemplo: 1 -alilo). Estos grupos pueden estar mono- a tri-sustituidos por un átomo(s) de halógeno (ejemplo: flúor, cloro, bromo, y yodo), un grupo(s) alcoxi de CrC6 (ejemplo: metoxi, etoxi, y propoxi), o un grupo(s) nitro, por ejemplo.
Los grupos protectores anteriormente mencionados se removieron mediante métodos conocidos, por ejemplo, un método utilizando un ácido, una base, luz ultravioleta, hidrazína, fenilhidrazina, N-metilditiocarbamato sódico, fluoruro de tetrabutilamonio, acetato de paladio, o un haluro de trialquilsililo (por ejemplo, yoduro de trimetilsililo o bromuro de trimetilsililo), o un método mediante reducción. El método A es un método para la producción de un compuesto que tiene la fórmula general (I). Método A En la fórmula anterior, R1, R2, y X representan los mismos significados que aquellos previamente descritos, y A representa un grupo protector para un grupo carboxilo. El paso A1 es un método para la producción de un compuesto que tiene la Fórmula General (II') y se lleva a cabo mediante una reacción de hidrólisis de un compuesto que tiene la Fórmula General (II). En el caso en que la reacción se lleve a cabo usando una base, la base usada es, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de litio, carbonato de sodio, o carbonato de potasio; un bicarbonato de metal alcalino tal como bicarbonato de litio, bicarbonato de sodio, o bicarbonato de potasio; un hidruro de metal alcalino tal como hidruro de litio, hidruro de sodio, o hidruro de potasio; un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, o hidróxido de potasio; un alcóxido de metal alcalino tal como metóxido de litio, metóxido de sodio, o t-butóxido de potasio. La base es preferiblemente un hidróxido de metal alcalino o un alcóxido de metal alcalino, más preferiblemente un hidróxido de metal alcalino, y particularmente de manera preferible hidróxido del litio, hidróxido de sodio, o hidróxido de potasio. El solvente usado en la reacción anteriormente mencionada es, por ejemplo, un éter tal como dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, o dietilen glicol dimetil éter; un nitrilo de alquilo inferior tal como acetonitrilo o propionitrilo; una amida tal como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetiacetamida, o triamida del ácido hexametilfosfórico; un alcohol de alquilo inferior tal como metanol, etanol, propanol, o butanol; o agua. El solvente es preferiblemente un alcohol, un éter, o agua, más preferiblemente un alcohol; y particularmente de manera preferible metanol o etanol. La temperatura de reacción varía dependiendo del compuesto sin purificar, el reactivo usado, y el tipo de solvente, por ejemplo, y es usualmente de 0°C a 100X y preferiblemente de 25°C a 80°C.
El tiempo de reacción varía dependiendo de la temperatura de reacción, el compuesto sin purificar, el reactivo de reacción, y el tipo de solvente usado y es usualmente de 10 minutos a 12 horas y preferiblemente de 2 a 3 horas. En el caso de que la reacción anteriormente mencionada se lleve a cabo usando un ácido, el ácido usado es, por ejemplo, un ácido de Bronsted, por ejemplo, un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido perclórico, o ácido fosfórico o un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido fórmico, ácido oxálico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido trifluoroacético, o ácido trifluorometansulfónico; un ácido de Lewis tal como cloruro de zinc, tetracloruro de estaño, tricloruro de boro, trifluoruro de boro, tribromuro de boro; o una resina de intercambio iónico acida. El ácido es preferiblemente un ácido inorgánico o un ácido orgánico más preferiblemente ácido trifluoroacético. El solvente usado en la reacción anterior es, por ejemplo, un hidrocarburo alifático tal como hexano, heptano, ligroina, o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático tal como tolueno, benceno, o xileno; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano o 1 ,2-dicloroetano; un éter tal como dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, o dietilen glicol dimetil éter; un nitrilo de alquilo inferior tal como acetonitrilo o propionitrilo; o una amida tal como formamida, N, N-dimetilformamida, N,N-dimetiacetamida, 0 triamida del ácido hexametilfosfórico. El solvente es preferiblemente un hidrocarburo halogenado y más preferiblemente diclorometano. La temperatura de reacción varía dependiendo del compuesto sin purificar, el reactivo usado y el tipo de solvente, por ejemplo, y es usualmente de 0°C a 100°C y preferiblemente de 0°C a 50°C. El tiempo de reacción varía dependiendo de la temperatura de reacción, el compuesto sin purificar, el reactivo de reacción, y el tipo de solvente usado y es usualmente de 10 minutos a 6 horas y preferiblemente de 1 a 3 horas. Después de completar la reacción, el compuesto blanco de este paso se recolecta a partir de la mezcla de reacción de conformidad con un método común. Por ejemplo, opcionalmente la mezcla de reacción se neutraliza o se aplica a filtración para la remoción de sustancias insolubles, si están presentes. Entonces, la solución de reacción se extrae con un solvente orgánico que no es miscible con agua, tal como tolueno, y se lava con agua o similar. La capa orgánica que contiene el compuesto blanco se concentra bajo presión reducida para remover el solvente para producir el compuesto blanco. El compuesto blanco obtenido puede separarse y purificarse, de acuerdo con las necesidades, por un método común tales como recristalización, reprecipitación, o un método que es ampliamente usado para la separación y purificación de compuestos orgánicos (por ejemplo, cromatografía por columna de adsorción usando un vehículo tal como gel de sílice, alúmina, o Florisil compuesto de magnesio-gel de sílice; cromatografía por columna de partición usando un vehículo tal como Sephadex LH-20 (Pharmacia), Amberlite XAD-11 (Rohm & Haas), o Diaion HP-20 (Mitsubishi Chemical Company); cromatografía de intercambio iónico; o cromatografía por columna de fase normal y fase inversa usando gel de sílice o gel de sílice alquilado, y preferiblemente cromatografía por columna de gel de sílice. Se pueden separar los isómeros, si es necesario, mediante cualquiera de los medios de separación/purificación anteriormente mencionados en un paso apropiado después del término de la reacción de cada paso anteriormente mencionado o del término de un paso deseado. En el caso de que un compuesto (I) esté presente como isómeros tales como isómeros de posición, isómeros rotacionales, o diastómeros, los isómeros pueden separarse en sus formas isométricas respectivas, si se desea, por los medios de separación y purificación anteriormente mencionados. Además, en el caso de que el compuesto (I) exista como una mezcla racémica, la mezcla puede separarse en el isómero S y el isómero R mediante una resolución óptica usual. El paso A2 es un paso para la producción de un compuesto que tiene la Fórmula General (lll) y se lleva a cabo mediante una reacción de amidación de un compuesto que tiene la Fórmula General (II') y glicina. Este paso, como se muestra a continuación, se lleva a cabo al activar al grupo carboxilo de un compuesto que tiene la Fórmula General (II') (Paso A2-1) y entonces se somete a una reacción con glicina (Paso A2-2). reacción de R i ,0 OH PaS0 2-1 H tu-) En la fórmula anterior, R1 representa el mismo significado que aquel anteriormente descrito, e Y representa un átomo de halógeno o un grupo representado por la fórmula general -O-S(O)2Rc (en donde, Rc representa un grupo alquilo de CrC6 que puede estar sustituido por uno a tres átomos de halógeno, un grupo metoxi, o un grupo fenilo que puede estar mono o tri sustituido por grupo(s) seleccionados del grupo que consiste de grupos alquilo de CrCe que pueden estar mono o tri sustituidos por un átomo(s) de halógeno y átomos de halógeno) El paso A2-1 es un método para la producción de un compuesto que tienen la Fórmula General (II'). El paso se desarrolla mediante la reacción de un compuesto que tiene la Fórmula General (II') y un agente halogenante o un agente sulfonilante en un solvente en la presencia o ausencia de una base. Cualquier agente halogenante que se use generalmente para halogenar alcoholes primarios se puede usar en la reacción anterior sin ninguna limitación, y los ejemplos del mismo incluyen cloruro de oxalilo; haluros de tionilo tales como cloruro de tionilo y bromuro de tionilo; trihaluros de fósforo tales como tricloruro de fósforo y tribromuro de fósforo; pentahaluros de fósforo tales como pentacloruro de fósforo y pentabromuro de fósforo; oxihaluros de fósforo tales como oxicloruro de fósforo y oxibromuro de fósforo; reactivos de Vilsmeier tales como cloruro de N,N-dimetilcoro forminio y bromuro de N,N-dimetilbromo forminio; combinaciones de una fosfina tal como trifenilfosfina y un halógeno o un tetrahaluro de metano; y combinaciones de una fosfina, un éster de ácido azodicarboxílico, y un haluro de metal tal como una combinación de trifenilfosfina, dietil azocarboxilato y bromuro de litio. El agente halogenante es preferiblemente un cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo y más preferiblemente una cantidad catalítica de una combinación de N, N-dimetilformamida y cloruro de oxalilo. La adición de N, N-dimetilformamida mejora la velocidad de reacción. Cualquier agente sulfonilante que se usa generalmente para sulfonilación se puede usar en la reacción anterior sin ninguna limitación, y los ejemplos del mismo incluyen haluros de sulfonilo tales como cloruro de metanosulfonilo y cloruro de p-toluensulfonilo, y anhídrido sulfónico. El agente sulfonilante es preferiblemente cloruro de metanosulfonilo o cloruro de p-toluensulfonilo. La base usada en la reacción anterior varía dependiendo del reactivo usado, por ejemplo, y no se limita específicamente. La base es, por ejemplo, una base orgánica tal como imidazol, piridina, trietilamina, o N- metilimidazol y preferiblemente es imidazol, piridina, o trietilamina. El solvente usado en la reacción anterior es, por ejemplo, un hidrocarburo alifático tal como hexano o heptano, un hidrocarburo aromático tal como tolueno o xíleno; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano o 1 ,2-dicloroetano; un éster tal como acetato de etilo o acetato de butilo; un éter tal como tetrahidrofurano, dietil éter, o t-butilmetil éter; o una amida tal como 1-metil-2-pirrolidona, N, N-dimetilformamida, o N,N-dimetiacetamida: preferiblemente un hidrocarburo aromático o un hidrocarburo halogenado; más preferiblemente un hidrocarburo halogenado; y particularmente de manera preferible diclorometano. La temperatura de reacción varía dependiendo del compuesto sin purificar, el reactivo usado y el tipo de solvente, por ejemplo, y es usualmente de 20°C a 100°C y preferiblemente de 0°C a 25°C. El tiempo de reacción varía dependiendo de la temperatura de reacción, el compuesto sin purificar, el reactivo de reacción, y el tipo de solvente usado y es usualmente de 10 minutos a 12 horas y preferiblemente de 2 a 3 horas. El paso A2-2 es un método para la producción de un compuesto que tiene la Fórmula General (lll). El paso se lleva a cabo por la reacción de un compuesto que tiene la Fórmula General (II") y glicina en un solvente en la presencia de una base. Esta reacción se lleva a cabo mediante (1) utilizando una base orgánica en un solvente orgánico o (2) una reacción de Schotten-Baumann. (1) Caso utilizando una base orgánica en un solvente orgánico La base usada en la reacción anteriormente mencionada es, por ejemplo, una base orgánica tal como imídazol, piridina, trietilamina, N- metilimidazol, o diisopropiletilamina; y preferiblemente diisopropiletilamina.
El solvente usado en la reacción anterior es, por ejemplo, un hidrocarburo alifático tales como hexano o heptano, un hidrocarburo aromático tales como tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado tales como diclorometano o 1 ,2-dicloroetano; un éter tal como tetrahidrofurano, dietil éter, o t-butilmetil éter; y es preferiblemente diclorometano. (2) Caso de la reacción Schotten-Baumann La base usada en la reacción anteriormente mencionada es, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino tales como carbonato de litio, carbonato de sodio, o carbonato de potasio; un bicarbonato de metal alcalino tales como bicarbonato de litio, bicarbonato de sodio, o bicarbonato de potasio; un hidróxido de metal alcalino tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, o hidróxido de potasio; o un alcóxido de metal alcalino tales como metoxido de litio, metoxído de sodio, etoxido de sodio, o t-butoxido de potasio; o una base orgánica tales como imidazol, piridina, trietilamina, diisopropilamina, N-metilimidazol, o diisopropilamina, preferiblemente un hidróxido de metal alcalino, y más preferiblemente hidróxido de sodio. El solvente usado en la reacción anterior es, por ejemplo, un alcohol tales como metanol, etanol, n-propanol, isorpopanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, dietilen glicol, glicerina, octanol, ciciohexanol, o metil celosolve; y un éter tal como dietiléter, diisopropil éter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, o dietilen glicol dietil éter; agua; o una mezcla de solventes de agua y un solvente orgánico anteriormente mencionadas, preferiblemente una mezcla de solventes de un éter y agua, y más preferiblemente una mezcla solventes de tetrahidrofurano y agua. La temperatura de reacción varía dependiendo del compuesto sin purificar, el reactivo usado y el tipo de solvente, por ejemplo, y es usualmente de 20°C a 100°C y preferiblemente de 0°C a 25°C. El tiempo de reacción varía dependiendo de la temperatura de reacción, el compuesto sin purificar, el reactivo de reacción, y el tipo de solvente usado y es usualmente de 10 minutos a 24 horas y preferiblemente de 1 a 12 horas. Después del término de la reacción, el compuesto blanco de este paso se recolecta a partir de la mezcla de reacción de conformidad con un método similar al del paso A1 del Método A. El paso A2' mostrado a continuación es un método alternativo del paso A2. Este paso se lleva a cabo al condensar un compuesto que tiene la Fórmula General (II') y un compuesto que tiene la Fórmula General (L) por una reacción de amidación (Paso A2'-1) y entonces desprotegiendo al grupo protector A (Paso A2'-2).
Paso A2' En la fórmula anterior, R1 y A representan los mismos significados que aquellos anteriormente descritos. El paso A2'-1 es un método para producir un compuesto que tiene la Fórmula General (III') y se lleva a cabo mediante la reacción de un compuesto que tiene la Fórmula General (II') y un compuesto que tiene la Fórmula General (L) en la presencia de un agente de condensación en un solvente en la presencia o ausencia de una base. El agente de condensación usado en la reacción anteriormente mencionada es, por ejemplo, un di alquilo inferior éster del ácido azadicarboxílico-trifenilfosfina tal como un dietil éster del ácido azodicarboxílico-trifenílfosfina; un derivado de carbodiimida tal como N,N-diciclohexilcarbodiimida (DCC) o 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI); un haluro de 2-halo-1-alquílo inferior piridinio tal como yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio; una diarilfosforil azida tal como difenilfosforil azida (DPPA); un éster del acido clorofórmico tales como etil cloroformato o isobutil cloroformato; un cloruro de fosforilo tal como cloruro de dietilfosforilo; un derivado de imidazol tal como N.N'-carbodiimidazol (CDl); un derivado de benzotriazol tales como O-(7-azabenzotriazol-1-¡l)-N,NIN',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HATU) o (1 H-benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonio hexafluorofosfato (PyBOP); o cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1 ,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorforinio (DMT-MM) y es preferiblemente DMT-MM. La base usada en la reacción anterior varía dependiendo del reactivo usado, por ejemplo, y no se limita específicamente. La base es, por ejemplo, una base orgánica tales como imidazol, piridina, trietilamina, N-metilimidazol, o diisopropilamina y es preferiblemente trietilamina. El solvente usado en la reacción anteriormente mencionada es, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano o 1 ,2-dicloroetano; un alcohol tales como metanol, etanol, n-propanol, isorpopanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, dietilen glicol, glicerina, octanol, ciciohexanol, o metil celosolve; y un éter tales como dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, o dietilen glicol dietil éter; un amida tal como N, N-dimetilformamida; agua; y es preferiblemente una amida o un alcohol y más preferiblemente metanol o N, N-dimetilformamida. La temperatura de reacción varía dependiendo del compuesto sin purificar, el reactivo usado y el tipo de solvente, por ejemplo, y es usualmente de 20°C a 100°C y preferiblemente de 0°C a 50°C. El tiempo de reacción varía dependiendo de la temperatura de reacción, el compuesto sin purificar, el reactivo de reacción, y el tipo de solvente usado y es usualmente de 10 minutos a 24 horas y preferiblemente de 1 a 12 horas.
Después de terminar la reacción, el compuesto blanco de este paso se recolectó a partir de la mezcla de reacción de acuerdo con un método similar al paso A1 del Método A. El paso A2'-2 es un paso para la producción de un compuesto que tiene la Fórmula General (lll) y se lleva a cabo mediante la hidrólisis de un compuesto que tiene la Fórmula General (III') en un solvente. Este paso se lleva a cabo usando una base o un ácido como en la reacción de hidrólisis en el paso A1. El paso A3 es un paso para la producción de un compuesto que tiene la Fórmula General (V) y se lleva a cabo mediante una reacción de un compuesto que tiene la Fórmula General (lll) y un compuesto que tiene la Fórmula General (IV) en la presencia de una base. Este paso se lleva a cabo de conformidad con un método conocido como el método de Erlenmeyer o el método de azlactona (referido por Zikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), 4a ed., vol. 22. p. 202, ed. por The Chemical Society of Japan, Maruzen). La base usada en la reacción anterior es, por ejemplo, una sal de metal alcalino de ácido orgánico tales como acetato de litio, acetato de sodio, o acetato de potasio; o una base orgánica tales como imidazol, piridina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, o N-metilimizadol, y es preferiblemente una sal de metal alcalino de ácido orgánico y más preferiblemente acetato de sodio.
El solvente usado en la reacción es, por ejemplo, un hidrocarburo alifático tales como hexano, heptano, ligroina, o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático tales como tolueno, benceno, o xileno; un éter tales como dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, o dietilen glicol dietil éter; un amida tal como N, N-dimetilformamida o triamida del ácido hexametilfosfórico; o un anhídrido ácido tal como anhídrido acético, y es preferiblemente un anhídrido ácido y más preferiblemente anhídrido acético. La temperatura de reacción varía dependiendo del compuesto sin purificar, el reactivo usado y el tipo de solvente, por ejemplo, y es usualmente de 25°C a 200X y preferiblemente de 80°C a 120X. El tiempo de reacción varía dependiendo del compuesto sin purificar, el solvente, a la base, y la temperatura de reacción, por ejemplo, y es usualmente de 1 minuto a 10 horas y preferiblemente de 10 minutos a 6 horas. Después de terminar la reacción, el compuesto blanco de este paso se recolectó a partir de la mezcla de reacción de conformidad con un método similar al del paso A1 del Método A. El paso A4 es un paso para la producción de un compuesto que tiene la Fórmula General (Vil) que se lleva a cabo mediante una reacción de un compuesto que tiene la Fórmula General (V) y un compuesto que tiene la Fórmula General (VI).
El compuesto que tiene la Fórmula General (VI) usado en la reacción anterior es, por ejemplo, una amina alifática primaria o secundaria lineal o ramificada que puede estar sustituida, tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, butilamina, isobutilamina, 2-fluoroetilamina, 2-metoxietilamina, etanolamina, etoxiamina, aminoacetonitrilo, 1-amino-2-propanol, 2-amino-2-metil-1 -propanol, 2-amino-1-propanol, 3-amino-1 -propanol, N-acetiletilendiamina, bencilamina, furfurilamina, tiofeno-2-metilamina, 2-(aminometil)piridina, 1 -feniletilamina, 2-feniletilamina, dimetilamina, dietilamina, pirrolizina, piperidina, morfolina, piperazina, o 2-(metilamino)etanol, o una amina aromática tal como anilina, 2-aminofenol, 3-aminofenol, 4-aminofenol, 4-fluoroanilina, 4-cloroanilina, o 4-metoxianilina, y es preferiblemente una amina primaria lineal o ramificada que puede estar sustituida y más preferiblemente una etanolamina que puede estar sustituida. El solvente usado en la reacción es, por ejemplo, un hidrocarburo alifático tales como hexano, heptano, ligroina, o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático tales como tolueno, benceno, o xileno; un éter tales como dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, o dietilen glicol dietil éter; un amida tales como N, N-dimetilformamida o triamida del ácido hexametilfosfórico; un alcohol de alquilo inferior tales como metanol, etanol, propanol o butanol, y es preferiblemente un alcohol o un éter, más preferiblemente un alcohol, y particularmente de manera preferible etanol.
La temperatura de reacción varía dependiendo del compuesto sin purificar, el solvente, y el tipo de la base, por ejemplo, y es usualmente de OX a 200X y preferiblemente de 25X a 80X. El tiempo de reacción varía dependiendo del compuesto sin purificar, el solvente, la base, y la temperatura de reacción, por ejemplo, y es usualmente de 1 minuto a 24 horas y preferiblemente de 10 minutos a 6 horas. Después de terminar la reacción, el compuesto blanco de este paso se recolectó a partir de la mezcla de reacción de acuerdo con un método similar al del paso A1 del Método A. El paso A5 es un paso para la producción de un compuesto que tiene la Fórmula General (I) y se lleva a cabo mediante la reducción de un compuesto que tiene la Fórmula General (Vil) y se lleva a cabo preferiblemente mediante su reducción con un catalizador metálico bajo una atmósfera de hidrógeno. Cualquier catalizador metálico que se use generalmente para una reacción de reducción catalítica se puede usar en la reacción anterior sin ninguna limitación, y los ejemplos del mismo incluyen catalizadores de paladio tales como paladio-carbono, hidróxido de paladio, paladio-alúmina, y paladio-zeolita; catalizadores de níquel tal como níquel Raney; catalizadores de platino tal como óxido de platino y platino-carbono; catalizadores de rodio tales como rodio-óxido de aluminio, rodio-carbono, y cloruro de tris(trifenilfosfina)-rodio; y otros catalizadores de metales nobles tales como rutenio-carbono. Entre ellos, se prefieren los catalizadores de paladio y los catalizadores de rodio. La presión de hidrógeno de la reacción anterior es usualmente de 0.10 kg/cm2 a 51.66 kg/cm2 y preferiblemente de 1.03 kg/cm2 a 10.33 kg/cm2. El solvente usado en la reacción anterior es, por ejemplo, un hidrocarburo alifático tales como hexano o heptano, un hidrocarburo aromático tales como tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado tales como diclorometano o 1 ,2-dicloroetano; un éster tales como acetato de etilo o acetato de butilo; un éter tales como tetrahidrofurano, dietil éter; o t-butilmetil éter; una amida tales como 1-metil-2-pirrolídina, N, N-dimetilformamida o N,N-dimetiacetamida; un alcohol tales como metanol, etanol, o n-propanol; un ácido orgánico tales como ácido fórmico o ácido acético; una solución acuosa de ácido inorgánico tales como solución acuosa de ácido clorhídrico o una solución acuosa de ácido sulfúrico; agua; o una mezcla de solventes de un solvente anteriormente mencionado y agua. En el caso de que se use un catalizador de paladio como el catalizador metálico, el solvente es preferiblemente un éster, un alcohol, o un éter y más preferiblemente metanol o una mezcla de solventes de metanol y tetrahidrofurano. En el caso en que se use un catalizador de rodio como el catalizador metálico, el solvente es preferiblemente un hidrocarburo aromático, un alcohol, o un éter y más preferiblemente metanol, etanol o una mezcla de solventes de etanol y tetrahidrofurano.
La temperatura de reacción varía dependiendo del compuesto sin purificar, el reactivo usado, y el tipo de solvente, por ejemplo, y es usualmente de 20X a 100X y preferiblemente de OX a 70X. El tiempo de reacción varía dependiendo de la temperatura de reacción, el compuesto sin purificar, el reactivo de reacción, y el tipo del solvente usado y es usualmente de 5 minutos a 48 horas y preferiblemente de 30 minutos a 10 horas. Después de terminar la reacción, el compuesto blanco de este paso se recolectó a partir de la mezcla de reacción de conformidad con un método similar al del paso A1 del Método A. El Método B es un método alternativo del Método A para la producción de un compuesto que tiene la Fórmula General (I).
Método B amidaci n p Paso 63 En la fórmula anterior, R1, R2 y X representan los mismos significados a aquellos anteriormente descritos. A representa un grupo protector para un grupo carboxilo y es preferiblemente un grupo alquilo de C C6 y más preferiblemente un grupo t-butilo. El compuesto que tiene la Fórmula General (VIII) es generalmente un compuesto que está disponible comercialmente o un compuesto conocido o un compuesto que puede sintetizarse fácilmente mediante el método conocido anterior a partir de un compuesto comercialmente disponible o un compuesto conocido. El paso B1 es un paso para la producción de un compuesto que tiene la Fórmula General (IX) que se lleva a cabo medíante la amidación de un compuesto que tiene la Fórmula General (II') y un compuesto que tiene la Fórmula General (VIII) mediante condensación. La reacción de condensación de este paso se lleva a cabo mediante un método similar al del paso A2 del Método A anterior. El paso B2 es un paso para la producción de un compuesto que tiene la Fórmula General (X) y se lleva a cabo mediante la hidrólisis de un compuesto que tiene la Fórmula General (IX). La reacción de hidrólisis se lleva a cabo mediante un método similar al del paso A1 del Método A anteriormente mencionado. El paso B3 es un paso para la producción de un compuesto que tiene la Fórmula General (I) que se lleva a cabo mediante la amidación de un compuesto que tiene la Fórmula General (X) y un compuesto que tiene la Fórmula General (VI) por condensación.
La reacción de amidación de este paso se lleva a cabo mediante un método similar al del paso A2 del Método A anterior. El Método C es un método alternativo del Método A para la producción de un compuesto que tiene la Fórmula General (I) y es particularmente un método usado para la producción de un compuesto ópticamente activo que tiene la Fórmula General (I'). A continuación se muestra solamente un compuesto que tiene la Fórmula General (l'-s) que es un isómero S ópticamente activo, pero el isómero R correspondiente puede producirse por un método similar al seleccionar adecuadamente la materia prima.
Método C Paso C3 En la fórmula anterior, R5, R6, y R7 representan los mismos significados que aquellos previamente descritos. A representa un átomo de hidrógeno, y B representa un grupo protector de amino.
El paso C1 es un paso para la producción de un compuesto que tiene la Fórmula General (XI) y para proteger al grupo amino de un compuesto que tiene la Fórmula General (Vlll'-s) mediante un grupo protector. El método para la protección de un grupo amino se describe en Greene y Wuts. "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a edición, JOHN WILEY & SONS, INC., (1999), pp. 494-653. En esta paso, el grupo protector es preferiblemente un grupo benciloxicarbonilo. Las condiciones de reacción de este paso son preferiblemente la reacción de Schotten-Baumann descrita en el paso A2-2 del Método A. El reactivo usado en este paso es preferiblemente cloruro de benciloxicarbonilo o bicarbonato de dibencilo y más preferiblemente cloruro de benciloxicarbonilo. La base usada en este paso es, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino tales como carbonato de litio, carbonato de sodio, o carbonato de potasio; un bicarbonato de metal alcalino tales como bicarbonato de litio, bicarbonato de sodio, o bicarbonato de potasio; un hidróxido de metal alcalino tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, o hidróxido de potasio; un alcóxido de metal alcalino tales como metóxido de litio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, o t-butóxido de potasio; o una base orgánica tal como imidazol, piridina, trietilamina, N-metilimidazol, o diisopropilamina, y es preferiblemente un hidróxido de metal alcalino y más preferiblemente hidróxido de sodio.
El solvente usado en la reacción anterior es, por ejemplo, un alcohol tales como metanol, etanol, n-propanol, isorpopanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, dietilen glicol, glicerina, octanol, ciciohexanol, o metil celosolve; un éter tales como dietiléter, diisopropil éter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, o dietilen glicol dietil éter; agua; o una mezcla de solventes de agua y un solvente orgánico mencionado antes, y preferiblemente una mezcla de solventes de un éter y agua, y más preferiblemente agua. La temperatura de reacción varía dependiendo del compuesto sin purificar, el reactivo usado, y el tipo de solvente, por ejemplo, y es usualmente de -20X a 100X y preferiblemente de OX a 25X. El tiempo de reacción varía dependiendo de la temperatura de reacción, el compuesto sin purificar, el reactivo de reacción, y el tipo del solvente usado y es usualmente de 10 minutos a 24 horas y preferiblemente de 1 a 12 horas. Después del término de la reacción, el compuesto blanco de este paso se recolectó a partir de la mezcla de reacción de acuerdo con un método similar al del paso A1 del Método A. El paso C2 es un paso para la producción de un compuesto que tiene la Fórmula General (XIII) y es un paso de amidación de un compuesto que tiene la Fórmula General (XI) y un compuesto que tiene la Fórmula General (XII) mediante una reacción de condensación que se lleva a cabo mediante un método similar al del paso A2'-1 del Método A.
El agente de condensación usado en la reacción anterior es, por ejemplo, un di alquilo inferior éster del ácido azadicarboxílico-trifenilfosfina tal como un dietil éster del ácido azodicarboxílico-trifenilfosfina; un derivado de carbodiimida tal como N,N-diciclohex¡lcarbod¡¡m¡da (DCC) o 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI); un haluro de 2-halo-1-alquilo inferior piridinio tal como yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio; una diarilfosforil azida tal como difenilfosforil azida (DPPA); un éster del acido clorofórmico tal como etil cloroformato o isobutil cloroformato; un cloruro de fosforilo tal como cloruro de dietilfosforilo; un derivado de imidazol tal como N,N'-carbodiimidazol (CDl); un derivado de benzotriazol tal como O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HATU) o (1H-benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonío hexafluorofosfato (PyBOP); o un dialquil éster del ácido cianofosfórico tal como cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1 ,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorforinio (DMT-MM) o dietil cianofosfato (DEPC), y es preferiblemente DEPC. La base usada en la reacción anterior es, por ejemplo, una base orgánica tales como imidazol, piridina, trietilamina, N-metilimidazol o diisopropiletilamina y es preferiblemente trietilamina. El solvente usado en la reacción anterior es, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado tales como diclorometano o 1 ,2-dicloroetano; un éter tales como dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, o dietilen glicol dimetil éter; o una amida tal como N,N- dimetilformamida; y es preferiblemente un éter o una amida y más preferiblemente N, N-dimetilformamida. La temperatura de reacción varía dependiendo del compuesto sin purificar, el reactivo usado, y el tipo de solvente, por ejemplo, y es usualmente de 20X a 100X y preferiblemente de OX a 50X. El tiempo de reacción varía dependiendo de la temperatura de reacción, el compuesto sin purificar, el reactivo de reacción, y el tipo del solvente usado y es usualmente de 10 minutos a 24 horas y preferiblemente de 1 a 12 horas. Después del término de la reacción, el compuesto blanco de este paso se recolectó a partir de la mezcla de reacción de conformidad con un método similar al del paso A1 del Método A. El paso C3 es un paso para la producción de un compuesto que tiene la Fórmula General (XIV) y para desproteger al grupo amino de un compuesto que tiene la Fórmula General (XIII). El método para la desprotección de un grupo amino se describe en Greene y Wuts. "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a edición, JOHN WILEY & SONS, INC., (1999), pp. 494-653. En esta paso, la desprotección se lleva a cabo preferiblemente usando un catalizador metálico bajo una atmósfera de hidrógeno o usando un ácido y más preferiblemente se lleva a cabo usando un ácido. (1) Paso usando un catalizador metálico bajo atmósfera de hidrógeno. El catalizador metálico usado en esta reacción es, por ejemplo, un catalizador de soporte de paladio tales como paladio-carbono, paladio-alúmina, o paladio-zeolita; un catalizador de níquel tal como níquel Raney; un catalizador de platino tales como óxido de platino o platino-carbono; un catalizador de rodio tales como rodio-óxido de aluminio, rodio-carbono, o cloruro de tris(trifenilfosfina)-rodio; o un catalizador de metal noble diferente a los anteriores, tal como rutenio-carbono y es preferiblemente paladio-carbono. La presión de hidrógeno de la reacción anterior es usualmente de 0.10 kg/cm2 a 51.66 kg/cm2 y preferiblemente de 1.03 kg/cm2 a 10.33 kg/cm2. El solvente inerte usado en la reacción anterior es, por ejemplo, un hidrocarburo alifático tales como hexano o heptano, un hidrocarburo aromático tales como tolueno o xileno; un éster tales como acetato de etilo o acetato de butilo; un éter tales como tetrahidrofurano, dietil éter; o t-butilmetil éter; un alcohol tales como metanol, etanol, o n-propanol; un ácido orgánico tales como ácido fórmico o ácido acético; y es preferiblemente un alcohol, o un éter. La temperatura de reacción anteriormente mencionada varía dependiendo del compuesto sin purificar, el reactivo usado, y el tipo de solvente, por ejemplo, y es usualmente de 20°C a 100X y preferiblemente de 0X a 80X.
El tiempo de reacción anterior varía dependiendo de la temperatura de reacción, el compuesto sin purificar, el reactivo de reacción, y el tipo del solvente usado y es usualmente de 5 minutos a 48 horas y preferiblemente de 30 minutos a 10 horas. (2) Paso usando ácido El ácido usado en la reacción anterior es, por ejemplo, un ácido inorgánico tales como ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido perclórico, o ácido fosfórico; o un ácido orgánico tales como ácido acético, ácido fórmico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido trifluoroacético, o ácido trifluorometanosulfónico, y es preferiblemente una solución de ácido acético de ácido bromhídrico. El solvente usado en la reacción anteriormente mencionada es, por ejemplo, un hidrocarburo alifático tales como hexano o heptano; un hidrocarburo aromático tales como tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado tales como diclorometano o 1 ,2-dicloroetano; o un ácido orgánico tales como ácido acético, y es preferiblemente ácido acético. La temperatura de reacción anteriormente mencionada varía dependiendo del compuesto sin purificar, el reactivo usado, y el tipo de solvente, por ejemplo, y es usualmente de 20X a 100X y preferiblemente de OX a 50X.
El tiempo de reacción anterior varía dependiendo de la temperatura de reacción, el compuesto sin purificar, el reactivo de reacción, y el tipo del solvente usado y es usualmente de 5 minutos a 2 semanas y preferiblemente de 1 a 10 horas. Después del término de la reacción, el compuesto blanco de este paso se recolectó de la mezcla de reacción de acuerdo con un método similar al del paso A1 del Método A. El paso C4 es un paso para la producción de un compuesto que tiene la Fórmula General (l'-s) y es un paso de amidación de un compuesto que tiene la Fórmula General (XIV) y un compuesto que tiene la Fórmula General (M'-c) mediante una reacción de condensación desarrollada mediante un método similar al del paso C2 de este Método. El Método D es un método para la producción de un compuesto que tiene la Fórmula General (VIII) usada en el paso B1 del Método B.
Método D En la fórmula anterior, R2, y Y representan los mismos significados que aquellos previamente descritos. A representa un grupo alquilo de CrC6 y es preferiblemente un grupo t-butilo.
Este método se lleva a cabo de conformidad con el método descrito en The Journal of Organic Chemistry, 1982, 47, 2663-2666. El paso D1 es paso para la producción de un compuesto que tiene la Fórmula General (XVll) y se lleva a cabo mediante la reacción de un compuesto que tiene la Fórmula General (XV) y un compuesto que tiene la Fórmula General (XVI) en la presencia de una base. Adicionalmente, puede añadirse un catalizador de transferencia de fase para acelerar la reacción. Este método puede desarrollarse de acuerdo con el método descrito en The Journal of Organic Chemistry, 1995, 60, 601. La base usada en la reacción anteriormente mencionada es, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino tales como carbonato de litio, carbonato de sodio, o carbonato de potasio; un bicarbonato de metal alcalino tales como bicarbonato de litio, bicarbonato de sodio, o bicarbonato de potasio; un hidruro de metal alcalino tales como hidruro de litio, hidruro de sodio, o hidruro de potasio; un hidróxido de metal alcalino tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, o hidróxido de potasio; un alcóxido de metal alcalino tales como metóxido de litio, metóxido de sodio, o t-butóxido de potasio y es preferiblemente un hidróxido de metal alcalino y más preferiblemente hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, que se usa como una solución acuosa. El catalizador de transferencia de fase (a continuación abreviado como PTC) usado en la reacción anteriormente mencionada es, por ejemplo, un PTC descrito en R. NOYORI, et al., ed. "Daígakuin Kogi Yuki Kagaku (Gradúate Seminar in Organic Chemistry)", Tokyo Kagaku Dojin, publicado en 1998 y es un alquil amonio cuaternario tales como cloruro de tetraburilamonio o sulfato de tetrabutilamonio, una sal de fosfonio, un éter coronado, una sal de piridinio, o un viologeno, por ejemplo, y es preferiblemente un alquil amonio cuaternario halogenado y más preferiblemente sulfato de tetrabutilamonio. El solvente usado en la reacción anterior es por ejemplo un hidrocarburo alifático tales como hexano o heptano; un hidrocarburo aromático tales como tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado tales como diclorometano o 1 ,2-dicloroetano; un éter tales como tetrahidrofurano, dietil éter, o t-butílmetil éter; y es preferiblemente un hidrocarburo aromático, un éter, o un hidrocarburo halogenado, más preferiblemente un hidrocarburo aromático o un hidrocarburo halogenado, y particularmente de manera preferible tolueno o diclorometano. La temperatura de reacción anteriormente mencionada varía dependiendo del compuesto sin purificar, el reactivo usado, y el tipo de solvente, por ejemplo, y es usualmente de 100X a 100X y preferiblemente de OX a 40X. El tiempo de reacción anterior varía dependiendo de la temperatura de reacción, el compuesto sin purificar, el reactivo de reacción, y el tipo del solvente usado y es usualmente de 5 minutos a 2 días y preferiblemente de 30 minutos a 5 horas. En la reacción anteriormente mencionada, se puede producir selectivamente un compuesto ópticamente activo que tiene la Fórmula General (XVII-s) o la Fórmula General (XVII-r) mediante el uso de un PTC ópticamente activo. Dicha paso usando un PTC ópticamente activo puede llevarse a cabo de acuerdo con el método descrito en Chemical Reviews, 2003, 103, 3013-3028. R2""" El PTC ópticamente activo usado en la reacción anterior es, por ejemplo, una sal de amonio cuaternario quiral tal como un derivado de sales de amonio cuaternario cuya fuente quiral es cinconidina descrita en el documento antes mencionado, un derivado de sal de amonio cuaternario cuya fuente quiral es cinconina, un derivado de sal de amonio cuaternario cuya fuente quiral es binaftilo, un derivado de guanidina cíclico quiral que tiene planos de simetría C2, un derivado de sal de amonio cuaternario cuya fuente quiral es ácido tartárico, o un derivado de sal de amonio cuaternario cuya fuente quiral es una estructura salen; o una combinación de un derivado de sal de amonio cuaternario cuya fuente quiral es cinconidina y un catalizador de paladio. Preferiblemente, los PTCs ópticamente activos son como sigue: bromuro de N-bencilcinconinio, bromuro de N-bencilcinconidínio, bromuro de N-(4-trifluorometilbencil)cinconinio, bromuro de N-(4- trifluorometilbencil)cinconidinio, cloruro de N-(9-antracenilmetil)cinconinio, cloruro de N-(9-antracenilmetil)cinconidinio, bromuro de (+)-O-(9)-alil-N-(9- antracenilmetil)cinconinio, bromuro de (-)-O-(9)-alil-N-(9-antracenilmetil)cinconidinio, compuestos (i-a), (i-b), (ii-a), y (ii-b), y catalizadores de Maruoka (por ejemplo, (S,S)-(iii-a), (S,S)-(iii-b), (S,S)-(iii-c), (R,R)-(iii-a), (R,R)-(iii-b), y (R,R)-(iü-c)). Adicionalmente, en el caso en que se produzca un isómero S se prefieren bromuro de N-bencilcinconidinio, bromuro de N-(4-trifluorometilbencil)cinconidinio, cloruro de N-(9-antracenilmetil)cinconidinio, bromuro de (-)-O-(9)-alil-N-(9-antracenilmetil)cinconidinio, compuestos (ii-a), (ii-b), (R,R)-(iii-a), (R,R)-(iii-b), y bromuro de N-benalcmconinio bromuro de N-bencílcinconidmio bromuro de N-(4-trifluorometílbencil)cinconinío bromuro de -(4-trifluoromeiilbenci!)c?ncon?d?nio cloruro de N-(9-an1raceni!me1il)cinconinio cloruro de N-(9-anlracenilme?il)cinconidm«o bromuro de í-)-0-[9)-alil-N-(9ant?acer?ilrnelil) bromuro de (-)-ü-¡3)-alil-N-(9-anlracen?lrr.etil) cmconinio cinconirjinio (ra)R=H,X=Cl (ira)R=H,X=Cl (rb)R = alito .X=Br (ir )R = alilo ,X=Br í. ,S)-(iira) hríAh- trifluoroíenilo 6.S)-(iirb) A?-36- bis(lrifl?oromet?l)íen?lo -$,S)-(iirc)Ar=£- naftílo (R , )- (ür a) A r= 3,4 b - tpfluoiofe lo El compuesto que tiene la Fórmula General (XVI) usado en la fracción anterior es preferiblemente un compuesto que tiene la Fórmula General (XVI) en el cual Y es bromo o yodo.
