KR20080027850A - 치환 프로판아미드 유도체 및 그것을 함유하는 의약 조성물 - Google Patents

치환 프로판아미드 유도체 및 그것을 함유하는 의약 조성물 Download PDF

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KR20080027850A
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고지 스다
겐토쿠 고탄다
도미오 기무라
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다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명의 과제는, 골대사에 관련된 질환의 예방제 또는 치료제로서 유용한 치환 프로판아미드 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염을 제공하는 것이다. 본 발명은, 일반식 (Ⅰ)
[화학식 1]
Figure 112008004085470-PCT00334
[상기 식 중, R1 은, 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴기 등, R2 는, 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴기 등, X 는, 수산기, C1-C6 알콕시기 등을 나타낸다] 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물이다.

Description

치환 프로판아미드 유도체 및 그것을 함유하는 의약 조성물{SUBSTITUTED PROPANAMIDE DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME}
본 발명은, 골대사에 관련된 질환, 예를 들어, 골다공증, 고칼슘혈증, 암의 골전이, 치주병, 골파제트병 (Paget's Disease), 변형성 관절증 등의 예방 또는 치료를 위해 유용한 치환 프로판아미드 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염에 관한 것이다.
일반적으로 정상적인 골대사는, 파골 세포에 의한 골흡수와 골아 세포에 의한 골형성이 평형 상태에 있어, 항상성이 유지되고 있다. 이 골흡수와 골형성의 평형 상태에 치우침이 생긴 경우에, 골대사에 관련된 질병에 이환되는 것으로 생각되고 있다. 골 (뼈) 은 생체내 칼슘의 약 99% 를 유지하고, 골형성과 골흡수에 의한 혈중 칼슘 농도의 항상성 유지에 중요한 역할을 하고 있어, 골흡수의 과정에서 주된 작용을 담당하는 파골 세포가 비정상적으로 형성 또는 활성화되면 골흡수가 촉진되어 혈중 칼슘 농도가 상승하여, 고칼슘혈증 등의 골대사에 관련된 질병을 야기한다.
현재, 골대사에 관련된 질환에 대해서는 에스트로겐 등의 호르몬 보충요법이나 파골 세포의 활동을 억제하는 비스포스포네이트류 및 칼시토닌류 등의 치료제가 사용되고 있는데 (비특허 문헌 1 참조), 이들 기존의 약제는 모두 고칼슘혈증 또는 골대사에 관련된 질환을 근본적으로 치료하는 데에 있어서 충분한 약제라고는 말하기 어려워, 치료 효과가 높은 약제의 개발이 요망되고 있다.
한편 지금까지, 하기의 치환 프로판아미드 유도체가 알려져 있다.
(1) 특허 문헌 1 에는, 진통 작용 및 혈관 확장 작용을 갖고, 뇌성마비 증후군 등의 치료 효과가 기대되는 표 1 에 기재된 페닐알라닌 유도체가 보고되어 있지만, 골흡수 억제 작용에 관해서는 전혀 언급되어 있지 않다 (특허 문헌 1 참조).
[표 1]
[화학식 1]
Figure 112008004085470-PCT00001
(2) 특허 문헌 2 에는, 카텝신 B 의 저해 작용을 갖는 표 2 에 기재된 페닐알라닌 유도체가 보고되어 있지만, 골흡수 억제 작용에 관해서는 전혀 언급되어 있지 않다 (특허 문헌 2 참조).
[표 2]
[화학식 2]
Figure 112008004085470-PCT00002
(3) 특허 문헌 3 에는, 카텝신 S 의 저해 작용을 갖는 표 3 에 기재된 페닐알라닌 유도체가 기재되어 있지만, 골흡수 억제 작용에 관해서는 전혀 언급되어 있지 않다 (특허 문헌 3 참조).
[표 3]
[화학식 3]
Figure 112008004085470-PCT00003
No. (R1c)m (R2c)n
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 3,4-디클로로 H 2-톨릴옥시 3-(2-메틸티아졸-4-일) 3-시아노 4-메틸 3-메틸 2,4,5-트리메틸 3-브로모-4-메틸 4-메톡시-3,5-디메틸 4-벤조일옥시-3,5-디메틸 3,5-디클로로 2-클로로-3-메틸 2,3-디메틸 3,5-디메틸 3-클로로 3-메틸 3-메틸 3-메틸 3-메틸 3-메틸 3-메틸 3-메틸 3-메틸 3-메틸 3-메틸 3-메틸 3-메틸 3-메틸 3-메틸 3-메틸 3-메틸 3-메틸 3-브로모 3-메틸 H H 3-메틸 4-(4-디메틸아미노페닐) H H H H 3-메틸 H 3-메틸 3-메틸 3-메틸 4-메톡시 4-페녹시 4-(4-클로로페녹시) 4-(2-메톡시피리딘-5-일) 4-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일) 4-(3-아세틸페닐) 4-(4-히드록시페닐) 4-(2-아세틸페닐) 4-(2,5-디클로로페닐) 4-(2,4-디메톡시페닐) 4-(3-히드록시메틸페닐) 4-(5-플루오로-2-메틸페닐) 4-(4-히드록시메틸페닐) 4-(3,4-디메톡시페닐) 4-(3-아미노페닐) 4-(2,3-디메톡시페닐)
[화학식 4]
No. (R1c)m (R2c)n
33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 3-메틸 3-메틸 3-메틸 3-메틸 3-메틸 3-메틸 3-메틸 3-메틸 3-메틸 3-메틸 3-메틸 3-메틸 3-메틸 3-메틸 3-메틸 3-메틸 3-메틸 3-메틸 3-메틸 3-메틸 3-메틸 3-메틸 3-메틸 3-메틸 3-메틸 3-메틸 3-메틸 3-메틸 3-메틸 3-메틸 H 4-(4-클로로페닐) 4-(피리딘-4-일) 4-(4-시아노페닐) 4-(티오펜-3-일) 4-(피리딘-3-일) 4-(3-니트로페닐) 4-(2-니트로페닐) 4-페닐 4-(3-메틸페녹시) 4-t-부틸 4-트리플루오로메틸 3-트리플루오로메틸 4-벤질옥시 4-플루오로 4-니트로 4-클로로 4-브로모 4-시아노 2-트리플루오로메틸 3-메틸 3,4-디플루오로 3-플루오로 4-메틸 4-아세트아미드 3,4-디클로로 3,5-디플루오로 3,5-디클로로 4-히드록시 4-t-부톡시 4-요오드 3-메톡시
특허 문헌 1 : 미국 특허 제4004008호 명세서
특허 문헌 2 : 국제공개 제2004/026851호 팜플렛
특허 문헌 3 : 국제공개 제2004/084842호 팜플렛
비특허 문헌 1 : 이크발들 (Mohammad M. Iqbal, et. al.,), 「미주리 메디슨 (Missouri Medicine)」, 2002 년, 99 권, p.19
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
본 발명의 과제는, 골대사에 관련된 질환, 예를 들어, 골다공증, 고칼슘혈증, 암의 골전이, 치주병, 골파제트병, 변형성 관절증 등의 예방 또는 치료를 위해 유용한 치환 프로판아미드 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염을 제공하는 것이다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자들은, 우수한 혈액중 칼슘 농도 저하 작용 및 골량 감소 억제 작용을 갖는 화합물에 관해서 예의 연구한 결과, 본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 치환 프로판아미드 유도체 (이하, 본 발명의 화합물로 약기하는 경우가 있다.) 가, 독성이 낮고, 양호한 체내 동태를 나타내며, 우수한 골흡수 억제 작용, 거기에 기인하는 혈액중 칼슘 농도 저하 작용 및 골량 감소 억제 작용을 가져, 골다공증, 고칼슘혈증, 암의 골전이, 치주병, 골파제트병, 변형성 관절증 등의 골대사에 관련된 질환을 예방 또는 치료하기 위해서 유용함을 알아내어, 본 발명을 완성하였다. 이하에 본 발명을 설명한다.