La base usada en la reacción anterior es, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino tales como carbonato de litio, carbonato de sodio, o carbonato de potasio; un bicarbonato de metal alcalino tales como bicarbonato de litio, bicarbonato de sodio, o bicarbonato de potasio; un hidróxido de metal alcalino tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, o hidróxido de cesio; una combinación de un carbonato de metal alcalino y un hidróxido de metal alcalino; o una base fosfaceno, y es preferiblemente hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, una combinación de carbonato de potasio e hidróxido de potasio, o una base fosfaceno. El solvente usado en la reacción anterior es, por ejemplo, un hidrocarburo aromático tal como tolueno o xileno; o un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano o 1 ,2-dicloroetano, y es preferiblemente tolueno, diclorometano, o cloroformo. La temperatura de reacción anterior varía dependiendo del compuesto sin purificar, el reactivo usado, y el tipo de solvente, por ejemplo, y es usualmente de 100X a 50X y preferiblemente de 78X a 40X. El tiempo de reacción anterior varía dependiendo de la temperatura de reacción, el compuesto sin purificar, el reactivo de reacción, y el tipo del solvente usado y es usualmente de 5 minutos a 5 días y preferiblemente de 30 minutos a 2 días.
Después del término de la reacción, el compuesto blanco de este paso se recolectó de la mezcla de reacción de conformidad con un método similar al del paso A1 del Método A. El paso D2 es un paso para la producción de un compuesto que tiene la Fórmula General (VIII) y se lleva a cabo mediante el tratamiento de un compuesto que tiene la Fórmula General (XVll) en la presencia de un ácido. Esta paso puede llevarse a cabo de conformidad con el método descrito en Journal of the American Chemical Society, 2003, 125, 5139. El ácido usado en la reacción anteriormente mencionada es, por ejemplo, un ácido de Bronsted, por ejemplo, un ácido inorgánico tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido perclórico, o ácido fosfórico o un ácido orgánico tales como ácido acético, ácido fórmico, ácido oxálico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido trifluoroacético, o ácido trifluorometanosulfónico; un ácido de Lewis tales como cloruro de zinc, tetracloruro de estaño, tricloruro de boro, trifluoruro de boro, tribromuro de boro; o una resina de intercambio iónico acida, y es preferiblemente un ácido inorgánico o un ácido orgánico y más preferiblemente ácido clorhídrico o ácido cítrico, que se usa como una solución acuosa. El solvente usado en la reacción anterior es, por ejemplo, un hidrocarburo alifático tales como hexano o heptano; un hidrocarburo aromático tales como tolueno o xileno; o un éter tales como tetrahidrofurano, dietil éter, o t-butilmetil éter, y es preferiblemente un éter y más preferiblemente tetrahidrofurano. La temperatura de reacción anterior varía dependiendo del compuesto sin purificar, el reactivo usado, y el tipo de solvente, por ejemplo, y es usualmente de 20X a 100X y preferiblemente de OX a 40X. El tiempo de reacción anterior varía dependiendo de la temperatura de reacción, el compuesto sin purificar, el reactivo de reacción, y el tipo del solvente usado y es usualmente de 5 minutos a 24 horas y preferiblemente de 1 a 10 horas. Después del término de la reacción, el compuesto blanco de este paso se recolectó de la mezcla de reacción de conformidad con un método similar al del paso A1 del Método A. El Método E es un método para la producción de un compuesto que tiene la Fórmula General (VIM'-s) usado en El paso C1 del Método C.
(XX-s) (XX- (vin*.-) vu'.fj R1 y R6 representan los mismos significados que aquellos previamente descritos, y R1 es preferiblemente un grupo alquilo de CrC6. R representa un grupo alquilo de CrCß preferiblemente un grupo metilo o un grupo etilo. Un compuesto que tiene la Fórmula General (V) se produce de acuerdo con el paso A3 del Método A. El paso E1 es un paso para la producción de un compuesto que tiene la Fórmula General (XIX) y se lleva a cabo mediante el tratamiento de un compuesto que tiene la Fórmula General (V) con un compuesto que tiene la Fórmula General (XVlll) en la presencia de una base. La base usada en la reacción anteriormente mencionada es, por ejemplo, una base orgánica tal como imidazol, piridina, trietilamina, N-metilimidazol, o diisopropiletilamina, y es preferiblemente una amina terciaria y más preferiblemente trietilamina. El solvente usado en la reacción anterior es, por ejemplo, un éter tal como tetrahidrofurano, dietil éter, o t-butilmetil éter; o un alcohol tal como metanol o etanol, y es preferiblemente metanol. La temperatura de reacción varía dependiendo del compuesto sin purificar, el reactivo usado, y el tipo de solvente, por ejemplo, y es usualmente de 20X a 80X y preferiblemente de OX a 50X. El tiempo de reacción varía dependiendo de la temperatura de reacción, el compuesto sin purificar, el reactivo de reacción, y el tipo del solvente usado y es usualmente de 10 minutos a 12 horas y preferiblemente de 1 a 3 horas.
El paso E2 es un paso para la producción de un compuesto que tiene la Fórmula General (XX) y se lleva a cabo mediante la reducción de un compuesto que tiene la Fórmula General (XIX). Esta paso se lleva a cabo como en el paso A5 del Método A. El paso E3 es un paso para la obtención de un compuesto que tiene la Fórmula General (XX-s) y un compuesto que tiene la Fórmula General (XX-r) mediante la resolución de un compuesto que tiene la Fórmula General (XX) por un método de columna quiral. El método de columna quiral es un método para la separación de una mezcla racémica o sales de las mismas por una columna de separación de isómeros ópticos (columna quiral). Por ejemplo, en el caso de cromatografía líquida, se aplica una mezcla de los isómeros ópticos a una columna quiral tal como ENANTIO-OVM (elaborada por Tosoh Corp.) o series CHIRAL (elaborada por Daicel Co.) y se lleva a cabo con agua, diversos amortiguadores (por ejemplo, amortiguador de fosfato), o solventes orgánicos (por ejemplo, etanol, metanol, isopropanol, acetonitrilo, ácido trifluoroacético, y dietilamina) solos o como una mezcla en solución para separar isómeros ópticos. El paso E4 es un paso para hidrolizar un compuesto que tiene la Fórmula General (XX-s) y un compuesto que tiene la Fórmula General (XX-r) para convertirlos en un compuesto que tiene la Fórmula General (VIM'-s) y un compuesto que tiene la Fórmula General (VIM'-r), respectivamente.
La reacción de hidrólisis de este paso se lleva a cabo como en el paso A1 del Método A anteriormente mencionado. El Método F es un método para la producción de un compuesto que tiene la Fórmula General (ll'-f) que puede usarse en el Método A o Método B como un compuesto que tiene la Fórmula General (II').
Método F En la fórmula anterior, A representa un grupo protector para un grupo carboxilo, y Rx representa un grupo seleccionado del grupo que consiste de grupos alquilo de CrC6 que pueden estar sustituidos por grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes ß, grupos haloalquilo de CrC6, y grupos cicloalquilo de C3-C6, entre los grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes a anteriormente mencionados. El paso F1 es un método para la producción de la Fórmula General (XXIII) y se lleva a cabo mediante la reacción de un compuesto que tiene la Fórmula General (XXI) y un compuesto que tiene la Fórmula General (XXII) usando un reactivo de Mitsunobu o similar en un solvente. El reactivo de Mitsunobu o similar usado en la reacción anterior es preferiblemente una combinación de un compuesto azo y una fosfina, o un tributil fosfoanilidenacetonitrilo. El compuesto azo es un alquilo inferior éster del ácido diazodicarboxílico tal como dietil azodicarboxilato o diisopropil azodicarboxilato o un azodicarbonil tal como 1 ,1'-(azodicarbonil)dipiperidina, y la fosfina es una triarilfosfina tal como trifenilfosfina o un tri alquilo inferior fosfina tal como tributilfosfina. El reactivo de Mitsunobu es más preferiblemente una combinación de un alquilo inferior éster del ácido diazodicarboxilílico y una triarilfosfina, o tributil fosforanilidenacetonitrilo, y particularmente de manera preferible una combinación de dietil azodicarboxilato y trifenilfosfina, o tributil fosforanilidenacetonitrilo. (1) En el caso de que se use tributil fosforanilidenacetonitrilo como el reactivo de Mitsunobu o similar El solvente usado es, por ejemplo, un hidrocarburo alifático tal como hexano, heptano, ligroina, o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático tal como tolueno, benceno, o xileno; un hidrocarburo halogenado tales como diclorometano o 1 ,2-dicloroetano; un éter tal como dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, o dietilen glicol dimetil éter; y es preferiblemente un hidrocarburo aromático y más preferiblemente tolueno. La temperatura de reacción varía dependiendo del compuesto sin purificar, el reactivo usado, y el tipo de solvente, por ejemplo, y es usualmente de OX a 150X y preferiblemente de 50X a 120X. El tiempo de reacción varía dependiendo de la temperatura de reacción, el compuesto sin purificar, el reactivo de reacción, y el tipo del solvente usado y es usualmente de 30 minutos a 12 horas y preferiblemente de 2 a 5 horas. (2) En el caso de que se use una combinación de un compuesto azo y una fosfina como el reactivo de Mitsunobu o similar El solvente usado es, por ejemplo, un hidrocarburo alifático tales como hexano, heptano, ligroina, o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático tales como tolueno, benceno, o xileno; un hidrocarburo halogenado tales como diclorometano o 1 ,2-dicloroetano; un éter tales como dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, o dietilen glicol dimetil éter; y es preferiblemente un éter y más preferiblemente tetrahidrofurano. La temperatura de reacción varía dependiendo del compuesto sin purificar, el reactivo usado, y el tipo de solvente, por ejemplo, y es usualmente de 20X a 80X y preferiblemente de OX a 50X. El tiempo de reacción varía dependiendo de la temperatura de reacción, el compuesto sin purificar, el reactivo de reacción, y el tipo del solvente usado y es usualmente de 30 minutos a 24 horas y preferiblemente de 1 a 3 horas. Después del término de la reacción, el compuesto blanco de este paso se recolectó de la mezcla de reacción de conformidad con un método similar al del paso A1 del Método A. El paso F2 es un método para la producción de la Fórmula General (ll'f) y se lleva a cabo al hidrolizar un compuesto que tiene la Fórmula General (XXIII) en un solvente en la presencia de una base o un ácido, como en el paso A1 del Método A. El Método G es un método alternativo para la producción de un compuesto que tiene la Fórmula General (XXIII) del Método F.
Método G (XX I) (XX lli) En la fórmula anteriormente mencionada, A representa un grupo protector para un grupo carboxilo, y Rx y Y tienen los mismos significados que aquellos previamente descritos. El paso G1 es un método para la producción de la Fórmula General (XXIII) y se lleva a cabo mediante la reacción de un compuesto que tiene la Fórmula General (XXI) y un compuesto que tiene la Fórmula General (XXIV) en la presencia de una base en un solvente. Puede añadirse un catalizador para acelerar la reacción, si es necesario. La base usada en la reacción anterior es, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino tales como carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio; un bicarbonato de metal alcalino tales como bicarbonato de litio, bicarbonato de sodio, o bicarbonato de potasio; un hidruro de metal alcalino tales como hidruro de litio, hidruro de sodio, o hidruro de potasio; un hidróxido de metal alcalino tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, o hidróxido de potasio; un alcóxido de metal alcalino tales como metóxido de litio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, o t-butóxido de potasio. En el caso de que Y sea un átomo de halógeno, la base es preferiblemente un carbonato de metal alcalino. En el caso de que Y sea un grupo representado por la fórmula general -0-S(O) Rc (Rc representa un grupo fenilo que puede estar sustituido por uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste de grupos alquilo de CrC6 que puede estar sustituido por uno a tres átomos de halógeno, un grupo metoxi, o uno a tres átomos de halógeno; y átomos de halógeno), la base es preferiblemente un carbonato de metal alcalino, un hidróxido de metal alcalino, un bicarbonato de metal alcalino, o un alcóxido de metal alcalino. En ambos casos, el carbonato de metal alcalino es más preferido, y se prefiere particularmente carbonato de potasio. El catalizador usado en la reacción anteriormente mencionada es, por ejemplo, una sal que contiene un ion halógeno, tales como yoduro de potasio o yoduro de tetrabutilamonio. El solvente usado en la reacción anterior es, por ejemplo, una cetona tales como acetona o butanona; un éter tal como dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, dietilen glicol dimetil éter; un alquilonitrilo inferior tales como acetonitrilo o propionitrilo; una amida tales como formamida, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, o triamida del ácido hexametilfosfórico; o un sulfóxido tal como dimetílsulfóxido, y es preferiblemente una cetona o una amida y más preferiblemente acetona, 2-butanona, o N, N-dimetilacetamida La temperatura de reacción varía dependiendo del compuesto sin purificar, el reactivo usado, y el tipo de solvente, por ejemplo, y es usualmente de OX a 150X y preferiblemente de 50X a 120X. El tiempo de reacción varía dependiendo de la temperatura de reacción, el compuesto sin purificar, el reactivo de reacción, y el tipo del solvente usado y es usualmente de 10 minutos a 7 días y preferiblemente de 1 hora a 2 días. Después del término de la reacción, el compuesto blanco de este paso se recolectó de la mezcla de reacción de acuerdo con un método similar al del paso A1 del Método A. El Método H es un método para la producción de un compuesto que tiene la Fórmula General (II'-) usado como un compuesto que tiene la Fórmula General (II') en el Método A o Método B.
Método H ( XV) Í xvii) En la formula anteriormente mencionada, Ry representa un grupo seleccionado del grupo que consiste de grupos alquilo de CrCß que pueden estar sustituidos por grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes ß, grupos haloalquilo de CrC6, grupos cicloalquilo de C3-C6, grupos arilo de Ce-Cío que pueden estar sustituidos por grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes ?, y grupos heteroarilo de 5- a 10- miembros que pueden estar sustituidos por grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes ?, entre los grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes a anteriormente mencionado. El paso H es un método para la producción de la Fórmula General (XXVII) y se lleva a cabo mediante la reacción de un compuesto que tiene la Fórmula General (XXV) y un compuesto que tiene la Fórmula General (XXVI) en la presencia de una base en un solvente. Esta paso se lleva a cabo de acuerdo con el método descrito en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2003, 13, 1801-1804 o Journal of Medicinal Chemistry, 1994, 37, 3977-3985. La base usada en la reacción anterior es, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino tales como carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, o carbonato de cesio; un bicarbonato de metal alcalino tales como bicarbonato de litio, bicarbonato de sodio, o bicarbonato de potasio; un hidruro de metal alcalino tales como hidruro de litio, hidruro de sodio, o hidruro de potasio; un hidróxido de metal alcalino tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, o hidróxido de potasio; un alcóxido de metal alcalino tales como metóxido de litio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, o t-butóxido de potasio y es preferiblemente un hidruro de metal alcalino y más preferiblemente hidruro de sodio.
El solvente usado en la reacción anterior es, por ejemplo, un éter tal como dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, dietilen glicol dimetil éter; una amida tal como formamida, N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, o triamida del ácido hexametilfosfórico; o un sulfóxido tal como dimetiisulfóxido, y es preferiblemente una amida y más preferiblemente N, N-dimetilacetamida. La temperatura de reacción anterior varía dependiendo del compuesto sin purificar, el reactivo usado, y el tipo de solvente, por ejemplo, y es usualmente de OX a 150X y preferiblemente de OX a 50X. El tiempo de reacción varía dependiendo de la temperatura de reacción, el compuesto sin purificar, el reactivo de reacción, y el tipo del solvente usado y es usualmente de 10 minutos a 7 días y preferiblemente de 1 hora a 2 días. Después del término de la reacción, el compuesto blanco de este paso se recolectó de la mezcla de reacción de acuerdo con un método similar al del paso A1 del Método A. El paso H2 es un método para la producción de la Fórmula General (M'-h) y se lleva a cabo mediante la reacción de un compuesto que tiene la Fórmula General (XXVII) con un agente oxidante en un solvente. El agente oxidante usado en esta reacción es usualmente un agente oxidante descrito en, por ejemplo, el "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers Inc., (1989) Mencionado anteriormente. El agente oxidante es, por ejemplo, oxígeno usado conjuntamente con un catalizador metálico tal como una sal de manganeso; un permanganato tales como permanganato de potasio o permanganato de sodio; un peróxido, tal como t-butil peróxido, usado conjuntamente con un catalizador metálico tal como molibdato; un peróxido, tal como periodato de sodio, usado conjuntamente con una sal de rutenio; un cromato tal como bicromato de potasio; una sal de plata tales como óxido de plata; imida del ácido N-bromosuccínico; un clorito tal como clorito de sodio; un hipoclorito tal como hipoclorito de potasio; o peróxido de níquel, y es preferiblemente un clorito y más preferiblemente clorito de sodio. Adicionalmente, pueden eliminarse las reacciones secundarias y puede mejorarse el rendimiento al usar simultáneamente un agente secuestrante de radicales tal como 2-metil-2-butano y una solución amortiguadora tal como una solución acuosa de fosfato diácido de sodio. El solvente usado en la reacción anterior es, por ejemplo, un hidrocarburo alifático tales como hexano, heptano, ligroina, éter de petróleo; un hidrocarburo aromático tales como tolueno, benceno, o xileno; un hidrocarburo halogenado tales como diclorometano o 1 ,2-dicloroetano; o un éter tales como dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, o dietilen glicol dimetil éter, y es preferiblemente un éter y más preferiblemente dietil éter. La temperatura de reacción varía dependiendo del compuesto sin purificar, el reactivo usado, y el tipo de solvente, por ejemplo, y es usualmente de OX a 50X y preferiblemente de OX a 40X.
El tiempo de reacción varía dependiendo de la temperatura de reacción, el compuesto sin purificar, el reactivo de reacción, y el tipo del solvente usado y es usualmente de 10 minutos a 10 horas y preferiblemente de 30 minutos a 5 horas. Después del término de la reacción, el compuesto blanco de este paso se recolectó a partir de la mezcla de reacción de conformidad con un método similar al del paso A1 del Método A. El Método I es un método alternativo para la producción de un compuesto de la Fórmula General (XXIII-i) que tiene un grupo difluorociclopropilalquilo como el sustituyente Rx de un compuesto que tiene la Fórmula General (XXIII) en el Método F.
Método I En la fórmula anterior, n representa un entero de 1 a 3, y A tiene el mismo significado que aquel anteriormente descrito. El paso 11 es un método para la producción de un compuesto de la Fórmula General (XXIII-i) y se lleva a cabo al difuorociclopropanar un compuesto que tiene la Fórmula General (XXIH') en la presencia o ausencia de un solvente en una solución de reacción con un reactivo que produce difluorocarbeno. Este paso se lleva a cabo de conformidad con el método descrito en Journal of Fluorine Chemistry, 2001 , 112, 63-68. El reactivo que produce diclorocarbeno en esta reacción es, por ejemplo, una combinación de fenil(trifluorometil)mercurio y yoduro de sodio; una combinación de trimetil(trifluorometil)estaño y yoduro de sodio; clorodifluoroacetato de sodio; óxido de hexafluoropropileno; o una combinación de trimetilsilil fluorosulfonildifluoroacetato (TFDA) y (una cantidad catalítica de) un fluoruro de metal alcalino, y es preferiblemente una combinación de trimetilsilil fluorosulfonildifluoroacetato (TFDA) y (una cantidad catalítica de) un fluoruro de metal alcalino y más preferiblemente una combinación de trimetilsilil fluorosulfonildifluoroacetato (TFDA) y (una cantidad catalítica de) fluoruro de sodio. El solvente usado en la reacción anterior es, por ejemplo, un hidrocarburo aromático tales como tolueno, benceno, o xileno; o un éter tales como dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, o dietilen glicol dimetil éter, y es preferiblemente un hidrocarburo aromático y más preferiblemente tolueno. Adicionalmente, en algunos casos, la reacción se lleva a cabo en la ausencia de solvente, como las condiciones apropiadas. La temperatura de reacción varía dependiendo del compuesto sin purificar, el reactivo usado, y el tipo de solvente, por ejemplo, y es usualmente de 50X a 300X y preferiblemente de 70X a 150X. El tiempo de reacción varía dependiendo de la temperatura de reacción, el compuesto sin purificar, el reactivo de reacción, y el tipo del solvente usado y es usualmente de 30 minutos a 2 días y preferiblemente de 1 a 24 horas. Después del término de la reacción, el compuesto blanco de este paso se recolectó a partir de la mezcla de reacción de conformidad con un método similar al del paso A1 del Método A.
(Ruta de administración, dosificación y etc.) Cuando se usa el compuesto que tiene la Formula General (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de conformidad con la presente invención para la profilaxis o tratamiento antes mencionados (en particular el tratamiento), el compuesto o su misma sal o una mezcla con un llenador, diluyente, o similar farmacológicamente aceptable opcional, se administra, por ejemplo, oralmente como una tableta, una cápsula, granulos, polvo, o jarabe o parenteralmente como una inyección o un supositorio. Estos fármacos se preparan por métodos ampliamente conocidos usando aditivos tales como llenadores (por ejemplo, llenadores orgánicos: derivados de azúcar tal como lactosa, azúcar blanca, glucosa, manitol, y sorbitol; derivados de almidón tales como almidón de maíz, almidón de papa, a-almidón, y dextrina; derivados de celulosa tal como celulosa cristalina; goma arábiga; dextrano; y pululano, y llenadores inorgánicos: derivados de silicato tal como ácido silícico ligeramente anhidro, silicato de aluminio sintético, silicato de calcio, y aluminometasilicato de magnesio; fosfatos tales como fosfato ácido de calcio; carbonatos tales como carbonato de calcio; y sulfatos tales como sulfato de calcio), lubricantes (por ejemplo, ácido esteárico, sales metálicas del ácido esteárico tales como estearato de calcio y estearato de magnesio; talco; sílice coloidal; ceras tales como goma de abeja y blanco de ballena; ácido bórico; ácido adípico; sulfatos tales como sulfato de sodio; glicol; ácido fumárico; benzoato de sodio; D, L-leucina; sales de sodio de ácido graso; laurilsulfatos tales como laurilsulfato de sodio y laurilsulfato de magnesio; ácidos silícicos tales como sílice e hidrato de silicato; y los derivados de almidón antes mencionados), aglutinantes (por ejemplo, hidroxipropíl celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, polivinilpirrolidona, macrogol, y los mismos compuestos que los llenadores antes mencionados), agentes desintegrantes (por ejemplo, derivados de celulosa tales como hidroxipropil celulosa baja sustituida, carboxilmetil celulosa, carboxilmetil celulosa de calcio, y carboxilmetil celulosa de sodio internamente entrecruzada; y almidón/celulosa químicamente modificada tal como carboxilmetil almidón, carboxilmetil almidón de sodio, y polivinilpirrolidona entrecruzada), estabilizadores (por ejemplo, esteres del ácido paraoxibenzóico tales como metilparaben y propilparaben; alcoholes tales como clorobutanol, alcohol bencílico, y alcohol feniletílico; cloruro de benzalconio; fenoles tales como fenol y cresol; timerosal; ácido deshidroacético; y ácido sórbico), agentes saborizantes (por ejemplo, edulcorantes, acidificadores, y saborizantes que se usan usualmente), y diluyentes. La dosificación y ruta de administración varía dependiendo del síntoma y la edad, por ejemplo, y son usualmente como sigue: Para la administración oral, la dosis de cada administración es de 0.001 a 100 mg/kg y preferiblemente de 0.01 a 10 mg/kg. Para administración intravenosa, la dosis de cada administración es de 0.0001 a 10 mg/kg y preferiblemente de 0.001 a 1 mg/kg. La frecuencia de administración y el intervalo de administración varía dependiendo de la enfermedad que se trata y su severidad o el propósito, es decir, el uso terapéutico o uso profiláctico, y son usualmente de una a tres veces por día, una a seis veces a la semana, o una a cuatro veces por mes. Los fármacos anteriores se usan como composiciones farmacéuticas para la profilaxis o el tratamiento (en particular, tratamiento, caracterizado por la administración a mamíferos (tales como humano, mono, perro, gato, caballo, y cerdo, en particular, humano). Los compuestos de acuerdo con la presente invención son bajos en toxicidad, muestran una farmacocinética favorable, y tienen una excelente actividad supresora de la reabsorción ósea y una actividad que disminuye la concentración de calcio en sangre y una actividad supresora de la disminución de masa ósea asociada con la misma, por lo cual puede usarse para la profilaxis o el tratamiento (en particular, tratamiento) de las enfermedades metabólicas óseas antes mencionadas. Entonces, los compuestos son útiles.
MEJOR MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN La presente invención se describirá a continuación específicamente de manera adicional en detalle con referencia a los ejemplos y a los ejemplos prueba, pero no se limita a los mismos.
EJEMPLOS EJEMPLO 1 4-(2-cicloprop¡letoxi)-N-r2-rf2-hidrox¡etil)aminol-2-oxo-1-(4- propilbencil.etillbenzamida (Compuesto Ejemplar No. 47) (1a) ácido 4-(2-ciclopropiletoxi)benzóico Metilo 4-hidroxibenzoato (8.83 g, 58.0 milimoles), 2-ciclopropiletanol (5.13 g, 59.6 milimoles), y trifenilfosfina (15.7 g, 59.9 milimoles) se disolvieron en tetrahidrofurano (THF, 250 mL), y luego se añadió dietilo azodicarboxilato (29.8 mL, solución de tolueno al 40%, 59.6 mílimoles) a los mismos bajo enfriamiento con hielo con agitación. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por dos días, y luego a la solución de reacción se le añadió agua (200 mL). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada, y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Luego, el solvente se evaporó. El residuo obtenido se disolvió en dietiléter, el precipitado resultante se removió mediante filtración, y el dietiléter se evaporó. Este procedimiento de filtración se repitió dos veces, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo, 20:1 , V/V) para producir una sustancia oleosa (13.2 g). Toda esta sustancia se disolvió en etanol (200 mL), y se añadió a la misma una solución acuosa de hidróxido de litio 2 M (60 mL, 120 milimoles). La mezcla se agitó a 60°C por 50 minutos, y luego se añadió a la misma ácido clorhídrico al 10% (40 mL) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada, y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Luego, el solvente se evaporó. El residuo obtenido se suspendió en diisopropiléter, y el precipitado se recolectó mediante filtración y se secó bajo presión reducida para producir 9.28 g del compuesto del título (polvo, rendimiento: 78%). 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 12.6 (1 H, s), 7.88 (2H, d, J=9 Hz), 7.02 (2H, d, J=9 Hz), 4.10 (2H, t, J=7 Hz), 1.64 (2H, q, J=7 Hz), 0.88-0.79 (1 H, m), 0.46-0.42 (2H, m), 0.15-0.11 (2H, m). (1b) N-[4-(2-ciclopropiletoxi)benzo¡nglicina Cloruro de oxalilo (8.64 mL, 99.0 milímoles) y una gota de N,N-dimetilformamida (DMF) se añadieron a una solución de cloruro de metileno (30 mL) de ácido 4-(2-ciclopropiletoxi)benzóico (9.28 g, 45.0 milimoles) preparado en el ejemplo 1 (1a), bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 J5 horas, y luego el solvente se evaporó.
Posteriormente, el residuo obtenido se suspendió en THF (3 mL). Esta suspensión se añadió gota a gota a una solución acuosa de THF al 50% (120 mL) de glicina (4.41 g, 58.7 milimoles) y trietilamina (15.7 mL, 112 milimoles) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas, y los solventes (principalmente THF) se evaporaron.
Luego, se añadió ácido clorhídrico al 10% (40 mL) al residuo bajo enfriamiento con hielo. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con agua, y se secó mediante calentamiento bajo presión reducida para producir 11.4 g del compuesto del título (polvo, rendimiento: 97%). MS (FAB) m/z: 264 [M + H]+; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 12.5 (1 H, brs), 8.64 (1 H, brt, J=6 Hz), 7.81 (2H, d, J=9 Hz), 6.98 (2H, d, J=9 Hz), 4.07 (2H, t, J=7 Hz), 3.88 (2H, d, J=6 Hz), 1.63 (2H, q, J=7 Hz), 0.88-0.78 (1 H, m), 0.46-0.42 (2H, m), 0.15-0.11 (2H, m). ( 1 c) (4Z)-4-(4-ciclopropilbenciliden)-2-[4-(2-ciclopropiletoxi)fenill-1 ,3-oxazol-5(4H)-ona Una mezcla de N-[4-(2-ciclopropiletoxi)benzoil]glicina (184 mg, 0.699 milimoles) preparada en el ejemplo 1 (1 b), 4-ciclopropilbenzaldehído (compuesto descrito en Tetrahedron Lett., (2002), 43, 6987-6990, 113 mg, 0J73 milimoles), acetato de sodio (75 mg, 0.914 milimoles), y anhídrido acético (660 µL, 6.99 milimoles) se agitó a 120°C por 30 minutos y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. El producto solidificado se lavó ultrasónicamente con n-hexano (2 mL) y agua (4 mL). Luego, el precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y n-hexano, y se secó mediante calentamiento bajo presión reducida para producir 196 mg del compuesto del título (polvo de color amarillo, rendimiento 74%). En adelante, el compuesto obtenido mediante esta reacción de ciclización se denominó oxazolona. 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 8.12 (2H, d, J=9 Hz), 8.10 (2H, d, J=8 Hz), 7.16 (1 H, s), 7.15 (2H, d, J=8 Hz), 7.03 (2H, d, J=9 Hz), 4.14 (2H, t, J=7 Hz), 1.99-1.93 (1H, m), 1.73 (2H, q, J=6 Hz), 1.10-1.05 (2H, m), 0.93-0.83 (1H, m), 0.83-0.79 (2H, m), 0.55-0.50 (2H, m), 0.17-0.14 (2H, m). (1d) 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-((Z)-2-(4-ciclopropilfenil)-1-.í.2-hidroxietil)aminolcarbonil)vinil)benzamida A una solución de etanol (1.6 mL) de (4Z)-4-(4-ciclopropilbenciliden)-2-[4-(2-ciclopropiletoxi)fenil]-1 ,3-oxazol-5(4H)-ona (95 mg, 0.25 milimoles) preparada en el ejemplo 1 (1c) se le añadió 2-aminoetanol (20 µL, 0.33 milimoles), y la mezcla se agitó a 60°C por una hora. El solvente se evaporó, y el residuo se lavó con n-hexano:acetato de etilo (3:1 , V/V). El precipitado se recolectó mediante filtración y se secó bajo presión reducida para producir 95 mg del compuesto del título (polvo de color blanco, rendimiento: 86%). MS (FAB) m/z: 435 [M + H]+; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 9.67 (1 H, brs), 7.95-7.91 (3H, m), 7.39 (2H, d, J=8 Hz), 7.15 (1 H, brs), 7.02 (2H, d, J=9 Hz), 7.00 (2H, d, J=9 Hz), 4.62 (1 H, t, J=5 Hz), 4.10 (2H, t, J=7 Hz), 3.43 (2H, q, J=6 Hz), 3.22 (2H, q, J=6 Hz), 1.90-1.83 (1H, m), 1.65 (2H, q, J=7 Hz), 0.95-0.91 (2H, m), 0.89-0.80 (1H, m), 0.68-0.64 (2H, m), 0.47- 0.43 (2H, m), 0.16-0.12 (2H, m). de) 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-r2-f(2-hidroxietil)amino1-2-oxo-1-(4-propilbenciDetilIbenzamida A una solución de metanoLTHF (2:1 , V/V, 6 mL) de 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-((Z)-2-(4-ciclopropilfenil)-1-{[(2- hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida (215 mg, 0.495 milimoles) preparado en el ejemplo 1 (1d) se le añadió 10% de paladio-carbón (en húmedo, 100 mg). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (balón de goma) a temperatura ambiente por 2 horas. A la solución de reacción se le añadió acetato de etilo (10 mL), y la mezcla se filtró. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina para separación (acetato de etilo, desarrollado una vez) para producir un sólido de color blanco. Este sólido se suspendió en acetonitrilo:agua (1 :1 , V/V, 4 mL), y la sustancia insoluble se recolectó mediante filtración, se lavó con agua, y se secó bajo presión reducida para producir 104 mg del compuesto del título (polvo de color blanco, rendimiento: 48%). MS (FAB) m/z: 439 [M + H]+; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (500 MHz, CDCI3) d ppm: 7.69 (2H, d, J=9 Hz), 7.18 (2H, d, J=8 Hz), 7.13 (2H, d, J=8 Hz), 6.91 (2H, d, J=9 Hz), 6.78 (1H, d, J=7 Hz), 6.28 (1 H, t, J=6 Hz), 4.76 (1 H, td, J=8 Hz, 6 Hz), 4.07 (2H, t, J=6 Hz), 3.62-3.52 (2H, m), 3.41-3.35 (1 H, m), 3.30-3.25 (1H, m), 3.22 (1 H, dd, J=14 Hz, 6 Hz), 3.05 (1H, dd, J=14 Hz, 8 Hz), 2.54 (2H, t, J=8 Hz), 2.33 (1 H, t, J=6 Hz), 1.70 (2H, q, J=7 Hz), 1.64-1.56 (2H, m), 0.92 (3H, t, J=7 Hz), 0.89-0.79 (1 H, m), 0.52-0.48 (2H, m), 0.14-0.11 (2H, m).
EJEMPLO 2 N-{1-(4-ciclopropilbencil)-2-f(2-hidroxietil)amino1-2-oxoetil)-4-(2- ciclopropiletoxi)benzamida (Compuesto Ejemplar No. 37) A una solución de etanol.THF (4:1 , V/V, 7.5 mL) de 4-(2-ciclopropiletoxí)-N-((Z)-2-(4-ciclopropilfenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida (165 mg, 0.380 milimoles) preparado en el ejemplo 1 (1d) se le añadió cloruro de tris(trifenilfosfina)rodio(l) (71 mg, 0.076 milimoles). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (balón de goma) a 60°C por 5 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de alúmina (acetato de etilo a acetato de etilo:metanol, 10:1 , V/V) para producir 89 mg del compuesto del título (polvo de color blanco, rendimiento: 54%). MS (FAB) m/z: 437 [M + H]+; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (500 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.34 (1 H, d, J=8 Hz), 8.02 (1 H, t, J=6 Hz), 7.78 (2H, d, J=8 Hz), 7.19 (2H, d, J=8 Hz), 6.97 (2H, d, J=8 Hz), 6.93 (2H, d, J=8 Hz), 4.67 (1 H, t, J=5 Hz), 4.62-4.58 (1H, m), 4.07(2H, t, J=7 Hz), 3.39 (2H, q, J=6 Hz), 3.16- .12 (2H, m), 3.00 (1 H, dd, J=14 Hz, 4 Hz), 2.92 (1 H, dd, J=14 Hz, 11 Hz), 1.84-1.79 (1 H, m), 1.63 (2H, q, J=7 Hz), 0.89-0.85 (2H, m), 0.86-0.80 (1 H, m), .60-0.57 (2H, m), 0.45-0.42 (2H, m), 0.14-0.11 (2H, m).
EJEMPLO 3 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-{1-[4-(difluorometox¡)bencil]-2-[(2- hidroxietil)amino]-2-oxoetil)benzamida (Compuesto Ejemplar No. 38) Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1 c) se llevó a cabo utilizando N-[4-(2-ciclopropiletoxi)benzoil]glicina (150 mg) preparada en el ejemplo 1 (1b) y 4-(difluorometoxi)benzaldehído (83 µL) para producir la oxazolona correspondiente (188 mg). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1d) se llevó a cabo utilizando 90 mg de esta oxazolona para producir 76 mg de 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-((Z)-2-[4-(difluorometoxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 461 [M + H]+; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 9.72 (1 H, brs), 8.00 (1 H, brt, J=6 Hz), 7.93 (2H, d, J=9 Hz), 7.56 (2H, d, J=9 Hz), 7.23 (1 H, t, J=74 Hz), 7.16 (1 H, s), 7.12 (2H, d, J=9 Hz), 7.02 (2H, d, J=9 Hz), 4.62 (1 H, t, J=5 Hz), 4.10 (2H, t, J=7 Hz), 3.43 (2H, q, J=6 Hz), 3.22 (2H, q, J=6 Hz), 1.64 (2H, q, J=7 Hz), 0.88-0.81 (1 H, m), 0.47-0.43 (2H, m), 0.16-0.12 (2H, m). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1 e) se llevó a cabo utilizando 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-((Z)-2-[4-(difluorometoxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida (196 mg) para producir 147 mg del compuesto del título (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 463 [M + H]+; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (500 MHz, CDCI3) d ppm: 7.68 (2H, d, J=9 Hz), 7.26 (2H, d, J=9 Hz), 7.06 (2H, d, J=8 Hz), 6.92 (2H, d, J=9 Hz), 6.74 (1 H, d, J=7 Hz), 6.48 (1 H, t, J=74 Hz), 6.36 (1 H, t, J=5 Hz), 4.78 (1H, dt, J=8 Hz, 6 Hz), 4.07 (2H, t, J=7 Hz), 3.66-3.56 (2H, m), 3.40-3.30 (2H, m), 3.20 (1 H, dd, J=14 Hz, 6 Hz), 3.12 (1H, dd, J=14 Hz, 8 Hz), 2.33 (1 H, t, J=5 Hz), 1.69 (2H, q, J=7 Hz), 0.89-0.81 (1 H, m), 0.52-0.48 (2H, m), 0.14-0.11 (2H, m).
EJEMPLO 4 4-(2-cicloprop¡letoxi)-N-{2-f(2-h¡droxietil)amino1-2-oxo-1-r4- (trifluorometoxi)benciHetil)benzamida (Compuesto Ejemplar No. 39) Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1 c) se llevó a cabo utilizando N-[4-(2-ciclopropiletoxi)benzoil]glicina (150 mg) preparado en el ejemplo 1 (1b) y 4-(trifluorometoxi)benzaldehído (90 µL) para producir (4Z)-2-[4-(2-ciclopropiletoxi)fenil]-4-[4-(trifluorometoxi)benciliden]-1 ,3-oxazol-5(4H)-ona (176 mg). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1d) se llevó a cabo utilizando 80 mg de este compuesto dado para producir 74 mg de 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-{(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}benzamida (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 479 [M + H]+; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 9.75 (1 H, brs), 8.04 (1 H, t, J=6 Hz), 7.93 (2H, d, J=9 Hz), 7.62 (2H, d, J=9 Hz), 7.32 (2H, d, J=8 Hz), 7.14 (1 H, brs), 7.02 (2H, d, J=9 Hz), 4.62 (1 H, t, J=5 Hz), 4.10 (2H, t, J=7 Hz), 3.43 (2H, q, J=6 Hz), 3.22 (2H, q, J=6 Hz), 1.64 (2H, q, J=7 Hz), 0.89-0.79 (1 H, m), 0.47-0.42 (2H, m), 0.16-0.12 (2H, m). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1 e) se llevó a cabo utilizando 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-{(Z)-1 -{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}benzamida (110 mg) para producir 82 mg del compuesto del título (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 481 [M + H]+; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.42 (1 H, d, J=9 Hz), 8.09 (1 H, t, J=5 Hz), 7.77 (2H, d, J=9 Hz), 7.44 (2H, d, J=8 Hz), 7.24 (2H, d, J=8 Hz), 6.97 (2H, d, J=8 Hz), 4.71 -4.64 (2H, m), 4.07 (2H, t, J=7 Hz), 3.38 (2H, q, J=6 Hz), 3.17-2.97 (4H, m), 1.62 (2H, q, J=7 Hz), 0.88-0.77 (1 H, m), 0.46-0.41 (2H, m), 0.14-0.11 (2H, m).
EJEMPLO 5 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-{1-f4-(ciclopropiloxi)bencil1-2-f(2- hidroxietil)amino1-2-oxoetil)benzamida (Compuesto Ejemplar No. 36) (5a) 1 -Bromo-4-(2-cloroetoxi)benceno La preparación se llevó a cabo de conformidad con la descripción en el documento (J. Org. Chem., (2002), 67, 1093-1101 ). Se añadió carbonato de potasio (83.0 g, 600 milimoles) a una solución de N,N-dimetilformamida (DMF, 500 mL) de 4-bromofenol (50.4 g, 291 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura por 30 minutos, y luego se añadió 2-cloroetilo p-toluensulfonato (70.2 g, 299 milimoles) a la misma. La mezcla resultante se agitó a 50°C por 24 horas. La solución de reacción se enfrió a 10°C, y se añadió agua (500 mL) a la misma para precipitar un sólido de color blanco. El sólido se recolectó mediante filtración, se lavó con agua (500 mL), y se secó bajo presión reducida para producir 58.6 g del compuesto del título (polvo de color blanco, rendimiento: 86%). 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 7.39 (2H, d, J=9 Hz), 6.81 (2H, d, J=9 Hz), 4.20 (2H, t, J=6 Hz), 3.80 (2H, t, J=6 Hz). (5b) 1-Bromo-4-(viniloxi)benceno A una solución de THF (250 mL) de 1-bromo-4-(2-cloroetoxi)benceno (58.6 g, 249 milimoles) preparado en el ejemplo 5 (5a) se le añadió ter-butoxi potasio (33J g, 300 milímoles) a 10°C durante 10 minutos. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 21 horas. Se le añadió agua (500 mL) a la misma, y la mezcla se extrajo con metil ter-butil éster (200 mL, 150 mL) dos veces. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (100 mL) dos veces, y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Luego, el solvente se evaporó. El residuo resultante se disolvió en n-hexano (100 mL), y la sustancia insoluble precipitada se removió mediante filtración, y esta sustancia insoluble se lavó adicionalmente con n-hexano (5 mL) cinco veces. Estos filtrados se combinaron y se concentraron, y luego se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano) para producir 39.0 g del compuesto del título (aceite incoloro, rendimiento: 79%). 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 7.43 (2H, d, J=9 Hz), 6.89 (2H, d, J=9 Hz), 6.59 (1 H, dd, J=14 Hz, 6 Hz), 4.78 (1 H, dd, J=14 Hz, 2 Hz), 4.47 (1 H, dd, J=6 Hz, 2 Hz). (5c) 4-(ciclopropiloxi)benzaldehído La siguiente ciclopropanación se llevó a cabo de conformidad con la descripción en el documento (Tetrahedron Lett., (1998), 39, 8621-8624). Dietilzinc (solución n-hexano 1.0 M, 250 mL, 250 milimoles) se le añadió a cloruro de metileno (250 mL), y una solución de cloruro de metileno (120 mL) de ácido trifluoroacético (19.2 mL, 249 milimoles) se le añadió al mismo bajo enfriamiento con hielo durante 100 minutos. La mezcla se agitó adicionalmente por 1 hora. Luego, se añadió una solución de cloruro de metileno (100 mL) de cloroiodometano (20.1 mL, 250 milimoles) a la misma bajo enfriamiento con hielo durante 40 minutos. A la misma temperatura, se le añadió a la misma una solución de cloruro de metileno (120 mL) de 1-bromo-4-(víniloxi)benceno (32.8 g, 165 milimoles) preparado en el ejemplo 5 (5b) durante 20 minutos. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas. A la solución de reacción se le añadió ácido clorhídrico 0.1 N (400 mL). La mezcla se agitó por 30 minutos, se agitó a través de Celite, y se lavó adicionalmente con n-hexano (200 mL). El filtrado y la solución de lavado de n-hexano se combinaron, y la capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 0.1 N (100 mL) y salmuera saturada (100 mL) que contenía aproximadamente 1 g de sulfito de sodio dos veces. Esta capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se evaporó para producir 36.0 g de 1-bromo-4-(ciclopropiloxi)benceno (aceite de color amarillo). 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 7.37 (2H, d, J=9 Hz), 6.93 (2H, d, J=9 Hz), 3.72-3.68 (1 H, m), 0.79-0.73 (4H, m). A una solución de THF (350 mL) de este producto sin purificar (36.0 g, 165 milimoles) se le añadió n-butillitio (116 mL, solución 1.56 M de n-hexano, 181 milimoles) bajo una atmósfera de nitrógeno a 66°C durante 40 minutos, y la mezcla se agitó adicionalmente a la misma temperatura por 1 hora. Luego, se añadió gota a gota DMF (23.6 g, 323 milimoles) a la solución de reacción durante 12 minutos. La mezcla se agitó a la misma temperatura por 30 minutos y luego se dejó reposar a temperatura ambiente durante toda la noche, y luego se añadió gota a gota a la misma una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (150 mL) durante 5 minutos. La capa orgánica se separó y se extrajo con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 mL) y salmuera saturada (110 mL). Las soluciones de lavado se combinaron y se extrajeron con n-hexano (200 mL). Toda la capa orgánica se recolectó y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 9:1 , V/V) para producir 23.3 g del compuesto del título (aceite de color amarillo claro, rendimiento: 87%). MS (El) m/z: 162 [M]+; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 9.87 (1H, s), 7.82 (2H, d, J=9 Hz), 7.14 (2H, d, J=9 Hz), 3.83-3.79 (1 H, m), 0.87-0.81 (4H, m). (5d) 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-(1-[4-(ciclopropiloxi)bencill-2-[(2-hidroxietil)aminol-2-oxoetil)benzamida Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1 c) se llevó a cabo utilizando N-[4-(2-ciclopropiletoxi)benzoil]glicina (263 mg) preparado en el ejemplo 1 (1b) y 4-(ciclopropiloxi)benzaldehído (170 mg) preparado en el ejemplo 5 (5c) para producir la oxazolona correspondiente (235 mg). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1d) se llevó a cabo utilizando 156 mg de esta oxazolona para producir 157 mg de 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-((Z)-2-[4-(ciclopropiloxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carboníl}vinil)benzamida (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 451 [M + H]+; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (500 MHz, CDCI3) d ppm: 7.88 (1 H, brs), 7.82 (2H, d, J=9 Hz), 7.34 (2H, d, J=8 Hz), 7.06 (1H, s), 6.98 (2H, d, J=9 Hz), 6.93 (2H, d, J=8 Hz), 6.79 (1H, brt, J=6 Hz), 4.08 (2H, t, J=6 Hz), 3.75 (2H, t, J=5 Hz), 370 (1 H, sept, J=3 Hz), 3.47 (2H, q, J=5 Hz), 1.71 (2H, q, J=6 Hz), 0.89-0.82 (1 H, m), 0.78-0.73 (4H, m), 0.52-0.49 (2H, m), 0.15-0.12 (2H, m). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1 e) se llevó a cabo utilizando 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-((Z)-2-[4-(ciclopropiloxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida (193 mg) para producir 117 mg del compuesto del título (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 453 [M + H]+; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (500 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.35 (1 H, d, J=8 Hz), 8.02 (1 H, t, J=6 Hz), 7.79 (2H, d, J=9 Hz), 7.23 (2H, d, J=8 Hz), 6.97 (2H, d, J=9 Hz), 6.91 (2H, d, J=8 Hz), 4.67 (1 H, t, J=5 Hz), 4.61-4.57 (1 H, m), 4.07 (2H, t, J=6 Hz), 3.76-3.72 (1 H, m), 3.39 (2H, q, J=6 Hz), 3.18-3.11 (2H, m), 3.00 (1 H, dd, J=14 Hz, 4 Hz), 2.91 (1 H, dd, J=14 Hz, 10 Hz), 1.63 (2H, q, J=6 Hz), 0.87-0J9 (1 H, m), 0.74-0.70 (2H, m), 0.60-0.57 (2H, m), 0.45-0.42 (2H, m), 0.14-0.11 (2H, m).
EJEMPLO 6 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-f1-(4-etoxibencil)-2-f(2-hidroxietil)amino1-2- oxoetiDbenzamida (Compuesto Ejemplar No. 45) Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1 c) se llevó a cabo utilizando N-[4-(2-ciclopropiletoxi)benzoil]glicina (210 mg) preparado en el ejemplo 1 (1b) y 4-etoxibenzaldehido (122 µL) para producir la oxazolona correspondiente (180 mg). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1d) se llevó a cabo utilizando toda esta oxazolona para producir 154 mg de la 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-((Z)-2-(4-etoxifenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida (sólido amorfo de color blanco).
MS (FAB) m/z: 439 [M + H]+; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 9.64 (1 H, s), 7.95 (2H, d, J=9 Hz), 7.87 (1 H, brt, J=5 Hz), 7.46 (2H, d, J=9 Hz), 7.17 (1 H, s), 7.02 (2H, d, J=9 Hz), 6.85 (2H, d, J=9 Hz), 4.61 (1H, t, J=6 Hz), 4.10 (2H, t, J=7 Hz), 3.99 (2H, q, J=7 Hz), 3.42 (2H, q, J=6 Hz), 3.21 (2H, q, J=6 Hz), 1.65 (2H, q, J=7 Hz), 1.29 (3H, t, J=7 Hz), 0.88-0.81 (1H, m), 0.47-0.43 (2H, m), 0.16-0.12 (2H, m). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1e) se llevó a cabo utilizando 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-((Z)-2-(4-etoxifenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carboníl}vinil)benzamida (197 mg) para producir 58 mg del compuesto del título (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 441 [M + H]+; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.30 (1 H, d, J=9 Hz), 7.99 (1 H, t, J=6 Hz), 7.75 (2H, d, J=9 Hz), 7.19 (2H, d, J=9 Hz), 6.94 (2H, d, J=9 Hz), 676 (2H, d, J=9 Hz), 4.86 (1 H, t, J=5 Hz), 4.60-4.55 (1H, m), 4.05 (2H, t, J=7 Hz), 3.92 (2H, q, J=7 Hz), 3.37 (2H, q, J=6 Hz), 3.16-3.11 (2H, m), 2.98(1 H, dd, J=14 Hz, 4 Hz), 2.88 (1 H, dd, J=14 Hz, 11 Hz), 1.62 (2H, q, J=7 Hz), 1.27(3H, t, J=7 Hz), 0.86-079 (1 H, m), 0.46-0.41 (2H, m), 0.14-0.11 (2H, m).
EJEMPLO 7 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-{2-r(2-hidroxietil)amino1-2-oxo-1-f4- (trifluorometil)bencinetil)benzamida (Compuesto Ejemplar No. 40) Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1 c) se llevó a cabo utilizando N-[4-(2-ciclopropiletoxi)benzo¡l]glicina (212 mg) preparada en el ejemplo 1 (1b) y 4-(trifluorometil)benzaldehído (122 µL) para producir la oxazolona correspondiente (235 mg). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1d) se llevó a cabo utilizando toda esta oxazolona para producir 163 mg de la 4-(2-ciclopropíletoxi)-N-{(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbon¡l}-2-[4-(trifluorometil)fenil]vin¡l}benzamida (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 463 [M + H]+; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 9.80 (1H, s), 8.13 (1H, brt, J=6 Hz), 7.92 (2H, d, J=9 Hz), 7.69 (2H, d, J=9 Hz), 7.64 (2H, d, J=9 Hz), 7.14 (1 H, s), 7.02 (2H, d, J=9 Hz), 4.63 (1H, t, J=5 Hz), 4.10 (2H, t, J=7 Hz), 3.45 (2H, q, J=6 Hz), 3.23 (2H, q, J=6 Hz), 1.64 (2H, q, J=7 Hz), 0.87-0.81 (1 H, m), 0.47-0.42 (2H, m), 0.16-0.12 (2H, m).
Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1e) se llevó a cabo utilizando 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-{(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometil)fenil]vinil}benzamida (212 mg) para producir 185 mg del compuesto del título (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 465 [M + H]+; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (500 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.44 (1 H, d, J=8 Hz), 8.11 (1 H, t, J=5 Hz), 777 (2H, d, J=9 Hz), 7.62 (2H, d, J=8 Hz), 7.55 (2H, d, J=8 Hz), 6.97 (2H, d, J=9 Hz), 474-4.69 (2H, m), 4.06 (2H, t, J=6 Hz), 3.41-3.38 (2H, m), 3.18-3.14 (3H, m), 3.07 (1 H, dd, J=13 Hz, 11 Hz), 1.63 (2H, q, J=6 Hz), 0.86-079 (1H, m), 0.45-0.42 (2H, m), 0.14-0.11 (2H, m).
EJEMPLO 8 Acetato de 2-((2-ff4-(2-ciclopropiletoxi)benzo¡namino)-3-r4- (trifluorometoxi)feninpropanoil)amino)etilo (Compuesto Ejemplar No. 559) Anhídrido acético (50 µL, 0.526 milimoles) y N-etil-N, N-diisopropilamina (84 µL, 0.479 milimoles) se añadieron a una solución de cloruro de metileno:THF (1 :1 , V/V, 4 mL) de 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-{2-[(2-hidroxietil)amino)-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]etil}benzamida (116 mg, 0.239 milimoles) preparada en el ejemplo 4. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 65 horas. La solución de reacción se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina para separación (acetato de etilo, desarrollado una vez) para producir 65 mg del compuesto del titulo (polvo de color blanco, rendimiento: 52%). MS (FAB) m/z: 523 [M + H]+; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (500 MHz, CDCI3) d ppm: 7.69 (2H, d, J=9 Hz), 7.29 (2H, d, J=9 Hz), 7.15 (2H, d, J=8 Hz), 6.93 (2H, d, J=9 Hz), 6.66 (1 H, d, J=7 Hz), 6.23 (1 H, t, J=5 Hz), 479 (1 H, td, J=8 Hz, 6 Hz), 4.13-4.08 (1 H, m), 4.08 (2H, t, J=7 Hz), 4.00 (1 H, ddd, J=1 1 Hz, 6 Hz, 4 Hz), 3.51-3.42 (2H, m), 3.20 (1 H, dd, J=14 Hz, 6 Hz), 3.16 (1 H, dd, J=14 Hz, 8 Hz), 1.99 (3H, s), 1.69 (2H, q, J=7 Hz), 0.87-0.82 (1 H, m), 0.52-0.48 (2H, m), 0.14-0.11 (2H, m).
EJEMPLO 9 4-(2-ciclopropiletoxi)-N"(2-{r(1-h¡droxiciclopropil)metinamino)-2-oxo-1-r4- (trifluorometoxi)bencirietil)benzamida (Compuesto Ejemplar No. 399) Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1d) se llevó a cabo utilizando (4Z)-2-[4-(2-ciclopropiletoxi)fenil]-4-[4-(trifluorometoxi)benciliden]-1,3-oxazol-5(4H)-ona (417 mg) obtenida en el procedimiento de preparación del ejemplo 4 y 1-(aminometil)ciclopropanol (compuesto descrito en Russ. J. Org. Chem., (2001), 37, 1238-1243, 131 mg) para producir 434 mg de 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-{(Z)-1-({[(1-hidroxiciclopropil)metil]amino}carbonil)-2-[4- (trifluorometoxi)fenil]vinil}benzamida (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 505 [M + H]+; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (500 MHz, DMSO-de) d ppm: 9.83 (1 H, s), 8.04 (1 H, t, J=6 Hz), 7.97 (2H, d, J=8 Hz), 7.67 (2H, d, J=9 Hz), 7.35 (2H, d, J=8 Hz), 7.16 (1 H, s), 7.05 (2H, d, J=9 Hz), 5.34 (1 H, s), 4.11 (2H, t, J=6 Hz), 3.37 (2H, d, J=6 Hz), 1.65 (2H, q, J=7 Hz), 0.89-0.81 (1H, m), 0.56-0.49 (4H, m), 0.47-0.43 (2H, m), 0.15-0.13 (2H, m).
Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1 e) se llevó a cabo utilizando 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-{(Z)-1-({[(1-hidroxiciclopropil)metil]amino}carbonil)-2-[4- (trifluorometoxi)fenil]vinil}benzamida (202 mg) para producir 98 mg del compuesto del título (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 507 [M + H]+; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (500 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.43 (1 H, d, J=8 Hz), 8.12 (1 H, t, J=6 Hz), 777 (2H, d, J=9 Hz), 7.46 (2H, d, J=9 Hz), 7.24 (2H, d, J=9 Hz), 6.96 (2H, d, J=9 Hz), 5.35 (1 H, s), 4.74-4.69 (1 H, m), 4.06 (2H, t, J=6 Hz), 3.26-3.25 (2H, m), 3.10 (1H, dd, J=14 Hz, 4 Hz), 3.01 (1 H, dd, J=14 Hz, 11 Hz), 1.63 (2H, q, J=7 Hz), 0.86-0.80 (1 H, m), 0.51-0.49 (2H, m), 0.45-0.42 (4H, m), 0.14-0.11 (2H, m).
EJEMPL0 10 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-l(1S)-2-r(2-hidroxietil)amino1-2-oxo-1-r4- (trifluorometox¡)bencilletil)benzamida (Compuesto Ejemplar No. 39) El compuesto del título se obtuvo utilizando 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1-[4-(trífluorometoxi)bencil]etil}benzamida preparado en el ejemplo 4 mediante fraccionamiento bajo las siguientes condiciones: [Condiciones de fraccionamiento] columna: CHIRALPAK AD-H (elaborada por Daicel Chemical Industries, Ltd., diámetro interno: 2 cm, longitud: 25 cm), fase móvil: metanol, velocidad de flujo: 5.0 mL/min, temperatura: temperatura ambiente, detección 254 nm (UV), tiempo de retención: S-isómero 30 minutos, R-isómero 21 minutos. No se reconoció ningún R-isómero mediante análisis CLAR de este compuesto bajo las siguientes condiciones, y por lo tanto se confirmó que la pureza óptica fue del 99% o mayor. [Condiciones de análisis] columna: CHIRALCEL OD-H (elaborada por Daicel Chemical Industries, Ltd., diámetro interno: 0.46 cm, longitud: 25 cm), fase móvil: n-hexano/isopropanol = 9/1 , velocidad de flujo: 1.0 mL/min, temperatura: 40°C, detección 254 nm (UV), tiempo de retención: S-isómero 7.9 minutos, R-isómero 12.4 minutos.
EJEMPLO 11 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-{2-f(3-hidroxipropil)amino1-2-oxo-1-[4- (trifluorometoxi)bencinetil)benzamida (Compuesto Ejemplar No. 219) Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1 d) se llevó a cabo utilizando (4Z)-2-[4-(2-ciclopropiletoxi)fenil]-4-[4-(trifluorometoxi)benciliden]-1 ,3-oxazol-5(4H)-ona (417 mg) obtenida en el procedimiento de preparación del ejemplo 4 y 3-amino-1 -propanol (115 µL) para producir 169 mg de 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-{(Z)-1-{[(3-hidroxipropil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}benzamida (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 493 [M + H]+; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (500 MHz, DMSO-de) d ppm: 9.78 (1 H, s), 8.14 (1 H, t, J=6 Hz), 7.96 (2H, d, J=9 Hz), 7.65 (2H, d, J=9 Hz), 7.34 (2H, d, J=9 Hz), 7.14 (1 H, s), 7.04 (2H, d, J=9 Hz), 4.43 (1 H, t, J=5 Hz), 4.11 (2H, t, J=6 Hz), 3.44 (2H, q, J=6 Hz), 3.22 (2H, q, J=6 Hz), 1.67-1.59 (4H, m), 0.89-0.81 (1 H, m), 0.47-0.43 (2H, m), 0.15-0.12 (2H, m).
Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1 e) se llevó a cabo utilizando 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-{(Z)-1-{[(3-hidroxipropil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}benzamida (197 mg) para producir 169 mg del compuesto del título (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 495 [M + H]+; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (500 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.42 (1 H, d, J=8 Hz), 8.05 (1 H, t, J=5 Hz), 7.78 (2H, d, J=9 Hz), 7.43 (2H, d, J=8 Hz), 7.25 (2H, d, J=8 Hz), 6.96 (2H, d, J=9 Hz), 4.66-4.61 (1H, m), 4.42 (1 H, t, J=5 Hz), 4.07 (2H, t, J=6 Hz), 3.38 (2H, q, J=6 Hz), 3.16-3.06 (2H, m), 3.08 (1H, dd, J=14 Hz, 4 Hz), 3.01 (1 H, dd, J=14 Hz, 11 Hz), 1.63 (2H, q, J=7 Hz), 1.56-1.50 (2H, m), 0.86-079 (1 H, m), 0.45-0.42 (2H, m), 0.14-0.11 (2H, m).
EJEMPL0 12 N-{2-r(2-hidroxietil)amino1-2-oxo-1-r4-(trifluorometoxi)bencinetin-4-r2-(4- metoxifenil)etoxi_benzamida (Compuesto Ejemplar No. 84) (12a) N-{4-f2-(4-Metoxifenil)etoxi]benzoil)glicina Las reacciones similares a aquellas descritas en el ejemplo 1 (1a) y (1b) se llevaron a cabo utilizando metilo 4-hidroxibenzoato (4.56 g, 30.0 milimoles) y 2-(4-metoxifenil)etanol (5.03 g, 33.0 milimoles) para producir 7.80 g del compuesto del título (polvo de color blanco, rendimiento: 79%). MS (FAB) m/z: 330 [M + H]+; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 12.50 (1 H, brs), 8.67 (1 H, t, J=5 Hz), 7.83 (2H, d, J=8 Hz), 7.24 (2H, d, J=8 Hz), 7.00 (2H, d, J=8 Hz), 6.87 (2H, d, J=8 Hz), 4.20 (2H, t, J=6 Hz), 3.89 (2H, d, J=5 Hz), 3.72 (3H, s), 2.98 (2H, t, J=6 Hz). (12b) N-(2-f(2-hidroxietil)aminol-2-oxo-1-[4- (tr¡fluorometoxi)benc¡l]etil)-4-[2-(4-metoxifenil)etoxi1benzamida Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1c) se llevó a cabo utilizando N-[4-(metoxifeniletoxibenzoil)]glicina (329 mg) preparado en el ejemplo 12 (12a) y 4-(trifluorometoxi)benzaldehído (150 µL) para producir la oxazolona correspondiente (366 mg). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1d) se llevó a cabo utilizando 160 mg de esta oxazolona para producir 126 mg de N-{(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]benzamida (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 545 [M + H]+; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 9.80 (1H, brs), 8.08 (1 H, t, J=5 Hz), 7.95 (2H, d, J=8 Hz), 7.64 (2H, d, J=7 Hz), 7.33 (2H, d, J=8 Hz), 7.25 (2H, d, J=7 Hz), 7.17 (1 H, s), 7.04 (2H, d, J=8 Hz), 6.88 (2H, d, J=8 Hz), 4.64 (1H, t, J=5 Hz), 4.23 (2H, t, J=6 Hz), 3.73 (3H, s), 3.46 (2H, q, J=6 Hz), 3.24 (2H, q, J=6 Hz), 3.00 (2H, t, J=6 Hz). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1e) se llevó a cabo utilizando N-{(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]benzamida (162 mg) para producir 98 mg del compuesto del título (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 547 [M + H]+; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (500 MHz, CDCI3) d ppm: 7.67 (2H, d, J=8 Hz), 7.29 (2H, d, J=9 Hz), 7.20 (2H, d, J=9 Hz), 7.16 (2H, d, J=8 Hz), 6.90 (2H, d, J=9 Hz), 6.87 (2H, d, J=8 Hz), 6.72 (1 H, d, J=7 Hz), 6.33 (1H, t, J=6 Hz), 477 (1 H, td, J=8 Hz, 6 Hz), 4.17 (2H, t, J=7 Hz), 3.80 (3H, s), 3.66-3.55 (2H, m), 3.39-3.31 (2H, m), 3.21 (1 H, dd, J=14 Hz, 6 Hz), 3.14 (1H, dd, J=14 Hz, 8 Hz), 3.05 (2H, t, J=7 Hz), 2.29 (1H, t, J=5).
EJEMPLO 13 N-(1-r4-(2,2-Difluoroetoxi)bencin-2-r(2-hidroxietil)amino1-2-oxoettl)-4-r2- (4-metoxifenil)etoxilbenzamida (Compuesto Ejemplar No. 82) (13a) 4-(2.2-Difluoroetoxi)benzaldehido La preparación se llevó a cabo de conformidad con la descripción en el documento (J. Med. Chem., (1994), 37, 3977-3985). Hidruro de sodio (3.36 g, 55%, 77.0 milimoles) se le añadió a una solución de DMF (100 mL) de 2,2-difluoroetanol (5.75 g, 70.0 milimoles) bajo enfriamiento con hielo durante 5 minutos bajo un flujo de gas nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura por 10 minutos, y luego a la solución de reacción se le añadió gota a gota una solución de DMF (40 mL) de 4-fluorobenzaldehído (9.56 g, 77.0 milimoles) durante 5 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 horas, y la solución de reacción se vertió en agua con hielo (500 mL). La mezcla resultante se extrajo con étepn-hexano (300 mL, 1 :1 , V/V) tres veces. La capa orgánica extraída se lavó con agua (300 mL) tres veces y con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó para producir un producto sin purificar. Una mezcla de solución de éter:n-hexano (20 mL, 1 :10, V/V) se le añadió a este producto sin purificar, y el sobrenadante de removió. Este procedimiento se repitió cuatro veces en total para lavar el producto cristalino para producir 10.1 g del compuesto del título (cristal incoloro, rendimiento: 77%). MS (FAB) m/z: 187 [M + H]+; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (500 MHz, CDCI3) d ppm: 9.92 (1 H, s), 7.87 (2H, d, J=8 Hz), 7.04 (2H, d, J=8 Hz), 6.13 (1 H, tt, J=55 Hz, 4 Hz), 4.27 (2H, td, J=13 Hz, 4 Hz). (13b) N-,1-í4-(2,2-D¡fluoroetox¡)bencill-2-[(2-h¡droxiet¡l)aminol-2-oxoetil)-4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]benzam¡da Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1 c) se llevó a cabo utilizando N-[4-(metoxifeniletoxibenzoil)]glicina (329 mg) preparado en el ejemplo 12 (12a) y 4-(2,2-difluoroetoxi)benzaldehído (196 mg) preparado en el ejemplo 13 (13a) para producir la oxazolona correspondiente (306 mg). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1d) se llevó a cabo utilizando 138 mg de esta oxazolona para producir 145 mg de N-((Z)-2-[4-(2,2-difluoroetoxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]benzamida (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 541 [M + H]+; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 9.69 (1 H, brs), 7.96 (2H, d, J=8 Hz), 7.93 (1 H, t, J=5 Hz), 7.51 (2H, d, J=8 Hz), 7.25 (2H, d, J=7 Hz), 7.20 (1 H, s), 7.04 (2H, d, J=8 Hz), 6.97 (2H, d, J=8 Hz), 6.88 (2H, d, J=7 Hz), 6.36 (1H, tt, J=55 Hz, 3 Hz), 4.63 (1 H, t, J=7 Hz), 4.30 (2H, td, J=14 Hz, 3 Hz), 4.23 (2H, t, J=7 Hz), 3.73 (3H, s), 3.43 (2H, q, J=6 Hz), 3.22 (2H, q, J=6 Hz), 3.00 (2H, t, J=7 Hz). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1 e) se llevó a cabo utilizando N-((Z)-2-[4-(2,2-difluoroetoxi)fenil]-1 -{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]benzamida (200 mg) para producir 146 mg del compuesto del título (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 543 [M + H]+; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (500 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.35 (1H, d, J=8 Hz), 8.03 (1H, t, J=5 Hz), 7.78 (2H, d, J=8 Hz), 7.26 (2H, d, J=8 Hz), 7.24 (2H, d, J=8 Hz), 6.96 (2H, d, J=8 Hz), 6.87 (2x2H, d, J=8 Hz), 6.33 (1 H, tt, J=54 Hz, 3 Hz), 4.67 (1 H, t, J=5 Hz), 4.63-4.58 (1 H, m), 4.26-4.17 (4H, m), 3.40 (2H, q, J=6 Hz), 3.33 (3H, s), 3.17-3.13 (2H, m), 3.03- 2.96 (3H, m), 2.91 (1 H, dd, J=14 Hz, 11 Hz).
EJEMPLO 14 N-{1-r4-(ciclopropiloxi)bencin-2-f(2-hidroxietil)amino1-2-oxoetil)-4-r2-(4- metoxifeniQetoxilbenzamida (Compuesto Ejemplar No. 81) Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1 c) se llevó a cabo utilizando N-{4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]benzoil}glicina (329 mg) preparado en el ejemplo 12 (12a) y 4-(ciclopropiloxi)benzaldehído (170 mg) preparado en el ejemplo 5 (5c) para producir la oxazolona correspondiente (304 mg). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1d) se llevó a cabo utilizando 140 mg de esta oxazolona para producir 144 mg de N-((Z)-2-[4-(ciclopropiloxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]benzamida (sólido amorfo de color blanco). MS (FAB) m/z: 517 [M + H]+; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 7.81 (2H, d, J=9 Hz), 7.68 (1H, brs), 7.35 (2H, d, J=9 Hz), 7.21 (2H, d, J=8 Hz), 7.10 (1 H, s), 7.00 (2H, d, J=9 Hz), 6.94 (2H, d, J=9 Hz), 6.87 (2H, d, J=8 Hz), 6.64 (1 H, t, J=6 Hz), 4.19 (2H, t, J=7 Hz), 3.80 (3H, s), 3.78 (2H, t, J=5 Hz), 371 (1 H, sept, J=3 Hz), 3.51 (2H, q, J=5 Hz), 3.06 (2H, t, J=7 Hz), 078-075 (4H, m).
Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1e) se llevó a cabo utilizando N-((Z)-2-[4-(ciclopropiloxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]benzamida (207 mg) para producir 134 mg del compuesto del título (sólido amorfo de color blanco). MS (ESI) m/z: 519 [M + H]+; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (500 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.34 (1 H, d, J=8 Hz), 8.02 (1 H, t, J=6 Hz), 7.78 (2H, d, J=9 Hz), 7.23 (2x2H, d, J=8 Hz), 6.97 (2H, d, J=9 Hz), 6.91 (2H, d, J=8 Hz), 6.87 (2H, d, J=9 Hz), 4.67 (1 H, t, J=5 Hz), 4.62-4.57 (1H, m), 4.19 (2H, t, J=7 Hz), 3.76- 3.72 (1H, m), 3.39 (2H, q, J=6 Hz), 3.33 (3H, s), 3.19-3.11 (2H, m), 3.02-2.96 (3H, m), 2.91 (1 H, dd, J=14 Hz, 10 Hz), 074-070 (2H, m), 0.60-0.57 (2H, m).
EJEMPLO 15 4-r2-(4-clorofenil)etoxi1-N 2-r(2-hidroxietil)aminol-2-oxo-1-r4- (trifluorometoxi)bencil1etil)benzamida (Compuesto Ejemplar No. 89) (15a) Acido 4-[2-(4-clorofenil)etoxi]benzóico Se añadió carbonato de potasio (54.9 g, 397 milimoles) a una solución de N, N-dimetilacetamida (330 mL) de metil 4-hidroxibenzoato (25.2 g, 165 milimoles) y 2-(4-clorofenil)etil p-toluensulfonato (compuesto descrito en J. Am. Chem. Soc, (1978), 100, 228-246, 61.7 g, 199 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 120°C por 1.5 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se añadió agua (1 L) a la misma. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (tres veces) y salmuera saturada, y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo, 10:1 , V/V) para producir 43.2 g de metilo 4-[2-(4-clorofenil)etoxi]benzoato (sólido de color blanco). Todo este sólido se disolvió en etanol (430 mL), y se añadió una solución acuosa de hidróxido de litio 2 M (148 mL, 297 milimoles) al mismo. La mezcla se agitó a 60°C por 2 horas, y los solventes (principalmente etanol) se evaporaron. El residuo se suspendió en agua (300 mL), y se le añadió ácido clorhídrico 2 N (160 mL) a la misma bajo enfriamiento con hielo con agitación. El sólido de color blanco precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y n-hexano, y se secó bajo presión reducida para producir 41.0 g del compuesto del título (sólido de color blanco, rendimiento: 90%). 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 12.67 (1 H, brs), 7.87 (2H, d, J=9 Hz), 7.38 (2H, d, J=9 Hz), 7.36 (2H, d, J=9 Hz), 7.01 (2H, d, J=9 Hz), 4.26 (2H, t, J=7 Hz), 3.05 (2H, t, J=7 Hz). (15b) N-(4-f2-(4-clorofenil)etoxi]benzoil)glicina Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo (1 b) se llevó a cabo utilizando ácido 4-[2-(4-clorofenil)etoxi]benzóico (40.9 g, 148 milimoles) preparado en el ejemplo 15 (15a) para producir 48.3 g del compuesto del título (polvo de color amarillo claro, rendimiento: 98%). 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (500 MHz, DMSO-de) d ppm: 12.54 (1 H, brs), 8.66 (1 H, t, J=6 Hz), 7.82 (2H, d, J=9 Hz), 7.38 (2H, d, J=9 Hz), 7.36 (2H, d, J=9 Hz), 7.01 (2H, d, J=9 Hz), 4.25 (2H, t, J=7 Hz), 3.88 (2H, d, J=6 Hz), 3.05 (2H, t, J=7 Hz). (15c) 4-f2-(4-clorofenil)etoxi1-N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1-[4-(tr¡fluorometoxi)benc¡netil)benzamida Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1 c) se llevó a cabo utilizando N-{4-[2-(4-clorofenil)etoxi]benzoil}glicina (234 mg) preparado en el ejemplo 15 (15b) y 4-(trifluorometoxi)benzaldehído (110 µL) para producir la oxazolona correspondiente (208 mg). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1d) se llevó a cabo utilizando toda esta oxazolona para producir 160 mg de 4-[2-(4-clorofenil)etoxi]-N-{(Z)-1 -{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}benzamida (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 549 [M + H]+; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 976 (1 H, s), 8.04 (1 H, brt, J=5 Hz), 7.92 (2H, d, J=9 Hz), 7.61 (2H, d, J=9 Hz), 7.35 (4H, s), 7.31 (2H, d, J=9 Hz), 7.14 (1 H, s), 7.02 (2H, d, J=9 Hz), 4.62 (1 H, t, J=5 Hz), 4.26 (2H, t, J=7 Hz), 3.43 (2H, q, J=6 Hz), 3.22 (2H, q, J=6 Hz), 3.06 (2H, t, J=7 Hz). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 2 se llevó a cabo utilizando 4-[2-(4-clorofenil)etoxi]-N-{(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbon¡l}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}benzamida (110 mg) para producir 55 mg del compuesto del título (polvo de color blanco). MS (ESI) m/z: 551 [M + H]+; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (500 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.41 (1 H, d, J=9 Hz), 8.07 (1 H, t, J=6 Hz), 776 (2H, d, J=9 Hz), 7.43 (2H, d, J=8 Hz), 7.37 (2H, d, J=9 Hz), 7.35 (2H, d, J=9 Hz), 7.23 (2H, d, J=8 Hz), 6.96 (2H, d, J=9 Hz), 4.69-4.64 (2H, m), 4.23 (2H, t, J=6 Hz), 3.40- 3.37 (2H, m), 3.17-3.12 (2H, m), 3.08 (1H, dd, J=14 Hz, 4 Hz), 3.04 (2H, t, J=7 Hz), 3.00 (1 H, dd, J=14 Hz, 11 Hz).
EJEMPLO 16 N-f2-f(2-hidroxietil)aminol-1-(4-isopropoxibencil)-2-oxoetin-4- ísobutoxibenzamida (Compuesto Ejemplar No. 7) Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1 b) se llevó a cabo utilizando ácido 4-isobutoxibenzóico (compuesto descrito en J. Am. Chem. Soc, (1939), 61 , 3050, 55.0 g) para producir 50.2 g de N-(4-isobutoxibenzoil)glicina (cristal incoloro). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1c) se llevó a cabo utilizando esta N-(4-isobutoxibenzoil)glicina (5.00 g) y 4-isopropoxibenzaldehído (3.59 g) para producir la oxazolona correspondiente (3.86 g). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1d) se llevó a cabo utilizando 270 g de esta oxazolona para producir 1.60 g de N-[(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]-4-isobutoxibenzamida (polvo de color blanco). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1e) se llevó a cabo utilizando 46 mg de este polvo de color blanco para producir 35 mg del compuesto del título (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 443 [M + H]+; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (500 MHz, CDCI3) d ppm: 7.68 (2H, d, J=9 Hz), 7.17 (2H, d, J=9 Hz), 6.90 (2H, d, J=9 Hz), 6.84 (2H, d, J=8 Hz), 6.70 (1 H, d, J=7 Hz), 6.17 (1 H, brs), 4.71 (1 H, td, J=8 Hz, 6 Hz), 4.51 (1 H, sept, J=6 Hz), 3.76 (2H, d, J=6 Hz), 3.63-3.41 (3H, m), 3.40- 3.34 (1 H, m), 3.33-3.27 (1 H, m), 3.20 (1 H, dd, J=14 Hz, 6 Hz), 3.02 (1 H, dd, J=14 Hz, 8 Hz), 2.13-2.06 (1H, m), 1.32 (6H, d, J=6 Hz), 1.03 (6H, d, J=7 Hz).
EJEMPLO 17 4-(ciclobutilmetoxi)-N-{2-r(2-hidroxietil)amino,-2-oxo-1-r4- (trifluorometoxi)bencil_etil)benzamida (Compuesto Ejemplar No. 14) (17a) N-[4-(ciclobutilmetoxi)benzoil1ql¡cina Las reacciones similares a aquellas descritas en el ejemplo 1 (1a) y (1b) se llevaron a cabo utilizando metilo 4-hidroxibenzoato (3.81 g, 25.0 milimoles) y ciclobutilmetanol (2.36 mL, 25.0 milimoles) para producir 6.41 g del compuesto del título (polvo de color blanco, rendimiento: 97%). MS (El) m/z: 263 [M]+; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 12.50 (1 H, brs), 8.65 (1 H, t, J=6 Hz), 7.81 (2H, d, J=9 Hz), 6.98 (2H, d, J=9 Hz), 3.99 (2H, t, J=6 Hz), 3.89 (2H, d, J=6 Hz), 2.72 (1H, sept, J=7 Hz), 2.11-2.03 (2H, m), 1.94-178 (4H, m). (17b) 4-(ciclobutilmetoxi)-N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1-[4-(tr¡fluorometoxi)benc¡petil)benzamida Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1 c) se llevó a cabo utilizando N-[4-(ciclobutilmetoxi)benzoil]glicina (263 mg) preparada en el ejemplo 17 (17a) y 4-(trifluorometoxi)benzaldehído (150 µL) para producir la oxazolona correspondiente (238 mg). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1d) se llevó a cabo utilizando toda esta oxazolona para producir 219 mg de 4-(ciclobutilmetoxi)-N-{(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}benzamida (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 479 [M + H]+; H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 9.75 (1 H, brs), 8.04 (1 H, t, J=6 Hz), 7.92 (2H, d, J=9 Hz), 7.62 (2H, d, J=9H), 7.32 (2H, d, J=8 Hz), 7.14 (1 H, brs), 7.02 (2H, d, J=9 Hz), 4.62 (1H, brt, J=6 Hz), 4.02 (2H, d, J=7 Hz), 3.43 (2H, q, J=6 Hz), 3.22 (2H, q, J=6 Hz), 2.73 (1 H, sept, J=7 Hz), 2.12-2.04 (2H, m), 1.96-179 (4H, m).
Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1 e) se llevó a cabo utilizando toda esta 4-(ciclobutilmetoxi)-N-{(Z)-1-{[(2-hidroxiet¡l)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}benzamida para producir 187 mg del compuesto del título (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 481 [M + H]+; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (500 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.41 (1 H, d, J=8 Hz), 8.08 (1 H, t, J=5 Hz), 7.77 (2H, d, J=9 Hz), 7.44 (2H, d, J=8 Hz), 7.24 (2H, d, J=8 Hz), 6.96 (2H, d, J=9 Hz), 4.69-4.65 (2H, m), 3.99 (2H, d, J=7 Hz), 3.39 (2H, q, J=6 Hz), 3.19-3.13 (2H, m), 3.10 (1H, dd, J=13 Hz, 4 Hz), 3.00 (1 H, dd, J=13 Hz, 11 Hz), 2.71 (1 H, sept, J=7 Hz), 2.10-2.04 (2H, m), 1.94-1.87 (2H, m), 1.86-178 (2H, m).
EJEMPLO 18 4-(ciclopropilmetoxi)-N-f1-r4-(difluorometoxi)bencin-2-f(2- hidroxietil)amino1-2-oxoetil)benzamida (Compuesto Ejemplar No. 18) (18a) Acido 4-(cicloprop¡!metoxi)benzóico Carbonato de potasio (114 g, 827 milimoles) y yoduro de potasio (0.5 g) se añadieron a una solución de 2-butanona (535 mL) de metilo 4- hidroxibenzoato (52.4 g, 345 milimoles) y bromuro de ciclopropilmetilo (72.7 g, 517 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 75°C por 4 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y las sustancias insolubles se separaron mediante filtración. Las sustancias insolubles se lavaron adicionalmente con 2-butanona, y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo (1 L), se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó, y el residuo obtenido se secó bajo presión reducida para producir 71.6 g de metil 4-(ciclopropilmetoxi)benzoato (cristal incoloro). Todo este cristal se disolvió en metanol (715 mL), y se le añadió al mismo una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N (345 mL, 690 milimoles). La mezcla resultante se agitó a 60°C por 3 horas, y los solventes (principalmente metanol) se evaporaron. El residuo se suspendió en agua (500 mL), y se le añadió ácido clorhídrico 2 N (360 mL) al mismo bajo enfriamiento con hielo con agitación. El sólido precipitado de color blanco se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y n-hexano, y se secó bajo presión reducida para producir 64.6 g del compuesto del título (polvo de color blanco, rendimiento: 97%). 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 12.60 (1 H, brs), 7.87 (2H, d, J=9 Hz), 7.00 (2H, d, J=9 Hz), 3.89 (2H, d, J=7 Hz), 1.27-1.19 (1 H, m), 0.60-0.56 (2H, m), 0.36-0.32 (2H, m). (18b) N-[4-(cicloprop¡lmetoxi)benzoil]qlicina Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1 b) se llevó a cabo utilizando ácido 4-(ciclopropilmetoxi)benzóico (23.0 g, 120 milimoles) preparado en el ejemplo 18 (18a) para producir 22.8g del compuesto del título (cristal incoloro, rendimiento: 76%). MS (FAB) m/z: 250 [M + H]+; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 12.55 (1 H, brs), 8.66 (1 H, t, J=6 Hz), 7.82 (2H, d, J=9 Hz), 6.99 (2H, d, J=9 Hz), 3.99-3.87 (4H, m), 1.29-1.18 (1 H, m), 0.60-0.56 (2H, m), 0.35-0.32 (2H, m). (18c) 4-(ciclopropilmetoxi)-N-{1-[4-(difluorometoxi)bencil]-2-[(2-h¡drox¡etil)amino]-2-oxoetil)benzamida Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1 c) se llevó a cabo utilizando N-[4-(ciclopropilmetoxi)benzoil]glicina (300 mg) preparado en el ejemplo 18 (18b) y 4-(difluorometoxi)benzaldehído (167 µL) para producir la oxazolona correspondiente (305 mg). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1d) se llevó a cabo utilizando 300 mg de esta oxazolona para producir 341 mg de 4-(ciclopropilmetoxi)-N-((Z)-2-[4-(difluorometoxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida (sólido amorfo de color blanco). MS (FAB) m/z: 447 [M + H]+; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 971 (1 H, s), 8.00 (1 H, t, J=6 Hz), 7.92 (2H, d, J=9 Hz), 7.56 (2H, d, J=9 Hz), 7.23 (1H, t, J=74 Hz), 7.16 (1H, s), 7.11 (2H, d, J=9 Hz), 7.01 (2H, d, J=9 Hz), 4.62 (1 H, t, J=5 Hz), 3.89 (2H, d, J=7 Hz), 3.43 (2H, q, J=6 Hz), 3.22 (2H, q, J=6 Hz), 1.29-1.21 (1 H, m), 0.61-0.57 (2H, m), 0.36-0.33 (2H, m). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1 e) se llevó a cabo utilizando 4-(ciclopropilmetoxi)-N-((Z)-2-[4-(difluorometoxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)am¡no]carbonil}vinil)benzamida (279 mg) para producir 227 mg del compuesto del título (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 449 [M + H]+; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.42 (1H, d, J=8 Hz), 8.11 (1H, t, J=5 Hz), 7.81 (2H, d, J=9 Hz), 7.40 (2H, d, J=9 Hz), 7.19 (1 H, t, J=74 Hz), 7.09 (2H, d, J=8 Hz), 6.99 (2H, d, J=9 Hz), 4.73 (1 H, t, J=5 Hz), 472-4.65 (1H, m), 3.90 (2H, d, J=7 Hz), 3.44 (2H, q, J=6 Hz), 3.21 (2H, q, J=5 Hz), 3.11 (1 H, dd, J=10 Hz, 4 Hz), 3.02 (1 H, dd, J=13 Hz, 11 Hz), 1.32-1.21 (1 H, m), 0.65-0.60 (2H, m), 0.40-0.36 (2H, m).