본 발명은,
(1) 일반식 (Ⅰ)
[화학식 5]
Figure 112008004085470-PCT00004
[상기 식 중,
R1 은, 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴기 또는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 5-10 원자 고리 헤테로아릴기를 나타내고,
R2 는, 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴기, 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 5-10 원자 고리 헤테로아릴기 또는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-6 원자 고리 헤테로시클릴기를 나타내고,
X 는, 수산기, C1-C6 알콕시기, 수산기로 치환된 C1-C6 알콕시기 또는 식 N(R3)R4 를 갖는 기 (식 중, R3 및 R4 는 동일하거나 또는 상이하고, 각각, 수소 원자, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, 수산기의 보호기로 보호되어 있어도 되는 C1-C6 히드록시알킬기, 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C3-C6 시클로알킬기, 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알케닐기, 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴기 또는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 5-10 원자 고리 헤테로아릴기를 나타내거나,
또는, R3 및 R4 는, R3 및 R4 가 결합하고 있는 질소 원자와 일체가 되어, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-6 원자 고리 헤테로시클릴기를 형성한다.) 를 나타내고,
치환기군 α 는, 수산기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, C1-C6 디알킬아미노기, C3-C6 고리형 알킬아미노기, 아세트아미드기, 할로겐 원자, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C3-C6 시클로알킬기, 3-6 원자 고리 헤테로시클릴기, C3-C6 시클로알케닐기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 5-10 원자 고리 헤테로아릴기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시-C1-C6 알콕시기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알케닐옥시기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알키닐옥시기, C3-C6 시클로알킬옥시기, 3-6 원자 고리 헤테로시클릴옥시기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴옥시기, C1-C6 알킬렌옥시기, C1-C6 알킬렌디옥시기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬티오기, C1-C6 할로알킬티오기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬술포닐기, C1-C6 할로알킬술포닐기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬카르보닐기, C1-C6 할로알킬카르보닐기 및 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴카르보닐기로 이루어지는 군을 나타내고,
치환기군 β 는, 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 시아노기, 아미노기, 티올기, C1-C6 알킬티오기, C2-C6 아실기, 아세트아미드기, N-C6-C10 아릴아세트아미드기, C1-C6 알콕시카르보닐아미드기, 우레아기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C3-C6 시클로알킬기, C3-C6 시클로알케닐기, 3-6 원자 고리 헤테로시클릴기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알케닐기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알키닐기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 5-10 원자 고리 헤테로아릴기, C1-C6 알콕시기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴옥시기, C3-C6 시클로알킬옥시기 및 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 옥심기로 이루어지는 군을 나타내고,
치환기군 γ 는, 수소 원자, 수산기, 시아노기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, C1-C6 디알킬아미노기, C2-C6 고리형 아미노기, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C3-C6 시클로알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알콕시기, C2-C6 아실옥시기, C1-C6 할로알콕시기, C3-C6 시클로알킬옥시기, C1-C6 알킬렌디옥시기 및 페닐기로 이루어지는 군을 나타낸다.]
을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하고, 골흡수를 억제하기 위해서 사용되는 의약 조성물을 제공한다.
상기 조성물로서 바람직한 조성물은,
(2) R1 이, 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 또는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 피리딜기인, (1) 에 기재된 조성물,
(3) R1 이, 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기인, (1) 에 기재된 조성물,
(4) R1 이, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C2-C6 알케닐옥시기 및 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴옥시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기인, (1) 에 기재된 조성물,
(5) R1 이, 4-(프로폭시)페닐, 4-(이소부틸옥시)페닐, 4-[(시클로프로필)메톡시]페닐, 4-[2-(시클로프로필)에톡시]페닐, 4-[3-(시클로프로필)프로폭시]페닐, 4-[(시클로부틸)메톡시]페닐, 4-[(시클로펜틸)메톡시]페닐, 4-[2-(시클로펜틸)에톡시]페닐, 4-[2-(페닐)에톡시]페닐, 4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]페닐, 4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]페닐, 4-[(2,2-디플루오로시클로프로판-1-일)메톡시]페닐, 4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐, 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐, 4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)페닐, 4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐, 4-[((E)-부텐-2-일)옥시]페닐, 4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐, 4-(4-메톡시페녹시)페닐, 4-(4-클로로페녹시)페닐 또는 4-(4-플루오로페녹시)페닐기인, (1) 에 기재된 조성물,
(6) R2 가, 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴기인, (1) 내지 (5) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 조성물,
(7) R2 가, 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기인, (1) 내지 (5) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 조성물,
(8) R2 가, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C3-C6 시클로알킬기, C1-C6 알콕시기, C3-C6 시클로알킬옥시기 및 C1-C6 할로알콕시기, C1-C6 알킬티오기, C1-C6 할로알킬티오기 및 5-10 원자 고리 헤테로아릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기인, (1) 내지 (5) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 조성물,
(9) R2 가, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-(에틸)페닐, 4-(프로필)페닐, 4-(이소프로필)페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 4-(시클로프로필)페닐, 4-메톡시페닐, 4-(에톡시)페닐, 4-(이소프로필옥시)페닐, 4-(시클로프로필옥시)페닐, 4-(디플루오로메톡시)페닐, 4-(트리플루오로메톡시)페닐, 4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐기, 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐, 4-메틸티오페닐, 4-트리플루오로메틸티오페닐 또는 4-(1-피롤릴)페닐기인, (1) 내지 (5) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 조성물,
(10) R2 가, 4-(에틸)페닐, 4-(프로필)페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 4-(시클로프로필)페닐, 4-(에톡시)페닐, 4-(이소프로필옥시)페닐, 4-(시클로프로필옥시)페닐, 4-(디플루오로메톡시)페닐, 4-(트리플루오로메톡시)페닐, 4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐, 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐, 4-메틸티오페닐 또는 4-(1-피롤릴)페닐기인, (1) 내지 (5) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 조성물,
(11) X 가, 식 N(R3)R4 를 갖는 기 (식 중, R3 은, C1-C6 할로알킬기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기 또는 수산기의 보호기로 보호되어 있어도 되는 C1-C6 히드록시알킬기를 나타내고, R4 는, 수소 원자를 나타낸다.) 인, (1) 내지 (10) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 조성물,
(12) R3 이, C1-C6 할로알킬기, 수산기의 보호기로 보호되어 있어도 되는 C1-C6 히드록시알킬기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C5 알킬-메틸기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴-메틸기, 또는 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C3-C6 시클로알킬-메틸기인, (11) 에 기재된 의약 조성물,
(13) R3 이, 수산기의 보호기로 보호되어 있어도 되는 C1-C6 히드록시알킬기, 또는 수산기로 치환되어 있어도 되는 C3-C6 시클로알킬-C1-C6 알킬기인, (11) 에 기재된 의약 조성물,
(14) R3 이, 수산기의 보호기로 보호되어 있어도 되는 C2-C4 히드록시알킬기, 또는 수산기로 치환되어 있어도 되는 C3-C6 시클로알킬-C2-C4 알킬기인, (11) 에 기재된 의약 조성물,
(15) R3 이, (1-히드록시시클로프로필)메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-아세톡시에틸, 2-(모르폴린-4-일아세톡시)에틸 또는 2-(3-카르복시프로피오닐옥시)에틸기인, (11) 에 기재된 의약 조성물,
(16) 일반식 (Ⅰ) 이, 일반식 (Ⅰ-a)
[화학식 6]
Figure 112008004085470-PCT00005
인, (1) 내지 (15) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 의약 조성물을 들 수 있다.
또 본 발명은,
(17) 일반식 (Ⅰ')
[화학식 7]
Figure 112008004085470-PCT00006
[상기 식 중,
R5 및 R6 은 동일하거나 또는 상이하고, 각각, 니트로기, 시아노기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, C1-C6 디알킬아미노기, C3-C6 고리형 알킬아미노기, 아세트아미드기, 할로겐 원자, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C3-C6 시클로알킬기, 3-6 원자 고리 헤테로시클릴기, C3-C6 시클로알케닐기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 5-10 원자 고리 헤테로아릴기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시-C1-C6 알콕시기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알케닐옥시기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알키닐옥시기, C3-C6 시클로알킬옥시기, 3-6 원자 고리 헤테로시클릴옥시기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴옥시기, C1-C6 알킬렌옥시기, C1-C6 알킬렌디옥시기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬티오기, C1-C6 할로알킬티오기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬술포닐기, C1-C6 할로알킬술포닐기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬카르보닐기, C1-C6 할로알킬카르보닐기 및 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타내고,
R7 은, 수소 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, 수산기의 보호기로 보호되어 있어도 되는 C1-C6 히드록시알킬기, 또는 수산기로 치환되어 있어도 되는 C3-C6 시클로알킬-C1-C6 알킬기를 나타내고,
R8 및 R9 는 동일하거나 또는 상이하고, 각각, 할로겐 원자, C1-C3 알킬기, C1-C3 할로알킬기 및 C1-C3 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타내고,
m 은, 0 내지 4 의 정수를 나타내고,
n 은, 0 내지 4 의 정수를 나타내고,
치환기군 β 는, 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 시아노기, 아미노기, 티올기, C1-C6 알킬티오기, C2-C6 아실기, 아세트아미드기, N-C6-C10 아릴아세트아미드기, C1-C6 알콕시카르보닐아미드기, 우레아기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C3-C6 시클로알킬기, C3-C6 시클로알케닐기, 3-6 원자 고리 헤테로시클릴기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알케닐기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알키닐기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 5-10 원자 고리 헤테로아릴기, C1-C6 알콕시기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴옥시기, C3-C6 시클로알킬옥시기 및 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 옥심기로 이루어지는 군을 나타내고,
치환기군 γ 는, 수소 원자, 수산기, 시아노기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, C1-C6 디알킬아미노기, C2-C6 고리형 아미노기, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C3-C6 시클로알킬기, C1-C6 알콕시기, C2-C6 아실옥시기, C1-C6 할로알콕시기, C3-C6 시클로알킬옥시기, C1-C6 알킬렌디옥시기 및 페닐기로 이루어지는 군을 나타낸다.]
를 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 제공한다.
상기 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염으로서 바람직하게는,
(18) R5 가, 할로겐 원자, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C3-C6 시클로알킬기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C3-C6 시클로알킬옥시기, C2-C6 알케닐옥시기 또는 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴옥시기인, (17) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(19) R5 가, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C2-C6 알케닐옥시기 또는 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴옥시기인, (17) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(20) R5 가, 프로폭시, 이소부틸옥시, (시클로프로필)메톡시, 2-(시클로프로필)에톡시, 3-(시클로프로필)프로폭시, (시클로부틸)메톡시, (시클로펜틸)메톡시, 2-(시클로펜틸)에톡시, 2-(페닐)에톡시, 2-(4-메톡시페닐)에톡시, 2-(4-클로로페닐)에톡시, (2,2-디플루오로시클로프로판-1-일)메톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 3,3,3-트리플루오로프로폭시, 4,4,4-트리플루오로부톡시, ((E)-부텐-2-일)옥시, 4-(트리플루오로메틸)페녹시, 4-메톡시페녹시, 4-클로로페녹시 또는 4-플루오로페녹시기인, (17) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(21) R6 이, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C3-C6 시클로알킬기, C1-C6 알콕시기, C3-C6 시클로알킬옥시기, C1-C6 할로알콕시기, C1-C6 알킬티오기, C1-C6 할로알킬티오기 및 5-10 원자 고리 헤테로아릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기인, (17) 내지 (20) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(22) R6 이, 불소 원자, 염소 원자, 에틸, 프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 시클로프로필옥시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 메틸티오, 트리플루오로메틸티오 또는 피롤릴기인, (17) 내지 (20) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(23) R6 이, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 에톡시, 이소프로필옥시, 시클로프로필옥시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 2,2-디플루오로에톡시기인, (17) 내지 (20) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(24) R7 이, C1-C3 알킬기, C1-C3 알콕시-C2-C4 알킬기, C2-C4 할로알킬기, 수산기의 보호기로 보호되어 있어도 되는 C2-C4 히드록시알킬기 또는 수산기로 치환되어 있어도 되는 C3-C6 시클로알킬-C2-C4 알킬기인, (17) 내지 (23) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(25) R7 이, 수산기의 보호기로 보호되어 있어도 되는 C2-C4 히드록시알킬기, 또는 수산기로 치환되어 있어도 되는 C3-C6 시클로알킬-C2-C4 알킬기인, (17) 내지 (23) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(26) R7 이, (1-히드록시시클로프로필)메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-아세톡시에틸, 2-(모르폴린-4-일아세톡시)에틸 또는 2-(3-카르복시프로피오닐옥시)에틸기인, (17) 내지 (23) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(27) R8 이, 염소 원자, 불소 원자 또는 메틸기인, (17) 내지 (26) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(28) R8 이, 불소 원자인, (17) 내지 (26) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(29) R9 가, 염소 원자, 불소 원자 또는 메틸기인, (17) 내지 (28) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(30) R9 가, 불소 원자인, (17) 내지 (28) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(31) m 이, 0 또는 1 인, (17) 내지 (30) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(32) n 이, 0 또는 1 인, (17) 내지 (31) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(33) 일반식 (Ⅰ') 가, 일반식 (Ⅰ'-a)
[화학식 8]
Figure 112008004085470-PCT00007
인, (17) 내지 (32) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(34) 일반식 (Ⅰ') 를 갖는 화합물이 하기 화합물인, (17) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 :
4-(시클로프로필메톡시)-N-{1-[4-(시클로프로필옥시)벤질]-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소에틸}벤즈아미드,
N-{1-(4-시클로프로필벤질)-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-(시클로프로필메톡시)벤즈아미드,
4-(시클로프로필메톡시)-N-{1-[4-(디플루오로메톡시)벤질]-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소에틸}벤즈아미드,
4-(시클로프로필메톡시)-N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}벤즈아미드,
4-(시클로프로필메톡시)-N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]에틸}벤즈아미드,
4-(2-시클로프로필에톡시)-N-{1-[4-(디플루오로메톡시)벤질]-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소에틸}벤즈아미드,
4-(2-시클로프로필에톡시)-N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}벤즈아미드,
4-(2-시클로프로필에톡시)-N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]에틸}벤즈아미드,
4-(3-시클로프로필프로폭시)-N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}벤즈아미드,
N-{1-[4-(디플루오로메톡시)벤질]-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드,
N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드,
N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드,
4-(2,2-디플루오로에톡시)-N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}벤즈아미드,
4-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메톡시]-N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}벤즈아미드,
N-{1-[4-(디플루오로메톡시)벤질]-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤즈아미드,
N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤즈아미드,
N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]에틸}-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤즈아미드,
N-{2-(메틸아미노)-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드,
N-{2-{[(2R)-2-히드록시프로필]아미노}-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드,
N-{2-[(2-플루오로에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드,
N-{2-아미노-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드,
N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)벤즈아미드 및
N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤즈아미드,
(35) 절대 배치가 S 인, (34) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염이다.
또한 본 발명은,
(36) (17) 내지 (35) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물,
(37) 골흡수를 억제하기 위해서 사용되는, (36) 에 기재된 의약 조성물,
(38) 혈액중 칼슘 농도를 저하시키기 위해서 사용되는, (1) 내지 (16) 및 (36) 내지 (37) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 의약 조성물,
(39) 골중량 감소를 억제하기 위해서 사용되는, (1) 내지 (16) 및 (36) 내지 (37) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 의약 조성물 및
(40) 골대사를 개선하기 위해서 사용되는, (1) 내지 (16) 및 (36) 내지 (37) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 의약 조성물을 제공한다.
또 본 발명은,
(41) 골대사에 관련된 질환을 예방 또는 치료하기 위해서 사용되는, (1) 내지 (16) 및 (36) 내지 (37) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 의약 조성물,
(42) 골대사에 관련된 질환이 골다공증인, (41) 에 기재된 의약 조성물,
(43) 골대사에 관련된 질환이 고칼슘혈증인, (41) 에 기재된 의약 조성물 및
(44) 암의 골전이를 억제하기 위해서 사용되는, (1) 내지 (16) 및 (36) 내지 (37) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 의약 조성물을 제공한다.
그리고 또 본 발명은,
(45) 포유동물에 (1) 내지 (16) 및 (36) 내지 (37) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 의약 조성물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 골대사의 개선 방법,
(46) 포유동물에 (1) 내지 (16) 및 (36) 내지 (37) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 의약 조성물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는, 골대사에 관련된 질환의 예방 방법 또는 치료 방법,
(47) 포유동물에 (1) 내지 (16) 및 (36) 내지 (37) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 의약 조성물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는, 골다공증의 예방 방법 또는 치료 방법 및
(48) 골흡수를 억제하기 위한 의약 조성물을 제조하기 위한, (17) 내지 (35) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 사용을 제공한다.
(정의 및 바람직한 기 등)
상기 치환기군 α 중, 바람직한 것은, 할로겐 원자, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C3-C6 시클로알킬기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알케닐옥시기, C3-C6 시클로알킬옥시기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴옥시기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬티오기 및 C1-C6 할로알킬티오기로 이루어지는 군이다.
상기 치환기군 β 중, 바람직한 것은, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C3-C6 시클로알킬기, C3-C6 시클로알케닐기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴기, C1-C6 알콕시기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴옥시기 및 C3-C6 시클로알킬옥시기로 이루어지는 군이다.
상기 치환기군 γ 중, 바람직한 것은, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C3-C6 시클로알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알킬옥시기 및 C3-C6 시클로알킬옥시기로 이루어지는 군이다.