EJEMPLO 19 4-(ciclopropilmetoxi)-N-{2-r(2-hidrox¡etil)amino1-2-oxo-1-r4- (trifluorometoxi)bencinetil)benzamida (Compuesto Ejemplar No. 19) Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1 c) se llevó a cabo utilizando N-[4-(ciclopropilmetoxi)benzoil]glicina (499 mg) preparada en el ejemplo 18 (18b) y 4-(trifluorometoxi)benzaldehído (300 µL) para producir la oxazolona correspondiente (668 mg). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1d) se llevó a cabo utilizando toda esta oxazolona para producir 698 mg de 4-(ciclopropilmetoxi)-N-{(Z)-1-{[(2-h¡droxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}benzamida (sólido de color blanco). MS (FAB) m/z: 465 [M + H]+; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 9.80 (1 H, brs), 8.08 (1H, t, J=5 Hz), 7.94 (2H, d, J=8 Hz), 7.64 (2H, d, J=8 Hz), 7.34 (2H, d, J=8 Hz), 7.16 (1 H, s), 7.02 (2H, d, J=8 Hz), 4.64 (1H, brs), 3.90 (2H, d, J=7 Hz), 3.44 (2H, brs), 3.23 (2H, q, J=6 Hz), 1.29-1.19 (1 H, m), 0.61-0.57 (2H, m), 0.36-0.32 (2H, m).
Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1 e) se llevó a cabo utilizando 4-(ciclopropilmetoxi)-N-{(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}benzamida (232 mg) para producir 153 mg del compuesto del título (polvo de color blanco). MS (ESI) m/z: 467 [M + H]+; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.38 (1 H, d, J=8 Hz), 8.05 (1 H, t, J=6 Hz), 7.74 (2H, d, J=9 Hz), 7.41 (2H, d, J=9 Hz), 7.21 (2H, d, J=9 Hz), 6.93 (2H, d, J=9 Hz), 4.68-4.62 (2H, m), 3.85 (2H, d, J=7 Hz), 3.37 (2H, q, J=6 Hz), 3.16-3.11 (2H, m), 3.06 (1H, dd, J=14 Hz, 4 Hz), 2.98 (1 H, dd, J=14 Hz, 11 Hz), 1.26-1.17 (1 H, m), 0.59-0.55 (2H, m), 0.34-0.30 (2H, m).
EJEMPLO 20 4-(ciclopropilmetoxi)-N-(1-[4-(ciclopropilox¡)bencil1-2-[(2- hidroxiet¡l)amino]-2-oxoetil)benzamida (Compuesto Ejemplar No. 16) Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1 c) se llevó a cabo utilizando N-[4-(ciclopropilmetoxi)benzoil]glicina (249 mg) preparado en el ejemplo 18 (18b) y 4-(ciclopropiloxi)benzaldehído (170 mg) preparado en el ejemplo 5 (5c) para producir la oxazolona correspondiente (291 mg). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1d) se llevó a cabo utilizando toda esta oxazolona para producir 313 mg de 4-(ciclopropilmetoxi)-N-((Z)-2-[4-(ciclopropiloxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida (sólido amorfo de color amarillo claro). MS (FAB) m/z: 437 [M + Hf; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (500 MHz, DMSO-de) d ppm: 9.67 (1 H, s), 7.97 (2H, d, J=9 Hz), 7.90 (1 H, t, J=5 Hz), 7.50 (2H, d, J=9 Hz), 7.20 (1 H, s), 7.03 (2H, d, J=9 Hz), 7.00 (2H, d, J=9 Hz), 4.63 (1 H, t, J=5 Hz), 3.90 (2H, d, J=7 Hz), 3.84-3.81 (1 H, m), 3.44 (2H, q, J=6 Hz), 3.23 (2H, q, J=6 Hz), 1.29-1.19 (1 H, m), 078-074 (2H, m), 0.63-0.57 (4H, m), 0.36-0.33 (2H, m). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1 e) se llevó a cabo utilizando 4-(ciclopropilmetoxi)-N-((Z)-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida (257 mg) para producir 176 mg del compuesto del título (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 439 [M + H]+; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (500 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.34 (1 H, d, J=8 Hz), 8.02 (1 H, t, J=6 Hz), 7.78 (2H, d, J=8 Hz), 7.24 (2H, d, J=8 Hz), 6.95 (2H, d, J=8 Hz), 6.91 (2H, d, J=8 Hz), 4.67 (1 H, t, J=5 Hz), 4.62-4.57 (1H, m), 3.86 (2H, d, J=7 Hz), 3.74 (1 H, brs), 3.39 (2H, q, J=6 Hz), 3.19-3.12 (2H, m), 3.00 (1 H, dd, J=14 Hz, 4 Hz), 2.91 (1 H, dd, J=14 Hz, 11 Hz), 1.25-1.17 (1 H, m), 074-070 (2H, m), 0.60-0.55 (4H, m), 0.33-0.31 (2H, m).
EJEMPLO 21 4-(ciclopropilmetoxi)-N-{1-(4-etoxibencil)-2-[(2-hidroxíetil)amino]-2- oxoetiPbenzamida (Compuesto Ejemplar No. 25) Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1 c) se llevó a cabo utilizando N-[4-(ciclopropilmetoxi)benzoil]glicina (300 mg) preparado en el ejemplo 18 (18b) y 4-etoxibenzaldehído (190 mg) para producir la oxazolona correspondiente (293 mg). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1d) se llevó a cabo utilizando 290 mg de esta oxazolona para producir 315 mg de 4-(ciclopropilmetoxi)-N-((Z)-2-(4-etoxifenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida (sólido amorfo de color blanco). MS (FAB) m/z: 425 [M + H]+; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 9.66 (1 H, s), 7.97 (2H, d, J=9 Hz), 7.89 (1 H, t, J=5 Hz), 7.48 (2H, d, J=9 Hz), 7.19 (1 H, s), 7.03 (2H, d, J=9 Hz), 6.87 (2H, d, J=9 Hz), 4.63 (1 H, t, J=6 Hz), 4.01 (2H, q, J=7 Hz), 3.91 (2H, d, J=7 Hz), 3.43 (2H, q, J=6 Hz), 3.22 (2H, q, J=6 Hz), 1.29 (3H, t, J=7 Hz), 1.29-1.21 (1 H, m), 0.61-0.57 (2H, m), 0.37-0.33 (2H, m). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1 e) se llevó a cabo utilizando 4-(ciclopropilmetoxi)-N-((Z)-2-(4-etoxifenil)-1 -{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida (255 mg) para producir 41 mg del compuesto del título (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 427 [M + H]+; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.29 (1 H, d, J=8 Hz), 7.99 (1 H, t, J=5 Hz), 774 (2H, d, J=9 Hz), 7.19 (2H, d, J=9 Hz), 6.93 (2H, d, J=9 Hz), 6.76 (2H, d, J=9 Hz), 4.65 (1 H, t, J=5 Hz), 4.60-4.54 (1 H, m), 3.92 (2H, q, J=7 Hz), 3.85 (2H, d, J=7 Hz), 3.37 (2H, q, J=6 Hz), 3.15-3.11 (2H, m), 2.98 (1 H, dd, J=14 Hz, 4 Hz), 2.88 (1 H, dd, J=14 Hz, 11 Hz), 1.27 (3H, t, J=7 Hz), 1 ,30-1.15 (1 H, m), 0.59-0.55 (2H, m), 0.34-0.31 (2H, m).
EJEMPLO 22 4-(ciclopropilmetoxi)-N-{2-[(2-hidroxietil)amino1-2-oxo-1-f4- (trifluorometil)benc¡netil)benzamida (Compuesto Ejemplar No. 20) Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1c) se llevó a cabo utilizando N-[4-(ciclopropilmetoxi)benzoil]glicina (300 mg) preparado en el ejemplo 18 (18b) y 4-trifluorometilbenzaldehído (169 mg) para producir la oxazolona correspondiente (242 mg). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1d) se llevó a cabo utilizando 240 mg de esta oxazolona para producir 267 mg de 4-(ciclopropilmetoxi)-N-{(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometil)fenil]vinil}benzamida (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 449 [M + H]+; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 9.82 (1 H, s), 8.15 (1 H, t, J=5 Hz), 7.93 (2H, d, J=9 Hz), 7.70 (4H, s), 7.16 (1 H, s), 7.03 (2H, d, J=9 Hz), 4.64 (1 H, t, J=6 Hz), 3.90 (2H, d, J=7 Hz), 3.45 (2H, q, J=6 Hz), 3.23 (2H, q, J=6 Hz), 1.28-1.19 (1 H, m), 0.61-0.57 (2H, m), 0.36-0.32 (2H, m).
Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1e) se llevó a cabo utilizando 4-(ciclopropilmetoxi)-N-{(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometil)fenil]vinil}benzamida (200 mg) para producir 150 mg del compuesto del título (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 451 [M + H]+; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.45 (1 H, d, J=9 Hz), 8.12 (1 H, t, J=5 Hz), 7.77 (2H, d, J=9 Hz), 7.62 (2H, d, J=8 Hz), 7.55 (2H, d, J=8 Hz), 6.95 (2H, d, J=9 Hz), 474-4.86 (2H, m), 3.86 (2H, d, J=7 Hz), 3.39 (2H, q, J=5 Hz), 3.18-3.03 (4H, m), 1.27-1.17 (1 H, m), 0.59-0.54 (2H, m), 0.34-0.30 (2H, m).
EJEMPLO 23 N-{1-(4-ciclopropilbencil)-2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxoetil)-4- (ciclopropilmetoxi)benzamida (Compuesto Ejemplar No. 17) Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1c) se llevó a cabo utilizando N-[4-(ciclopropilmetoxi)benzoil]glicina (299 mg) preparado en el ejemplo 18 (18b) y 4-ciclopropilbenzaldehído (184 mg) para producir la oxazolona correspondiente (366 mg). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1d) se llevó a cabo utilizando toda esta oxazolona para producir 385 mg de 4-(ciclopropilmetoxi)-N-((Z)-2-(4-ciclopropilfenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 421 [M + H]+; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (500 MHz, DMSO-de) d ppm: 9.71 (1 H, s), 7.97-7.95 (3H, m), 7.41 (2H, d, J=9 Hz), 7.17 (1 H, s), 7.03 (2H, d, J=9 Hz), 7.02 (2H, d, J=9 Hz), 4.65 (1 H, brs), 3.91 (2H, d, J=7 Hz), 3.42 (2H, q, J=6 Hz), 3.22 (2H, q, J=6 Hz), 1.90-1.85 (1 H, m), 1.28-1.22 (1 H, m), 0.95-0.91 (2H, m), 0.67-0.64 (2H, m), 0.61-0.57 (2H, m), 0.36-0.33 (2H, m). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 2 se llevó a cabo utilizando 4-(ciclopropilmetoxi)-N-((Z)-2-(4-ciclopropilfenil)- 1 -{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida (296 mg) para producir 172 mg del compuesto del título (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 423 [M + H]+; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.31 (1 H, d, J=9 Hz), 7.99 (1 H, t, J=6 Hz), 774 (2H, d, J=8 Hz), 7.16 (2H, d, J=8 Hz), 6.93 (2H, d, J=7 Hz), 6.91 (2H, d, J=7 Hz), 4.65 (1 H, brs), 4.61-4.55 (1 H, m), 3.85 (2H, d, J=7 Hz), 3.37 (2H, q, J=6 Hz), 3.16-3.10 (2H, m), 2.98 (1 H, dd, J=13 Hz, 4 Hz), 2.90 (1 H, dd, J=13 Hz, 10 Hz), 1.84-1.78 (1 H, m), 1.25-1.18 (1 H, m), 0.89-0.84 (2H, m), 0.60-0.55 (4H, m), 0.34-0.30 (2H, m).
EJEMPLO 24 4-(ciclopropilmetoxi)-N-{1-(4-etilbencil)-2-[(2-hidroxietil)amino]-2- oxoetiDbenzamida (Compuesto Ejemplar No. 26) Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1c) se llevó a cabo utilizando N-[4-(ciclopropilmetoxi)benzoil]glicina (200 mg) preparado en el ejemplo 18 (18b) y 4-etilbenzaldehído (121 µL) para producir la oxazolona correspondiente (226 mg). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1d) se llevó a cabo utilizando 222 mg de esta oxazolona para producir 177 mg de 4-(ciclopropilmetoxi)-N-((Z)-2-(4-etilfenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 409 [M + H]+; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (500 MHz, DMSO-d6) d ppm: 9.70 (1 H, s), 7.97-7.94 (3H, m), 7.45 (2H, d, J=8 Hz), 7.18 (1 H, s), 7.17 (2H, d, J=8 Hz), 7.03 (2H, d, J=9 Hz), 4.63 (1 H, t, J=6 Hz), 3.91 (2H, d, J=7 Hz), 3.43 (2H, q, J=6 Hz), 3.23 (2H, q, J=6 Hz), 2.56 (2H, q, J=7 Hz), 1.29- 1.21 (1 H, m), 1.14 (3H, t, J=7 Hz), 0.61-0.57 (2H, m), 0.36-0.33 (2H, m). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1e) se llevó a cabo utilizando 4-(ciclopropilmetoxi)-N-((Z)-2-(4-etilfenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida (146 mg) para producir 148 mg del compuesto del título (cristal incoloro). MS (FAB) m/z: 411 [M + H]+; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.35 (1 H, d, J=9 Hz), 8.03 (1 H, t, J=5 Hz), 7.77 (2H, d, J=9 Hz), 7.22 (2H, d, J=8 Hz), 7.07 (2H, d, J=8 Hz), 6.95 (2H, d, J=9 Hz), 4.67 (1 H, t, J=5 Hz), 4.64-4.58 (1H, m), 3.86 (2H, d, J=7 Hz), 3.38 (2H, q, J=5 Hz), 3.17-3.12 (2H, m), 3.02 (1H, dd, J=14 Hz, 4 Hz), 2.93 (1 H, dd, J=14 Hz, 10 Hz), 2.52 (2H, q, J=7 Hz), 1.26-1.16 (1 H, m), 1.12 (3H, t, J=7 Hz), 0.59-0.55 (2H, m), 0.34-0.31 (2H, m).
EJEMPLO 25 4-(3-ciclopropilpropoxi)-N- 2-r(2-hidroxietil)am¡nol-2-oxo-1-[4- (trifluorometoxi)bencinetil)benzamida (Compuesto Ejemplar No. 54) (25a) N-[4-(3-ciclopropilpropoxi)benzo¡pqlicina Las reacciones similares a aquellas descritas en el ejemplo 1 (1a) y (1b) se llevaron a cabo utilizando metilo 4-hidroxibenzoato (6.09 g, 40.0 milimoles) y 3-ciclopropil-1 -propanol (compuesto descrito en Helv. Chim. Acta, (2003), 86, 865-893, 4.41 g, 44.0 milimoles) para producir 574 g del compuesto del título (polvo de color blanco, rendimiento: 51 %). MS (FAB) m/z: 278 [M + H]+; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 12.55 (1 H, brs), 8.66 (1H, t, J=6 Hz), 7.83 (2H, d, J=9 Hz), 7.00 (2H, d, J=9 Hz), 4.06 (2H, t, J=6 Hz), 3.89 (2H, d, J=6 Hz), 1.85-178 (2H, m), 1.33 (2H, q, J=7 Hz), 077-0.68 (1 H, m), 0.42-0.38 (2H, m), 0.05-0.01 (2H, m). (25b) 4-(3-ciclopropilpropoxi)-N-(2-f(2-hidroxietil)aminol-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]etil)benzamida Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1c) se llevó a cabo utilizando N-[4-(3-ciclopropilpropoxi)benzoil]glicina (277 mg) preparada en el ejemplo 25 (25a) y 4-(trifluorometoxi)benzaldehído (150 µL) para producir la oxazolona correspondiente (287 mg). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1d) se llevó a cabo utilizando toda esta oxazolona para producir 261 mg de 4-(3-ciclopropilpropoxi)-N-{(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}benzamida (sólido de color blanco). MS (FAB) m/z: 493 [M + H]+; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (500 MHz, CDCI3) d ppm: 7.91 (1 H, brs), 7.78 (2H, d, J=9 Hz), 7.40 (2H, d, J=9 Hz), 7.16 (2H, d, J=8 Hz), 7.01 (1 H, s), 6.92 (2H, d, J=9 Hz), 678 (1 H, t, J=5 Hz), 4.05 (2H, t, J=6 Hz), 3.78 (2H, brq, J=4 Hz), 3.49 (2H, q, J=4 Hz), 3.05 (1H, brt, J=6 Hz), 1.92 (2H, quint, J=7 Hz), 1.39 (2H, q, J=7 Hz), 074-0.67 (1 H, m), 0.47- 0.43 (2H, m), 0.07-0.04 (2H, m). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1e) se llevó a cabo utilizando 4-(3-ciclopropilpropoxi)-N-{(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}benzamida (261 mg) para producir 215 mg del compuesto del título (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 495 [M + H]+; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (500 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.41 (1 H, d, J=8 Hz), 8.08 (1 H, t, J=6 Hz), 7.77 (2H, d, J=9 Hz), 7.44 (2H, d, J=9 Hz), 7.24 (2H, d, J=8 Hz), 6.96 (2H, d, J=8 Hz), 470-4.65 (2H, m), 4.04 (2H, t, J=6 Hz), 3.39 (2H, q, J=6 Hz), 3.18-3.13 (2H, m), 3.11 (1H, dd, J=13 Hz, 4 Hz), 3.01 (1 H, dd, J=13 Hz, 10 Hz), 1.84-178 (2H, m), 1.35-1.31 (2H, m), 076-0.68 (1 H, m), 0.42-0.38 (2H, m), 0.04-0.01 (2H, m).
EJEMPLO 26 4-(3-ciclopropilpropoxi)-N-f1-r4-(2.2-difluoroetoxi)bencin-2-r(2- hidroxietil)amino_-2-oxoetil)benzamida (Compuesto Ejemplar No. 58) Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1c) se llevó a cabo utilizando N-[4-(3-ciclopropilpropoxi)benzoil]glicina (277 mg) preparado en el ejemplo 25 (25a) y 4-(2,2-difluoroetoxi)benzaldehído (196 mg) preparado en el ejemplo 13 (13a) para producir la oxazolona correspondiente (298 mg). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1d) se llevó a cabo utilizando toda esta oxazolona para producir 268 mg de 4-(3- ciclopropilpropoxi)-N-((Z)-2-[4-(2,2-difluoroetoxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida (polvo de color amarillo claro). MS (FAB) m/z: 489 [M + H]+; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (500 MHz, CDCI3) d ppm: 7.81-779 (3H, m), 7.36 (2H, d, J=9 Hz), 7.06 (1 H, s), 6.93 (2H, d, J=9 Hz), 6.86 (2H, d, J=8 Hz), 6.74 (1 H, t, J=6 Hz), 6.07 (1 H, tt, J=55 Hz, 4 Hz), 4.16 (2H, td, J=13 Hz, 4 Hz), 4.05 (2H, t, J=7 Hz), 3.77 (2H, t, J=5 Hz), 3.50 (2H, q, J=5 Hz), 1.92 (2H, quint, J=7 Hz), 1.39 (2H, q, J=7 Hz), 076-0.68 (1H, m), 0.47-0.44 (2H, m), 0.07-0.04 (2H, m). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1e) se llevó a cabo utilizando 4-(3-ciclopropilpropoxi)-N-((Z)-2-[4-(2,2-difluoroetoxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida (268 mg) para producir 207 mg del compuesto del título (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 491 [M + H]+; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.32 (1 H, d, J=9 Hz), 8.01 (1H, t, J=6 Hz), 775 (2H, d, J=9 Hz), 7.24 (2H, d, J=9 Hz), 6.93 (2H, d, J=9 Hz), 6.85 (2H, d, J=9 Hz), 6.31 (1 H, tt, J=54 Hz, 4 Hz), 4.67 (1 H, t, J=5 Hz), 4.62-4.56 (1 H, m), 4.22 (2H, td, J=14 Hz, 4 Hz), 4.03 (2H, t, J=7 Hz), 3.38 (2H, q, J=6 Hz), 3.14 (2H, q, J=6 Hz), 3.00 (1H, dd, J=14 Hz, 4 Hz), 2.90 (1 H, dd, J=14 Hz, 11 Hz), 1.84-177 (2H, m), 1.32 (2H, q, J=7 Hz), 076-0.67 (1 H, m), 0.42-0.38 (2H, m), 0.04-0.01 (2H, m).
EJEMPLO 27 N- 1-[4-(ciclopropiloxi)bencin-2-f(2-hidroxietil)am¡no]-2-oxoetil)-4-(3- ciclopropilpropoxQbenzamida (Compuesto Ejemplar No. 51) Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1c) se llevó a cabo utilizando N-[4-(3-ciclopropilpropoxi)benzoil]glicina (277 mg) preparado en el ejemplo 25 (25a) y 4-(cíclopropiloxi)benzaldehído (170 mg) preparado en el ejemplo 5 (5a) para producir la oxazolona correspondiente (271 mg). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1d) se llevó a cabo utilizando toda esta oxazolona para producir 278 mg de N-((Z)-2-[4-(ciclopropiloxi)fenil]-1 -{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-(3-ciclopropilpropoxi)benzamida (sólido amorfo de color amarillo claro). MS (FAB) m/z: 465 [M + H]+; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 7.82 (2H, d, J=9 Hz), 7.71 (1 H, brs), 7.35 (2H, d, J=9 Hz), 7.10 (1H, s), 7.00 (2H, d, J=9 Hz), 6.94 (2H, d, J=9 Hz), 6.67 (1H, brt, J=6 Hz), 4.06 (2H, t, J=6 Hz), 3.78 (2H, t, J=5 Hz), 374-3.69 (1 H, m), 3.50 (2H, q, J=5 Hz), 1.92 (2H, quint, J=5 Hz), 1.39 (2H, q, J=8 Hz), 079-0.68 (5H, m), 0.47-0.43 (2H, m), 0.08-0.04 (2H, m). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1e) se llevó a cabo utilizando N-((Z)-2-[4-(ciclopropiloxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-(3-ciclopropilpropoxi)benzamida (278 mg) para producir 96 mg del compuesto del título (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 467 [M + H]+; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (500 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.34 (1 H, d, J=9 Hz), 8.02 (1H, t, J=6 Hz), 7.78 (2H, d, J=9 Hz), 7.23 (2H, d, J=9 Hz), 6.96 (2H, d, J=9 Hz), 6.91 (2H, d, J=9 Hz), 4.67 (1 H, t, J=5 Hz), 4.61-4.57 (1 H, m), 4.04 (2H, t, J=6 Hz), 3.74 (1H, sept, J=3 Hz), 3.39 (2H, q, J=6 Hz), 3.18-3.11 (2H, m), 3.00 (1 H, dd, J=14 Hz, 4 Hz), 2.91 (1 H, dd, J=14 Hz, 11 Hz), 1.84-178 (2H, m), 1.83 (2H, q, J=7 Hz), 074-070 (3H, m), 0.60-0.57 (2H, m), 0.42-0.38 (2H, m), 0.04-0.01 (2H, m).
EJEMPLO 28 4-(2-ciclopentiletoxi)-N- 2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1-[4- (trifluorometoxi)bencilletil)benzamida (Compuesto Ejemplar No. 74) (28a) N-[4-(2-ciclopentiletoxi)benzoil]qlicina Las reacciones similares a aquellas descritas en el ejemplo 1 (1a) y (1b) se llevaron a cabo utilizando metilo 4-hidroxibenzoato (6.09 g, 40.0 milimoles) y 2-ciclopentiletanol (4.57 g, 40.0 milimoles) para producir 9.20 g del compuesto del título (sólido de color blanco, rendimiento: 79%). MS (FAB) m/z: 292 [M + H]+; H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (500 MHz, DMSO-de) d ppm: 12.55 (1 H, s), 8.66 (1H, t, J=6 Hz), 7.83 (2H, d, J=9 Hz), 7.00 (2H, d, J=9 Hz), 4.04 (2H, t, J=6 Hz), 3.89 (2H, d, J=6 Hz), 1.94 (1 H, sept, J=8 Hz), 1.81-173 (4H, m), 1.64-1.55 (2H, m), 1.53-1.45 (2H, m), 1.19-1.12 (2H, m). (28b) 4-(2-ciclopentiletox¡)-N-(2-[(2-hidroxietil)amino1-2-oxo-1-f4-(trifluorometoxi)bencil]etil)benzam¡da Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1c) se llevó a cabo utilizando N-[4-(2-ciclopentiletoxi)benzoil]glicina (291 mg) preparada en el ejemplo 28 (28a) y 4-(trifluorometoxi)benzaldeh¡do (150 µL) para producir la oxazolona correspondiente (377 mg). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1d) se llevó a cabo utilizando toda esta oxazolona para producir 360 mg de 4-(2-ciclopentiletoxi)-N-{(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}benzamida (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 507 [M + H]+; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (500 MHz, DMSO-de) d ppm: 9.78 (1 H, s), 8.06 (1H, t, J=6 Hz), 7.95 (2H, d, J=9 Hz), 7.64 (2H, d, J=9 Hz), 7.34 (2H, d, J=9 Hz), 7.16 (1 H, s), 7.03 (2H, d, J=9 Hz), 4.63 (1 H, t, J=5 Hz), 4.07 (2H, t,_J=6_Hz),_3.45-(2H, q, J=6 Hz), 3.23 (2H, q, J=6 Hz), 1.95 (1H, sept, J=7 Hz), 1.81-174 (4H, m), 1.64-1.56 (2H, m), 1.54-1.48 (2H, m), 1.20-1.12 (2H, m). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1e) se llevó a cabo utilizando 4-(2-ciclopentiletoxi)-N-{(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}benzamida (360 mg) para producir 252 mg del compuesto del título (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 509 [M + H]+; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (500 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.40 (1 H, d, J=9 Hz), 8.08 (1 H, t, J=6 Hz), 7.77 (2H, d, J=9 Hz), 7.44 (2H, d, J=8 Hz), 7.24 (2H, d, J=8 Hz), 6.95 (2H, d, J=8 Hz), 4.69-4.65 (2H, m), 4.02 (2H, t, J=7 Hz), 3.39 (2H, q, J=6 Hz), 3.17-3.13 (2H, m), 3.10 (1H, dd, J=13 Hz, 4 Hz), 3.00 (1 H, dd, J=13 Hz, 10 Hz), 1.93 (1 H, sept, J=7 Hz), 1.80-171 (4H, m), 1.62-1.56 (2H, m), 1.53-1.46 (2H, m), 1.18-1.1 1 (2H, m).
EJEMPLO 29 4-(ciclopentilmetoxi)-N-{2-[(2-hidroxiet¡l)amino1-2-oxo-1-[4- (trifluorometoxi)bencil]etil)benzamida (Compuesto Ejemplar No. 69) (29a) N-[4-(ciclopentilmetoxi)benzoir|glicina Las reacciones similares a aquellas descritas en el ejemplo 1 (1a) y (1b) se llevaron a cabo utilizando metil 4-hidroxibenzoato (22.8 g, 150 milimoles) y ciclopentilmetanol (10.0 g, 100 milimoles) para producir 9.3 g del compuesto del título (cristal incoloro, rendimiento: 35%).
MS (El) m/z: 277 [M]+; H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 12.55 (1 H, brs), 8.67 (1 H, t, J=6 Hz), 7.82 (2H, d, J=9 Hz), 7.00 (2H, d, J=9 Hz), 3.90 (2H, d, J=7 Hz), 3.89 (2H, d, J=6 Hz), 2.31 (1 H, sept, J=7 Hz), 1.81-173 (2H, m), 1.65-1.50 (4H, m), 1.37-1.29 (2H, m). (29b) 4-(ciclopentilmetoxi)-N-{2-[(2-hidroxietil)amino1-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencíl]etil)benzamida Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1c) se llevó a cabo utilizando N-[4-(ciclopentilmetoxi)benzoil]glicina (277 mg) preparado en el ejemplo 29 (29a) y 4-(trifluorometoxi)benzaldehído (150 µL) para producir la oxazolona correspondiente (377 mg). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1d) se llevó a cabo utilizando toda esta oxazolona para producir 327 mg de 4-(ciclopentilmetoxi)-N-{(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}benzamida (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 493 [M + H]+; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (500 MHz, DMSO-de) d ppm: 9.78 (1 H, s), 8.06 (1 H, t, J=6 Hz), 7.95 (2H, d, J=9 Hz), 7.64 (2H, d, J=9 Hz), 7.34 (2H, d, J=9 Hz), 7.16 (1 H, s), 7.03 (2H, d, J=9 Hz), 4.64 (1 H, t, J=5 Hz), 3.93 (2H, d, J=7 Hz), 3.45 (2H, q, J=6 Hz), 3.23 (2H, q, J=6 Hz), 2.33 (1 H, sept, J=7 Hz), 1.82-175 (2H, m), 1.66-1.51 (4H, m), 1.37-1.31 (2H, m). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1e) se llevó a cabo utilizando 4-(ciclopentilmetoxi)-N-{(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}benzamida (258 mg) para producir 180 mg del compuesto del título (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 495 [M + H]+; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (500 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.41 (1 H, d, J=8 Hz), 8.08 (1 H, t, J=6 Hz), 7.77 (2H, d, J=9 Hz), 7.44 (2H, d, J=8 Hz), 7.24 (2H, d, J=8 Hz), 6.96 (2H, d, J=9 Hz), 4.69-4.65 (2H, m), 3.88 (2H, d, J=7 Hz), 3.39 (2H, q, J=6 Hz), 3.17-3.13 (2H, m), 3.10 (1H, dd, J=14 Hz, 4 Hz), 3.00 (1 H, dd, J=14 Hz, 11 Hz), 2.30 (1 H, sept, J=7 Hz), 1.80-174 (2H, m), 1.64-1.50 (4H, m), 1.35-1.29 (2H, m).
EJEMPLO 30 N-(2-r(2-hidroxietil)amino1-2-oxo-1-r4-(trifluorometoxi)bencinetil>-4- propoxibenzamida (Compuesto Ejemplar No. 144) Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1c) se llevó a cabo utilizando N-(4-propoxibenzoil)glicina (compuesto descrito en Arm. Khim. Zh., (1973), 26, 676-677, 300 mg) y 4-(trifluorometoxi)benzaldehído (264 mg) para producir la oxazolona correspondiente (260 mg). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1d) se llevó a cabo utilizando 257 mg de esta oxazolona para producir 257 mg de N-{(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-propoxibenzamida (sólido amorfo de color blanco). MS (FAB) m/z: 453 [M + H]+; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 9.76 (1H, s), 8.05 (1H, t, J=6 Hz), 7.92 (2H, d, J=9 Hz), 7.62 (2H, d; J=9 Hz), 7.32 (2H, d, J=8 Hz), 7.14 (1 H, s), 7.01 (2H, d, J=9 Hz), 4.63 (1 H, t, J=5 Hz), 4.00 (2H, t, J=7 Hz), 3.43 (2H, q, J=6 Hz), 3.22 (2H, q, J=6 Hz), 1.79-1.71 (2H, m), 0.99 (3H, t, J=7 Hz). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1e) se llevó a cabo utilizando N-{(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-propoxibenzamida (198 mg) para producir 162 mg del compuesto del título (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 455 [M + Hf; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.39 (1 H, d, J=7 Hz), 8.07 (1 H, brs), 7.75 (2H, d, J=8 Hz), 7.42 (2H, d, J=8 Hz), 7.21 (2H, d, J=7 Hz), 6.93 (2H, d, J=8 Hz), 4.69 (2H, brs), 3.95 (2H, brt, J=5 Hz), 3.42-3.36 (2H, brs), 3.18-2.97 (4H, m), 1.72 (2H, brq, J=7 Hz), 0.96 (3H, t, J=7 Hz).
EJEMPLO 31 4-(2.2-Difluoroetoxi)-N-.2-r(2-hidroxietil)amino1-2-oxo-1-r4- (trifluorometoxi)benc¡netil)benzamida (Compuesto Ejemplar No. 109) (31a) Acido 4-(2.2-Difluoroetoxi)benzóico 4-(2,2-Difluoroetoxi)benzaldehido (2.50 g, 13.4 milimoles) preparado en el ejemplo 13 (13a) se disolvió en una mezcla de solución de ter-butanol:agua (28 mL, 22:6, V/V). Luego, a la mezcla resultante se le añadieron dihidrato de fosfato diácido de sodio (2.10 g, 13.4 milimoles), 2-metil-2-buteno (6.26 mL, 59.1 milimoles), y clorito de sodio (4.25 g, 37.6 milimoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 horas, y luego se añadieron adicionalmente 2-metil-2-buteno (2.85 mL, 26.9 milimoles) y clorito de sodio (1.52 g, 13.4 milimoles) a la misma. La mezcla resultante se agitó adicionalmente a temperatura ambiente por 20 horas, y luego se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la solución de reacción para terminar la reacción. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó para producir 2.71 g del compuesto del título (sólido de color blanco, rendimiento: cuantitativo). 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 12.93 (1 H, brs), 7.90 (2H, d, J=9 Hz), 7.08 (2H, d, J=9 Hz), 6.41 (1 H, tt, J=54 Hz, 4 Hz), 4.40 (2H, td, J=15 Hz, 4 Hz). (31b) N-[4-(2.2-Difluoroetoxi)benzo¡l]qlicina Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1 b) se llevó a cabo utilizando ácido 4-(2,2-difluoroetoxi)benzóico (2.71 g, 13.4 milimoles) preparado en el ejemplo 31 (31a) para producir 1.67 g del compuesto del título (polvo de color amarillo, rendimiento: 48%). 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 12.57 (1 H, brs), 8.74 (1 H, brt, J=5 Hz), 7.86 (2H, d, J=9 Hz), 7.10 (2H, d, J=9 Hz), 6.42 (1 H, tt, J=54 Hz, 4 Hz), 4.39 (2H, trJ=-15-Hz), 3.90 (2H, d, J=6 Hz). (31c) 4-(2,2-Difluoroetoxi)-N-,2-f(2-hidroxietil)am¡no1-2-oxo-1-f4-(trifluorometox¡)bencil]etil)benzamida Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1c) se llevó a cabo utilizando N-[4-(2,2-difluoroetoxi)benzoil]glicina (300 mg) preparado en el ejemplo 31 (31b) y 4-(trifluorometoxi)benzaldehído (231 mg) para producir la oxazolona correspondiente (241 mg). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1d) se llevó a cabo utilizando 238 mg de esta oxazolona para producir 252 mg de 4-(2,2-difluoroetoxi)-N-{(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}benzamida (sólido amorfo de color blanco). MS (FAB) m/z: 475 [M + Hf ; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 9.81 (1H, s), 8.07 (1 H, t, J=6 Hz), 7.95 (2H, d, J=9 Hz), 7.62 (2H, d, J=9 Hz), 7.32 (2H, d, J=8 Hz), 7.15 (1H, s), 7.11 (2H, d, J=9 Hz), 6.41 (1 H, tt, J=54 Hz, 3 Hz), 4.63 (1 H, t, J=6 Hz), 4.41 (2H, td, J=15 Hz, 4 Hz), 3.43 (2H, q, J=6 Hz), 3.22 (2H, q, J=6 Hz). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1e) se llevó a cabo utilizando 4-(2,2-difluoroetoxi)-N-{(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}benzamida (190 mg) para producir 140 mg del compuesto del título (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 477 [M + Hf ; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.45 (1 H, d, J=9 Hz), 8.07 (1 H, t, J=5 Hz), 7.77 (2H, d, J=9 Hz), 7.42 (2H, d, J=9 Hz), 7.22 (2H, d, J=9 Hz), 7.03 (2H, d, J=9 Hz), 6.38 (1 H, tt, J=54 Hz, 4 Hz), 4.69-4.63 (2H, m), 4.36 (2H, td, J=15 Hz, 4 Hz), 3.37 (2H, q, J=6 Hz), 3.17-3.07 (3H, m), 2.99 (1 H, dd, J=13 Hz, 11 Hz).
EJEMPLO 32 4-r(2E)-But-2-en-1-iloxi1-N-f2-r(2-hidroxietil)amino1-2-oxo-1-r4- (trifluorometoxi)bencinetiPbenzamida (Compuesto Ejemplar No. 124) (32a) Acido 4-f(2E)-But-2-en-1-iloxilbenzóico Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1 a) se llevó a cabo utilizando metil 4-hidroxibenzoato (5.00 g, 32.9 milimoles) y trans-crotil alcohol (elaborada por Fluka, 2.37 g, 32.9 milimoles) para producir 5.78 g del compuesto del título (polvo de color blanco, rendimiento: 91%). MS (EI) m/z: 192 [Mf; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 8.02 (2H, d, J=9 Hz), 6.93 (2H, d, J=9 Hz), 5.91-5.84 (1 H, m), 575-5.68 (1 H, m), 4.52 (2H, d, J=6 Hz), 1.77 (3H, dd, J=6 Hz, 1 Hz). (32b) Acido 2-«4-r(2E)-But-2-en-1-iloxi1benzoil)amino)-3-[4- (trifluorometoxi)fenillpropanóico Se añadió cloruro de 4-(4,6-Dimetoxi-1 ,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorforinio (DMT-MM, 332 mg, 1.20 milimoles) a una solución de metanol (6 mL) de ter-butil 2-amino-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]propanoato (305 mg, 1.00 milimoles) y ácido 4-[(2E)-buten-2-iloxi]benzóico (192 mg, 1.00 milimoles) preparado en el ejemplo 32 (32a). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 horas y 50 minutos. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo, 19:1 y 4:1 , V/V) para producir 421 mg de ter-butil 2-({4-[(2E)-but-2-en-1-iloxi]benzoil}amino)-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]propanoato (aceite incoloro). Este compuesto oleoso (492 mg, 1.03 milimoles) se disolvió en cloruro de metileno (20 mL), y se le añadió al mismo ácido trifluoroacético (4 mL) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura por 4.5 horas. El solvente se evaporó, y el residuo se suspendió en diisopropiléter. La sustancia insoluble se recolectó mediante filtración, se lavó con diisopropiléter, y se secó para producir 284 mg del compuesto del título (polvo de color blanco, rendimiento: 57%). MS (FAB) m/z: 424 [M + Hf ; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 12.72 (1H, brs), 8.54 (1 H, d, J=8 Hz), 7.73 (2H, d, J=9 Hz), 7.40 (2H, d, J=9 Hz), 7.24 (2H, d, J=9 Hz), 6.95 (2H, d, J=9 Hz), 5.88-5.80 (1 H, m), 570-5.63 (1 H, m), 4.61-4.55 (1 H, m), 4.52 (2H, brd, J=6 Hz), 3.20 (1 H, dd, J=14 Hz, 5 Hz), 3.08 (1H, dd, J=14 Hz, 11 Hz), 1.70 (3H, dd, J=7 Hz, 2 Hz). (32c) 4-[(2E)-Buten-2-iloxi]-N-f2-f(2-hidroxietil)aminol-2-oxo-1-í4-(trifluorometoxi)benc¡netil)benzamida DMT-MM (278 mg, 1.01 milimoles) se le añadió a una solución de metanol (4 mL) de ácido 2-({4-[(2E)-buten-2-iloxi]benzoil}amino)-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]propanóico (284 mg, 0.67 milimoles) preparado en el ejemplo 32 (32b) y 2-aminoetanol (49 µL, 0.80 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura por 20 horas. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo de 1 :1 a acetato de etilo, V/V) para producir un polvo de color blanco. Este polvo se lavó con agua y se secó para producir 114 mg del compuesto del título (polvo de color blanco, rendimiento: 36%). MS (FAB) m/z: 467 [M + Hf ; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.38 (1 H, d, J=8-Hz),-8.05_(-1.H, t, J=6 Hz), 7.73 (2H, d, J=9 Hz), 7.41 (2H, d, J=9 Hz), 7.22 (2H, d, J=9 Hz), 6.93 (2H, d, J=9 Hz), 5.87-5.81 (1H, m), 570-5.63 (1H, m), 4.68-4.62 (2H, m), 4.51 (2H, d, J=6 Hz), 3.37 (2H, q, J=5 Hz), 3.16-3.12 (2H, m), 3.09 (1 H, dd, J=14 Hz, 4 Hz), 2.99 (1 H, dd, J=14 Hz, 11 Hz), 1.70 (3H, dd, J=7 Hz, 1 Hz).