상기 R1 로서, 바람직하게는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기이고, 더욱 바람직하게는 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C2-C6 알케닐옥시기 및 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴옥시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기이고, 보다 더 바람직하게는, 4-(프로폭시)페닐, 4-(이소부틸옥시)페닐, 4-[(시클로프로필)메톡시]페닐, 4-[2-(시클로프로필)에톡시]페닐, 4-[3-(시클로프로필)프로폭시]페닐, 4-[(시클로부틸)메톡시]페닐, 4-[(시클로펜틸)메톡시]페닐, 4-[2-(시클로펜틸)에톡시]페닐, 4-[2-(페닐)에톡시]페닐, 4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]페닐, 4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]페닐, 4-[(2,2-디플루오로시클로프로판-1-일)메톡시]페닐, 4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐, 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐, 4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)페닐, 4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐, 4-[((E)-부텐-2-일)옥시]페닐, 4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐, 4-(4-메톡시페녹시)페닐, 4-(4-클로로페녹시)페닐 또는 4-(4-플루오로페녹시)페닐기이다.
상기 R2 로서, 바람직하게는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기이고, 더욱 바람직하게는 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C3-C6 시클로알킬기, C1-C6 알콕시기, C3-C6 시클로알킬옥시기, C1-C6 할로알콕시기, C1-C6 알킬티오기, C1-C6 할로알킬티오기 및 5-10 원자 고리 헤테로아릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기이고, 보다 더 바람직하게는, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-(에틸)페닐, 4-(프로필)페닐, 4-(이소프로필)페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 4-(시클로프로필)페닐, 4-메톡시페닐, 4-(에톡시)페닐, 4-(이소프로필옥시)페닐, 4-(시클로프로필옥시)페닐, 4-(디플루오로메톡시)페닐, 4-(트리플루오로메톡시)페닐, 4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐, 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐, 4-메틸티오페닐, 4-트리플루오로메틸티오페닐 또는 4-(1-피롤릴)페닐기이고, 특히 보다 더 바람직하게는, 4-(에틸)페닐, 4-(프로필)페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 4-(시클로프로필)페닐, 4-(에톡시)페닐, 4-(이소프로필옥시)페닐, 4-(시클로프로필옥시)페닐, 4-(디플루오로메톡시)페닐, 4-(트리플루오로메톡시)페닐 또는 4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐기이다.
상기 R3 으로서, 바람직하게는, C1-C6 할로알킬기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기 또는 수산기의 보호기로 보호되어 있어도 되는 C1-C6 히드록시알킬기이고, 더욱 바람직하게는, C1-C6 할로알킬기, 수산기의 보호기로 보호되어 있어도 되는 C1-C6 히드록시알킬기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C5 알킬-메틸기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴-메틸기, 또는 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C3-C6 시클로알킬-메틸기이고, 보다 더 바람직하게는, 수산기의 보호기로 보호되어 있어도 되는 C1-C6 히드록시알킬기, 또는 수산기로 치환되어 있어도 되는 C3-C6 시클로알킬-C1-C6 알킬기이고, 특히 보다 더 바람직하게는, 수산기의 보호기로 보호되어 있어도 되는 C2-C4 히드록시알킬기, 또는 수산기로 치환되어 있어도 되는 C3-C6 시클로알킬-C2-C4 알킬기이고, 그 중에서도 특히 보다 더 바람직하게는, (1-히드록시시클로프로필)메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-아세톡시에틸, 2-(모르폴린-4-일아세톡시)에틸 또는 2-(3-카르복시프로피오닐옥시)에틸기이다.
상기 R4 로서, 바람직하게는 수소 원자이다.
상기 R5 및 R6 으로서, 바람직하게는, 할로겐 원자, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C3-C6 시클로알킬기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알케닐옥시기, C3-C6 시클로알킬옥시기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴옥시기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬티오기 및 C1-C6 할로알킬티오기로 이루어지는 군이다.
상기 R5 로서, 바람직하게는, 할로겐 원자, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C3-C6 시클로알킬기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C3-C6 시클로알킬옥시기, C2-C6 알케닐옥시기 또는 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴옥시기이고, 더욱 바람직하게는, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C2-C6 알케닐옥시기 또는 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴옥시기이고, 보다 더 바람직하게는, 프로폭시, 이소부틸옥시, (시클로프로필)메톡시, 2-(시클로프로필)에톡시, 3-(시클로프로필)프로폭시, (시클로부틸)메톡시, (시클로펜틸)메톡시, 2-(시클로펜틸)에톡시, 2-(페닐)에톡시, 2-(4-메톡시페닐)에톡시, 2-(4-클로로페닐)에톡시, (2,2-디플루오로시클로프로판-1-일)메톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 3,3,3-트리플루오로프로폭시, 4,4,4-트리플루오로부톡시, ((E)-부텐-2-일)옥시, 4-(트리플루오로메틸)페녹시, 4-메톡시페녹시, 4-클로로페녹시 또는 4-플루오로페녹시기이다.
상기 R6 으로서, 바람직하게는, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C3-C6 시클로알킬기, C1-C6 알콕시기, C3-C6 시클로알킬옥시기 및 C1-C6 할로알콕시기, C1-C6 알킬티오기, C1-C6 할로알킬티오기 및 5-10 원자 고리 헤테로아릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이고, 더욱 바람직하게는, 불소 원자, 염소 원자, 에틸, 프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 시클로프로필옥시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 메틸티오, 트리플루오로메틸티오 또는 피롤릴기이고, 보다 더 바람직하게는, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 에톡시, 이소프로필옥시, 시클로프로필옥시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 2,2-디플루오로에톡시기이고, 특히 보다 더 바람직하게는, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 시클로프로필옥시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시기이다.
상기 R7 로서, 바람직하게는, C1-C3 알킬기, C1-C3 알콕시-C2-C4 알킬기, C2-C4 할로알킬기, 수산기의 보호기로 보호되어 있어도 되는 C2-C4 히드록시알킬기 또는 수산기로 치환되어 있어도 되는 C3-C6 시클로알킬-C2-C4 알킬기이고, 더욱 바람직하게는, 수산기의 보호기로 보호되어 있어도 되는 C2-C4 히드록시알킬기 또는 수산기로 치환되어 있어도 되는 시클로프로필-C2-C4 알킬기이고, 보다 더 바람직하게는, (1-히드록시시클로프로필)메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-아세톡시에틸, 2-(모르폴린-4-일아세톡시)에틸 또는 2-(3-카르복시프로피오닐옥시)에틸기이다.
상기 R8 로서, 바람직하게는, 불소 원자, 염소 원자, 메틸, 에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 에톡시기이고, 더욱 바람직하게는, 불소 원자, 염소 원자 또는 메틸기이고, 보다 더 바람직하게는, 불소 원자이다.
상기 R9 로서, 바람직하게는, 불소 원자, 염소 원자, 메틸, 에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 에톡시기이고, 더욱 바람직하게는, 불소 원자, 염소 원자 또는 메틸기이고, 보다 더 바람직하게는, 불소 원자이다.
상기 m 으로서 바람직하게는, 0 또는 1 이다.
상기 n 으로서 바람직하게는, 0 또는 1 이다.
일반식을 갖는 화합물 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 중, 바람직한 치환기의 조합으로는,
R1 이, 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기이고,
R2 가, 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기이고,
X 가, 식 N(R3)R4 를 갖는 기이고,
R3 이, C1-C6 할로알킬기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기 또는 수산기의 보호기로 보호되어 있어도 되는 C1-C6 히드록시알킬기이고, R4 가, 수소 원자이다.
더욱 바람직한 치환기의 조합으로는,
R1 이, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기로 치환되어 있어도 되는 페닐기, C1-C6 할로알콕시기로 치환되어 있어도 되는 페닐기, C2-C6 알케닐옥시기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 또는 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴옥시기로 치환되어 있어도 되는 페닐기이고,
R2 가, 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 페닐기, C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 페닐기, C1-C6 할로알킬기로 치환되어 있어도 되는 페닐기, C3-C6 시클로알킬기로 치환되어 있어도 되는 페닐기, C1-C6 알콕시기로 치환되어 있어도 되는 페닐기, C3-C6 시클로알킬옥시기로 치환되어 있어도 되는 페닐기, C1-C6 할로알콕시기로 치환되어 있어도 되는 페닐기, C1-C6 알킬티오기로 치환되어 있어도 되는 페닐기, C1-C6 할로알킬티오기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 또는 5-10 원자 고리 헤테로아릴기로 치환되어 있어도 되는 페닐기이고,
X 가, 식 N(R3)R4 를 갖는 기이고,
R3 이, C1-C6 할로알킬기, 수산기의 보호기로 보호되어 있어도 되는 C1-C6 히드록시알킬기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬-메틸기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴-메틸기 또는 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C3-C6 시클로알킬-메틸기이고, R4 가, 수소 원자이다.
보다 더 바람직한 치환기의 조합으로는,
R1 이, 4-(프로폭시)페닐, 4-(이소부틸옥시)페닐, 4-[(시클로프로필)메톡시]페닐, 4-[2-(시클로프로필)에톡시]페닐, 4-[3-(시클로프로필)프로폭시]페닐, 4-[(시클로부틸)메톡시]페닐, 4-[(시클로펜틸)메톡시]페닐, 4-[2-(시클로펜틸)에톡시]페닐, 4-[2-(페닐)에톡시]페닐, 4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]페닐, 4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]페닐, 4-[(2,2-디플루오로시클로프로판-1-일)메톡시]페닐, 4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐, 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐, 4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)페닐, 4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐, 4-[((E)-부텐-2-일)옥시]페닐, 4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐, 4-(4-메톡시페녹시)페닐, 4-(4-클로로페녹시)페닐 또는 4-(4-플루오로페녹시)페닐이고,
R2 가, 4-(에틸)페닐, 4-(프로필)페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 4-(시클로프로필)페닐, 4-(에톡시)페닐, 4-(이소프로필옥시)페닐, 4-(시클로프로필옥시)페닐, 4-(디플루오로메톡시)페닐, 4-(트리플루오로메톡시)페닐 또는 4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐기이고,
X 가, 식 N(R3)R4 를 갖는 기이고,
R3 이, (1-히드록시시클로프로필)메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-아세톡시에틸, 2-(모르폴린-4-일아세톡시)에틸 또는 2-(3-카르복시프로피오닐옥시)에틸기이고, R4 가, 수소 원자이다.
또한, 일반식을 갖는 화합물 (Ⅰ) 을 갖는 화합물은, 바람직하게는 일반식 (Ⅰ') 를 갖는 화합물이다. 또한, 일반식 (Ⅰ') 를 갖는 화합물의 바람직한 치환기의 조합으로는,
R5 가, 할로겐 원자, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C3-C6 시클로알킬기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C3-C6 시클로알킬옥시기, C2-C6 알케닐옥시기 또는 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴옥시기이고,
R6 이, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C3-C6 시클로알킬기, C1-C6 알콕시기, C3-C6 시클로알킬옥시기, C1-C6 할로알콕시기, C1-C6 알킬티오기, C1-C6 할로알킬티오기 또는 5-10 원자 고리 헤테로아릴기이고,
R7 이, C1-C3 알킬기, C1-C3 알콕시-C2-C4 알킬기, C2-C4 할로알킬기, 수산기의 보호기로 보호되어 있어도 되는 C2-C4 히드록시알킬기, 또는 수산기로 치환되어 있어도 되는 C3-C6 시클로알킬-C2-C4 알킬기이고, R8 이, 염소 원자, 불소 원자 또는 메틸기이고, R9 가 염소 원자, 불소 원자 또는 메틸기이고, m 은 0 또는 1 이고, n 은 0 또는 1 이다.
더욱 바람직하게는,
R5 가, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C2-C6 알케닐옥시기 또는 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴옥시기이고,
R6 이, 불소 원자, 염소 원자, 에틸, 프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 시클로프로필옥시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 메틸티오, 트리플루오로메틸티오 또는 피롤릴기이고,
R7 이, 수산기의 보호기로 보호되어 있어도 되는 C2-C4 히드록시알킬기 또는 수산기로 치환되어 있어도 되는 시클로프로필-C2-C4 알킬기이고, R8 이 불소 원자이고, R9 가 불소 원자이고, m 은 0 또는 1 이고, n 은 0 또는 1 이다.
보다 더 바람직하게는,
R5 가, 프로폭시, 이소부틸옥시, (시클로프로필)메톡시, 2-(시클로프로필)에톡시, 3-(시클로프로필)프로폭시, (시클로부틸)메톡시, (시클로펜틸)메톡시, 2-(시클로펜틸)에톡시, 2-(페닐)에톡시, 2-(4-메톡시페닐)에톡시, 2-(4-클로로페닐)에톡시, (2,2-디플루오로시클로프로판-1-일)메톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 3,3,3-트리플루오로프로폭시, 4,4,4-트리플루오로부톡시, ((E)-부텐-2-일)옥시, 4-(트리플루오로메틸)페녹시, 4-메톡시페녹시, 4-클로로페녹시 또는 4-플루오로페녹시기이고,
R6 이, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 에톡시, 이소프로필옥시, 시클로프로필옥시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 2,2-디플루오로에톡시기이고,
R7 이, (1-히드록시시클로프로필)메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-아세톡시에틸, 2-(모르폴린-4-일아세톡시)에틸 또는 2-(3-카르복시프로피오닐옥시)에틸기이고,
m 은 0 이고, n 은 0 이다.
또한 일반식 (Ⅰ') 를 갖는 화합물로서, 바람직하게는 이하의 화합물을 들 수 있다.
4-(시클로프로필메톡시)-N-{1-[4-(시클로프로필옥시)벤질]-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소에틸}벤즈아미드,
N-{1-(4-시클로프로필벤질)-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-(시클로프로필메톡시)벤즈아미드,
4-(시클로프로필메톡시)-N-{1-[4-(디플루오로메톡시)벤질]-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소에틸}벤즈아미드,
4-(시클로프로필메톡시)-N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}벤즈아미드,
4-(시클로프로필메톡시)-N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]에틸}벤즈아미드,
4-(2-시클로프로필에톡시)-N-{1-[4-(디플루오로메톡시)벤질]-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소에틸}벤즈아미드,
4-(2-시클로프로필에톡시)-N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}벤즈아미드,
4-(2-시클로프로필에톡시)-N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]에틸}벤즈아미드,
4-(3-시클로프로필프로폭시)-N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}벤즈아미드,
N-{1-[4-(디플루오로메톡시)벤질]-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드,
N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드,
N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드,
4-(2,2-디플루오로에톡시)-N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}벤즈아미드,
4-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메톡시]-N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}벤즈아미드,
N-{1-[4-(디플루오로메톡시)벤질]-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤즈아미드,
N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤즈아미드,
N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]에틸}-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤즈아미드,
N-{2-(메틸아미노)-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드,
N-{2-{[(2R)-2-히드록시프로필]아미노}-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드,
N-{2-[(2-플루오로에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드,
N-{2-아미노-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드,
N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)벤즈아미드 및
N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤즈아미드.
상기 「치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴기」, 「치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴기」의 C6-C10 아릴기란, 예를 들어, 페닐기, 인데닐기, 나프틸기일 수 있고, 바람직하게는 페닐기이다.
상기 「치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴기」의 「치환되어 있어도 되는」이란, 바람직하게는 1 내지 2 의 치환이고, 「치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴기」의 「치환되어 있어도 되는」이란, 바람직하게는 비치환 또는 1 의 치환이다.
상기 「치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 5-10 원자 고리 헤테로아릴기」, 「치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 5-10 원자 고리 헤테로아릴기」의 5-10 원자 고리 헤테로아릴기란, 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자를 함유하는 탄소수 3 내지 탄소수 6 으로 이루어지는 고리형의 기이고, 예를 들어, 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 피라닐기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기일 수 있고, 바람직하게는 5 원자 고리 또는 6 원자 고리 헤테로아릴기이고, 상기 「5-10 원자 고리 헤테로아릴기」는, 다른 고리형기와 축환되어 있어도 되고, 그와 같은 기로는, 예를 들어. 인돌릴기, 벤조푸라닐기, 벤조티에닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴나졸리닐기, 테트라히드로퀴놀릴기, 테트라히드로이소퀴놀릴기 등이고, R1 에 관해서는, 바람직하게는 피리딜기이고, R2 에 관해서는, 바람직하게는, 피리딜기, 트리아졸릴기 또는 피롤릴기이고, R3 및 R4 에 관해서는, 바람직하게는 피리딜기이고, 치환기군 β 에 관해서는, 바람직하게는, 벤조티아조일기, 피리딜기 또는 피롤릴기이다.
상기 「치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 5-10 원자 고리 헤테로아릴기」의 「치환되어 있어도 되는」이란, 바람직하게는 1 내지 2 의 치환이고, 「치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 5-10 원자 고리 헤테로아릴기」의 「치환되어 있어도 되는」이란, 바람직하게는 비치환 또는 1 의 치환이다.