EJEMPLO 33 N-(1-r4-(Difluorometoxi)bencin-2-r(2-hidroxietil)amino1-2-oxoetil -(3.3.3- trifluoropropoxi)benzamida (Compuesto Ejemplar No. 93) (33a) N-^-O.S.S-TrifluoropropoxDbenzoilIglicina Las reacciones similares a aquellas descritas en el ejemplo 1 (1a) y (1b) se llevaron a cabo utilizando metil 4-hidroxibenzoato (1.52 g, 10.0 milimoles) y 3,3,3-trifluoropropan-1-ol (1.14 g, 10.0 milimoles) para producir 385 mg del compuesto del título (polvo de color blanco, rendimiento: 14%). MS (FAB) m/z: 292 [M + Hf; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 12.52 (1 H, brs), 8.68 (1 H, t, J=6 Hz), 7.83 (2H, d, J=9 Hz), 7.02 (2H, d, J=9 Hz), 4.26 (2H, t, J=6 Hz), 3.88 (2H, d, J=6 Hz), 2.86-275 (2H, m). (33b) N-{1-r4-(Difluorometoxi)bencill-2-r(2-hidroxietil)amino1-2-oxoetil)-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1c) se llevó a cabo utilizando N-[4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzoil]glicina (350 mg) preparado en el ejemplo 33 (33a) y 4-(difluorometoxi)benzaldehído (167 µL) para producir la oxazolona correspondiente (304 mg). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1d) se llevó a cabo utilizando 300 mg de esta oxazolona para producir 284 mg de N-((Z)-2-[4-(difluorometoxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 489 [M + Hf ; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 9.77 (1 H, s), 8.03 (1 H, t, J=5 Hz), 7.98 (2H, d, J=9 Hz), 7.59 (2H, d, J=9 Hz), 7.25 (1 H, t, J=74 Hz), 7.19(1 H, s), 7.13 (2H, d, J=9 Hz), 7.08 (2H, d, J=9 Hz), 4.63 (1 H, t, J=5 Hz), 4.30 (2H, t, J=6 Hz), 3.44 (2H, q, J=6 Hz), 3.23 (2H, q, J=6 Hz), 2.88-277 (2H, m). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1e) se llevó a cabo utilizando N-((Z)-2-[4-(difluorometoxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida (204 mg) para producir 140 mg del compuesto del titulo (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 491 [M + Hf ; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.43 (1 H, d, J=8 Hz), 8.08 (1 H, t, J=6 Hz), 7.80 (2H, d, J=9 Hz), 7.37 (2H, d, J=9 Hz), 7.16 (1 H, t, J=74 Hz), 7.05 (2H, d, J=9 Hz), 7.01 (2H, d, J=9 Hz), 4.69 (1 H, t, J=5 Hz), 4.68-4.62 (1H, m), 4.26 (2H, t, J=6 Hz), 3.39 (2H, q, J=6 Hz), 3.18-3.13 (2H, m), 3.06 (1 H, dd, J=14 Hz, 4 Hz), 2.97 (1 H, dd, J=14 Hz, 11 Hz), 2.86-275 (2H, m).
EJEMPLO 34 N-l2-r(2-hidroxietil)aminol-2-oxo-1-f4-(trifluorometoxi)bencinetil)-4-(3.3.3- trifluoropropoxi)benzamida (Compuesto Ejemplar No. 94) Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1c) se llevó a cabo utilizando N-[4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzoil]glicina (291 mg) preparado en el ejemplo 33 (33a) y 4-(trifluorometoxi)benzaldehído (150 µL) para producir la oxazolona correspondiente (390 mg). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1d) se llevó a cabo utilizando toda esta oxazolona para producir 349 mg de N-{(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 507 [M + Hf; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (500 MHz, DMSO-de) d ppm: 9.82 (1 H, s), 8.08 (1 H, t, J=6 Hz), 7.97 (2H, d, J=9 Hz), 7.64 (2H, d, J=9 Hz), 7.34 (2H, d, J=9 Hz), 7.17 (1 H, s), 7.08 (2H, d, J=9 Hz), 4.64 (1 H, t, J=5 Hz), 4.30 (2H, t, J=6 Hz), 3.45 (2H, q, J=6 Hz), 3.23 (2H, q, J=6 Hz), 2.87-2.78 (2H, m). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1e) se llevó a cabo utilizando N-{(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida (273 mg) para producir 210 mg del compuesto del título (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 509 [M + Hf ; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.43 (1H, d, J=9 Hz), 8.07 (1 H, t, J=6 Hz), 7.77 (2H, d, J=9 Hz), 7.41 (2H, d, J=9 Hz), 7.21 (2H, d, J=9 Hz), 6.98 (2H, d, J=9 Hz), 4.69-4.63 (2H, m), 4.24 (2H, t, J=6 Hz), 3.38 (2H, q, J=6 Hz), 3.16-3.12 (2H, m), 3.09 (1H, dd, J=14 Hz, 4 Hz), 2.99 (1 H, dd, J=14 Hz, 11 Hz), 2.86-273 (2H, m).
EJEMPLO 35 N-|1-f4-(ciclopropiloxi)bencin-2-r(2-hidroxietil)amino1-2-oxoetil -(3.3.3- trifluoropropoxQbenzamida (Compuesto Ejemplar No. 91) Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1c) se llevó a cabo utilizando N-[4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzoil]glicina (291 mg) preparado en el ejemplo 33 (33a) y 4-(ciclopropiloxi)benzaldehído (170 mg) preparado en el ejemplo 5 (5c) para producir la oxazolona correspondiente (384 mg). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1d) se llevó a cabo utilizando toda esta oxazolona para producir 374 mg de N-((Z)-2-[4-(ciclopropiloxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida (sólido de color amarillo). MS (FAB) m/z: 479 [M + Hf; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 9.71 (1 H, s), 8.00 (2H, d, J=9 Hz), 7.92 (1 H, t, J=6 Hz), 7.50 (2H, d, J=9 Hz), 7.20 (1 H, s), 7.09 (2H, d, J=9 Hz), 7.00 (2H, d, J=9 Hz), 4.63 (1 H, t, J=5 Hz), 4.31 (2H, t, J=6 Hz), 3.85-3.81 (1H, m), 3.44 (2H, q, J=6 Hz), 3.22 (2H, q, J=6 Hz), 2.89-277 (2H, m), 078-074 (2H, m), 0.64-0.60 (2H, m).
Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1e) se llevó a cabo utilizando toda esta N-((Z)-2-[4-(ciclopropiloxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida para producir 176 mg del compuesto del título (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 481 [M + Hf ; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (500 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.38 (1 H, d, J=8 Hz), 8.03 (1 H, t, J=5 Hz), 7.80 (2H, d, J=9 Hz), 7.23 (2H, d, J=9 Hz), 7.01 (2H, d, J=9 Hz), 6.91 (2H, d, J=9 Hz), 4.67 (1H, t, J=5 Hz), 4.62-4.57 (1H, m), 4.26 (2H, t, J=6 Hz), 376-372 (1 H, m), 3.38 (2H, q, J=6 Hz), 3.17-3.12 (2H, m), 3.00 (1 H, dd, J=14 Hz, 4 Hz), 2.91 (1 H, dd, J=14 Hz, 11 Hz), 2.85-276 (2H, m), 074-071 (2H, m), 0.60-0.57 (2H, m).
EJEMPLO 36 N-|1-(4-etoxibencil)-2-r(2-hidroxietil)amino1-2-oxoetil -(3,3.3- trifluoropropoxQbenzamida (Compuesto Ejemplar No. 100) Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1 c) se llevó a cabo utilizando N-[4-(3,3,3-trifluoropropoxí)benzoil]glicina (350 mg) preparado en el ejemplo 33 (33a) y 4-etoxibenzaldehído (190 mg) para producir la oxazolona correspondiente (285 mg). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1d) se llevó a cabo utilizando 282 mg de esta oxazolona para producir 324 mg de N-((Z)-2-(4-etoxifenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida (sólido amorfo de color amarillo claro). MS (FAB) m/z: 467 [M + Hf; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 9.70 (1 H, s), 7.99 (2H, d, J=9 Hz), 7.91 (1 H, t, J=5 Hz), 7.48 (2H, d, J=9 Hz), 7.20 (1 H, s), 7.09 (2H, d, J=9 Hz), 6.88 (2H, d, J=9 Hz), 4.62 (1 H, t, J=5 Hz), 4.31 (2H, t, J=6 Hz), 4.01 (2H, q, J=7 Hz), 3.43 (2H, q, J=6 Hz), 3.22 (2H, q, J=6 Hz), 2.89-278 (2H, m), 1.29 (3H, t, J=7 Hz). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1e) se llevó a cabo utilizando N-((Z)-2-(4-etoxifenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida (244 mg) para producir 182 mg del compuesto del título (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 469 [M + Hf; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.37 (1 H, d, J=7 Hz), 8.03 (1 H, t, J=6 Hz), 7.80 (2H, d, J=9 Hz), 7.21 (2H, d, J=9 Hz), 7.01 (2H, d, J=9 Hz), 6.78 (2H, d, J=9 Hz), 4.67 (1 H, t, J=5 Hz), 4.62-4.57 (1H, m), 4.26 (2H, t, J=6 Hz), 3.92 (2H, q, J=7 Hz), 3.39 (2H, q, J=9 Hz), 3.17-3.12 (2H, m), 2.99 (1 H, dd, J=14 Hz, 4 Hz), 2.89 (1 H, dd, J=13 Hz, 11 Hz), 2.85-275 (2H, m), 1.27 (3H, t, J=7 Hz).
EJEMPLO 37 N-(2-r(2-hidroxietil)aminol-2-oxo-1-r4-(trifluorometil)bencil1etiP-4-(3.3.3- trifluoropropoxpbenzamida (Compuesto Ejemplar No. 95) Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1c) se llevó a cabo utilizando N-[4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzoil]glicina (291 mg) preparado en el ejemplo 33 (33a) y 4-(trifluorometil)benzaldehído (183 mg) para producir la oxazolona correspondiente (378 mg). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1d) se llevó a cabo utilizando toda esta oxazolona para producir 357 mg de N-{(Z)-1-{[(2-hidroxíetil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometil)fenil]vinil}-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 491 [M + Hf; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 9.86 (1H, s), 8.16 (1 H, t, J=5 Hz), 7.96 (2H, d, J=9 Hz), 770 (4H, s), 7.17 (1 H, s), 7.08 (2H, d, J=9 Hz), 4.64 (1 H, t, J=5 Hz), 4.30 (2H, t, J=6 Hz), 3.46 (2H, q, J=6 Hz), 3.24 (2H, q, J=6 Hz), 2.88-2.77 (2H, m). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1e) se llevó a cabo utilizando N-{(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometil)fenil]vinil}-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida (256 mg) para producir 163 mg del compuesto del título (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 493 [M + Hf ; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (500 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.48 (1 H, d, J=8 Hz), 8.12 (1 H, t, J=6 Hz), 7.79 (2H, d, J=9 Hz), 7.62 (2H, d, J=8 Hz), 7.55 (2H, d, J=8 Hz), 7.00 (2H, d, J=9 Hz), 475-4.69 (2H, m), 4.26 (2H, t, J=6 Hz), 3.43-3.38 (2H, m), 3.19-3.14 (3H, m), 3.07 (1 H, dd, J=14 Hz, 11 Hz), 2.85-276 (2H, m).
EJEMPLO 38 N-f1-(4-ciclopropilbenc¡l)-2-f(2-hidroxietil)amino1-2-oxoet¡I -(3.3,3- trifluoropropoxi)benzamida (Compuesto Ejemplar No. 92) Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1c) se llevó a cabo utilizando N-[4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzoil]glicina (1.46 g) preparada en el ejemplo 33 (33a) y 4-ciclopropilbenzaldehído (768 mg) para producir la oxazolona correspondiente (1.72 g). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1d) se llevó a cabo utilizando toda esta oxazolona para producir 1.22 g de N-((Z)-2-(4-ciclopropilfenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 463 [M + Hf; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 9.69 (1 H, brs), 7.96 (2H, d, J=9 Hz), 7.93 (1 H, brt, J=5 Hz), 7.39 (2H, d, J=8 Hz), 7.15 (1 H, s), 7.06 (2H, d, J=9 Hz), 7.00 (2H, d, J=8 Hz), 4.61 (1H, t, J=5 Hz), 4.29 (2H, t, J=6 Hz), 3.43 (2H, q, J=6 Hz), 3.22 (2H, q, J=6 Hz), 2.88-277 (2H, m), 1.90-1.83 (1H, m), 0.95-0.91 (2H, m), 0.67-0.64 (2H, m). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 2 se llevó a cabo utilizando N-((Z)-2-(4_-ciclopropilfenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida (185 mg) para producir 109 mg del compuesto del título (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 465 [M + Hf ; -Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.38 (1 H, d, J=8 Hz), 8.03 (1H, t, J=6 Hz), 7.80 (2H, d, J=9 Hz), 7.18 (2H, d, J=8 Hz), 7.01 (2H, d, J=9 Hz), 6.93 (2H, d, J=8 Hz), 4.66 (1 H, t, J=6 Hz), 4.63-4.57 (1 H, m), 4.26 (2H, t, J=6 Hz), 3.39 (2H, q, J=6 Hz), 3.17-3.12 (2H, m), 3.00 (1H, dd, J=14 Hz, 4 Hz), 2.91 (1 H, dd, J=14 Hz, 1 1 Hz), 2.85-276 (2H, m), 1.85-178 (1H, m), 0.89-0.85 (2H, m), 0.60-0.56 (2H, m).
EJEMPLO 39 N 1-(4-et¡lbencil)-2-r(2-hidroxietil)amino1-2-oxoetil)-4-(3,3.3- trifluoropropoxi)benzamida (Compuesto Ejemplar No. 101) Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1c) se llevó a cabo utilizando N-[4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzoil]glicina (350 mg) preparada en el ejemplo 33 (33a) y 4-etilbenzaldehído (173 µL) para producir la oxazolona correspondiente (281 mg). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1d) se llevó a cabo utilizando 278 mg de esta oxazolona para producir 257 mg de N-((Z)-2-(4-etilfenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 451 [M + Hf; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 9.74 (1 H, s), 7.99 (2H, d, J=9 Hz), 7.97 (1 H, t, J=5 Hz), 7.46 (2H, d, J=8 Hz), 7.19 (1 H, s), 7.17 (2H, d, J=8 Hz), 7.09 (2H, d, J=9 Hz), 4.63 (1 H, t, J=5 Hz), 4.31 (2H, t, J=6 Hz), 4.01 (2H, q, J=7 Hz), 3.43 (2H, q, J=6 Hz), 3.22 (2H, q, J=6 Hz), 2.89-278 (2H, m), 1.29 (3H, t, J=7 Hz). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1e) se llevó a cabo utilizando N-((Z)-2-(4-etilfenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida (177 mg) para producir 67 mg del compuesto del título (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 453 [M + Hf; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.40 (1 H, d, J=9 Hz), 8.03 (1 H, t, J=5 Hz), 7.80 (2H, d, J=9 Hz), 7.22 (2H, d, J=8 Hz), 7.07 (2H, d, J=8 Hz), 7.01 (2H, d, J=9 Hz), 4.67 (1 H, t, J=5 Hz), 4.64-4.58 (1 H, m), 4,26 (2H, t, J=6 Hz), 3.38 (2H, q, J=6 Hz), 3.17-3.12 (2H, m), 3.02 (1 H, dd, J=14 Hz, 4 Hz), 2.94 (1 H, dd, J=13 Hz, 1 1 Hz), 2.86-276 (2H, m), 2.53 (2H, q, J=8), 1.12 (3H, t, J=7 Hz).
EJEMPLO 40 4-r(2,2-Difluorociclopropil)metoxi]-N-{2-f(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1-r4- (trifluorometoxi)bencil]etil)benzamida (Compuesto Ejemplar No. 129) (40a) Metilo 4-[(2,2-difluorociclopropil)metoxi1benzoato Trimetilsilil fluorosulfonildifluoroacetato (9.46 mL, 48.0 milimoles) se añadió lentamente a una mezcla de metil 4-(aliloxi)benzoato (compuesto descrito en J. Org. Chem., (2004), 69, 4482-4486, 3.69 g, 19.0 milímoles) y fluoruro de sodio (7.9 mg, 0.19 milimoles) a 100°C durante 4 horas de conformidad con el método descrito en el documento (J. Fluorine Chem., (2001), 112, 63-68). La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura por 4.5 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano a n-hexano:acetato de etilo, 97:3, 95:5, 90:10, y 85:15, V/V) para producir 3.80 g del compuesto del título (sólido de color blanco, rendimiento: 83%). MS (FAB) m/z 243 [M + Hf ; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 7.97 (2H, d, J=9 Hz), 6.90 (2H, d, J=9 Hz), 4.14-4.09 (1 H, m), 4.07-4.02 (1 H, m), 3.88 (3H, s), 2.12-2.02 (1 H, m), 1.66-1.57 (1 H, m), 1.34-1.26 (1 H, m). (40b) Acido 4-[(2,2-Difluorociclopropil)metoxi]benzóico Metil 4-[(2,2-difluorociclopropil)metoxi]benzoato (1.94 g, 8.01 milimoles) preparado en el ejemplo 40 (40a) se disolvió en etanol (24 mL), y se le añadió a la misma una solución acuosa de hidróxido de litio 2 M (8 mL, 16 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura por 18 horas. Los solventes (principalmente etanol) se evaporaron, y se le añadió agua al residuo obtenido. Luego, la mezcla resultante se cambió a un ácido débil mediante la adición de ácido clorhídrico 2 N bajo enfriamiento con hielo con agitación. La sustancia precipitada insoluble se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y n-hexano, y se secó bajo presión reducida para producir 173 g del compuesto del título (polvo de color blanco, rendimiento: 95%). MS (EI) m/z: 228 [M] +; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 12.62 (1 H, brs), 7.86 (2H, d, J=9 Hz), 7.02 (2H, d, J=9 Hz), 4.24- 4.19 (1 H, m), 4.07-4.02 (1 H, m), 2.31-2.19 (1 H, m), 178-1.69 (1 H, m), 1.54-1.46 (1 H, m). (40c) Acido 2-({4-[(2,2-Difluorociclopropil)metoxi]benzoi )amino)-3-[4-(trifluorometox¡)fenil]propanóico Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 32 (32b) se llevó a cabo utilizando ter-butil 2-amino-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]propanoato (366 mg, 1.20 milimoles) y ácido 4-[(2,2-difluorociclopropil)metoxi]benzóico (274 mg, 1.20 milimoles) preparado en el ejemplo 40 (40b) para producir 360 mg del compuesto del título (polvo de color blanco, rendimiento: 66%). MS (FAB) m/z: 460 [M + H]; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (500 MHz, DMSO-de) d ppm: 12.76 (1 H, brs), 8.59 (1 H, d, J=8 Hz), 7.78 (2H, d, J=9 Hz), 7.42 (2H, d, J=9 Hz), 7.26 (2H, d, J=9 Hz), 7.01 (2H, d, J=9 Hz), 4.63-4.58 (1 H, m), 4.23-4.19 (1 H, m), 4.03 (1 H, t, J=10 Hz), 3.21 (1 H, dd, J=14 Hz, 4 Hz), 3.10 (1H, dd, J=14 Hz, 11 Hz), 2.29-2.19 (1 H, m), 177-170 (1 H, m), 1.52-1.46 (1 H, m). (40d) 4-[(2,2-Difluorociclopropil)metoxi1-N-(2-l(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]etil|benzamida Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 32 (32c) se llevó a cabo utilizando ácido 2-({4-[(2,2-d¡fluorociclopropil)metoxi]benzoil}amino)-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]propanóico (352 mg, 0.766 milimoles) preparado en el ejemplo 40 (40c) y 2-aminoetanol (55 µL, 0.919 milimoles) para producir 243 mg del compuesto del título (polvo de color blanco, rendimiento: 63%). MS (FAB) m/z: 503 [M + Hf ; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (500 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.42 (1 H, d, J=8 Hz), 8.07 (1 H, t, J=5 Hz), 7.78 (2H, d, J=9 Hz), 7.43 (2H, d, J=9 Hz), 7.23 (2H, d, J=8 Hz), 7.00 (2H, d, J=8 Hz), 470-4.65 (2H, m), 4.22-4.18 (1H, m), 4.03 (1 H, t, J=9 Hz), 3.38 (2H, q, J=6 Hz), 3.17-3.13 (2H, m), 3.10 (1 H, dd, J=14 Hz, 4 Hz), 3.00 (1 H, dd, J=14 Hz, 1 1 Hz), 2.28-2.19 (1 H, m), 177-1.69 (1 H, m), 1.52-1.45 (1 H, m).
EJEMPLO 41 N-{1-[4-(Difluorometoxi)bencin-2-f(2-hidroxietil)am¡no1-2-oxoetil>-4-r4- (trifluorometil)fenoxilbenzamida (Compuesto Ejemplar No. 148) (41a) N-{4-[4-(Trifluorometil)fenoxi]benzoil)qlicina Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1 b) se llevó a cabo utilizando ácido 4-[4-(trifluorometil)fenoxi]benzóico (compuesto descrito en la Publicación Internacional No. WO 04/14844, 7.06 g, 25.0 milimoles) y glicina (1.88 g, 25.0 milimoles) para producir 8.38 g del compuesto del título (polvo de color blanco, rendimiento: 99%). MS (FAB) m/z: 340 [M + Hf ; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 12.53 (1 H, brs), 8.82 (1 H, t, J=6 Hz), 7.93 (2H, d, J=9 Hz), 7.76 (2H, d, J=9 Hz), 7.21 (2H, d, J=9 Hz), 7.18 (2H, d, J=9 Hz), 3.91 (2H, d, J=6 Hz). (41b) N-(1 -[4-(Difluorometoxi)bencill-2-f(2-hidroxietil)amino1-2-oxoetil)-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]benzamida Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1c) se llevó a cabo utilizando N-{4-[4-(trifluorometil)fenoxi]benzoil}glicina (350 mg) preparada en el ejemplo 41 (41a) y 4-(difluorometoxi)benzaldehído (151 µL) para producir la oxazolona correspondiente (218 mg). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1d) se llevó a cabo utilizando 215 mg de esta oxazolona para producir 222 mg de N-((Z)-2-[4-(difluorometoxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]benzamida (sólido amorfo de color blanco). MS (FAB) m/z: 537 [M + Hf; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 9.92 (1 H, s), 8.10-8.07 (3H, m), 7.81 (2H, d, J=9 Hz), 7.62 (2H, d, J=9 Hz), 7.27 (1H, t, J=74 Hz), 7.25 (1H, s), 7.24 (2H, d, J=9 Hz), 7.23 (2H, d, J=9 Hz), 7.16 (2H, d, J=9 Hz), 4.65 (1 H, t, J=5 Hz), 3.46 (2H, q, J=6 Hz), 3.25 (2H, q, J=6 Hz). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1e) se llevó a cabo utilizando N-((Z)-2-[4-(difluorometoxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]benzamida (148 mg) para producir 138 mg del compuesto del título (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 539 [M + Hf ; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.59 (1 H, d, J=8 Hz), 8.11 (1 H, t, J=5 Hz), 7.90 (2H, d, J=9 Hz), 7.77 (2H, d, J=9 Hz), 7.38 (2H, d, J=8 Hz), 7.21 (2H, d, J=9 Hz), 7.17 (2H, d, J=9 Hz), 7.17 (1 H, t, J=75 Hz), 7.07 (2H, d, J=9 Hz), 471-4.65 (2H, m), 3.40 (2H, q, J=6 Hz), 3.16 (2H, q, J=6 Hz), 3.08 (1 H, dd, J=13 Hz, 4 Hz), 2.97 (1 H, dd, J=13 Hz, 11 Hz).
EJEMPLO 42 N-f2-r(2-hidroxietil)amino1-2-oxo-1-r4-(trifluorometoxi)bencilletil)-4-f4- (trifluorometil)fenoxilbenzamida (Compuesto Ejemplar No. 149) Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1c) se llevó a cabo utilizando N-{4-[4-(trifluorometil)fenoxi]benzoil}glicina (382 mg) preparado en el ejemplo 41 (41a) y 4-(trifluorometoxi)benzaldehido (225 mg) para producir la oxazolona correspondiente (256 mg). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1d) se llevó a cabo utilizando toda esta oxazolona para producir 256 mg de N-{(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2- [4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]benzamida (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 555 [M + Hf ; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 9.93 (1 H, s), 8.10 (1 H, t, J=6 Hz), 8.04 (2H, d, J=9 Hz), 7.78 (2H, d, J=8 Hz), 7.64 (2H, d, J=9 Hz), 7.34 (2H, d, J=8 Hz), 7.23 (2H, d, J=8 Hz), 7.21 (2H, d, J=9 Hz), 7.17 (1 H, s), 4.63 (1 H, t, J=5 Hz), 3.44 (2H, q, J=6 Hz), 3.23 (2H, q, J=6 Hz). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1e) se llevó a cabo utilizando N-{(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]benzamida (190 mg) para producir 155 mg del compuesto del título (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 557 [M + Hf ; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.58 (1 H, d, J=8 Hz), 8.10 (1H, t, J=5 Hz), 7.87 (2H, d, J=9 Hz), 7.75 (2H, d, J=9 Hz), 7.43 (2H, d, J=9 Hz), 7.23 (2H, d, J=8 Hz), 7.19 (2H, d, J=8 Hz), 7.14 (2H, d, J=9 Hz), 473-4.67 (2H, m), 3.38 (2H, q, J=6 Hz), 3.18-3.09 (3H, m), 3.00 (1 H, dd, J=13 Hz, 11 Hz).
EJEMPLO 43 N-f1-r4-(ciclopropiloxi)bencin-2-f(2-hidroxietil)amino1-2-oxoetil -f4- (trifluorometil)fenoxpbenzamida (Compuesto Ejemplar No. 146) Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1c) se llevó a cabo utilizando N-{4-[4-(trifluorometil)fenoxi]benzoil}glicina (339 mg) preparada en el ejemplo 41 (41a) y 4-(ciclopropiloxi)benzaldehído (170 mg) preparado en el ejemplo 5 (5c) para producir la oxazolona correspondiente. Esta oxazolona se utilizó directamente para una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1d) para producir 217 mg de N-((Z)-2-[4-(ciclopropiloxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]benzamida (polvo de color blanco). MS (ESI) m/z: 527 [M + Hf ; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (500 MHz, DMSO-de) d ppm: 9.85 (1 H, s), 8.09 (2H, d, J=8 Hz), 7.96 (1 H, t, J=6 Hz), 7.80 (2H, d, J=9 Hz), 7.52 (2H, d, J=9 Hz), 7.26-7.22 (5H, m), 7.02 (2H, d, J=9H), 4.63 (1H, t, J=6 Hz), 3.86-3.82 (1 H, m), 3.44 (2H, q, J=6 Hz), 3.23 (2H, q, J=6 Hz), 079-075 (2H, m), 0.64-0.61 (2H, m).
Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1e) se llevó a cabo utilizando N-((Z)-2-[4-(ciclopropiloxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]benzamida (193 mg) para producir 64 mg del compuesto del título (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 529 [M + Hf ; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (500 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.54 (1H, d, J=8 Hz), 8.07 (1H, t, J=5 Hz), 7.91 (2H, d, J=9 Hz), 7.77 (2H, d, J=8 Hz), 7.26 (2H, d, J=8 Hz), 7.21 (2H, d, J=8 Hz), 7.17 (2H, d, J=9 Hz), 6.93 (2H, d, J=8 Hz), 4.68 (1 H, t, J=5 Hz), 4.67-4.62 (1 H, m), 3.76- 3.74 (1 H, m), 3.41 (2H, q, J=6 Hz), 3.19-3.15 (2H, m), 3.03 (1 H, dd, J=14 Hz, 4 Hz), 2.93 (1 H, dd, J=14 Hz, 11 Hz), 075-071 (2H, m), 0.61-0.58 (2H, m).
EJEMPLO 44 N-{1-(4-etoxibencil)-2-f(2-hidroxietil)amino1-2-oxoetil)-4-r4- (trifluorometil)fenoxilbenzamida (Compuesto Ejemplar No. 155) Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1c) se llevó a cabo utilizando N-{4-[4-(trifluorometil)fenoxi]benzoil}glicina (350 mg) preparada en el ejemplo 41 (41a) y 4-etoxibenzaldehído (151 µL) para producir la oxazolona correspondiente (281 mg). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1d) se llevó a cabo utilizando 278 mg de esta oxazolona para producir 204 mg de N-((Z)-2-(4-etoxifenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]benzamida (sólido amorfo de color blanco). MS (FAB) m/z: 515 [M + Hf; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 9.85 (1 H, s), 8.10 (2H, d, J=9 Hz), 7.96 (1 H, t, J=5 Hz), 7.81 (2H, d, J=9 Hz), 7.51 (2H, d, J=9 Hz), 7.27-7.22 (5H, m), 6.90 (2H, d, J=9 Hz), 4.63 (1H, t, J=5 Hz), 4.02 (2H, q, J=7 Hz), 3.44 (2H, q, J=6 Hz), 3.23 (2H, q, J=6 Hz), 1.30 (3H, t, J=7 Hz). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1e) se llevó a cabo utilizando N-((Z)-2-(4-etoxifenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]benzamida (134 mg) para producir 135 mg del compuesto del título (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 517 [M + Hf ; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.49 (1 H, d, J=8 Hz), 8.03 (1 H, t, J=5 Hz), 7.87 (2H, d, J=9 Hz), 7.74 (2H, d, J=9 Hz), 7.20 (2H, d, J=9 Hz), 7.18 (2H, d, J=9 Hz), 7.14 (2H, d, J=9 Hz), 6.77 (2H, d, J=9 Hz), 4.66 (1 H, t, J=5 Hz), 4.65-4.59 (1 H, m), 3.93 (2H, q, J=7 Hz), 3.38 (2H, q, J=5 Hz), 3.15 (2H, q, J=5 Hz), 3.00 (1 H, dd, J=13 Hz, 5 Hz), 2.89 (1 H, dd, J=13 Hz, 11 Hz), 1.27 (3H, t, J=7 Hz).
EJEMPLO 45 N-|2-r(2-hidroxietil)amino1-2-oxo-1-r4-(trifluorometil)bencinetil)-4-r4- (trifluorometil)fenoxilbenzamida (Compuesto Ejemplar No. 150) Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1 c) se llevó a cabo utilizando N-{4-[4-(trifluorometil)fenoxi]benzoil}glicina (339 mg) preparada en el ejemplo 41 (41a) y 4-(trifluorometil)benzaldehído (141 µL) para producir la oxazolona correspondiente (274 mg). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1d) se llevó a cabo utilizando toda esta oxazolona para producir 196 mg de N-{(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2- [4-(trifluorometil)fenil]vinil}-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]benzamida (sólido amorfo de color blanco). MS (FAB) m/z: 539 [M + Hf ; -Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (500 MHz, DMSO-de) d ppm: 10.00 (1 H, s), 8.20 (1H, t, J=6 Hz), 8.05 (2H, d, J=9 Hz), 7.81 (2H, d, J=9 Hz), 7.73 (2H, d, J=9 Hz), 7.71 (2H, d, J=9 Hz), 7.25 (2H, d, J=9 Hz), 7.24 (1 H, s), 7.21 (2H, d, J=9 Hz), 4.64 (1 H, brs), 3.46 (2H, t, J=6 Hz), 3.25 (2H, q, J=6 Hz). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1e) se llevó a cabo utilizando N-{(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometil)fenil]vinil}-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]benzamida (172 mg) para producir 154 mg del compuesto del título (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 541 [M + Hf; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (500 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.63 (1 H, d, J=9 Hz), 8.14 (1 H, t, J=5 Hz), 7.89 (2H, d, J=9 Hz), 7.77 (2H, d, J=9 Hz), 7.63 (2H, d, J=8 Hz), 7.56 (2H, d, J=8 Hz), 7.21 (2H, d, J=9 Hz), 7.16 (2H, d, J=9 Hz), 477-473 (1 H, m), 4.69 (1 H, t, J=5 Hz), 3.41 (2H, q, J=6 Hz), 3.20-3.15 (3H, m), 3.08 (1H, dd, J=14 Hz, 11 Hz).
EJEMPLO 46 N- 1-(4-^tilbencil)-2-r(2-hidroxietil)aminol-2-oxoetil)-4-r4- (trifluorometil.fenoxilbenzamida (Compuesto Ejemplar No. 156) Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1 c) se llevó a cabo utilizando N-{4-[4-(trifluorometil)fenoxi]benzoil}glicina (339 mg) preparada en el ejemplo 41 (41a) y 4-etilbenzaldehído (144 µL) para producir la oxazolona correspondiente (235 mg). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1d) se llevó a cabo utilizando toda esta oxazolona para producir 238 mg de N-((Z)-2-(4-etilfenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]benzamida (sólido amorfo de color blanco). MS (ESI) m/z: 499 [M + Hf ; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (500 MHz, DMSO-de) d ppm: 9.88 (1 H, s), 8.08 (2H, d, J=9 Hz), 8.01 (1 H, t, J=6 Hz), 7.80 (2H, d, J=9 Hz), 7.48 (2H, d, J=9 Hz), 7.26 (2H, d, J=9 Hz), 7.25 (1 H, s), 7.22 (2H, d, J=9 Hz), 7.19 (2H, d, J=9 Hz), 4.63 (1H, t, J=5 Hz), 3.45 (2H, q, J=6 Hz), 3.23 (2H, q, J=6 Hz), 2.58 (2H, q, J=7 Hz), 1.15 (3H, t, J=7 Hz). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1e) se llevó a cabo utilizando N-((Z)-2-(4-etilfenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]benzamida— (-2-1-3— mg) para producir 189 mg del compuesto del título (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 501 [M + Hf; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (500 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.54 (1 H, d, J=8 Hz), 8.05 (1 H, t, J=5 Hz), 7.90 (2H, d, J=9 Hz), 7.77 (2H, d, J=9 Hz), 7.24 (2H, d, J=8 Hz), 7.20 (2H, d, J=9 Hz), 7.16 (2H, d, J=9 Hz), 7.09 (2H, d, J=8 Hz), 4.68-4.63 (2H, m), 3.40 (2H, q, J=6 Hz), 3.19- 3.12 (2H, m), 3.05 (1 H, dd, J=14 Hz, 4 Hz), 2.95 (1 H, dd, J=14 Hz, 1 1 Hz), 2.53 (2H, q, J=8 Hz), 1.13 (3H, t, J=8 Hz).
EJEMPLO 47 4-(4-Fluorofenoxi)-N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1-[4- (trifluorometoxi)bencinetíl)benzamida (Compuesto Ejemplar No. 174) íiZcLL Acido 2-{[4-(4-Fluorofenoxi)benzoil]amino)-3-[4- (trifluorometoxi)fenillpropanóico Cloruro de oxalilo (192 µL, 2.21 milimoles) y una gota de DMF se añadieron a una solución de cloruro de metileno (3 mL) de ácido 4-(4-fluorofenoxi)benzóico (compuesto descrito en Pharmazie, (1999), 54, 260-262, 244 mg, 1.05 milimoles) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Luego, el solvente se evaporó para producir el cloruro ácido correspondiente. Separadamente, se añadió hidróxido de sodio 1 N (2 mL) a una solución de agua:THF (2:1 , V/V, 1.5 mL) de clorhidrato del ácido 2-amino-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]propanóico (286 mg, 1.00 milimoles) bajo enfriamiento con hielo. A esta mezcla se le añadieron gota a gota una solución de THF (1 mL) del cloruro ácido anteriormente preparado e hidróxido de sodio 1 N (1 mL) al mismo tiempo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 3.75 horas. Los solventes (principalmente THF) se evaporaron, y la propiedad del líquido se cambió a acida mediante la adición de ácido clorhídrico 2 N bajo enfriamiento con hielo. Después de la extracción con acetato de etilo, la capa orgánica se recolectó, se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó para producir 444 mg del compuesto del título (polvo de color blanco, rendimiento: 96%). MS (FAB) m/z: 464 [M + Hf ; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 12.77 (1 H, brs), 8.68 (1H, d, J=8 Hz), 7.82 (2H, d, J=8 Hz), 7.43 (2H, d, J=8 Hz), 7.30-7.25 (4H, m), 7.16-7.13 (2H, m), 7.00 (2H, d, J=9 Hz), 4.65-4.58 (1 H, m), 3.22 (1 H, dd, J=14 Hz, 5 Hz), 3.10 (1 H, dd, J=14 Hz, 11 Hz). (47b) 4-(4-Fluorofenoxi)-N-l2-[(2-hidroxietil)aminol-2-oxo-1-[4- (trifluorometoxi)benc¡l]etil)benzamida Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 32 (32c) se llevó a cabo utilizando ácido 2-{[4-(4-.luorofenoxi)benzoil]amino}-3-[4- (trifluorometoxi)fenil]propanóico (438 mg, 0.945 milimoles) preparado en el ejemplo 47 (47a) y 2-aminoetanol (103 µL, 1.70 milimoles) para producir 396 mg del compuesto del título (polvo de color blanco, rendimiento: 82%). MS (FAB) m/z: 507 [M + Hf; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.50 (1 H, d, J=8 Hz), 8.07 (1 H, t, J=5 Hz), 7.80 (2H, d, J=9 Hz), 7.41 (2H, d, J=9 Hz), 7.27-7.21 (4H, m), 7.13-7.09 (2H, m), 6.96 (2H, d, J=9 Hz), 470-4.64 (2H, m), 3.38 (2H, q, J=6 Hz), 3.17-3.11 (2H, m), 3.10 (1 H, dd, J=14 Hz, 4 Hz), 2.99 (1 H, dd, J=14 Hz, 11 Hz).
EJEMPLO 48 4-(4-clorofenoxi)-N-f2-f(2-hidroxietil)amino1-2-oxo-1-[4- (trifluorometoxi)bencil]etil)benzamida (Compuesto Ejemplar No. 164) (48a) Acido 2-{[4-(4-clorofenoxi)benzoiriamino)-3-[4-(trifluorometoxi)fenillpropanóico Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 47 (47a) se llevó a cabo utilizando ácido 4-(4-clorofenoxi)benzóico (compuesto descrito en Eur. J. Med. Chem., (1984), 19, 205-214, 261 mg, 1.05 milimoles) para producir 480 mg del compuesto del título (polvo de color blanco, rendimiento: cuantitativo). MS (FAB) m/z: 480 [M + Hf ; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (500 MHz, DMSO-de) d ppm: 12.85 (1 H, brs), 8.63 (1 H, brd, J=8 Hz), 7.83 (2H, d, J=9 Hz), 7.47 (2H, d, J=9 Hz), 7.41 (2H, d, J=9 Hz), 7.25 (2H, d, J=9 Hz), 7.10 (2H, d, J=9 Hz), 7.05 (2H, d, J=9 Hz), 4.62-4.56 (1 H, m), 3.22 (1 H, dd, J=14 Hz, 4 Hz), 3.09 (1 H, dd, J=14 Hz, 10 Hz). (48b) 4-(4-clorofenoxi)-N-(2-[(2-hidroxietil)amino1-2-oxo-1-l4- (trifluorometoxi)bencil]etil)benzam¡da Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 32 (32c) se llevó a cabo utilizando ácido 2-{[4-(4-clorofenoxi)benzoil]amino}-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]propanóico (467 mg, 0.973 milimoles) preparado en el ejemplo 48 (48a) y_2--aminoetanol (106 µL, 1.75 milimoles) para producir 420 mg del compuesto del título (polvo de color blanco, rendimiento: 83%). MS (FAB) m/z: 523 [M + Hf ; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.53 (1 H, d, J=9 Hz), 8.08 (1 H, t, J=5 Hz), 7.82 (2H, d, J=9 Hz), 7.45 (2H, d, J=9 Hz), 7.42 (2H, d, J=9 Hz), 7.22 (2H, d, J=8 Hz), 7.08 (2H, d, J=9 Hz), 7.02 (2H, d, J=9 Hz), 471-4.65 (2H, m), 3.38 (2H, q, J=6 Hz), 3.17-3.08 (3H, m), 2.98 (1 H, dd, J=14 Hz, 11 Hz).