상기 「치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-6 원자 고리 헤테로시클릴기」, 「치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-6 원자 고리 헤테로시클릴기」 그리고 「3-6 원자 고리 헤테로시클릴기」의 3-6 원자 고리 헤테로시클릴기란, 예를 들어, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피롤리닐기, 이미다졸리디닐기, 이미다졸리닐기, 피라졸리디닐기, 피라졸리닐기, 옥사졸리디닐기, 티아졸리디닐기, 피페리딜기, 테트라히드로피리딜기, 디히드로피리딜기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 호모피페리딜기, 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로피라닐기일 수 있고, 치환기군 β 에 관해서는, 바람직하게는, 피롤리디닐기, 피페리딜기, 모르폴리닐기 또는 테트라히드로푸릴기이다.
상기 「C1-C6 알콕시기」, 「수산기로 치환된 C1-C6 알콕시기」, 「수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기」, 「치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기」의 C1-C6 알콕시기란, 예를 들어, 탄소수 1 내지 6 개의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기일 수 있고, 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기 또는 이소부톡시기이다.
상기 「수산기로 치환된 C1-C6 알콕시기」에 있어서의 「치환된」이란, 1 내지 3 의 치환을 나타내고, 바람직하게는 1 내지 2 의 치환이다.
상기 「C1-C6 알킬기」, 「치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기」의 정의에 있어서의 C1-C6 알킬기란, 예를 들어, 탄소수 1 내지 6 개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기일 수 있고, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기 또는 부틸기이다.
상기 「치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기」에 있어서의 「치환되어 있어도 되는」이란, 바람직하게는 1 내지 2 의 치환이다.
상기 「수산기의 보호기」란, 예를 들어, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 피발로일, 발레릴, 이소발레릴, 옥타노일, 노나노일, 데카노일, 3-메틸노나노일, 8-메틸노나노일, 3-에틸옥타노일, 3,7-디메틸옥타노일, 운데카노일, 도데카노일, 트리데카노일, 테트라데카노일, 펜타데카노일, 헥사데카노일, 1-메틸펜타데카노일, 14-메틸펜타데카노일, 13,13-디메틸테트라데카노일, 헵타데카노일, 15-메틸헥사데카노일, 옥타데카노일, 1-메틸헵타데카노일, 노나데카노일, 아이코사노일 및 헤나이코사노일과 같은 알킬카르보닐기, 상기 알킬카르보닐기에 치환 아미노기가 치환된, 모르폴린-4-일아세틸, 피페리딘-1-일아세틸, 피롤리딘-1-일아세틸과 같은 아미노화 알킬카르보닐기, 숙시노일, 글루탈로일, 아디포일과 같은 카르복시화 알킬카르보닐기, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸과 같은 할로게노 C1-C6 알킬카르보닐기, 메톡시아세틸과 같은 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬카르보닐기, (E)-2-메틸-2-부테노일과 같은 불포화 알킬카르보닐기 등의 「지방족 아실기」 ; 벤조일, α-나프토일, β-나프토일과 같은 아릴카르보닐기, 2-브로모벤조일, 4-클로로벤조일과 같은 할로게노아릴카르보닐기, 2,4,6-트리메틸벤조일, 4-톨루오일과 같은 저급 알킬화 아릴카르보닐기, 4-아니소일과 같은 저급 알콕시화 아릴카르보닐기, 2-카르복시벤조일, 3-카르복시벤조일, 4-카르복시벤조일과 같은 카르복시화 아릴카르보닐기, 4-니트로벤조일, 2-니트로벤조일과 같은 니트로화 아릴카르보닐기, 2-(메톡시카르보닐)벤조일과 같은 저급 알콕시카르보닐화 아릴카르보닐기, 4-페닐벤조일과 같은 아릴화 아릴카르보닐기 등의 「방향족 아실기」 ; 테트라히드로피란-2-일, 3-브로모테트라히드로피란-2-일, 4-메톡시테트라히드로피란-4-일, 테트라히드로티오피란-2-일, 4-메톡시테트라히드로티오피란-4-일과 같은 「테트라히드로피라닐 또는 테트라히드로티오피라닐기」 ; 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로티오푸란-2-일과 같은 「테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로티오푸라닐기」 ; 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 이소프로필디메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 메틸디이소프로필실릴, 메틸디-t-부틸실릴, 트리이소프로필실릴과 같은 트리 저급 알킬실릴기, 디페닐메틸실릴, 디페닐부틸실릴, 디페닐이소프로필실릴, 페닐디이소프로필실릴과 같은 1 내지 2 개의 아릴기로 치환된 트리 저급 알킬실릴기 등의 「실릴기」; 메톡시메틸, 1,1-디메틸-1-메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 부톡시메틸, t-부톡시메틸과 같은 저급 알콕시메틸기, 2-메톡시에톡시메틸과 같은 저급 알콕시화 저급 알콕시메틸기, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸과 같은 할로게노 저급 알콕시메틸 등의 「알콕시메틸기」 ; 1-에톡시에틸, 1-(이소프로폭시)에틸과 같은 저급 알콕시화 에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸과 같은 할로겐화 에틸기 등의 「치환 에틸기」 ; 벤질, α-나프틸메틸, β-나프틸메틸, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, 9-안트릴메틸과 같은 1 내지 3 개의 아릴기로 치환된 저급 알킬기, 4-메틸벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, 3,4,5-트리메틸벤질, 4-메톡시벤질, 4-메톡시페닐디페닐메틸, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질, 4-클로로벤질, 4-브로모벤질, 4-시아노벤질, 메틸, 피페로닐과 같은 저급 알킬기, 저급 알콕시, 할로겐, 시아노기로 아릴 고리가 치환된 1 내지 3 개의 아릴기로 치환된 저급 알킬기 등의 「아르알킬기」 ; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐과 같은 저급 알콕시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐과 같은 할로겐 또는 트리 저급 알킬실릴기로 치환된 저급 알콕시카르보닐기 등의 「알콕시카르보닐기」 ; 비닐옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐과 같은 「알케닐옥시카르보닐기」 ; 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 「1 내지 2 개의 저급 알콕시 또는 니트로기로 아릴 고리가 치환되어 있어도 되는 아르알킬옥시카르보닐기」일 수 있고, 바람직하게는 지방족 아실기이고, 더욱 바람직하게는, 알킬카르보닐기, 아미노화 알킬카르보닐기 또는 카르복시화 알킬카르보닐기이고, 더욱 바람직하게는, 아세틸, 모르폴린-4-일아세틸 또는 숙시노일기이다.
상기 「수산기의 보호기로 보호되어 있어도 되는 C1-C6 히드록시알킬기」의 C1-C6 히드록시알킬기란, 상기 C1-C6 알킬기에, 수산기의 보호기로 보호된 수산기 또는 보호되어 있지 않은 수산기가 치환된 기이고, 예를 들어, 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-히드록시프로필, 1-히드록시프로필, 1-히드록시-1-메틸에틸, 4-히드록시부틸, 3-히드록시부틸, 2-히드록시부틸, 1-히드록시부틸, 1-히드록시1-메틸프로필, 2-히드록시-2-메틸프로필, 4-히드록시부틸, 5-히드록시펜틸, 6-히드록시헥실, 5-히드록시헥실일 수 있고, 바람직하게는, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필기 또는 4-히드록시부틸기이다.
상기 「수산기로 치환되어 있어도 되는 C3-C6 시클로알킬-C1-C6 알킬기」의 C3-C6 시클로알킬-C1-C6 알킬기란, 예를 들어, 시클로프로필메틸, 2-시클로프로필에틸, 3-시클로프로필프로필, 4-시클로프로필부틸, 5-시클로프로필펜틸, 6-시클로프로필헥실, 시클로부틸메틸, 2-시클로부틸에틸, 3-시클로부틸프로필, 시클로펜틸메틸, 2-시클로펜틸에틸, 시클로헥실메틸, 2-시클로헥실에틸과 같은 C3-C6 시클로알킬기로 치환된 C1-C6 알킬기, 또는 (1-메틸시클로프로필)메틸, (1-메틸시클로프로필)에틸, (1-에틸시클로프로필)메틸, (1-에틸시클로프로필)에틸, (1-메틸시클로헥실)메틸, (1-메틸시클로헥실)에틸과 같은 C1-C6 알킬기 중에 C3-C6 시클로알킬을 포함하는 기이고, 바람직하게는, 시클로프로필메틸 또는 2-시클로프로필에틸이다. 상기 「수산기로 치환되어 있어도 되는 C3-C6 시클로알킬-C1-C6 알킬기」로서, 바람직하게는, (시클로프로필)메틸, (1-히드록시시클로프로필)메틸 또는 2-(1-히드록시시클로프로필)에틸기이다.
상기 「치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C3-C6 시클로알킬기」, 「C3-C6 시클로알킬기」, 「치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C3-C6 시클로알킬기」의 C3-C6 시클로알킬기란, 예를 들어, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기이다.
상기 「치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C3-C6 시클로알킬기」, 「치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C3-C6 시클로알킬기」에 있어서의 「치환되어 있어도 되는」이란, 비치환 또는 1 내지 3 의 치환이다.
상기 「C1-C6 알킬아미노기」란, 상기 C1-C6 알킬기가 1 개 치환된 아미노기이고, 예를 들어, 탄소수 1 내지 6 개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기가 1 개 치환된 아미노기일 수 있고, 바람직하게는 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기 또는 부틸아미노기이고, 더욱 바람직하게는, 메틸아미노기, 에틸아미노기 또는 프로필아미노기이다.
상기 「C1-C6 디알킬아미노기」란, 상기 C1-C6 알킬기가 2 개 치환된 아미노기이고, 예를 들어, 탄소수 1 내지 6 개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기가 2 개 치환된 아미노기일 수 있고, 바람직하게는 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디프로필아미노기, 디이소프로필아미노기 또는 디부틸아미노기이고, 더욱 바람직하게는 디메틸아미노기 또는 디에틸아미노기이다.
상기 「C3-C6 고리형 알킬아미노기」란, 예를 들어, 시클로프로필아미노기, 시클로부틸아미노기, 시클로펜틸아미노기, 시클로헥실아미노기일 수 있고, 바람직하게는 시클로펜틸아미노기 또는 시클로헥실아미노기이다.
상기 「C1-C6 할로알킬기」란, 상기 C1-C6 알킬기에 할로겐 원자가 치환된 기이고, 예를 들어, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 플루오로에틸기, 디플루오로에틸기, 트리플루오로에틸기, 플루오로프로필기, 디플루오로프로필기, 트리플루오로프로필기, 플루오로부틸기, 디플루오로부틸기, 트리플루오로부틸기, 플루오로펜틸기, 디플루오로펜틸기, 트리플루오로펜틸기, 플루오로헥실기, 디플루오로헥실기, 트리플루오로헥실기, 펜타플루오로에틸기, 헥사플루오로프로필기, 노나플루오로부틸기, 클로로메틸기, 디클로로메틸기, 트리클로로메틸기, 클로로에틸기, 디클로로에틸기, 트리클로로에틸기, 클로로프로필기, 디클로로프로필기, 트리클로로프로필기, 클로로부틸기, 디클로로부틸기, 트리클로로부틸기, 클로로펜틸기, 디클로로펜틸기, 트리클로로펜틸기, 클로로헥실기, 디클로로헥실기, 트리클로로헥실기, 펜타클로로에틸기, 헥사클로로프로필기, 노나클로로부틸기일 수 있고, 바람직하게는 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 플루오로에틸기, 디플루오로에틸기, 트리플루오로에틸기, 플루오로프로필기, 디플루오로프로필기 또는 트리플루오로프로필기이고, 바람직하게는, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 플루오로에틸기, 디플루오로에틸기 또는 트리플루오로에틸기이다.
상기 「C3-C6 시클로알케닐기」란, 예를 들어, 시클로프로페닐기, 시클로부테닐기, 시클로펜테닐기, 시클로헥실기일 수 있고, 바람직하게는 시클로펜테닐기 또는 시클로헥실기이다.
상기 「C1-C6 할로알콕시기」란, 상기 C1-C6 할로알기의 알킬 말단에 산소 원자가 치환된 것이고, 예를 들어, 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 플루오로에톡시기, 디플루오로에톡시기, 트리플루오로에톡시기, 플루오로프로폭시기, 디플루오로프로폭시기, 트리플루오로프로폭시기, 플루오로부톡시기, 디플루오로부톡시기, 트리플루오로부톡시기, 플루오로펜틸옥시기, 디플루오로펜틸옥시기, 트리플루오로펜틸옥시기, 플루오로헥실옥시기, 디플루오로헥실옥시기, 트리플루오로헥실옥시기, 펜타플루오로에톡시기, 헥사플루오로프로폭시기, 노나플루오로부톡시기, 클로로메톡시기, 디클로로메톡시기, 트리클로로메톡시기, 클로로에톡시기, 디클로로에톡시기, 트리클로로에톡시기, 클로로프로폭시기, 디클로로프로폭시기, 트리클로로프로폭시기, 클로로부톡시기, 디클로로부톡시기, 트리클로로부톡시기, 클로로펜틸옥시기, 디클로로펜틸옥시기, 트리클로로펜틸옥시기, 클로로헥실옥시기, 디클로로헥실옥시기, 트리클로로헥실옥시기, 펜타클로로에톡시기, 헥사클로로프로폭시기, 노나클로로부톡시기일 수 있고, 바람직하게는 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 플루오로에톡시기, 디플루오로에톡시기, 트리플루오로에톡시기, 플루오로프로폭시기, 디플루오로프로폭시기 또는 트리플루오로프로폭시기이고, 더욱 바람직하게는, 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 플루오로에톡시기, 디플루오로에톡시기 또는 트리플루오로에톡시기이다.
상기 「치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시-C1-C6 알콕시기」의 정의에 있어서의 C1-C6 알콕시-C1-C6 알콕시기란, 상기 C1-C6 알콕시기가 상기 C1-C6 알콕시기에 1 개 치환된 것으로, 예를 들어, 메톡시메톡시기, 2-메톡시에톡시기, 3-메톡시프로폭시기, 4-메톡시부톡시기, 5-메톡시펜틸옥시기, 6-메톡시헥실옥시기, 에톡시메톡시기, 2-에톡시에톡시기, 3-에톡시프로폭시기, 4-에톡시부톡시기, 5-에톡시펜틸옥시기, 6-에톡시헥실옥시기일 수 있고, 바람직하게는 2-메톡시에톡시기, 3-메톡시프로폭시기, 4-메톡시부톡시기, 5-메톡시펜틸옥시기이다.
상기 「C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬기」란, 상기 C1-C6 알콕시기가 상기 C1-C6 알킬기에 1 개 치환된 것으로, 예를 들어, 메톡시메틸기, 2-메톡시에틸기, 3-메톡시프로필기, 4-메톡시부틸기, 5-메톡시펜틸기, 6-메톡시헥실기, 에톡시메틸기, 2-에톡시에틸기, 3-에톡시프로필기, 4-에톡시부틸기, 5-에톡시펜틸기, 6-에톡시헥실기일 수 있고, 바람직하게는 2-메톡시에틸기, 3-메톡시프로필기, 4-메톡시부틸기, 5-메톡시펜틸기이다.
상기 「치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알케닐기」, 「치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알케닐기」의 정의에 있어서의 C2-C6 알케닐기란, 예를 들어, 비닐기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 1-펜테닐기, 2-펜테닐기, 3-펜테닐기, 4-펜테닐기, 1-헥세닐기, 2-헥세닐기, 3-헥세닐기, 4-헥세닐기, 5-헥세닐기일 수 있고, 바람직하게는 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기 또는 3-부테닐기이다.
상기 「C2-C6 알케닐옥시기」, 「치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알케닐옥시기」의 정의에 있어서의 C2-C6 알케닐옥시기란, 예를 들어, 비닐옥시기, 1-프로페닐옥시기, 2-프로페닐옥시기, 1-부테닐옥시기, 2-부테닐옥시기, 3-부테닐옥시기, 1-펜테닐옥시기, 2-펜테닐옥시기, 3-펜테닐옥시기, 4-펜테닐옥시기, 1-헥세닐옥시기, 2-헥세닐옥시기, 3-헥세닐옥시기, 4-헥세닐옥시기, 5-헥세닐옥시기일 수 있고, 바람직하게는, 1-프로페닐옥시기, 2-프로페닐옥시기, 1-부테닐옥시기, 2-부테닐옥시기 또는 3-부테닐옥시기이다.
상기 「치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알키닐기」의 정의에 있어서의 C2-C6 알키닐기란, 아세틸렌기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 1-부티닐기, 2-부티닐기, 3-부티닐기, 1-펜티닐기, 2-펜티닐기, 3-펜티닐기, 4-펜티닐기, 1-헥시닐기, 2-헥시닐기, 3-헥시닐기, 4-헥시닐기, 5-헥시닐기일 수 있고, 바람직하게는 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 1-부티닐기, 2-부티닐기 또는 3-부티닐기이다.