EJEMPLO 49 N-(2-_(2-hidroxietil)amino1-2-oxo-1-r4-(trifluorometoxi)bencil1etil)-4-(4- metoxifenoxpbenzamida (Compuesto Ejemplar No. 179) (49a) Acido 2-{f4-(4-Metoxifenoxi)benzoil]amino)-3-[4- (trífluorometoxi)feni!]propanóico Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 47 (47a) se llevó a cabo utilizando ácido 4-(4-metoxifenoxi)benzóico (compuesto descrito en J. Am. Chem. Soa, (1941), 63, 545-549, 300 mg, 1.23 milimoles) para producir 493 mg del compuesto del título (sólido amorfo de color blanco, rendimiento: 84%). 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 127 (1 H, brs), 8.61 (1H, d, J=8 Hz), 7.77 (2H, d, J=9 Hz), 7.40 (2H, d, J=9 Hz), 7.24 (2H, d, J=9 Hz), 7.03 (2H, d, J=9 Hz), 6.97 (2H, d, J=9 Hz), 6.91 (2H, d, J=9 Hz), 4.62-4.56 (1 H, m), 3.75 (3H, s), 3.20 (1 H, dd, J=14 Hz, 4 Hz), 3.08 (1 H, dd, J=14 Hz, 10 Hz). (49b) N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1-f4-(trifluorometoxi)benc¡netil)-4-(4-metoxifenoxi)benzamida Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 32 (32c) se llevó a cabo utilizando ácido 2-{[4-(4-metoxifenoxi)benzoil]amino}-3-[4- (trifluorometoxi)fenil]propanóico (490 mg, 1.03 milimoles) preparado en el ejemplo 49 (49a) y 2-aminoetanol (112 µL, 1.86 milimoles) para producir 477 mg del compuesto del título (polvo de color blanco, rendimiento: 89%). MS (FAB) m/z: 519 [M + Hf; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.47 (1H, d, J=9 Hz), 8.07 (1 H, t, J=5 Hz), 7.77 (2H, d, J=9 Hz), 7.41 (2H, d, J=9 Hz), 7.22 (2H, d, J=8 Hz), 7.02 (2H, d, J=9 Hz), 6.97 (2H, d, J=9 Hz), 6.90 (2H, d, J=9 Hz), 470-4.64 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.37 (2H.-t.-J-6-Hz), 3.16-3.07 (3H, m), 2.99 (1 H, dd, J=13 Hz, 10 Hz).
EJEMPLO 50 Acetato de 2-(((2S)-2-fr4-(ciclopropilmetoxi)benzoillamino)-3-[4- (trifluorometoxi)fenil]propanoiPamino)etilo (Compuesto Ejemplar No. 544) Acido 4-(ciclopropilmetoxi)benzóico (1.52 g, 7.90 milimoles) preparado en el ejemplo 18 (18a) se añadió a una solución de DMF (53 mL) de acetato de 2-({(2S)-2-amino-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]propanoil}amino)etilo (2.64 g, 7.90 milimoles). A la mezcla se le añadió dietil cianofosfato (1.54 mL, 9.78 milimoles) bajo enfriamiento con hielo con agitación, y luego se añadió trietilamina (1.32 mL, 978 milimoles) gota a gota a la misma durante 5 minutos. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 2.5 horas, y a esta solución de reacción se le añadió acetato de etilo (380 mL). La mezcla resultante se lavó con agua (380 mL, tres veces) y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó, y el residuo obtenido se lavó con acetato de etilo y se secó para producir 1.47 g del compuesto del titulo. El acetato de etilo utilizado para el lavado también se concentró, y el residuo resultante se lavó con metanol para producir 0.82 g del compuesto del título. Estas fracciones del compuesto se combinaron para producir 2.29 g del compuesto del título (polvo de color blanco, rendimiento: 57%). MS (FAB) m/z: 509 [M + Hf 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (500 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.44 (1 H, d, J=8 Hz), 8.23 (1 H, t, J=6 Hz), 7.77 (2H, d, J=9 Hz), 7.43 (2H, d, J=9 Hz), 7.25 (2H, d, J=9 Hz), 6.95 (2H, d, J=9 Hz), 4.67-4.62 (1H, m), 4.04-3.95 (2H, m), 3.86 (2H, d, J=7 Hz), 3.39-3.25 (2H, m), 3.08 (1 H, dd, J=14 Hz, 4 Hz), 3.01 (1 H, dd, J=14 Hz, 10 Hz), 1.99 (3H, s), 1.25-1.20 (1 H, m), 0.59-0.55 (2H, m), 0.34-0.31 (2H, m).
EJEMPLO 51 4-(ciclopropilmetoxi)-N-{(1S)-2-r(2-hidroxietil)amino1-2-oxo-1-r4- (trifluorometoxi)bencil]et¡Pbenzamida (Compuesto Ejemplar No. 19) (51a) Se añadió carbonato de potasio (32 mg, 0.23 milimoles) a temperatura ambiente a una suspensión de metanol (230 mL) de acetato de 2-({(2S)-2-{[4-(ciclopropilmetoxi)benzoil]amino}-3-[4- (trifluorometoxi)fenil]propanoil}amino)etilo (1.17 g, 2.30 milimoles) preparado en el ejemplo 50. La mezcla se agitó por 1.5 horas, y luego la solución de reacción se evaporó. Al residuo obtenido se le añadió acetato de etilo (200 mL). La mezcla se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (200 mL) y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó para producir un sólido cristalino sin purificar, el cual se recristalizó con acetato de etilo (20 mL) para producir 582 mg del compuesto del título (polvo de color blanco, rendimiento: 54%). Se confirmó mediante análisis CLAR bajo condiciones como en el ejemplo 10 que el compuesto fue el S-isómero que tiene una pureza óptica de 97%. Tiempo de retención: S-isómero 8.9 minutos, R-isómero 13.2 minutos. [Se confirmó como en el ejemplo 51 (51a) que los compuestos preparados en el siguiente ejemplo 53, ejemplo 55, ejemplo 57 (57a), ejemplo 59 (59a), ejemplo 61 (61a), ejemplo 64 (64a), ejemplo 66 (66a), y ejemplo 68 (68a) fueron los S-isómeros que tiene una pureza óptica de 97% o mayor.] (51b) El compuesto del título también se preparó mediante la siguiente separación por CLAR. 4-(ciclopropilmetoxi)-N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]etil}benzamida preparada en el ejemplo 19 se sometió a separación por CLAR bajo condiciones como en el ejemplo 10 para producir el compuesto del título.
Tiempo de retención: S-isómero 38 minutos, R-isómero 24 minutos. No se reconoció ningún R-isómero mediante análisis CLAR de este compuesto bajo condiciones como en el ejemplo 10, y por lo tanto se confirmó que la pureza óptica fue del 99% o mayor.
EJEMPLO 52 Acetato de 2-(((2S)-2-f[4-(ciclopropilmetoxi)benzoil]amino)-3-f4- (dífluorometoxi)fenil]propanoiPamino)etilo (Compuesto Ejemplar No. 543) Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 50 se llevó a cabo utilizando acetato de 2-({(2S)-2-amino-3-[4- (difluorometoxi)fenil]propanoil}amino)etilo y ácido 4- (ciclopropilmetoxi)benzóico preparado en el ejemplo 18 (18a) para producir el compuesto del título. MS (FAB) m/z: 491 [M + Hf 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.42 (1 H, d, J=8 Hz), 8.22 (1 H, t, J=6 Hz), 7.78 (2H, d, J=9 Hz), 7.37 (2H, d, J=9 Hz), 7.16 (1 H, t, J=74 Hz), 7.05 (2H, d, J=9 Hz), 6.95 (2H, d, J=9 Hz), 4.64-4.59 (1 H, m), 4.05-3.90 (2H, m), 3.86 (2H, d, J=7 Hz), 3.38-3.25 (2H, m), 3.04 (1 H, dd, J=14 Hz, 5 Hz), 2.98 (1 H, dd, J=14 Hz, 10 Hz), 1.99 (3H, s), 1.26-1.18 (1 H, m), 0.59-0.55 (2H, m), 0.34-0.31 (2H, m).
EJEMPLO 53 4-(ciclopropilmetoxi)-N-{(1S)-1-[4-(difluorometoxi)bencil1-2-[(2- hidroxietil)amino1-2-oxoetiDbenzamida (Compuesto Ejemplar No. 18) Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 51 (51a) se llevó a cabo utilizando acetato de 2-({(2S)-2-{[4- (ciclopropilmetoxi)benzoil]amino}-3-[4- (difluorometoxi)fenil]propanoil}amino)etilo preparado en el ejemplo 52 para producir el compuesto del título. Tiempo de retención en análisis CLAR bajo condiciones como en el ejemplo 10: S-isómero 16.4 minutos, R-isómero 24.1 minutos.
EJEMPLO 54 Acetato de 2-(((2S)-2-ff4-(ciclopropilmetoxi)benzoinamino)-3-f4- (trifluorometiPfenillpropanoiPamino)etilo (Compuesto Ejemplar No. 545) Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 50 se llevó a cabo utilizando acetato de 2-({(2S)-2-amino-3-[4-(trifluorometil)fenil]propanoil}amino)etilo y ácido 4-(ciclopropilmetoxi)benzóico preparado en el ejemplo 18 (18a) para producir el compuesto del título. MS (FAB) m/z: 493 [M + Hf 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.48 (1H, d, J=9 Hz), 8.26 (1 H, t, J=5 Hz), 7.77 (2H, d, J=9 Hz), 7.62 (2H, d, J=8 Hz), 7.55 (2H, d, J=8 Hz), 6.95 (2H, d, J=9 Hz), 472-4.66 (1H, m), 4.05-3.95 (2H, m), 3.86 (2H, d, J=7 Hz), 3.39-3.25 (2H, m), 3.15 (1 H, dd, J=14 Hz, 5 Hz), 3.08 (1 H, dd, J=14 Hz, 11 Hz), 1.99 (3H, s), 1.26-1.16 (1 H, m), 0.60-0.55 (2H, m), 0.35-0.31 (2H, m).
EJEMPLO 55 4-(ciclopropilmetoxp-N-f(1S)-2-[(2-hidroxietil)aminol-2-oxo-1-f4- (trifluorometil)bencil]etiPbenzamida (Compuesto Ejemplar No. 20) Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 51 (51a) se llevó a cabo utilizando acetato de 2-({(2S)-2-{[4- (ciclopropilmetoxi)benzoil]amino}-3-[4-(trifluorometil)fenil]propanoil}amino)etilo * preparado en el ejemplo 54 para producir el compuesto del título. Tiempo de retención en análisis CLAR bajo condiciones como en el ejemplo 10: S-isómero 11.8 minutos, R-isómero 18.2 minutos.
EJEMPLO 56 Acetato de 2-r((2S)-3-r4-(Trifluorometoxpfenill-2-(.4-(3,3,3- trifTuoropropoxi)benzoinamino)propanoil)aminoletilo (Compuesto Ejemplar No. 589) Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 50 se llevó a cabo utilizando acetato de 2-({(2S)-2-amino-3-[4- (trifluorometoxi)fenil]propanoil}amino)etilo y ácido 4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzóico obtenido en el procedimiento de preparación del ejemplo 33 (33a) para producir el compuesto del título. MS (FAB) m/z: 551 [M + Hf 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.46 (1 H, d, J=8 Hz), 8.22 (1 H, t, J=5 Hz), 7.77 (2H, d, J=9 Hz), 7.41 (2H, d, J=9 Hz), 7.22 (2H, d, J=9 Hz), 6.98 (2H, d, J=9 Hz), 4.67-4.61 (1H, m), 4.02-3.94 (2H, m), 3.37-3.25 (4H, m), 3.08 (1 H, dd, J=14 Hz, 5 Hz), 3.00 (1 H, dd, J=14 Hz, 10 Hz), 2.88-274 (2H, m), 1.98 (3H, s).
EJEMPLO 57 N- (1S)-2-r(2-h?droxietil)amino1-2-oxo-1-r4-(trifluorometoxi)bencinetil - (3,313-trifluoropropoxi)benzamida (Compuesto Ejemplar No. 94) (57a) Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 51 (51a) se llevó a cabo utilizando acetato de 2-[((2S)-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2-{[4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzoil]amino}propanoil)amino]etilo preparado en el ejemplo 56 para producir el compuesto del título. Tiempo de retención en análisis CLAR bajo condiciones como en el ejemplo 10: S-isómero 15.2 minutos, R-isómero 26.0 minutos. (57b) El compuesto del título también se preparó mediante la siguiente separación por CLAR. N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]etil}-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida preparada en el ejemplo 34 se sometió a separación por CLAR bajo condiciones como en el ejemplo 10 para producir el compuesto del título. Tiempo de retención: S-isómero 25 minutos, R-isómero 15 minutos.
No se reconoció ningún R-isómero mediante análisis CLAR de este compuesto bajo condiciones como en el ejemplo 10, y por lo tanto se confirmó que la pureza óptica fue del 99% o mayor.
EJEMPLO 58 Acetato de 2-.((2S)-3-r4-(Dif)uorometoxi)fenip-2-{.4-(3.3.3- trifluoropropoxi)benzoillamino)propanoil)aminoletilo (Compuesto Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 50 se llevó a cabo utilizando acetato de 2-({(2S)-2-amino-3-[4-(difluorometoxi)fenil]propanoil}amino)etilo y ácido 4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzóico obtenido en el procedimiento de preparación del ejemplo 33 (33a) para producir el compuesto del título. MS (ESI) m/z: 533 [M + Hf , 531 [M - Hf 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.43 (1 H, d, J=8 Hz), 8.20 (1 H, t, J=6 Hz), 7.78 (2H, d, J=9 Hz), 7.34 (2H, d, J=9 Hz), 7.13 (1 H, t, J=74 Hz), 7.03 (2H, d, J=9 Hz), 6.99 (2H, d, J=9 Hz), 4.64-4.58 (1 H, m), 4.25 (2H, t, J=6 Hz), 4.03-3.93 (2H, m), 3.37-3.26 (2H, m), 3.04 (1 H, dd, J=14 Hz, 5 Hz), 2.96 (1H, dd, J=14 Hz, 10 Hz), 2.85-2.74 (2H, m), 1.98 (3H, s).
EJEMPLO 59 N (1S)-1-r4-(Difluorometoxi)bencin-2-r(2-hidroxietil)amino1-2-oxoetil)-4- (3.3,3-trifluoropropoxpbenzamida (Compuesto Ejemplar No. 93) (59a) Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 51 (51 a) se llevó a cabo utilizando acetato de 2-[((2S)-3-[4-(difluorometoxi)fenil]-2-{[4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzoil]amino}propanoil)amino]etilo preparado en el ejemplo 58 para producir el compuesto del título. Tiempo de retención en análisis CLAR bajo condiciones como en el ejemplo 10: S-isómero 26.6 minutos, R-isómero 42.6 minutos. (59b) El compuesto del título también se preparó mediante la siguiente separación por CLAR. N-{1-[4-(Difluorometoxi)bencil]-2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxoetil}- 4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida preparada en el ejemplo 33 se sometió a separación por CLAR bajo condiciones como en el ejemplo 10 para producir el compuesto del título.
Tiempo de retención: S-isómero 26 minutos, R-isómero 17 minutos. No se reconoció ningún R-isómero mediante análisis CLAR de este compuesto bajo condiciones como en el ejemplo 10, y por lo tanto se confirmó que la pureza óptica fue del 99% o mayor.
EJEMPLO 60 Acetato de 2-r((2S)-3-r4-(trifluorometH)feniP-2-(r4-(3,3.3- trifluoropropoxi)benzoil]amino)propanoil)amino]etilo (Compuesto Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 50 se llevó a cabo utilizando acetato de 2-({(2S)-2-amino-3-[4- (trifluorometil)fenil]propanoil}amino)etilo y ácido 4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzóico obtenido en el procedimiento de preparación del ejemplo 33 (33a) para producir el compuesto del título. MS (FAB) m/z: 535 [M + Hf 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.52 (1H, d, J=9 Hz), 8.27 (1H, t, J=6 Hz), 7.80 (2H, d, J=9 Hz), 7.63 (2H, d, J=8 Hz), 7.55 (2H, d, J=8 Hz), 7.01 (2H, d, J=9 Hz), 473-4.67 (1H, m), 4.26 (2H, t, J=6 Hz), 4.06-3.95 (2H, m), 3.39-3.27 (2H, m), 3.15 (1 H, dd, J=14 Hz, 5 Hz), 3.08 (1 H, dd, J=14 Hz, 10 Hz), 2.87-275 (2H, m), 1.99 (3H, s).
EJEMPLO 61 N-.(1S)-2-r(2-hidroxietil)amino1-2-oxo-1-r4-(trifluorometil)bencil1etil)-4- (3,3.3-trifluoropropoxi)benzam¡da (Compuesto Ejemplar No. 95) (61a) Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 51 (51a) se llevó a cabo utilizando acetato de 2-[((2S)-3-[4-(trifluorometil)fenil]-2-{[4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzoil]amino}propanoil)amino]etilo preparado en el ejemplo 60 para producir el compuesto del título. Tiempo de retención en análisis CLAR bajo condiciones como en el ejemplo 10: S-isómero 18.7 minutos, R-isómero 30.1 minutos. (61b) El compuesto del título también se preparó mediante la siguiente separación por CLAR.
N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1-[4-(trifluorometil)bencil]etil}-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida preparada en el ejemplo 37 se sometió a separación por CLAR bajo condiciones como en el ejemplo 10 para producir el compuesto del título. Tiempo de retención: S-isómero 26 minutos, R-isómero 16 minutos. No se reconoció ningún R-isómero mediante análisis CLAR de este compuesto bajo condiciones como en el ejemplo 10, y por lo tanto se confirmó que la pureza óptica fue del 99% o mayor.
EJEMPLO 62 4-r(2.2-Difluorocicloprop¡l)metoxn-N-((1S)-2-r(2-hidroxiet¡l)am¡no1-2-oxo-1-r4-(trifluorometoxi)bencil]etiPbenzamída (Compuesto Ejemplar No. 129) 4-[(2,2-Difluorociclopropil)metoxi]-N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]etil}benzamida preparada en el ejemplo 40 se separó en tres estereoisómeros A, B, y C mediante HPLC bajo condiciones como en el ejemplo 10 para producir el compuesto del título (referido como el isómero A). El isómero A se estimó como una mezcla de 4-{[(1 R)-2,2- difluorociclopropil]metoxi}-N-{(1S)-2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]etil}benzamida y 4-{[(1 S)-2,2-difluorociclopropil]metoxi}-N-{(1S)-2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1-[4- (trifluorometoxi)bencil]etil}benzamida. Se estimó que el isómero B y el isómero C eran 4-{[(1 R o S)-2,2-difluorociclopropil]metoxi}-N-{(1 R)-2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]etil}benzamida y 4-{[(1 S o R)-2,2-difluorociclopropil]metoxi}-N-{(1 R)-2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1 -[4-(trifluorometoxi)bencil]etil}benzamida, respectivamente. Condiciones de fraccionamiento tiempo de retención: isómero A 25 minutos, isómero B 16 minutos, isómero C 18 minutos. Los isómeros B y C no se observaron mediante el análisis CLAR del isómero A separado bajo condiciones como en el ejemplo 10. Tiempo de retención: isómero A 12.8 minutos y 13.5 minutos, isómero B 18.9 minutos, isómero C 22.4 minutos.
EJEMPLO 63 Acetato de 2-fr(2S)-3-r4-(Trifluorometoxi)fenill-2-((4-í4- (trifluorometil)fenoxilbenzoiPamino)propanoillamino)etilo (Compuesto Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 50 se llevó a cabo utilizando acetato de 2-({(2S)-2-amino-3-[4- (trifluorometoxi)fenil]propanoil}amino)etilo y ácido 4-[4- (trifluorometil)fenoxi]benzóico utilizado en el ejemplo 41 (41a) para producir el compuesto del título. MS (ESI) m/z: 599 [M + Hf , 597[M - Hf 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.61 (1 H, d, J=8 Hz), 8.24 (1 H, t, J=6 Hz), 7.87 (2H, d, J=9 Hz), 7.75 (2H, d, J=9 Hz), 7.43 (2H, d, J=9 Hz), 7.24 (2H, d, J=9 Hz), 7.18 (2H, d, J=9 Hz), 7.14 (2H, d, J=9 Hz), 470-4.64 (1 H, m), 4.04-3.94 (2H, m), 3.38-3.26 (2H, m), 3.10 (1 H, dd, J=14 Hz, 4 Hz), 3.01 (1 H, dd, J=14 Hz, 11 Hz), 1.99 (3H, s).
EJEMPLO 64 N-.(1S)-2-r(2-hidroxietil)amino1-2-oxo-1-r4-(tr¡fluorometox¡)bencilletil)-4- f4-(trifluorometil)fenoxi1benzamida (Compuesto Ejemplar No. 149) (64a) Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 51 (51 a) se llevó a cabo utilizando acetato de 2-{[(2S)-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2-({4-[4-(trifluorometil)fenoxi]benzoil}amino)propanoil]amino}etilo preparado en el ejemplo 63 para producir el compuesto del título. Tiempo de retención en análisis CLAR bajo condiciones como en el ejemplo 10: S-isómero 10.1 minutos, R-isómero 11.7 minutos. (64b) El compuesto del título también se preparó mediante la siguiente separación por CLAR. El compuesto del título se obtuvo utilizando N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]et¡l}-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]benzamida preparada en el ejemplo 42 mediante separación bajo las siguientes condiciones: [Condiciones de fraccionamiento] columna: CHIRALPAK AD-H (elaborada por Daicel Chemical Industries, Ltd., diámetro interno: 2 cm, longitud: 25 cm), fase móvil: etanol/n-hexano = 1/4, velocidad de flujo: 5.0 mL/min, temperatura: temperatura ambiente, detección 254 nm (UV), tiempo de retención: S-isómero 31 minutos, R-isómero 80 minutos. No se reconoció ningún R-isómero mediante análisis CLAR de este compuesto bajo condiciones como en el ejemplo 10, y por lo tanto se confirmó que la pureza óptica fue del 99% o mayor.
EJEMPLO 65 Acetato de 2-.r(2S)-3-f4-(difluorometoxi)fenin-2-((4-r4- (trifluorometiPfenoxpbenzoiPamino)propanoíl]amino)etilo (Compuesto Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 50 se llevó a cabo utilizando acetato de 2-({(2S)-2-amino-3-[4- (difluorometoxi)fenil]propanoil}amino)etilo y ácido 4-[4- (trifluorometil)fenoxi]benzóico utilizado en el ejemplo 41 (41a) para producir el compuesto del título. MS (FAB) m/z: 581 [M + Hf 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.63 (1 H, d, J=9 Hz), 8.27 (1 H, t, J=6 Hz), 7.91 (2H, d, J=9 Hz), 7.78 (2H, d, J=9 Hz), 7.38 (2H, d, J=9 Hz), 7.21 (2H, d, J=9 Hz), 7.17 (2H, d, J=9 Hz), 7.17 (1 H, t, J=74 Hz), 7.07 (2H, d, J=9 Hz), 4.68-4.63 (1 H, m), 4.06- 3.95 (2H, m), 3.41-3.26 (2H, m), 3.07 (1 H, dd, J=14 Hz, 5 Hz), 2.99 (1 H, dd, J=14 Hz, 11 Hz), 2.00 (3H, s).
EJEMPLO 66 N (1S)-1-f4-(Difluorometoxi)bencill-2-r(2-hidroxietil)amino1-2-oxoetiP-4- [4-(trifluorometil)fenoxilbenzamida (Compuesto Ejemplar No. 148) (66a) Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 51 (51a) se llevó a cabo utilizando acetato de 2-{[(2S)-3-[4-(difluorometoxi)fenil]-2-({4-[4-(trifluorometil)fenoxi]benzoil}amino)propanoil]amino}etilo preparado en el ejemplo 65 para producir el compuesto del título. Tiempo de retención en análisis CLAR bajo condiciones como en el ejemplo 10: S-isómero 19.0 minutos, R-isómero 23.5 minutos. (66b) El compuesto del título también se preparó mediante la siguiente separación por CLAR.
El compuesto del título se obtuvo utilizando N-{1-[4-(difluorometoxi)bencil]-2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxoetil}-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]benzamida preparada en el ejemplo 41 mediante fraccionamiento bajo las siguientes condiciones: [Condiciones de fraccionamiento] columna: CHIRALPAK AD-H (elaborada por Daicel Chemical Industries, Ltd., diámetro interno: 2 cm, longitud: 25 cm), fase móvil: etanol/n-hexano = 1/4, velocidad de flujo: 15.0 mL/min, temperatura: temperatura ambiente, detección 254 nm (UV), tiempo de retención: S-isómero 15 minutos, R-isómero 23 minutos. No se reconoció ningún R-isómero mediante análisis CLAR de este compuesto bajo condiciones como en el ejemplo 10, y por lo tanto~se confirmó que la pureza óptica fue del 99% o mayor.
EJEMPLO 67 Acetato de 2-(((2S)-2-((4-r4-(trifluorometil)fenoxi1benzoiPamino)-3-r4- (trifluorometil)feninpropanoiPamino)etilo (Compuesto Ejemplar No. 635) Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 50 se llevó cabo utilizando acetato de 2-({(2S)-2-amino-3-[4- (trifluorometil)fenil]propanoil}amino)etilo y ácido 4-[4- (trifluorometil)fenoxi]benzóico utilizado en el ejemplo 41 (41a) para producir el compuesto del título. MS (FAB) m/z: 583 [M + Hf H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.65 (1 H, d, J=9 Hz), 8.28 (1 H, t, J=6 Hz), 7.88 (2H, d, J=9 Hz), 7.75 (2H, d, J=9 Hz), 7.62 (2H, d, J=8 Hz), 7.54 (2H, d, J=8 Hz), 7.19 (2H, d, J=9 Hz), 7.15 (2H, d, J=9 Hz), 474-4.68 (1 H, m), 4.05-3.95 (2H, m), 3.40-3.27 (2H, m), 3.16 (1 H, dd, J=13 Hz, 5 Hz), 3.08 (1 H, dd, J=13 Hz, 11 Hz), 1.99 (3H, s).
EJEMPLO 68 N- (1S)-2-r(2-hidroxietil)amino1-2-oxo-1-r4-(trifluorometil)bencinet¡P-4-r4- (trifluorometit)fenoxilbenzamida (Compuesto Ejemplar No. 150) (68a) Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 51 (51a) se llevó a cabo utilizando acetato de 2-({(2S)-2-({4-[4-(trifluorometil)fenoxí]benzoil}amino)-3-[4- (trifluorometil)fenil]propanoil}amino)etilo preparado en el ejemplo 67 para producir el compuesto del título. Tiempo de retención en análisis CLAR bajo condiciones como en el ejemplo 10: S-isómero 14.8 minutos, R-isómero 18.0 minutos. (68b) El compuesto del título también se preparó mediante la siguiente separación por CLAR. N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1-[4-(trifluorometil)bencil]etil}-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]benzamida preparada en el ejemplo 45 se sometió a separación por CLAR bajo condiciones como en el ejemplo 66 para producir el compuesto del título. Tiempo de retención: S-isómero 14 minutos, R-isómero 20 minutos. No se reconoció ningún R-isómero mediante análisis CLAR de este compuesto bajo condiciones como en el ejemplo 10, y por lo tanto se confirmó que la pureza óptica fue del 99% o mayor.
EJEMPLO 69 N-.2-(Metilamino)-2-oxo-1-f4-(trifluorometoxi)bencinetil)-4-(3,3,3- trifluoropropoxi)benzamida (Compuesto Ejemplar No. 959) Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1d) se llevó a cabo utilizando oxazolona (223 mg) obtenida en el procedimiento de preparación del ejemplo 34 y metilamina (0.3 mL, solución de metanol 2 M) para producir 193 mg de N-{(Z)-1-[(metilamino)carbonil]-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida (polvo de color blanco). MS (ESI) m/z: 477 [M + Hf, 475 [M - Hf ; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (500 MHz, DMSO-de) d ppm: 9.81 (1 H, s), 8.09 (1 H, q, J=4 Hz), 7.97 (2H, d, J=9 Hz), 7.64 (2H, d, J=9 Hz), 7.33 (2H, d, J=9 Hz), 7.17 (1 H, s), 7.08 (2H, d, J=9 Hz), 4.30 (2H, t, J=6 Hz), 2.87-278 (2H, m), 2.68 (3H, d, J=4 Hz). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1e) se llevó a cabo utilizando N-{(Z)-1-[(metilamino)carbonil]-2-[4- (trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida (159 mg) para producir 146 mg del compuesto del título (polvo de color blanco). MS (ESI) m/z: 479 [M + Hf , 477 [M - Hf; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.48 (1 H, d, J=8 Hz), 8.00 (1 H, q, J=4 Hz), 7.80 (2H, d, J=9 Hz), 7.42 (2H, d, J=9 Hz), 7.24 (2H, d, J=9 Hz), 7.00 (2H, d, J=9 Hz), 4.65-4.59 (1 H, m), 4.26 (2H, t, J=6 Hz), 3.11 (1 H, dd, J=14 Hz, 5 Hz), 3.00 (1 H, dd, J=14 Hz, 10 Hz), 2.86-274 (2H, m), 2.61 (3H, d, J=4 Hz).
EJEMPLO 70 N 2-(etilamino)-2-oxo-1-.4-(trifluorometoxi)bencil1etil,-4-(3,3,3- trifluoropropoxpbenzamida (Compuesto Ejemplar No. 964) (70a) Acido 3-[4-,trifluorometoxi)fen¡n-2-.í4-(3,3.3-trifluoropropoxi)benzo¡pamino)propanóico DMF (tres gotas) y cloruro de oxalilo (3.50 mL, 40.0 milimoles) se añadieron a una solución de cloruro de metileno (35 mL) de ácido 4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzóico (4.68 g, 20.0 milimoles) obtenido en el procedimiento de preparación del ejemplo 33 (33a), bajo enfriamiento con hielo con agitación. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3.5 horas, y luego el solvente se evaporó. El residuo obtenido se disolvió en THF (20 mL). Esta solución y una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (20 mL) se añadieron simultáneamente gota a gota bajo enfriamiento con hielo con agitación a una mezcla de solución de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (40 mL) de clorhidrato del ácido 2-amino-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]propanóico (5.71 g, 20.0 milimoles) preparado en el ejemplo de referencia 2, agua (20 mL), y THF (15 mL). La mezcla resultante se agitó bajo enfriamiento con hielo por 70 minutos, y luego se evaporaron los solventes (principalmente THF). Se añadió agua al residuo, y la mezcla resultante se cambió a acida mediante la adición de ácido clorhídrico 2 M a la misma. El sólido cristalino precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y n-hexano, y se secó bajo presión reducida para producir 8.75 g del compuesto del título (polvo de color blanco, rendimiento: 94%). MS (ESI) m/z: 466 [M + Hf, 464 [M - Hf ; -Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (500 MHz, DMSO-de) d ppm: 12.87 (1 H, brs), 8.51 (1 H, d, J=8 Hz), 7.77 (2H, d, J=9 Hz), 7.40 (2H, d, J=8 Hz), 7.24 (2H, d, J=8 Hz), 7.01 (2H, d, J=9 Hz), 4.58-4.53 (1 H, m), 4.26 (2H, t, J=6 Hz), 3.21 (1 H, dd, J=14 Hz, 4 Hz), 3.09 (1 H, dd, J=14 Hz, 11 Hz), 2.85-276 (2H, m). (70b) N-(2-(etilam¡no)-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]etil)-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 32 (32c) se llevó a cabo utilizando ácido 3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2-{[4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzoil]amino}propanóico (139 mg) preparado en el ejemplo 70 (70a) y etilamina (30 µL, solución acuosa al 70%) para producir 106 mg del compuesto del título (polvo de color blanco). (En este caso, DMF se utilizó en lugar de metanol.) MS (ESI) m/z: 493 [M + Hf , 491 [M - Hf ; H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.43 (1 H, d, J=9 Hz), 8.04 (1H, t, J=5 Hz), 7.80 (2H, d, J=9 Hz), 7.42 (2H, d, J=9 Hz), 7.23 (2H, d, J=9 Hz), 7.00 (2H, d, J=9 Hz), 4.65-4.59 (1H, m), 4.26 (2H, t, J=6 Hz), 3.14-2.97 (4H, m), 2.86-274 (2H, m), 0.98 (3H, t, J=7 Hz).
EJEMPLO 71 N-{2-f(3-hidroxipropil)amino1-2-oxo-1-r4-(trifluorometoxi)bencil1etil - (3.3,3-trifluoropropoxi)benzamida (Compuesto Ejemplar No. 274) Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1d) se llevó a cabo utilizando oxazolona (223 mg) obtenida en el procedimiento de preparación del ejemplo 34 y 3-aminopropanol (46 µL) para producir 221 mg de N-{(Z)-1-{[(3-hidroxipropil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida (polvo de color blanco). MS (ESI) m/z: 521 [M + Hf, 519 [M - Hf ; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (500 MHz, DMSO-de) d ppm: 9.80 (1 H, s), 8.14 (1 H, t, J=5 Hz), 7.97 (2H, d, J=8 Hz), 7.64 (2H, d, J=9 Hz), 7.34 (2H, d, J=8 Hz), 7.15 (1 H, s), 7.08 (2H, d, J=9 Hz), 4.41 (1 H, brs), 4.30 (2H, t, J=6 Hz), 3.43 (2H, brs), 3.21 (2H, q, J=6 Hz), 2.87-278 (2H, m), 1.61 (2H, quint, J=6 Hz). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1e) se llevó a cabo utilizando N-{(Z)-1-{[(3-hidroxipropil)amino]carbonil}-2-[4- (trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida (177 mg) para producir 160 mg del compuesto del título (polvo de color blanco). MS (ESI) m/z: 523 [M + Hf, 521 [M - Hf ; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.45 (1 H, d, J=8 Hz), 8.05 (1 H, t, J=5 Hz), 7.80 (2H, d, J=8 Hz), 7.43 (2H, d, J=9 Hz), 7.24 (2H, d, J=8 Hz), 7.00 (2H, d, J=9 Hz), 4.67-4.61 (1H, m), 4.41 (1 H, t, J=5 Hz), 4.26 (2H, t, J=6 Hz), 3.39 (2H, q, J=6 Hz), 3.17- 3.06 (3H, m), 3.01 (1 H, dd, J=13 Hz, 11 Hz), 2.86-275 (2H, m), 1.53 (2H, quint, J=7 Hz).
EJEMPLO 72 N-f2-r(2-Metox¡etil)am?no1-2-oxo-1-r4-(trífluorometoxi)bencinetiP-4-(3.3.3- trifluoropropoxpbenzamida (Compuesto Ejemplar No. 969) Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1d) se llevó a cabo utilizando oxazolona (223 mg) obtenida en el procedimiento de preparación del ejemplo 34 y 2-metoxietilamina (52 µL) para producir 227 mg de N-{(Z)-1-{[(2-metoxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}-4- (3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida (polvo de color blanco).
MS (ESI) m/z: 521 [M + Hf , 519 [M - Hf ; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 9.78 (1 H, s), 8.13 (1 H, t, J=5 Hz), 7.95 (2H, d, J=9 Hz), 7.62 (2H, d, J=9 Hz), 7.32 (2H, d, J=9 Hz), 7.14 (1 H, s), 7.06 (2H, d, J=9 Hz), 4.29 (2H, t, J=6 Hz), 3.38 (2H, t, J=6 Hz), 3.34-3.30 (2H, m), 3.23 (3H, s), 2.88-276 (2H, m). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1e) se llevó a cabo utilizando N-{(Z)-1-{[(2-metoxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida (190 mg) para producir 167 mg del compuesto del título (polvo de color blanco). MS (ESI) m/z: 523 [M + Hf , 521 [M - Hf ; H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.42 (1 H, d, J=8 Hz), 8.13 (1 H, t, J=5 Hz), 777 (2H, d, J=9 Hz), 7,42 (2H-d-J=9 Hz), 7.22 (2H, d, J=9 Hz), 6.98 (2H, d, J=9 Hz), 4.69-4.63 (1H, m), 4.24 (2H, t, J=6 Hz), 3.30-3.29 (2H, m), 3.26-3.20 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.07 (1 H, dd, J=14 Hz, 5 Hz), 2.99 (1 H, dd, J=14 Hz, 10 Hz), 2.85-2.74 (2H, m).
EJEMPLO 73 N- 2-(Etinilamino)-2-oxo-1-r4-(trif1uorometoxi)bencinetil -(3.3.3- trifluoropropoxpbenzamida (Compuesto Ejemplar No. 974) Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 32 (32c) se llevó a cabo utilizando ácido 3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2-{[4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzoil]amino}propanóico (140 mg) preparado en el ejemplo 70 (70a) y propargilamina (25 µL) para producir 142 mg del compuesto del título (polvo de color blanco). (En este caso, DMF se utilizó en lugar de metanol.) MS (ESI) m/z: 503 [M + Hf , 501 [M - Hf; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.58 (1 H, t, J=5 Hz), 8.52 (1H, d, J=9 Hz), 7.79 (2H, d, J=9 Hz), 7.45 (2H, d, J=9 Hz), 7.24 (2H, d, J=9 Hz), 7.01 (2H, d, J=9 Hz), 470-4.64 (1H, m), 4.26 (2H, t, J=6 Hz), 3.90-3.89 (2H, m), 3.14 (1 H, t, J=2 Hz), 3.09 (1 H, dd, J=14 Hz, 4 Hz), 3.00 (1 H, dd, J=14 Hz, 11 Hz), 2.86-275 (2H, m).
EJEMPLO 74 N-(2-ff(2R)-2-hidroxipropil]amino}-2-oxo-1-f4-(trifluorometoxi)bencinetiP- 4-(3.313-trifluoropropoxi)benzamida (Compuesto Ejemplar No. 979) Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1d) se llevó a cabo utilizando oxazolona (500 mg) obtenida en el procedimiento de preparación del ejemplo 34 y (R)-(-)-1-amino-2-propanol (106 µL) para producir 540 mg de N-{(Z)-1-({[(2R)-2-hidroxipropil]amino}carbonil)-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida (sólido amorfo de color blanco). MS (FAB) m/z: 521 [M + Hf ; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 9.84 (1H, s), 8.01 (1H, t, J=6 Hz), 7.97 (2H, d, J=9 Hz), 7.65 (2H, d, J=9 Hz), 7.35 (2H, d, J=9 Hz), 7.16 (1 H, s), 7.09 (2H, d, J=9 Hz), 4.62 (1 H, d, J=4 Hz), 4.30 (2H, t, J=6 Hz), 375-370 (1H, m), 3.11 (2H, t, J=6 Hz), 2.89-2.77 (2H, m), 1.04 (3H, d, J=6 Hz). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1e) se llevó a cabo utilizando N-{(Z)-1-({[(2R)-2-hidroxipropil]amino}carbonil)-2-[4- (trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida (490 mg) para producir 470 mg del compuesto del título (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 523 [M + Hf ; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.46 (1/2H, d, J=9 Hz), 8.45 (1/2H, d, J=9 Hz), 8.03 (1/2H, t, J=6 Hz), 8.00 (1/2H, t, J=6 Hz), 7.80 (1 H, d, J=9 Hz), 7.79 (1 H, d, J=9 Hz), 7.44 (2H, d, J=8 Hz), 7.24 (2H, d, J=8 Hz), 7.00 (2H, d, J=9 Hz), 472-4.67 (1 H, m), 4.66 (1 H, d, J=5 Hz), 4.26 (2H, t, J=6 Hz), 3.66-3.58 (1 H, m), 3.12-2.97 (4H, m), 2.86-274 (2H, m), 0.99 (3/2H, d, J=6 Hz), 0.96 (3/2H, d, J=6 Hz).
EJEMPLO 75 N-{2-{[(2S)-2-hidroxiprop¡nam¡no)-2-oxo-1-[4-(trifluorometox¡)bencinetiP- 4-(3,3.3-trifluoropropoxi)benzamida (Compuesto Ejemplar No. 984) Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1d) se llevó a cabo utilizando oxazolona (300 mg) obtenida en el procedimiento de preparación del ejemplo 34 y (S)-(+)-1-amino-2-propanol (63 µL) para producir 319 mg de N-{(Z)-1-({[(2S)-2-hidroxipropil]amino}carbonil)-2-[4- (trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida (sólido amorfo de color blanco). MS (FAB) m/z: 521 [M + Hf ; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 9.83 (1 H, s), 8.01 (1 H, t, J=6 Hz), 7.97 (2H, d, J=9 Hz), 7.65 (2H, d, J=9 Hz), 7.34 (2H, d, J=9 Hz), 7.16 (1 H, s), 7.08 (2H, d, J=9 Hz), 4.62 (1 H, d, J=4 Hz), 4.30 (2H, t, J=6 Hz), 375-3.69 (1H, m), 3.11 (2H, t, J=6 Hz), 2.88-2.77 (2H, m), 1.04 (3H, d, J=6 Hz). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1e) se llevó a cabo utilizando N-{(Z)-1-({[(2S)-2-hidroxipropil]amino}carbonil)-2-[4-(trifluorometoxi)fen¡l]vinil}-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida (270 mg) para producir 251 mg del compuesto del título (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 523 [M + Hf ; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.46 (1/2H, d, J=9 Hz), 8.45 (1/2H, d, J=9 Hz), 8.03 (1/2H, t, J=6 Hz), 8.01 (1/2H, t, J=6 Hz), 7.80 (1 H, d, J=9 Hz), 779 (1 H, d, J=9 Hz), 7.45 (2H, d, J=8 Hz), 7.24 (2H, d, J=8 Hz), 7.01 (2H, d, J=9 Hz), 473-4.67 (1 H, m), 4.66 (1H, d, J=5 Hz), 4.26 (2H, t, J=6 Hz), 3.67-3.59 (1H, m), 3.13-2.96 (4H, m), 2.86-275 (2H, m), 0.99 (3/2H, d, J=6 Hz), 0.97 (3/2H, d, J=6 Hz).
EJEMPLO 76 N-(2-Oxo-2-r(2-oxo-propil)aminoM-r4-(trífluorometoxi)benc¡netil -(3.3.3- trifluoropropoxpbenzamida (Compuesto Ejemplar No. 989) Clorocromato de piridinio (266 mg, 1.23 milimoles) y acetato de sodio (20 mg, 0.247 milimoles) se añadieron a una solución de cloruro de metileno (24 mL) de N-{2-{[(2R)-2-hidroxipropil]amino}-2-oxo-1-[4- (trifluorometoxi)bencil]etil}-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida (322 mg, 0.616 milimoles) preparada en el ejemplo 74 . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 8 horas, y se añadió agua (60 mL) a la misma. La mezcla resultante se extrajo con cloruro de metileno (50 mL, tres veces). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna de alúmina (acetato de etilo:metanol, 9:1 , V/V) para producir 299 mg del compuesto del título (polvo de color blanco, rendimiento: 93%). MS (ESI) m/z: 521 [M + Hf , 519 [M - Hf ; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.55 (1 H, d, J=9 Hz), 8.39 (1 H, t, J=6 Hz), 7.79 (2H, d, J=9 Hz), 7.47 (2H, d, J=9 Hz), 7.25 (2H, d, J=9 Hz), 7.01 (2H, d, J=9 Hz), 478-472 (1 H, m), 4.26 (2H, t, J=6 Hz), 3.97 (1 H, dd, J =18 Hz, 6 Hz), 3.93 (1 H, dd, J=18 Hz, 6 Hz), 3.16 (1 H, dd, J=14 Hz, 4 Hz), 3.04 (1 H, dd, J=14 Hz, 11 Hz), 2.86-2.75 (2H, m), 2.06 (3H, s).
EJEMPLO 77 N-{2-(_2-(hidroxiimino)propil]amino)-2-oxo-1-r4- (trifluorometoxi)bencinetiP-4-(3.3,3-trifluoropropoxi)benzamida Se añadió clorhidrato de hidroxiamina (20 mg, 0.288 milimoles) a una mezcla de solución de etanol : THF (2:1 , V/V, 7.5 mL) que contenía N-{2-oxo-2-[(2-oxo-propil)amino]-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]etil}-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida (100 mg, 0.192 milimoles) preparado en el ejemplo 76. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 6 horas, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina para separación (acetato de etik n-hexano, 2:1 , V/V, desarrollado una vez) para producir 49 mg del compuesto del título (polvo de color blanco, rendimiento: 48%).
MS (FAB) m/z: 536 [M + Hf ; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 10.58 (5/6H, s), 10.48 (1/6H, s), 8.58 (1/6H, d, J=9 Hz), 8.52 (5/6H, d, J=9 Hz), 8.39-8.34 (1H, m), 7.82-778 (2H, m), 7.47-7.43 (2H, m), 7.25 (2H, d, J=9 Hz), 7.01 (2H, d, J=9 Hz), 470-4.64 (1H, m), 4.26 (2H, t, J=6 Hz), 3.96 (1/3H, d, J=6 Hz), 3.82 (5/6H, dd, J=15 Hz, 6 Hz), 3.76 (5/6H, dd, J=15 Hz, 6 Hz), 3.16-3.00 (2H, m), 2.86-275 (2H, m), 1.65 (5/2H, s), 1.62 (1/2H, s).
EJEMPLO 78 N-{2-r(2-Fluoroetil)amino1-2-oxo-1-r4-(trffluorometoxi)bencmetilM-(3,3.3- trifluoropropoxpbenzamida (Compuesto Ejemplar No. 999) Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 32 (32c) se llevó a cabo utilizando ácido 3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2-{[4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzoil]amino}propanóico (6.00 g) preparado en el ejemplo 70 (70a) y clorhidrato de 2-fluoroetilamina (1.71 g) para producir 7.67 g del compuesto del título (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 511 [M + Hf ; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.47 (1 H, d, J=8 Hz), 8.35 (1H, t, J=6 Hz), 7.80 (2H, d, J=9 Hz), 7.44 (2H, d, J=9 Hz), 7.24 (2H, d, J=9 Hz), 7.01 (2H, d, J=9 Hz), 472-4.66 (1H, m), 4.47 (1 H, t, J=5 Hz), 4.35 (1H, t, J=5 Hz), 4.26 (2H, t, J=6 Hz), 3.44- 3.40 (1 H, m), 3.38-3.34 (1 H, m), 3.10 (1 H, dd, J=14 Hz, 5 Hz), 3.02 (1 H, dd, J=14 Hz, 11 Hz), 2.86-275 (2H, m).
EJEMPLO 79 N-.2-r(2,2-Difluoroetinaminol-2-oxo-1-r4-(trif1uorometoxi)bencinetil)-4- (3,3.3-trif1uoropropoxi)benzamida (Compuesto Ejemplar No. 1004) Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 32 (32c) se llevó a cabo utilizando ácido 3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2-{[4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzoil]amino}propanóico (233 mg) preparado en el ejemplo 70 (70a) y 2,2-difluoroetilamina (49 mg) para producir 214 mg del compuesto del título (polvo de color blanco). (En este caso, DMF se utilizó en lugar de metanol.) MS (FAB) m/z: 529 [M + Hf ; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.52 (1 H, d, J=9 Hz), 8.49 (1 H, t, J=6 Hz), 7.80 (2H, d, J=9 Hz), 7.45 (2H, d, J=9 Hz), 7.25 (2H, d, J=9 Hz), 7.01 (2H, d, J=9 Hz), 5.98 (1 H, tt, J=56 Hz, 4 Hz), 475-4.69 (1 H, m), 4.26 (2H, t, J=6 Hz), 3.58-3.46 (2H, m), 3.10 (1H, dd, J=14 Hz, 5 Hz), 3.03 (1H, dd, J=14 Hz, 11 Hz), 2.86-274 (2H, m).
EJEMPLO 80 N-.2-Amino-2-oxo-1-r4-(trifluorometoxi)benci?etil)-4-(3.3,3- trifluoropropoxpbenzamida (Compuesto Ejemplar No. 954) Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 32 (32c) se llevó a cabo utilizando ácido 3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2-{[4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzoil]amino}propanóico (5.00 g) preparado en el ejemplo 70 (70a) y amoniaco (16.1 mL, solución de etanol 2 M) para producir 4.51 g del compuesto del título (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 465 [M + Hf ; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.39 (1 H, d, J=9 Hz), 7.78 (2H, d, J=9 Hz), 7.55 (1 H, brs), 7.44 (2H, d, J=9 Hz), 7.24 (2H, d, J=9 Hz), 7.11 (1H, brs), 7.00 (2H, d, J=9 Hz), 4.65-4.59 (1 H, m), 4.26 (2H, t, J=6 Hz), 3.12 (1 H, dd. J=14 Hz, 4 Hz), 3.01 (1H, dd, J=14 Hz, 11 Hz), 2.86-273 (2H, m).
EJEMPLO 81 N-^2-r(2-hidroxietil)aminol-2-oxo-1-[4-(trif1uorometoxpbencil]etiP-4-(4.4.4- trifluorobutoxpbenzamida (Compuesto Ejemplar No. 769) (8-1a)-Acid?-4 4.4,4-trifluorobutox¡)benzóico Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1 a) se llevó a cabo utilizando metil 4-hidroxibenzoato (1.19 g) y 4,4,4-trifluorobutan-1-ol (1.00 g) para producir 1.29 g del compuesto del titulo (polvo de color blanco). MS (ESI) m/z: 249 [M + Hf , 247 [M - Hf; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 12.62 (1 H, brs), 7.89 (2H, d, J=9 Hz), 7.03 (2H, d, J=9 Hz), 4.12 (2H, t, J=6 Hz), 2.50-2.37 (2H, m), 1.99-1.92 (2H, m). (81b) N-f4-(4.4,4-Trifluorobutoxi)benzoil]qlic¡na Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1 b) se llevó a cabo utilizando ácido 4-(4,4,4-trifluorobutoxi)benzóico (1.00 g) preparado en el ejemplo 81 (81a) para producir 849 mg del compuesto del título (polvo de color blanco). MS (ESI) m/z: 306 [M + Hf , 304 [M - Hf ; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 12.54 (1 H, brs), 8.68 (1 H, t, J=6 Hz), 7.84 (2H, d, J=9 Hz), 7.02 (2H, d, J=9 Hz), 4.11 (2H, t, J=6 Hz), 3.89 (2H, d, J=9 Hz), 2.50-2.37 (2H, m), 1.99-1.92 (2H, m). (81c) N-.2-f(2-h¡droxietil)am¡nol-2-oxo-1-[4- (trifluorometox¡)bencinetil|-4-(4,4,4-trifluorobutoxi)benzamida Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1c) se llevó a cabo utilizando N-[4-(4,4,4-trifluorobutoxi)benzoil]glicina (350 mg) preparada en el ejemplo 81 (81b) y 4-(trifluorometoxi)benzaldehído (172 µL) para producir la oxazolona correspondiente (341 mg). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1d) se llevó a cabo utilizando 337 mg de esta oxazolona para producir 297 mg de N-{(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2- [4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-(4,4,4-trifluorobutoxi)benzamida (sólido amorfo de color blanco). MS (FAB) m/z: 521 [M + Hf ; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 9.79 (1 H, s), 8.06 (1 H, t, J=5 Hz), 7.95 (2H, d, J=9 Hz), 7.64 (2H, d, J=9 Hz), 7.34 (2H, d, J=9 Hz), 7.16 (1 H, s), 7.06 (2H, d, J=9 Hz), 4.63 (1 H, t, J=5 Hz), 4.13 (2H, t, J=6 Hz), 3.44 (2H, q, J=6 Hz), 3.23 (2H, t, J=6 Hz), 2.51-2.38 (2H, m), 2.00-1.93 (2H, m). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1e) se llevó a cabo utilizando N-{(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-(4,4,4-trifluorobutoxi)benzamida (230 mg) para producir 194 mg del compuesto del título (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 523 [M + Hf ; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.42 (1 H, d, J=8 Hz), 8.07 (1 H, t, J=5 Hz), 7.78 (2H, d, J=9 Hz), 7.43 (2H, d, J=9 Hz), 7.23 (2H, d, J=9 Hz), 6.98 (2H, d, J=9 Hz), 470-4.64 (2H, m), 4.09 (2H, t, J=6 Hz), 3.38 (2H, q, J=6 Hz), 3.18-3.08 (3H, m), 3.00 (1H, dd, J=14 Hz, 11 Hz), 2.47-2.36 (2H, m), 1.99-1.91 (2H, m).
EJEMPLO 82 N-(2-Amino-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencinetiP-4-(4,4,4- tr¡fluorobutoxi)benzamida (Compuesto Ejemplar No. 1009) (82a) Acido 2-([4-(4,4.4-tr¡fluorobutoxi)benzoil]amino)-3-[4-(trif uorometox¡)fenil]propanóico Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 70 (70a) se llevó a cabo utilizando ácido 4-(4,4,4-trifluorobutoxi)benzóico (6.21 g) preparado en el ejemplo 81 (81a) y clorhidrato del ácido 2-amino-3-[4- (trifluorometoxi)fenil]propanóico (7.20 g) preparado en el ejemplo de referencia 2 para producir 11.4 g del compuesto del título (polvo de color blanco). MS (ESI) m/z: 480 [M + Hf , 478 [M -_Hf; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 1279 (1 H, brs), 8.54 (1 H, d, J=8 Hz), 7.77 (2H, d, J=9 Hz), 7.41 (2H, d, J=9 Hz), 7.25 (2H, d, J=9 Hz), 6.99 (2H, d, J=9 Hz), 4.61-4.56 (1 H, m), 4.09 (2H, t, J=6 Hz), 3.21 (1H, dd, J=14 Hz, 4 Hz), 3.09 (1 H, dd, J=14 Hz, 11 Hz), 2.49-2.36 (2H, m), 1.98-1.91 (2H, m). (82b) N-(2-Amino-2-oxo-1-f4-(trifluorometoxi)bencil]etil)-4-(4.4.4-tr¡fluorobutoxi)benzamida Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 32 (32c) se llevó a cabo utilizando ácido 2-{[4-(4,4,4-trifluorobutoxi)benzoil]amino}-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]propanóico (360 mg) preparado en el ejemplo 82 (82a) y amoniaco (600 µL, solución de metanol 2 M) para producir 122 mg del compuesto del título (polvo de color blanco). (En este caso, DMF se utilizó en lugar de metanol.) MS (ESI) m/z: 479 [M + Hf , 477 [M - Hf ; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.37 (1H, d, J=8 Hz), 7.77 (2H, d, J=9 Hz), 7.54 (1 H, brs), 7.44 (2H, d, J=9 Hz), 7.24 (2H, d, J=9 Hz), 7.09 (1 H, brs), 6.97 (2H, d, J=9 Hz), 4.65-4.59 (1 H, m), 4.08 (2H, t, J=6 Hz), 3.12 (1 H, dd, J=14 Hz, 4 Hz), 3.01 (1H, dd, J=14 Hz, 11 Hz), 2.47-2.36 (2H, m), 1.98-1.91 (2H, m).
EJEMPLO 83 N-f2-(Metilamino)-2-oxo-1-f4-(trífluorometoxi)bencinetiP-4-(4,4.4- trifluorobutoxpbenzamida (Compuesto Ejemplar No. 1014) Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 32 (32c) se llevó a cabo utilizando ácido 2-{[4-(4,4,4-trifluorobutoxi)benzoil]amino}-3-[4- (trifluorometoxi)fenil]propanóico (360 mg) preparado en el ejemplo 82 (82a) y metilamina (450 µL, solución de metanol 2 M) para producir 270 mg del compuesto del título (polvo de color blanco). (En este caso, DMF se utilizó en lugar de metanol.) MS (ESI) m/z: 493 [M + Hf , 491 [M - Hf ; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.45 (1 H, d, J=8 Hz), 8.00 (1 H, q, J=4 Hz), 7.79 (2H, d, J=9 Hz), 7.42 (2H, d, J=9 Hz), 7.24 (2H, d, J=9 Hz), 6.98 (2H, d, J=9 Hz), 4.65-4.59 (1H, m), 4.09 (2H, t, J=6 Hz), 3.11 (1 H, dd, J=14 Hz, 4 Hz), 3.00 (1 H, dd, J=14 Hz, 11 Hz), 2.61 (3H, d, J=5 Hz), 2.48-2.36 (2H, m), 1.98-1.91 (2H, m).
EJEMPLO 84 2-Fluoro-N 2-í(2-hidroxietil)am¡nol-2-oxo-1-r4- (trif1uorometoxi)bencil]etiP-4-(313,3-trifluoropropoxi)benzamida (84a) Acido 2-Fluoro-4-(3.3,3-trifluoropropoxi)benzóico Se añadió carbonato de potasio (663 mg) a una solución de 2-butanona (6 mL) de metil 2-fluoro-4-hidroxibenzoato (compuesto descrito en la Patente de E.U.A. No. 5990142 A1 , 340 mg) y 3,3,3-trifluoropropil trifluorometansulfonato (compuesto descrito en Tetrahedron, (1988), 44, 5375- 5388, 590 mg). La mezcla se agitó a 75°C por 1.5 horas, y luego el solvente se evaporó. Al residuo obtenido se le añadieron metanol (8 mL) y una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M (2 mL). La mezcla se agitó a 60°C-por_1.5 horas, y los solventes (principalmente metanol) se evaporaron. Al residuo se le añadió agua (15 mL), y la mezcla se cambió a acida mediante la adición de ácido clorhídrico 1 M a la misma mientras se continuaba la agitación. El precipitado sólido cristalino se recolectó mediante filtración, se lavó con agua, y se secó bajo presión reducida para producir 203 mg del compuesto del título (cristal de color blanco, rendimiento: 40%). MS (ESI) m/z: 251 [M - Hf ; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 12.91 (1H, brs), 7.83 (1H, t, J=9 Hz), 6.96 (1H, dd, J=13 Hz, 2 Hz), 6.89 (1 H, dd, J=9 Hz, 2 Hz), 4.30 (2H, t, J=6 Hz), 2.88-276 (2H, m). (84b) Acido 2-{[2-fluoro-4-(3,3,3-tr¡fluoropropox¡)benzoil]amino)-3-í4-(trifluorometoxi)fenil]propanóico Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 70 (70a) se llevó a cabo utilizando ácido 2-fluoro-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzóico (177 mg) preparado en el ejemplo 84 (84a) y clorhidrato del ácido 2-amino-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]propanóico (200 mg) preparado en el ejemplo de referencia 2 para producir 317 mg del compuesto del título (polvo de color blanco). MS (ESI) m/z: 484 [M + Hf , 482 [M - Hf ; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 12.85 (1 H, brs), 8.24 (1 H, dd, J=8 Hz, 4 Hz), 7.49 (1 H, t, J=9 Hz), 7.37 (2H, d, J=9 Hz), 7.24 (2H, d, J=8 Hz), 6.92 (1 H, dd, J=13 Hz, 2 Hz), 6.84 (1H, dd, J=9 Hz, 2 Hz), 4.62-4.56 (1 H, m), 4.26 (2H, t, J=6 Hz), 3.20 (1 H, dd, J=14 Hz, 5 Hz), 3.07 (1 H, dd, J=14 Hz, 10 Hz), 2.85-274 (2H, m). (84c) 2-Fluoro-N-(2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1-l4- (trifluorometoxi)benc¡l]etil)-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 32 (32c) se llevó a cabo utilizando ácido 2-{[2-fluoro-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzoil]amino}-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]propanóico (145 mg) preparado en el ejemplo 84 (84b) y 2-aminoetanol (22 µL) para producir 128 mg del compuesto del título (polvo de color blanco). (En este caso, DMF se utilizó en lugar de metanol.) MS (ESI) m/z: 527 [M + Hf , 525 [M - Hf ; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.12 (1 H, t, J=5 Hz), 8.02 (1 H, dd, J=8 Hz, 6 Hz), 7.53 (1 H, t, J=9 Hz), 7.35 (2H, d, J=9 Hz), 7.22 (2H, d, J=8 Hz), 6.92 (1H, dd, J=13 Hz, 2 Hz), 6.84 (1 H, dd, J=9 Hz, 3 Hz), 472-4.66 (2H, m), 4.26 (2H, t, J=6 Hz), 3.38 (2H, q, J=6 Hz), 3.17-3.07 (3H, m), 2.96 (1 H, dd, J=13 Hz, 9 Hz), 2.86-274 (2H, m).
EJEMPLO 85 N 2-r(2-hidroxietil)amino1-2-oxo-1-r4-(trífluorometoxi)benc?net»P-4-(2.2.2- trifluoroetoxpbenzamida (Compuesto Ejemplar No. 754) (85a) N-f4-(2.2,2-Trifluoroetoxi)benzoillqlicina Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1 b) se llevó a cabo utilizando ácido 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzóico (compuesto descrito en Chem. Pharm. Bull., (1996), 44, 314-327, 2.00 g) para producir 849 mg del compuesto del título (polvo de color blanco). MS (ESI) m/z: 278 [M + Hf , 276 [M - Hf ; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 12.56 (1 H, brs), 8.75 (1 H, t, J=5 Hz), 7.87 (2H, d, J=9 Hz), 7.14 (2H, d, J=9 Hz), 4.85 (2H, q, J=9 Hz), 3.90 (2H, d, J=6 Hz). (85b) N-i2-í(2-hidroxietil)aminol-2-oxo-1-[4- (trifluorometox¡)bencil]etil)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1 c) se llevó a cabo utilizando N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoil]glicína (300 mg) preparado en el ejemplo 85 (85a) y 4-(trifluorometoxi)benzaldehido (162 µL) para producir la oxazolona correspondiente (270 mg). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1d) se llevó a cabo utilizando 265 mg de esta oxazolona para producir 303 mg de N-{(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida (sólido amorfo de color blanco). MS (FAB) m/z: 493 [M + Hf ; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 9.86 (1 H, brs), 8.10 (1 H, t, J=6 Hz), 7.99 (2H, d, J=9 Hz), 7.64 (2H, d, J=9 Hz), 7.34 (2H, d, J=9 Hz), 7.18 (2H, d, J=9 Hz), 7.18 (1H, s), 4.90 (1 H, d, J=9 Hz), 4.86 (1H, d, J=9 Hz), 4.63 (1 H, t, J=5 Hz), 3.44 (2H, q, J=6 Hz), 3.23 (2H, q. J=6 Hz).
Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1e) se llevó a cabo utilizando N-{(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida (360 mg) para producir 220 mg del compuesto del titulo (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 495 [M + Hf; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.49 (1 H, d, J=9 Hz), 8.09 (1 H, t, J=5 Hz), 7.81 (2H, d, J=9 Hz), 7.44 (2H, d, J=9 Hz), 7.24 (2H, d, J=9 Hz), 7.10 (2H, d, J=9 Hz), 4.81 (2H, q, J=9 Hz), 471-4.62 (2H, m), 3.41-3.35 (2H, m), 3.18-3.08 (3H, m), 3.00 (1 H, dd, J=14 Hz, 11 Hz).
EJEMPLO 86 N-(1-r3-Fluoro-4-(trifluorometil)bencil]-2-f(2-hidroxietiPamino1-2-oxoetiP- 4-(3.3.3-trifluoropropoxí)benzamida Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1 c) se llevó a cabo utilizando N-[4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzoil]glicina (300 mg) preparada en el ejemplo 33 (33a) y 3-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído (208 mg) para producir la oxazolona correspondiente (274 mg). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1d) se llevó a cabo utilizando toda esta oxazolona para producir 281 mg de N-((Z)-2-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida (polvo de color amarillo). MS (FAB) m/z: 509 [M + Hf ; H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (500 MHz, DMSO-d6) d ppm: 9.90 (1 H, s), 8.23 (1 H, t, J=6 Hz), 7.96 (2H, d, J=9 Hz), 7.76 (1 H, t, J=8 Hz), 7.58 (1H, d, J=13 Hz), 7.52 (1 H, d, J=8 Hz), 7.14 (1 H, s), 7.09 (2H, d, J=9 Hz), 4.65 (1 H, t, J=6 Hz), 4.30 (2H, t, J=6 Hz), 3.45 (2H, q, J=6 Hz), 3.24 (2H, q, J=6H), 2.89-277 (2H, m). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1 e) se llevó a cabo utilizando N-((Z)-2-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida (195 mg) para producir 156 mg del compuesto del título (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 511 [M + Hf; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (500 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.48 (1H, d, J=9 Hz), 8.11 (1 H, t, J=6 Hz), 7.79 (2H, d, J=9 Hz), 7.67 (1 H, t, J=8 Hz), 7.46 (1 H, d, J=12 Hz), 7.36 (1 H, d, J=8 Hz), 7.01 (2H, d, J=9 Hz), 476-472 (1 H, m), 4.69 (1 H, t, J=5 Hz), 4.26 (2H, t, J=6 Hz), 3.39 (2H, d, J=6 Hz), 3.21-3.13 (3H, m), 3.07 (1H, dd, J=14 Hz, 11 Hz), 2.85-276 (2H, m).
EJEMPLO 87 N-(2-Amino-2-oxo-1-r4-(trifluorometoxi)bencinetiP-4-f4- (trifluorometil.fenoxilbenzamida (Compuesto Ejemplar No. 1064) Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1d) se llevó a cabo utilizando oxazolona (502 mg) obtenida en el procedimiento de preparación del ejemplo 42 y amoniaco (1.53 mL, solución de etanol 2 M) para producir 286 mg de N-{(Z)-1-(aminocarbonil)-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]benzamida (sólido amorfo de color blanco). MS (FAB) m/z: 511 [M + Hf ; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 9.92 (1H, s), 8.06 (2H, d, J=9 Hz), 7.79 (2H, d, J=9 Hz), 7.68-7.64 (3H, m), 7.36 (2H, d, J=9 Hz), 7.26-7.19 (6H, m). Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 1 (1 e) se llevó a cabo utilizando N-{(Z)-1-(aminocarbonil)-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]benzamida (172 mg) para producir 159 mg del compuesto del título (polvo de color blanco). MS (FAB) m/z: 513 [M + Hf; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.56 (1 H, d, J=9 Hz), 7.89 (2H, d, J=9 Hz), 7.77 (2H, d, J=9 Hz), 7.58 (1 H, brs), 7.45 (2H, d, J=9 Hz), 7.26 (2H, d, J=9 Hz), 7.21 (2H, d, J=9 Hz), 7.16 (2H, d, J=9 Hz), 7.13 (1 H, brs), 4.69-4.63 (1 H, m), 3.14 (1 H, dd, J=14 Hz, 4 Hz), 3.02 (1 H, dd, J=14 Hz, 11 Hz).
EJEMPLO 88 N-(2-(Metilamino)-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencinetiP-4-f4- (trifluorometil)fenoxi]benzamida (Compuesto Ejemplar No. 1069) (88a) Acido 3-f4-,trifluorometoxi)fen¡n-2-(.4-,4- (trifluorometil)fenoxpbenzoil)amino)propanóico Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 70 (70a) se llevó a cabo utilizando ácido 4-[4-(trifluorometil)fenoxi]benzóico (compuesto descrito en la Publicación Internacional No. WO 04/14844, 446 mg) para producir 724 mg del compuesto del título (polvo de color blanco). 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 12.81 (1 H, brs), 8.76 (1 H, d, J=8 Hz), 7.88 (2H, d, J=9 Hz), 7.77 (2H, d, J=9 Hz), 7.44 (2H, d, J=9 Hz), 7.27 (2H, d, J=9 Hz), 7.22 (2H, d, J=9 Hz), 7.18 (2H, d, J=9 Hz), 4.67-4.61 (1 H, m), 3.23 (1 H, dd, J=14 Hz, 4 Hz), 3.11 (1 H, dd, J=14 Hz, 11 Hz). (88b) N-(2-(Metilamino)-2-oxo-1-f4-(tr¡fluorometoxi)bencil1etil)-4-[4-(trifluorometil)fenoxilbenzamida Una reacción similar a aquella descrita en el ejemplo 32 (32c) se llevó a cabo utilizando ácido 3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2-({4-[4-(trifluorometil)fenoxi]benzoil}amino)propanóico (720 mg) preparado en el ejemplo 88 (88a) y metilamina (798 µL, solución de metanol 2 M) para producir 330 mg del compuesto del título (polvo de color blanco). (En este caso, DMF se utilizó en lugar de metanol.) MS (FAB) m/z: 527 [M + Hf ; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.63 (1 H, d, J=9 Hz), 8.03 (1 H, q, J=4 Hz), 7.89 (2H, d, J=9 Hz), 7.77 (2H, d, J=9 Hz), 7.43 (2H, d, J=9 Hz), 7.25 (2H, d, J=9 Hz), 7.20 (2H, d, J=9 Hz), 7.16 (2H, d, J=9 Hz), 4.68-4.62 (1 H, m), 3.12 (1 H, dd, J=14 Hz, 5 Hz), 3.01 (1 H, dd, J=14 Hz, 11 Hz), 2.61 (3H, d, J=5 Hz).
EJEMPLO 89 N-.(1S)-2-(Metilamino)-2-oxo-1-r4-(trifluorometoxi)bencinetiP-4-(3.3.3- trifluoropropoxpbenzamida (Compuesto Ejemplar No. 959) N-{2-(Metilamino)-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]etil}-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida preparada en el ejemplo 69 se sometió a separación por CLAR bajo condiciones como en el ejemplo 10 para producir el compuesto del título. Tiempo de retención: S-isómero 17 minutos, R-isómero 64 minutos. No se reconoció ningún R-isómero mediante análisis CLAR de este compuesto bajo las siguientes condiciones, y por lo tanto se confirmó que la pureza óptica fue del 99% o mayor. [Condiciones de análisis] columna: CHIRALPAK AD-H (elaborada por Daicel Chemical Industries, Ltd., diámetro interno: 0.46 cm, longitud: 25 cm), fase móvil: metanol, velocidad de flujo: 1.0 mL/min, temperatura: 25°C, detección 254 nm (UV), tiempo de retención: R-isómero 4.8 minutos, S-isómero 31.4 minutos.
EJEMPLO 90 N (1S)-2-Amino-2-oxo-1-r4-(trifluorometoxi)bencil1etiP-4-(3.3.3- trifluoropropoxpbenzamida (Compuesto Ejemplar No. 954) N-{2-Amino-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]etil}-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida preparada en el ejemplo 80 se sometió a separación por CLAR bajo condiciones como en el ejemplo 10 para producir el compuesto del título. Tiempo de retención: S-isómero 22 minutos, R-isómero 147 minutos. No se reconoció ningún R-isómero mediante análisis CLAR de este compuesto bajo condiciones como en el ejemplo 10, y por lo tanto se confirmó que la pureza óptica fue del 99% o mayor. Tiempo de retención: S-isómero 17.9 minutos, R-isómero 29.7 minutos.
EJEMPLO 91 N-f(1S)-2-f(2-Fluoroetil)aminol-2-oxo-1-r4-(trifluorometoxi)bencinetil -4- (3.3.3-trifluoropropoxi)benzamida (Compuesto Ejemplar No. 999) N-{2-[(2-Fluoroetil)amino]-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]etil}- 4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida preparada en el ejemplo 78 se sometió a separación por CLAR bajo condiciones como en el ejemplo 10 para producir el compuesto del título. Tiempo de retención: S-isómero 26 minutos, R-isómero 165 minutos. No se reconoció ningún R-isómero mediante análisis CLAR de este compuesto bajo condiciones como en el ejemplo 10, y por lo tanto se confirmó que la pureza óptica fue del 99% o mayor. Tiempo de retención: S-isómero 13.5 minutos, R-isómero 15.9 minutos.
EJEMPLO DE REFERENCIA 1 ter-Butil 2-amino-3-r4-(trifluorometoxi)fenil1propanoato (M. ter-Butil 2-[(difenilmetilen)amino1-3-f4-(trifluorometoxi)fenillpropanoato 1-(Bromometil)-4-(trifluorometoxi)benceno (1.23 mL, 7.7 milimoles) y sulfato ácido de tetrabutilamonio (2.85 g, 8.4 milimoles) se añadieron a una solución de cloruro de metileno (50 mL) de ter-butilo [(difenilmetilen)amino]acetato (compuesto descrito en J. Org. Chem., (1982), 47, 2663-2666, 2.07 g, 7.0 milimoles) a temperatura ambiente de conformidad con el método descrito en el documento (J. Org. Chem., (1995), 60, 601-607), y subsecuentemente una solución acuosa de hidróxido de sodio al 10% (21 mL) se le añadió a la misma. La mezcla se agitó vigorosamente por 1.5 horas, y luego a la solución de reacción se le añadió agua. La mezcla resultante se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se recolectó, se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano a n-hexano:acetato de etilo, 19:1 y 9:1 , V/V) dos veces para producir 2.55 g del compuesto del título (polvo de color blanco, rendimiento: 78%). MS (FAB) m/z: 470 [M + Hf; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 7.67 (2H, d, J=8 Hz), 7.40-7.27 (6H, m), 7.07 (2H, d, J=9 Hz), 7.04 (2H, d, J=9 Hz), 6.61 (2H, brd, J=6 Hz), 4.08 (1 H, dd, J=9 Hz, 4 Hz), 3.22 (1H, dd, J=14 Hz, 4 Hz), 3.16 (1 H, dd, J=14 Hz, 9 Hz), 1.44 (9H, s). (1b) ter-Butil 2-amino-3-[4-(tr¡fluorometoxi)fenil]propanoato De conformidad con el método descrito en el documento (J. Am. Chem. Soc, (2003), 125, 5139-5151), una solución acuosa de ácido cítrico 1 M (52 mL) se le añadió a una THF (52 mL) solución de ter-butil 2-[(difenilmetilen)amino]-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]propanoato (2.44 g, 5.21 milimoles) preparada en el ejemplo de referencia 1 (1a). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. La solución de reacción (principalmente THF) se evaporó, se neutralizó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio, y luego se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo, 94:6, 3:7, y 1 :9, V/V) para producir 1.5 g del compuesto del título (aceite incoloro, rendimiento: 95%). MS (FAB) m/z: 306 [M + Hf ; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (500 MHz, CDCI3) d ppm: 7.25 (2H, d, J=8 Hz), 7.15 (2H, d, J=8 Hz), 3.59 (1 H, dd, J=7 Hz, 6 Hz), 3.01 (1H, dd, J=14 Hz, 6 Hz), 2.87 (1H, dd, J=14 Hz, 7 Hz), 1.41 (9H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 2 Clorhidrato del ácido 2-amino-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]propanóico Una solución ácido clorhídrico 6 N (1 mL) de ter-butilo 2- [(difenilmetilen)amino]-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]propanoato (64 mg, 0.136 milimoles) preparado en el ejemplo de referencia 1 (1a) se calentó bajo reflujo por 6 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se lavó con dietil éter para producir 35 mg del compuesto del título (polvo de color blanco, rendimiento: 91%).
EJEMPLO DE REFERENCIA 3 Clorhidrato del ácido (2S)-2-Amino-3-[4-(trifluorometoxi)feninpropanóico Este compuesto se preparó de conformidad con los siguientes dos tipos de métodos, a partir de (3a) a (3c) o a partir de (3d) a (3g). (3a) ter-Butilo (2S)-2-[(difenilmetilen)amino,-3-[4- (tr¡fluorometoxi)fenippropanoato Se añadieron 1-(Bromometil)-4-(trifluorometoxi)benceno (28.1 g, 0.110 moles) e hidróxido de potasio al 50% (225 mL, 2.00 moles) a una suspensión de tolueno (1 L) de ter-butil [(difenilmetilen)amino]acetato (29.5 g, 0.10 moles) y cloruro de N-(9-antracenilmetil)cinconidinio (5.79 g, 0.01 moles) bajo enfriamiento con hielo con agitación. La mezcla se agitó vigorosamente a la misma temperatura por 3.25 horas y luego se separó en una capa orgánica y una capa acuosa. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (200 mL), y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada, y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografia en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo, 20:1 , 15:1 , y 10:1 , V/V) para producir 41.2 g del compuesto del título (mezcla de un aceite de color amarilloo y un sólido de color amarillo, rendimiento: 88%, pureza óptica: 88%). [Condiciones de análisis] columna: CHIRALCEL OD-H (elaborada por Daicel Chemical Industries, Ltd., diámetro interno: 0.46 cm, longitud: 25 cm), fase móvil: n-hexano/isopropanol = 99/1 , velocidad de flujo: 1.0 mL/min, temperatura: 40°C, detección 254 nm (UV), tiempo de retención: S-isómero 4.2 minutos, R-isómero 5.8 minutos. (3b) Clorhidrato del ácido (2S)-2-Amino-3-14-(trifluorometoxi)fenillpropanóico Una solución de ácido clorhídrico 6 N (400 mL) de ter-butil (2S)-2-[(difenilmetilen)amino]-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]propanoato (41.2 g, 877 milimoles) preparado en el ejemplo de referencia 3 (3a) se calentó bajo reflujo por 3 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se lavó con dietil éter para producir 23.8 g de un cristal sin purificar (polvo de color blanco, rendimiento: 95%, pureza óptica: 84%). El sólido cristalino sin purificar (200 mg) se recristalizó a partir de ácido clorhídrico 1 N (1.5 mL) para producir 120 mg del compuesto del título (cristal incoloro, rendimiento: 60%). No se reconoció ningún R-isómero en este compuesto mediante análisis CLAR de conformidad con el método descrito en el ejemplo de referencia 3 (3c), y por lo tanto se confirmó que la pureza óptica fue del 99% o mayor. (3c) Determinación de la pureza óptica del clorhidrato del ácido (2S)-2-amino-3-[4-(trifluorometoxi)fenillpropanóico El clorhidrato del ácido (2S)-2-amino-3-[4- (trifluorometoxi)fenil]propanóico (3 mg) preparado en el ejemplo de referencia 3 (3b) se disolvió en hidróxido de sodio 0.5 N (100 µL), y luego se le añadió al mismo cloruro de (benciloxi)carbonilo (ZCI, 5 µL). La mezcla resultante se agitó, y luego se le añadió agua (100 µL) a la misma. La mezcla resultante se cambió a acida con ácido clorhídrico 1 N (50 µL) y se extrajo con acetato de etilo (300 µL) para obtener el ácido (2S)-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]propanóico correspondiente. La pureza óptica se determinó mediante CLAR bajo las siguientes condiciones. [Condiciones de análisis] columna: CHIRALPAK AD-H (elaborada por Daicel Chemical Industries, Ltd., diámetro interno: 0.46 cm, longitud: 25 cm), fase móvil: n-hexano/isopropanol/ácido trifluoroacético = 90/10/0.1 , velocidad de flujo: 0.5 mL/min, temperatura: 25°C, detección 254 nm (UV), tiempo de retención: S-isómero 28.9 minutos, R-isómero 31.9 minutos. (3d) 2-Metil-4-[4-(trifluorometoxi)benciliden]-1.3-oxazol-5(4H)-ona Una mezcla de N-acetilglicina (5.00 g, 42.7 milimoles), 4-trifluorometoxibenzaldehído (9.30 g, 47.0 milimoles), acetato de sodio (4.55 g, 55.5 milimoles), y anhídrido acético (20 mL, 213 milimoles) se agitó a 120°C por 1 hora, y luego se enfrió a temperatura ambiente. Después del enfriamiento adicional con hielo, el precipitado sólido de color amarillo se suspendió en agua. La sustancia insoluble se recolectó mediante filtración, se lavó con agua, y se secó mediante calentamiento bajo presión reducida para producir 10.7 g del compuesto del título (cristal de color café amarillento, rendimiento: 92%). MS (El) m/z: 271 [Mf ; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (500 MHz, CDCI3) d ppm: 8.13 (2H, d, J=9 Hz), 7.28 (2H, d, J=9 Hz), 7.11 (1 H, s), 2.42 (3H, s). (3e) Metilo 2-(acetilamino)-3-[4-(trifluorometoxi)fen¡npropanoato N-etil-N, N-diisopropilamina (2.50 g, 19.4 milimoles) se le añadió a una solución de metanol (50 mL) de 2-metil-4-[4-(trifluorometoxi)benciliden]-1 ,3-oxazol-5(4H)-ona (5.00 g, 18.4 milimoles) preparado en el ejemplo de referencia 3 (3d), a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 60°C por 4 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y luego se le añadió a la misma 10% de paladio-carbón (en húmedo, 2.2 g) . La mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (balón de goma) a temperatura ambiente por 2 horas. La solución de reacción se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo, 1 :1 y 4:5, V/V) para producir 4.56 g del compuesto del titulo (cristal de color amarillo claro, rendimiento: 81 %). MS (FAB) m/z: 306 [M + Hf ; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.33 (1 H, d, J=7 Hz), 7.32 (2H, d, J=9 Hz), 7.25 (2H, d, J=9 Hz), 4.48-4.42 (1 H, m), 3.59 (3H, s), 3.04 (1 H, dd, J=14 Hz, 5 Hz), 2.90 (1 H, dd, J=14 Hz, 9 Hz), 1.78 (3H, s). (3f) Metilo (2S)-2-(acetilamino)-3-14- (trifluorometoxi)fenillpropanoato Metilo 2-(acetilamino)-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]propanoato (160 mg) preparado en el ejemplo de referencia 3 (3e) se separó mediante CLAR bajo las siguientes condiciones para producir 74.5 mg del compuesto del título. [Condiciones de fraccionamiento] columna: CHIRALPAK AD-H (elaborada por Daicel Chemical Industries, Ltd., diámetro interno: 2 cm, longitud: 25 cm), fase móvil: etanol/n-hexano = 1/4, velocidad de flujo: 5.0 mlJmin, temperatura: temperatura ambiente, detección 210 nm (UV), tiempo de retención: S-isómero 50 minutos, R-isómero 19 minutos. No se reconoció ningún R-isómero mediante análisis CLAR de este compuesto bajo las siguientes condiciones, y por lo tanto se confirmó que la pureza óptica fue del 99% o mayor.
[Condiciones de análisis] columna: CHIRALCEL OD-H (elaborada por Daicel Chemical Industries, Ltd., diámetro interno: 0.46 cm, longitud: 25 cm), fase móvil: n-hexano/isopropanol = 9/1 , velocidad de flujo: 1.0 mL/min, temperatura: 40°C, detección 210 nm (UV), tiempo de retención: S-isómero 9.5 minutos, R-isómero 7.6 minutos. (3q) Clorhidrato del ácido (2S)-2-Amino-3-l4- (trifluorometoxi)fenillpropanóico Una solución de ácido clorhídrico 6 N (330 µL) de metil (2S)-2-(acetilamino)-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]propanoato (29.9 mg, 0.098 milimoles) preparado en el ejemplo de referencia 3 (3f) se agitó a 100°C por 4 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido fue azeotropado con tolueno, se lavó con dietil éter, y se secó bajo presión reducida para producir 26 mg del compuesto del título (polvo de color blanco, rendimiento: 93%).
EJEMPLO DE REFERENCIA 4 Clorhidrato del ácido (2S)-2-Amino-3-f4-(difluorometoxi)feninpropanóico O H,N. OH La preparación se llevó a cabo de conformidad con los métodos descritos en el ejemplo de referencia 3 (3a) a (3c). (4a) ter-Butil (2S)-3-f4-(difluorometoxi)fenill-2- [(difenilmetilen)aminolpropanoato MS (ESI) m/z: 452 [M + Hf, 450 [M - Hf ; 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 7.68-7.66 (2H, m), 7.40-7.27 (6H, m), 7.05 (2H, d, J=9 Hz), 6.95 (2H, d, J=9 Hz), 6.65 (2H, brd, J=8 Hz), 6.46 (1 H, t, J=74 Hz), 4.09 (1 H, dd, J=9 Hz, 4 Hz), 3.21 (1 H, dd, J=13 Hz, 4 Hz), 3.14 (1 H, dd, J=13 Hz, 9 Hz), 1.44 (9H, s).
[Condiciones de análisis] columna: CHIRALCEL OD-H (elaborada por Daicel Chemical Industries, Ltd., diámetro interno: 0.46 cm, longitud: 25 cm), fase móvil: n-hexano/isopropanol = 99/1 , velocidad de flujo: 0.5 mL/min, temperatura: 40°C, detección 254 nm (UV), tiempo de retención: S-isómero 28 minutos, R-isómero 43 minutos. (4b) Clorhidrato del ácido (2S)-2-amino-3-14- (difluorometoxi)feniripropanóico El derivado de N-benciloxicarbonilo correspondiente se derivó, y se determinó su pureza óptica. [Condiciones de análisis] columna: CHIRALPAK AD-H (elaborada por Daicel Chemical Industries, Ltd., diámetro interno: 0.46 cm, longitud: 25 cm), fase móvil: n-hexano/isopropanol/ácido trifluoroacético = 90/10/0.1 , velocidad de flujo: 0.5 mL/min, temperatura: 25°C, detección 210 nm (UV), tiempo de retención: S-isómero 63 minutos, R-isómero 59 minutos.
EJEMPLO DE REFERENCIA 5 Clorhidrato del ácido (2S)-2-am¡no-3-[4-(trifluorometil)feninpropanóico La preparación se llevó a cabo de conformidad con los métodos descritos en el ejemplo de referencia 3 (3a) a (3c). (5a) ter-Butil (2S)-2-f(difenilmetilen)amino]-3-14- (trifluorometil)fenillpropanoato [Condiciones de análisis] las mismas que aquellas en el ejemplo de referencia 4 (4a), tiempo de retención: S-isómero 15 minutos, R-isómero 23 minutos. (5b) Clorhidrato del ácido (2S)-2-amino-3-14- (trifluorometil)fenillpropanóico El derivado de N-benciloxicarbonilo correspondiente se derivó, y se determinó su pureza óptica. [Condiciones de análisis] las mismas que aquellas en el ejemplo de referencia 4 (4b), tiempo de retención: S-isómero 35 minutos, R-isómero 39 minutos.
EJEMPLO DE REFERENCIA 6 Acetato de 2-(((2S)-2-amino-3-f4- (trifluorometoxi)feninpropanoiPamino)etilo Í6al Acido (2S)-2-([(benciloxi)carbonil1amino)-3-[4- (tr¡fluorometoxi)fen¡l]propanóico ZCI (10.2 mL, 71.2 milimoles) e hidróxido de sodio 1 N (71.2 mL, 71.2 milimoles) se añadieron simultáneamente gota a gota durante 10 minutos a una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (135 mL, 135 milimoles) de clorhidrato del ácido (2S)-2-amino-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]propanóico (18.5 g, 64.8 milimoles) bajo enfriamiento con hielo con agitación. La mezcla se agitó a temperatura ambiente 1 hora. La solución de reacción se lavó con dietil éter (100 mL), y a la capa acuosa se le añadió ácido clorhídrico 1 N (56 mL). El precipitado de color blanco se recolectó mediante filtración, se lavó con agua, y se secó mediante calentamiento bajo presión reducida para producir 24.4 g del compuesto del título (polvo de color blanco, rendimiento: 98%). MS (FAB) m/z: 384 [M + Hf 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 7.34-7.22 (10H, m), 4.97 (2H, s), 4.09-4.04 (1 H, m), 3.11 (1 H, dd, J=13 Hz, 4 Hz), 2.90 (1 H, dd, J=13 Hz, 10 Hz). (6b) Bencil (1S)-2-f(2-hidroxietil)aminol-2-oxo-1-l4-(trifluorometoxi)bencilletilcarbamato 2-Aminoetanol (1.62 mL, 26.9 milimoles) y dietil cianofosfato (4.37 mL, 26.9 milimoles) se añadieron a una solución de DMF (82 mL) de ácido (2S)-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]propanóico (9.37 g, 24.4 milimoles) preparado en el ejemplo de referencia 6 (6a), a temperatura ambiente. Luego, a la mezcla resultante se le añadió gota a gota una solución de DMF (10 mL) de trietilamina (3.75 mL, 26.9 milimoles) bajo enfriamiento con hielo con agitación durante 45 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas, y se le añadió acetato de etilo (480 mL) a esta solución de reacción. La mezcla se lavó secuencialmente con agua (480 mL, cuatro veces), hidróxido de sodio 1 N, agua, y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó. El residuo se secó bajo presión reducida para producir 9.36 g del compuesto del título (polvo de color blanco, rendimiento: 90%). MS (FAB) m/z: 427 [M + Hf 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.02 (1 H, t, J=6 Hz), 7.50 (1 H, d, J=9 Hz), 7.36 (2H, d, J=9 Hz), 7.30-7.20 (7H, m), 4.93 (1 H, d, J=13 Hz), 4.90 (1 H, d, J=13 Hz), 4.68 (1 H, t, J=5 Hz), 4.24-4.18 (1 H, m), 3.36 (2H, q, J=6 Hz), 3.15-3.09 (2H, m), 2.98 (1 H, dd, J=13 Hz, 4 Hz), 276 (1 H, dd, J=13 Hz, 10 Hz). (6c) Acetato de 2-(f(2S)-2-amino-3-[4-(trifluorometox¡)fenil]propanoil)am¡no)etilo Una solución de ácido acético bromuro ácido al 30% (13.1 mL, 65.9 milimoles) se le añadió a una solución de ácido acético (4.4 mL) de bencil (1S)-2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]etilcarbamato (9.36 g, 22.0 milimoles) preparado en el ejemplo de referencia 6 (6b) bajo enfriamiento con hielo con agitación. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 horas, y luego se le añadió agua con hielo (300 mL) a la misma. La solución de reacción se lavó con dietil éter (50 mL, tres veces), y subsecuentemente la capa de agua se neutralizó con bicarbonato de sodio (aproximadamente 40 g) y se extrajo con cloruro de metileno (300 mL, tres veces). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó. El residuo se secó bajo presión reducida para producir 5.89 g del compuesto del título (sólido de color amarillo, rendimiento: 80%). MS (FAB) m/z: 335 [M + Hf 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 7.99 (1H, t, J=6 Hz), 7.30 (2H, d, J=9 Hz), 7.22 (2H, d, J=9 Hz), 4.03-3.92 (3H, m), 3.38-3.25 (4H, m), 2.91 (1 H, dd, J=13 Hz, 5 Hz), 2.65 (1 H, dd, J=13 Hz, 8 Hz), 1.98 (3H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 7 Acetato de 2-(((2S)-2-Amino-3-f4- (difluorometoxi)fen¡npropanoiPamino)etilo ^^OAc La preparación se llevó a cabo de conformidad con los métodos descritos en el ejemplo de referencia 6. (7a) Acido (2S)-2-,[(benciloxi)carbon¡namino)-3-[4- (difluorometoxi)fen¡ppropanóico MS (ESI) m/z: 366 [M + Hf 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 7.51 (1H, d, J=8 Hz), 7.34-7.24 (7H, m), 7.17 (1 H, t, J=74 Hz), 7.04 (2H, d, J=9 Hz), 4.95 (2H, s), 4.13-4.08 (1 H, m), 3.05 (1 H, dd, J=14 Hz, 4 Hz), 2.83 (1 H, dd, J=14 Hz, 10 Hz). (7b) Bencil (1S)-1-r4-(difluorometoxi)bencil1-2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxoetilcarbamato MS (ESI) m/z: 409 [M + Hf 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.02 (1H, t, J=6 Hz), 7.48 (1H, d, J=9 Hz), 7.35-7.29 (5H, m), 7.24 (2H, d, J=9 Hz), 7.18 (1H, t, J=74 Hz), 7.07 (2H, d, J=9 Hz), 4.96 (1H, d, J=13 Hz), 4.92 (1H, d, J=13 Hz), 4.69 (1H, t, J=5 Hz), 4.23-4.17 (1H, m), 3.38 (2H, q, J=6 Hz), 3.18-3.09 (2H, m), 2.96 (1H, dd, J=13 Hz, 4 Hz), 2.73 (1H, dd, J=13Hz, 11 Hz). (7c) Acetato de 2-({(2S)-2-amino-3-í4- (difluorometoxi)fenil1propanoil)amino)etilo MS(ESI)m/z:317[M + Hf 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.04 (1H, t, J=5 Hz), 7.22 (2H, d, J=9 Hz), 7.16 (1H, t, J=74 Hz), 7.05 (2H, d, J=9 Hz), 4.04-3.98 (1H, m), 3.39-3.35 (2H, m), 3.30-3.27 (2H, m), 2.89 (1H, dd, J=14 Hz, 6 Hz), 2.63 (1H, dd, J=14 Hz, 8 Hz), 1.99 (3H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 8 Acetato de 2-(.(2S,-2-amino-3-.4- (trifluorometil)fen¡npropanoiPamino)etilo La preparación se llevó a cabo de conformidad con los métodos descritos en el ejemplo de referencia 6. (8a) Acido (2S)-2-{í(benciloxi)carbonillamino)-3-f4- (trifluorometil)fenillpropanóico MS (FAB) m/z: 368 [M + Hf 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 7.59 (2H, d, J=8 Hz), 7.42 (2H, d, J=8 Hz), 7.33-7.25 (6H, m), 4.98 (1 H, d, J=13 Hz), 4.95 (1 H, d, J=13 Hz), 4.11-4.05 (1 H, m), 3.17 (1 H, dd, J=14 Hz, 5 Hz), 2.96 (1 H, dd, J=14 Hz, 9 Hz). (8b) Bencil (1S)-2-[(2-hidroxietil)aminol-2-oxo-1-[4- (trifluorometil)benc¡l]et¡lcarbamato MS (FAB) m/z: 411 [M + Hf 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.07 (1 H, t, J=6 Hz), 7.63 (2H, d, J=8 Hz), 7.55 (1 H, d, J=9 Hz), 7.50 (2H, d, J=8 Hz), 7.34-7.26 (3H, m), 7.22 (2H, d, J=8 Hz), 4.95 (1 H, d, J=13 Hz), 4.91 (1 H, d, J=13 Hz), 4.30-4.24 (1H, m), 4.06-3.96 (1 H, m), 3.40- 3.35 (2H, m), 3.17-3.12 (2H, m), 3.06 (1 H, dd, J=13 Hz, 4 Hz), 2.83 (1 H, dd, J=13 Hz, 11 Hz). (8c) Acetato de 2-(((2S)-2-amino-3-l4- (trifluorometil)fenil]propanoil)am¡no)etilo MS (FAB) m/z: 319 [M + Hf 1H-Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.00 (1 H, t, J=6 Hz), 7.60 (2H, d, J=8 Hz), 7.41 (2H, d, J=8 Hz), 3.40 (1 H, dd, J=8 Hz, 5 Hz), 3.31-3.22 (4H, m), 2.97 (1 H, dd, J=13 Hz, 5 Hz), 2.72 (1 H, dd, J=13 Hz, 8 Hz), 1.97 (3H, s).
EJEMPLO PRUEBA 1 Evaluación de la actividad supresora de la reabsorción ósea de osteoclastos cultivados La actividad supresora de la reabsorción ósea de los compuestos de conformidad con la presente invención se evaluó mediante la observación de la actividad supresora de la reabsorción de la formación de lagunas de osteoclastos de ratón cultivados en una sección de marfil semejante a tejido óseo como un índice de la actividad. Los mielocitos que contenían células precursora del osteoclasto fueron muestreados a partir de los fémures y de las tibias de ratones ddY de 5 a 7 semanas de edad. El cráneo se extrajo a partir de ratones ddY de un dia de edad, y las células que se aislaron mediante digestión con colagenasa y dispasa se utilizaron como células similares a osteoblasto. Los mielocitos y las células similares a osteoblasto se co-cultivaron por 7 días en la presencia de la vitamina D activa o la prostaglandina E2. Las células se cultivaron en un medio esencial mínimo que contenía 10% de suero bovino fetal en un plato de cultivo revestido con gel de colágena a 37°C bajo 5% de concentración de CO2. En medio se cambió al segundo día y al cuarto día. Después del cultivo, los osteoclastos multinucleares (se incluyen osteoclastos y osteoblastos) se aislaron mediante digestión con colagenasa y dispasa y se sembraron de nuevo sobre una sección de marfil. Un compuesto a ser evaluado se le añadió al cultivo a una concentración de 10 a 1000 ng/mL, y las células se cultivaron por dos días. Las células sobre la sección de marfil se removieron, y la sección se tiñó en una solución de hematoxilina por 20 minutos, se lavó, y se secó. Se contó el número de lagunas de reabsorción sobre la sección de marfil visualizadas mediante la tinción bajo un microscopio. Se llevó a cabo una prueba comparativa con un ejemplo control, y se calculó la concentración de inhibición del 50% (IC50) para evaluación.
La IC5o para cada uno de los compuestos descritos en los ejemplos fu de 100 ng/mL o menos. Por lo tanto, se confirmó que los compuestos tuvieron una alta actividad supresora de la reabsorción ósea.
EJEMPLO PRUEBA 2 Evaluación de la actividad de disminución de la concentración de calcio en sangre La concentración del calcio en sangre en un cuerpo vivo se controla de manera estricta y se mantiene de manera constante mediante la absorción intestinal y la excreción urinaria y la liberación (reabsorción ósea) y adhesión (formación de hueso) en los tejidos óseos. En una rata inmadura, la cual es muy activa en la reabsorción ósea y formación de hueso, la concentración del calcio en sangre disminuye significativamente por una fuerte supresión de la reabsorción ósea. La actividad supresora de la reabsorción ósea de los compuestos de conformidad con la presente invención se evaluó al observar las disminuciones en la concentración del calcio en sangre en ratas inmaduras a las que se les administró con los compuestos como un índice de la actividad. La prueba se llevó a cabo utilizando ratas macho Wistar de 4 semanas de edad en ayuno por 12 a 24 horas. Cada compuesto a ser evaluado se suspendió en 0.5% de metil celulosa (MC). La suspensión se administró oralmente a las ratas a una dosis de 5 mL/kg. A las ratas de un grupo control normal se les administró de manera similar con 0.5% de MC sola. Posteriormente, se retiró sangre a partir de la vena yugular de la rata bajo anestesia con éter 6 horas después de la administración de cada compuesto prueba o 0.5% de MC. La sangre se centrifugó inmediatamente (10000 rpm (revoluciones por minuto), 5 minutos) a temperatura ambiente para separar el suero. La concentración de calcio de cada suero se midió mediante un autoanalizador (JEOL, JCA-BM2250). Cinco ratas fueron utilizadas para cada grupo prueba. La evaluación se llevó a cabo mediante una prueba comparativa con el grupo control normal basándose en la relación de disminución de la concentración de calcio en suero (%) calculada de conformidad con la siguiente ecuación: relación de disminución de la concentración del calcio en suero (%) = ([concentración del calcio en suero en los grupos control normales] -(concentración del calcio en suero en el grupo administrado con el compuesto prueba)/[concentración de calcio en suero en el grupo control normal]) x 100. En general, una concentración constante del calcio en sangre se mantiene de manera estricta. Sin embargo, en los compuestos descritos en los ejemplos 3, 4, 7, 18, 19, 20, 22, 23, 25, 31 , 34, 40, y 42, la relación de disminución de la concentración de calcio en suero 6 horas después de la administración oral de 10 mg/kg del compuesto fue de 10% o más. Por lo tanto, los compuestos mostraron una ineficiencia significativa. Este resultado sugiere que la actividad de disminución de la concentración de calcio en suero y la actividad supresora de la reabsorción ósea de los compuestos de conformidad con la presente invención son elevadas.
EJEMPLO PRUEBA 3 Actividad supresora de la disminución de la densidad ósea En la artritis reumatoide, no solamente se observan hinchazón y dolor ocasionado por la artritis sino también disminución de la masa ósea sistémica y destrucción articular ocasionada por un incremento significativo en la reabsorción ósea. Los efectos de los compuestos de conformidad con la presente invención para suprimir la disminución de la masa ósea ocasionada por la artritis se evaluaron utilizando ratas modelo de artritis adjuvante, las cuales exhibieron artritis similar a la artritis reumatoide en humano. La prueba se llevó a cabo utilizando ratas Lewis de 8 semanas de edad. Las células Mycobacterium butiricum eliminadas mediante calor fueron molidas en mortero de ágata, se suspendieron en parafina líquida esterilizada mediante calor seco a una concentración de 2 mg/mL, y se trataron con ultrasonido para preparar un adyuvante. Bajo anestesia con éter, las ratas en un grupo control diferente a un grupo control normal y las ratas del grupo al que se le administró el compuesto prueba se intentaron intradermalmente con 0.05 mL de la adyuvante cada vez (0.1 mL/rata en total) en dos porciones de la base de la cola. Iniciando a partir de los 14 días después de la inyección del adyuvante, a cada rata se administró oralmente con 5 mL/kg de un compuesto prueba suspendido en 0.5% de MC una vez al día por 7 días. Las ratas del grupo control fueron administradas de manera similar con 0.5% de MC sola. Al día 21 después de la inyección del adyuvante, al fémur se le tomó una biopsia. El fémur, después de la remoción de los tejidos suaves, se fijó de manera adecuada, se deshidrató, y se secó con etanol. La densidad ósea del fémur se midió con un analizador de densidad ósea (Aloka, DOS-600 EX-IIIR). Cinco ratas fueron utilizadas para cada para grupo. Los resultados de la prueba se muestran en el cuadro 5 a continuación. La evaluación se llevó a cabo mediante pruebas comparativas con el grupo control normal y el grupo control basándose en la relación de supresión de la disminución de la densidad ósea (%) calculada de conformidad con la siguiente ecuación: Relación de supresión de disminución de la densidad ósea (%) = ((1 - (densidad ósea del fémur en el grupo control normal] - [densidad ósea del fémur en el grupo al que se le administró el compuesto prueba]))/([densidad ósea del fémur en el grupo control normal] - [densidad ósea del fémur en el grupo control])) x 100 CUADRO 5 Compuesto Dosis (mg/kg) Relación de disminución-supresión prueba de la densidad ósea (%) Ejemplo 51 3 85 Ejemplo 59 3 92 Ejemplo 57 3 86 Ejemplo 61 3 75 Ejemplo 64 3 77 Una supresión significativa de la disminución en la densidad ósea se observó después de la administración de los compuestos de conformidad con la presente invención. Por lo tanto, se demostró la eficiencia de los compuestos de conformidad con la presente invención para profilaxis y tratamiento de enfermedades metabólicas óseas e inflamación.
Aplicabilidad industrial Los compuestos de conformidad con la presente invención tienen una baja toxicidad, muestran farmacocinéticas favorables, y tienen una excelente actividad supresora de la reabsorción ósea y una actividad de disminución de la concentración del calcio en sangre y una actividad supresora de la disminución de la masa ósea asociada con estas, y por lo tanto se pueden utilizar para la profilaxis o el tratamiento (en particular, el tratamiento) de las enfermedades metabólicas óseas anteriormente mencionadas, por ejemplo, osteoporosis, hipercalcemia, metástasis ósea del cáncer, enfermedad periodontal, enfermedad ósea de Paget, y osteoartrosis. Por lo tanto, los compuestos son útiles.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Una composición farmacéutica útil como un supresor de la reabsorción del hueso que comprende un compuesto que tiene la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo, RA° o ™ í? o) X en donde, R1 representa un grupo arilo de C6-C?0 que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente a o un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente a; R2 representa un grupo arilo de Ce-Cío que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente a, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente a, o un grupo heterociclilo de 3 a 6 miembros que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente a; y X representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de CrC6, un grupo alcoxi de CrC6 sustituido por un grupo hidroxilo, o un grupo que tiene la fórmula N(R3)R4 (en donde, R3 y R4 son los mismos o son diferentes y cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de CrCß que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, un grupo haloalquilo de CrC6, un grupo hidroxialquilo de CrCe que puede estar protegido por un grupo protector hidroxilo, un grupo alcoxi de CrCe que puede estar sustituido por un grupo hidroxilo, un grupo cicloalquilo de C3-C6 que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente a, un grupo alquenilo de C2-C6 que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente a, un grupo arilo de Ce-Cío que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente a, o un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente a; o R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno unido a R3 y R4, forman un grupo heterociclilo de 3 a 6 miembros que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß), en donde, el grupo sustituyente a es un grupo que consiste de un grupo hidroxilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, grupos alquilamino de C1-C6, grupos dialquilamino de CrC6, grupos cicloalquilamino de C3-C6, un grupo acetamido, átomos de halógeno, grupos alquilo de CrC6 que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, grupos haloalquilo de CrCß, grupos cicloalquilo de C3-C6, grupos heterociclilo de 3 a 6 miembros, grupos cicloalquenilo de C3-C6, grupos arilo de C6-C10 que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?, grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?, grupos alcoxi de CrC6 que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, grupos haloalcoxi de CrC6, grupos alcoxi de CrC6 -alcoxi de C C6 que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, grupos alqueniloxi de C -C6 que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, grupos alquiniloxi de C -C6 que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, grupos cicloalquiloxi de C3-C6, grupos heterocicliloxi de 3 a 6 miembros, grupos ariloxi de Ce-Cío que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?, grupos alquilenoxi de C Ce, grupos alquilendioxi de CrCe, grupos alquiltio de CrCe que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, grupos haloalquiltio de CrCß, grupos alquilsulfonilo de CrC6 que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, grupos haloalquilsulfonilo de CrC6, grupos alquilcarbonilo de d-Cß que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, grupos haloalquilcarbonilo de CrC6, y grupos arilcarbonilo de Ce-Cío que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?; el grupo sustituyente ß es un grupo que consiste de grupos carboxilo, grupos alcoxicarbonilo de CrC6, grupos carbamoilo, grupos ciano, grupos amino, grupos tiol, grupos alquiltio de CrC6, grupos acilo de C2-C6, grupos acetamido, grupos N-arilacetamido de C6-C?0, grupos alcoxicarbonilamido de CrC6, grupos urea, grupos cicloalquilo de C3-C6 que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?, grupos cicloalquenilo de C3-C6, grupos heterociclilo de 3 a 6 miembros, grupos alquenilo de C2-C6 que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?, grupos alquinilo de C2-C6 que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?, grupos arilo de C6-C?0 que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?, grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?, grupos alcoxi de CrC6, grupos ariloxi de C6-C?0 que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?, grupos cicloalquiloxi de C3-C6, y un grupo oxima que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?; y el grupo sustituyente ? es un grupo que consiste de átomos de hidrógeno, grupos hidroxilo, grupos ciano, grupos amino, grupos alquilamino del CrC6, grupos dialquilamino de CrC6, grupos amino cíclico de C2-C6, átomos de halógeno, grupos alquilo de CrCß, grupos cicloalquilo de C3-C6, grupos haloalquilo de d-Cß, grupos alcoxi de CrC6, grupos aciloxi de C2-C6, grupos haloalcoxi de CrC6, grupos cicloalquiloxi de C3-C6, grupos alquilendioxi de CrC6, y grupos fenilo. 2.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque R1 es un grupo fenilo que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente a o un grupo piridilo que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente a. 3.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque R1 es un grupo fenilo que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente a. 4.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque R1 es un grupo fenilo que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo que consiste de grupos alcoxi de Ci-Cß que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, grupos haloalcoxi de CrC6, grupos alqueniloxi de C2-C6, y grupos ariloxi de C6-C?0 que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?. 5.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque R1 es un grupo 4-(propoxi)fenilo, 4-(isobutiloxi)fenilo, 4-[(ciclopropil)metoxi]fenilo, 4-[2-(ciclopropil)etoxi]fenilo, 4-[3-(ciclopropil)propoxi]fenilo, 4- [(ciclobutil)metoxi]fenilo, 4-[(ciclopentil)metoxi]fenilo, 4-[2- (ciclopentil)etoxi]fenilo, 4-[2-(fenil)etoxi]fenilo, 4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]fenilo, 4-[2-(4-clorofenil)etoxi]fenilo, 4-[(2,2-difluorociclopropan-1-il)metoxi]fenilo, 4-(2,2-difluoroetoxi)fenilo, 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenilo, 4-(3,3,3-trifluoropropoxi)fenilo, 4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenilo, 4-[((E)-buten-2-il)oxi]fenilo, 4-[4- (trifluorometil)fenoxi)fenilo, 4-(4-metoxifenoxi)fenilo, 4-(4-clorofenoxi)fenilo, o 4-(4-fluorofenoxi)fenilo. 6.- La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones seleccionadas entre 1 a 5, caracterizada además porque R2 es un grupo arilo de C6-C?0 que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente a. 7 - La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones seleccionadas entre 1 a 5, caracterizada además porque R2 es un grupo fenilo que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente a. 8.- La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones seleccionadas entre 1 a 5, caracterizada además porque R2 es un grupo fenilo que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo que consiste de átomos de halógeno, grupos alquilo de CrCe, grupos haloalquilo de CrCß, grupos cicloalquilo de C3-C6, grupos alcoxi de CrC6, grupos cicloalquiloxi de C3-C6, grupos haloalcoxi de CrC6, grupos alquiltio de CrC6, grupos haloalquiltio de CrC6, y grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros. 9.- La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones seleccionadas entre 1 a 5, caracterizada además porque R2 es un grupo 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-(etil)fenilo, 4- (propil)fenilo, 4-(isopropil)fenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 4-(ciclopropil)fenilo, 4-metoxifenilo, 4-(etoxi)fenilo, 4-(isopropiloxi)fenilo, 4-(ciclopropiloxi)fenilo, 4- (difluorometoxi)fenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 4-(2,2-difluoroetoxi)fenilo, 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenilo, 4-metiltiofenilo, 4-trifluorometiltiofenilo, o 4-(1-pirrolil)fenilo. 10.- La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones seleccionadas entre 1 a 5, caracterizada además porque R2 es un grupo 4-(etil)fenilo, 4-(propil)fenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 4- (ciclopropil)fenilo, 4-(etoxi)fenilo, 4-(isopropiloxi)fenilo, 4-(ciclopropiloxi)fenilo, 4-(difluorometoxi)fenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, o 4-(2,2-dífluoroetoxi)fenilo. 11.- La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones seleccionadas entre 1 a 10, caracterizada además porque X es un grupo que tiene la fórmula N(R3)R4 (en donde, R3 representa un grupo haloalquilo de CrC6, un grupo alquilo de CrC6 que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, o un grupo hidroxialquilo de CrCe que puede estar protegido por un grupo protector hidroxilo; y R4 representa un átomo de hidrógeno). 12.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque R3 es un grupo haloalquilo de CrC6, un grupo hidroxialquilo de CrC6 que puede estar protegido por un grupo protector hidroxilo, un grupo alquil de CrCs-metilo que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, un grupo arilo de C6-C?o-metilo que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, o un grupo cicloalquilo de C3- Cß-metilo que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß. 13.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque R3 es un grupo hidroxialquilo de CrC6 que puede estar protegido por un grupo protector hidroxilo o un grupo cicloalquilo de C3-C6-alquilo de CrCe que puede estar sustituido por un grupo hidroxilo. 14.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque R3 es un grupo hidroxialquilo de C2-C4 que puede estar protegido por un grupo protector hidroxilo o un grupo cicloalquilo de C3-C6-alquilo de C2-C4 que puede estar sustituido por un grupo hidroxilo. 15.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque R3 es un grupo(1-hidroxiciclopropil)metilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-acetoxietilo, 2-(morfolin-4-ilacetoxi)etilo, o 2-(3-carboxipropioniloxi)etilo. 16.- La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones seleccionadas entre 1 a 15, caracterizada además porque la fórmula general (I) es la fórmula general (l-a): 17.- Un compuesto que tiene la fórmula general (I') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde, R5 y R6 son los mismos o son diferentes y cada uno representa independientemente un grupo seleccionado a partir del grupo que consiste de grupos nitro, grupos ciano, grupos amino, grupos alquilamino de CrC6, grupos dialquilamino de CrCß, grupos cicloalquilamino de C3-C6, grupos acetamido, átomos de halógeno, grupos alquilo de CrCe que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, grupos haloalquilo de CrC6, grupos cicloalquilo de C3-C6, grupos heterociclilo de 3 a 6 miembros, grupos cicloalquenilo de C3-C6, grupos arilo de C6-C?o que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?, grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?, grupos alcoxi de CrC6 que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, grupos haloalcoxi de CrC6, grupos alcoxi de CrC6-alcoxi de CrCe que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, grupos alqueniloxi de C2-C6 que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, grupos alquiniloxi de C2-C6 que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, grupos cicloalquiloxi de C3-C6, grupos heterocicliloxi de 3 a 6 miembros, grupos ariloxi de C6-C?0 que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?, grupos alquilenoxi de Cr C6, grupos alquilendioxi de CrC6, grupos alquiltio de CrC6 que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, grupos haloalquiltio de CrC6, grupos alquilsulfonilo de CrC6 que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, grupos haloalquilsulfonilo de CrC6, grupos alquilcarbonilo de CrC6 que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, grupos haloalquilcarbonilo de CrC6, y grupos arilcarbonilo de C6-C?0 que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?; R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C6, un grupo alcoxi de CrC6-alquilo de CrCe, un grupo haloalquilo de CrC6, un grupo hidroxialquilo de CrCe que puede estar protegido por un grupo protector hidroxilo, o un grupo cicloalquilo de C3-C6-alquilo de CrC6 que puede estar sustituido por un grupo hidroxilo; R8 y R9 son los mismos o son diferentes y cada uno representa independientemente un grupo seleccionado a partir del grupo que consiste de átomos de halógeno, grupos alquilo de C1-C3, grupos haloalquilo de C1-C3, y grupos alcoxi de CrC3; m representa un entero de 0 a 4; n representa un entero de 0 a 4; un grupo sustituyente ß es un grupo que consiste de grupos carboxilo, grupos alcoxicarbonilo de CrCß, grupos carbamoilo, grupos ciano, grupos amino, grupos tiol, grupos alquiltio de CrCß, grupos acilo de C2-C6, grupos acetamido, grupos N arilacetamido de C6-C?0, grupos alcoxicarbonilamido de CrC6, grupos urea, grupos cicloalquilo de C3-C6 que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?, grupos cicloalquenilo de C3-C6, grupos heterociclilo de 3 a 6 miembros, grupos alquenilo de C2-C6 que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?, grupos alquinilo de C2-C6 que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?, grupos arilo de C6-C?0 que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?, grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?, grupos alcoxi de CrC6, grupos ariloxi de C6-C?0 que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?, grupos cicloalquiloxi de C3-C6, y grupos oxima que pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?; y el grupo sustituyente ? es un grupo que consiste de átomos de hidrógeno, grupos hidroxilo, grupos ciano, grupos amino, grupos alquilamino de CrC6, grupos dialquilamino de CrC6, grupos amino cíclico de C2-C6, átomos de halógeno, grupos alquilo de CrC6, grupos haloalquilo de CrC6, grupos cicloalquilo de C3-C6, grupos alcoxi de CrC6, grupos aciloxi de C2-C6, grupos haloalcoxi de CrC6, grupos cicloalquiloxi de C3-C6, grupos alquilendioxi de Cr C6, y grupos fenilo. 18.- El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque R5 representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo de CrC6 que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, un grupo haloalquilo de CrCß, un grupo cicloalquilo de C3-C6, un grupo alcoxi de C |-C6 que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, un grupo haloalcoxi de CrC6, un grupo cicloalquiloxi de C3-C6, un grupo alqueniloxi de C2-C6, o un grupo ariloxi de C6-C10 que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?. 19.- El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque R5 representa un grupo alcoxi de CrCß que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ß, un grupo haloalcoxi de CrCß, un grupo alqueniloxi de C2-C6, o un grupo ariloxi de C6-C?o que puede estar sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente ?. 20.- El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque R5 es un grupo propoxi, isobutiloxi, (ciclopropil)metoxi, 2-(ciclopropil)etoxi, 3-(ciclopropil)propoxi, (ciclobutil)metoxi, (ciclopentil)metoxi, 2-(ciclopentil)etoxi, 2-(fenil)etoxi, 2-(4-metoxifenil)etoxi, 2-(4-clorofenil)etoxi, (2,2-difluorociclopropan-1-il)metoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 3,3,3-trifluoropropoxi, 4,4,4-trifluorobutoxi, ((E)-buten-2-il)oxi, 4-(trifluorometil)fenoxi, 4-metoxifenoxi, 4-clorofenoxi, o 4-fluorofenoxi. 21 - El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones seleccionadas entre 17 a 20, caracterizado además porque R6 es un grupo seleccionado a partir del grupo que consiste de átomos de halógeno, grupos alquilo de CrC6, grupos haloalquilo de CrC6, grupos cicloalquilo de C3-C6, grupos alcoxi de C Cß, grupos cicloalquiloxi de C3-C6, grupos haloalcoxi de C1-C6, grupos alquiltio de CrCß, grupos haloalquiltio de CrCß, y grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros. 22.- El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones seleccionadas entre 17 a 20, caracterizado además porque R6 es un átomo de flúor o de cloro, o un grupo etilo, propilo, isopropilo, trifluorometilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropiloxi, ciclopropiloxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, metiltio, trifluorometiltio, o pirrolilo. 23.- El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones seleccionadas entre 17 a 20, caracterizado además porque R6 es un grupo etilo, propilo, trifluorometilo, ciclopropilo, etoxi, isopropiloxi, ciclopropiloxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, o 2,2-difluoroetoxi. 24.- El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones seleccionadas entre 17 a 23, caracterizado además porque R7 es un grupo alquilo de CrC3, un grupo alcoxi de CrC3-alquilo de C2-C4, un grupo haloalquilo de C2-C4, un grupo hidroxialquilo de C2-C4 que puede estar protegido por un grupo protector hidroxilo, o un grupo cicloalquilo de C3-C6-alquilo de C2-C4 que puede estar sustituido por un grupo hidroxilo. 25.- El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones seleccionadas entre 17 a 23, caracterizado además porque R7 es un grupo hidroxialquilo de C2-C4 que puede estar protegido por un grupo protector hidroxilo o un grupo cicloalquilo de C3-C6-alquilo de C2-C4 que puede estar sustituido por un grupo hidroxilo. 26.- El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones seleccionadas entre 17 a 23, caracterizado además porque R7 es un grupo (1-hidroxiciclopropil)metilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-acetoxietilo, 2-(morfolin-4-ilacetoxi)etilo, o 2-(3-carboxipropioniloxi)etilo. 27.- El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones seleccionadas entre 17 a 26, caracterizado además porque R8 es un átomo de cloro, un átomo de flúor, o un grupo metilo. 28.- El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones seleccionadas entre 17 a 26, caracterizado además porque R8 es un átomo de flúor. 29.- El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones seleccionadas entre 17 a 28, caracterizado además porque R9 es un átomo de cloro, un átomo de flúor, o un grupo metilo. 30.- El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones seleccionadas entre 17 a 28, caracterizado además porque R9 es un átomo de flúor. 31 - El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones seleccionadas entre 17 a 30, caracterizado además porque m es 0 ó 1. 32.- El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones seleccionadas entre 17 a 31 , caracterizado además porque n es 0 ó 1. 33.- El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones seleccionadas entre 17 a 32, caracterizado además porque la fórmula general (I') es la fórmula general (l'-a): 34.- El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque el compuesto que tiene la fórmula general (I1) es cualquiera de los siguientes compuestos: 4-(ciclopropilmetoxi)-N-{1-[4-(ciclopropiloxi)bencil]-2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxoetil}benzamida, N-{1-(4-ciclopropilbencil)-2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxoetil}-4-(ciclopropilmetoxi)benzamida, 4-(ciclopropilmetoxi)-N-{1-[4-(difluorometoxi)bencil]-2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxoetiljbenzamida, 4-(ciclopropilmetoxi)-N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]etil}benzamida, 4-(ciclopropilmetoxi)-N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1-[4-(trifluorometil)bencil]etil}benzamida, 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-{1-[4-(difluorometoxi)bencil]-2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxoetiljbenzamida, 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]etil}benzamida, 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1-[4-(trifluorometil)bencil]etil}benzamida, 4-(3-ciclopropilpropoxi)-N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]etil}benzamida, N-{1-[4-(difluorometoxi)bencil]-2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxoetil}-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida, N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]etil}-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida, N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1-[4- (trifluorometil)bencil]etil}-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida, 4-(2,2-difluoroetoxi)-N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]etil}benzamida, 4-[(2,2-difluorociclopropil)metoxi]-N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1 -[4-(trifluorometoxi)bencil]etil}benzamida, N-{1 -[4-(difluorometoxi)bencil]-2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxoetil}-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]benzamida, N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1-[4- (trifluorometoxi)bencil]etil}-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]benzamida, N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1-[4-(trifluorometil)bencil]etil}-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]benzamida, N-{2-(metilamino)-2-oxo-1-[4- (trifluorometoxi)bencil]etil}-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida, N-{2-{[(2R)-2-hidroxipropil]amino}-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]etil}-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida, N-{2-[(2-fluoroetil)amino]-2-oxo-1-[4- (trifluorometoxi)bencil]etil}-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida, N-{2-amino-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]etil}-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida, N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]etil}-4-(4,4,4-trifluorobutoxi)benzamida, y N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1-[4- (trifluorometoxi)bencil]etil}-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida. 35.- El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado además porque la configuración absoluta es S. 36.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las reivindicaciones seleccionadas entre 17 a 35 como un ingrediente activo. 37.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 36, para su uso como un supresor de la reabsorción del hueso. 38.- La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones seleccionadas entre 1 a 16, y 36 a 37, para su uso en la disminución de la concentración del calcio en sangre. 39.- La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones seleccionadas entre 1 a 16, y 36 a 37, para su uso en la supresión de una disminución en la masa ósea. 40.- La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones seleccionadas entre 1 a 16, y 36 a 37, para su uso en la mejoría del metabolismo óseo. 41.- La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones seleccionadas entre 1 a 16, y 36 a 37, para su uso en la profilaxis o tratamiento de una enfermedad metabólica ósea. 42.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizada además porque la enfermedad metabólica ósea es osteoporosis. 43.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizada además porque, la enfermedad metabólica ósea es hipercalcemia. 44.- La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones seleccionadas entre 1 a 16, y 36 a 37, para su uso en la supresión de la metástasis ósea del cáncer. 45.- El uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o un compuesto de fórmula (I') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 17 a 35 para la elaboración de un medicamento útil colmo un supresor de la reabsorción ósea. 46.- El uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o un compuesto de fórmula (I') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 17 a 35 para la elaboración de un medicamento útil para disminuir la concentración del calcio en sangre. 47.- El uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o un compuesto de fórmula (I') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 17 a 35 para la elaboración de un medicamento útil para suprimir una disminución en la masa ósea. 48.- El uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o un compuesto de fórmula (I') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 17 a 35 para la elaboración de un medicamento útil para mejorar el metabolismo óseo. 49.- El uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o un compuesto de fórmula (!') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 17 a 35 para la elaboración de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de la enfermedad metabólica ósea. 50.- El uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como el que se reclama en la reivindicación 49, en donde la enfermedad ósea es osteoporosis. 51.- El uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como el que se reclama en la reivindicación 49, en donde la enfermedad ósea es hipercalcemia. 52.- El uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o un compuesto de fórmula (I') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 17 a 35, para la elaboración de un medicamento útil para suprimir la metástasis ósea del cáncer. 53.- El uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o un compuesto de fórmula (I') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 17 a 35, para la elaboración de un medicamento útil para mejorar el metabolismo óseo. 54.- El compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o un compuesto de fórmula (I') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 35, para se uso como un supresor de la reabsorción ósea. 55.- El compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o un compuesto de fórmula (I') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 17 a 35, para su uso en la disminución de la concentración del calcio en sangre. 56.- El compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o un compuesto de fórmula (I') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 17 a 35, para su uso en la supresión de una disminución en la masa ósea. 57.- El compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o un compuesto de fórmula (I') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 17 a 35, para su uso en la mejoría del metabolismo óseo. 58.- un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o un compuesto de fórmula (I') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 17 a 35, para su uso en la profilaxis o tratamiento de la enfermedad metabólica ósea. 59.- El compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado además porque la enfermedad metabólica ósea es osteoporosis. 60.- El compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado además porque la enfermedad metabólica ósea es hipercalcemia. 61.- El compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o un compuesto de fórmula (I') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 17 a 35, para su uso en la supresión de la metástasis ósea del cáncer. 62.- El compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o un compuesto de fórmula (I') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 17 a 35, para su uso en la mejoría del metabolismo óseo.
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