상기 「치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알키닐옥시기」의 정의에 있어서의 C2-C6 알키닐옥시기란, 예를 들어, 1-프로피닐옥시기, 2-프로피닐옥시기, 1-부티닐옥시기, 2-부티닐옥시기, 3-부티닐옥시기, 1-펜티닐옥시기, 2-펜티닐옥시기, 3-펜티닐옥시기, 4-펜티닐옥시기, 1-헥시닐옥시기, 2-헥시닐옥시기, 3-헥시닐옥시기, 4-헥시닐옥시기, 5-헥시닐옥시기일 수 있고, 바람직하게는 1-프로피닐옥시기, 2-프로피닐옥시기, 1-부티닐옥시기, 2-부티닐옥시기 또는 3-부티닐옥시기이다.
상기 「치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시-C1-C6 알콕시기」, 「치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알케닐옥시기」 및 「치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알키닐옥시기」에 있어서의 「치환되어 있어도 되는」이란, 비치환 또는 1 내지 3 의 치환이다.
상기 「C3-C6 시클로알킬옥시기」란, 상기 C3-C6 시클로알킬기에 산소 원자가 결합한 기이고, 시클로프로폭시기, 시클로부톡시기, 시클로펜틸옥시기 또는 시클로헥실옥시기일 수 있고, 바람직하게는, 시클로프로폭시기, 시클로부톡시기 또는 시클로펜틸옥시기이다.
상기 「할로겐 원자」란, 예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자이고 얻고, 바람직하게는, 불소 원자 또는 염소 원자이다.
상기 「C1-C3 알킬기」란, 예를 들어, 메틸기, 에틸기 또는 프로필기일 수 있고, 바람직하게는 메틸기이다.
상기 「C1-C3 할로알킬기」란, 예를 들어, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기 또는 트리플루오로메틸기일 수 있고, 바람직하게는 트리플루오로메틸기이다.
상기 「C1-C3 알콕시기」란, 예를 들어, 메톡시기, 에톡시기 또는 프로폭시기일 수 있고, 바람직하게는 메톡시기이다.
상기 「3-6 원자 고리 헤테로시클릴옥시기」란, 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자를 함유하는 탄소수 3 내지 탄소수 6 으로 이루어지는 고리형의 기에 산소 원자가 결합한 기이고, 예를 들어, 아지리디닐옥시기, 아제티디닐옥시기, 피로디닐옥시기, 피페라지닐옥시기, 티이라닐옥시기, 티에닐옥시기, 테트라히드로티에닐옥시기, 테트라히드로티오피라닐옥시기, 옥시라닐옥시기, 옥세타닐옥시기, 테트라히드로푸릴옥시기, 테트라히드로피라닐옥시기일 수 있고, 바람직하게는 테트라히드로푸릴옥시기 또는 테트라히드로피라닐옥시기이다.
상기 「치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴옥시기」의 C6-C10 아릴옥시기란, 상기 C6-C10 아릴기에 산소 원자가 결합한 기이고, 예를 들어, 페녹시기, 인데닐옥시기, 나프틸옥시기일 수 있고, 바람직하게는 페녹시기이다.
상기 「치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴옥시기」에 있어서의 「치환되어 있어도 되는」이란, 비치환 또는 1 내지 3 의 치환이다.
상기 「C1-C6 알킬렌옥시기」란, 예를 들어, 에틸렌옥시기, 트리메틸렌옥시기, 테트라메틸렌옥시기, 펜타메틸렌옥시기, 헥사메틸렌옥시기일 수 있고, 바람직하게는 에틸렌옥시기 또는 트리메틸렌옥시기이다.
상기 「C1-C6 알킬렌디옥시기」란, 예를 들어, 메틸렌디옥시기, 에틸렌디옥시기, 트리메틸렌디옥시기, 테트라메틸렌디옥시기, 펜타메틸렌디옥시기, 헥사메틸렌디옥시기일 수 있고, 바람직하게는 메틸렌디옥시기 또는 에틸렌디옥시기이다.
상기 「C1-C6 알킬티오기」, 「치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬티오기」의 정의에 있어서의 C1-C6 알킬티오기란, 상기 C1-C6 알킬기에 황 원자가 결합한 기이고, 바람직하게는, 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 이소프로필티오기, 부틸티오기이고, 더욱 바람직하게는, 메틸티오기, 에틸티오기이다.
상기 「치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬티오기」에 있어서의 「치환되어 있어도 되는」이란, 비치환 또는 1 내지 3 의 치환이다.
상기 「C1-C6 할로알킬티오기」란, 상기 C1-C6 알킬티오기에 할로겐 원자가 치환된 기이고, 예를 들어, 플루오로메틸티오기, 디플루오로메틸티오기, 트리플루오로메틸티오기, 플루오로에틸티오기, 디플루오로에틸티오기, 트리플루오로에틸티오기, 플루오로프로필티오기, 디플루오로프로필티오기, 트리플루오로프로필티오기, 플루오로부틸티오기, 디플루오로부틸티오기, 트리플루오로부틸티오기, 플루오로펜틸티오기, 디플루오로펜틸티오기, 트리플루오로펜틸티오기, 플루오로헥실티오기, 디플루오로헥실티오기, 트리플루오로헥실티오기, 펜타플루오로에틸티오기, 헥사플루오로프로필티오기, 노나플루오로부틸티오기, 클로로메틸티오기, 디클로로메틸티오기, 트리클로로메틸티오기, 클로로에틸티오기, 디클로로에틸티오기, 트리클로로에틸티오기, 클로로프로필티오기, 디클로로프로필티오기, 트리클로로프로필티오기, 클로로부틸티오기, 디클로로부틸티오기, 트리클로로부틸티오기, 클로로펜틸티오기, 디클로로펜틸티오기, 트리클로로펜틸티오기, 클로로헥실티오기, 디클로로헥실티오기, 트리클로로헥실티오기, 펜타클로로에틸티오기, 헥사클로로프로필티오기, 노나클로로부틸티오기일 수 있고, 바람직하게는 플루오로메틸티오기, 디플루오로메틸티오기, 트리플루오로메틸티오기, 플루오로에틸티오기, 디플루오로에틸티오기, 트리플루오로에틸티오기, 플루오로프로필티오기, 디플루오로프로필티오기 또는 트리플루오로프로필티오기이다.
상기 「치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬술포닐기」의 정의에 있어서의 C1-C6 알킬술포닐기란, 상기 C1-C6 알킬기에 술포닐기가 결합한 기이고, 바람직하게는, 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, 프로필술포닐기, 이소프로필술포닐기 또는 부틸술포닐기이고, 더욱 바람직하게는, 메틸술포닐기 또는 에틸술포닐기이다.
상기 「치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬술포닐기」에 있어서의 「치환되어 있어도 되는」이란, 비치환 또는 1 내지 3 의 치환이다.
상기 「C1-C6 할로알킬술포닐기」란, 상기 C1-C6 알킬술포닐기에 할로겐 원자가 치환된 기이고, 예를 들어, 플루오로메틸술포닐기, 디플루오로메틸술포닐기, 트리플루오로메틸술포닐기, 플루오로에틸술포닐기, 디플루오로에틸술포닐기, 트리플루오로에틸술포닐기, 플루오로프로필술포닐기, 디플루오로프로필술포닐기, 트리플루오로프로필술포닐기, 플루오로부틸술포닐기, 디플루오로부틸술포닐기, 트리플루오로부틸술포닐기, 플루오로펜틸술포닐기, 디플루오로펜틸술포닐기, 트리플루오로펜틸술포닐기, 플루오로헥실술포닐기, 디플루오로헥실술포닐기, 트리플루오로헥실술포닐기, 펜타플루오로에틸술포닐기, 헥사플루오로프로필술포닐기, 노나플루오로부틸술포닐기, 클로로메틸술포닐기, 디클로로메틸술포닐기, 트리클로로메틸술포닐기, 클로로에틸술포닐기, 디클로로에틸술포닐기, 트리클로로에틸술포닐기, 클로로프로필술포닐기, 디클로로프로필술포닐기, 트리클로로프로필술포닐기, 클로로부틸술포닐기, 디클로로부틸술포닐기, 트리클로로부틸술포닐기, 클로로펜틸술포닐기, 디클로로펜틸술포닐기, 트리클로로펜틸술포닐기, 클로로헥실술포닐기, 디클로로헥실술포닐기, 트리클로로헥실술포닐기, 펜타클로로에틸술포닐기, 헥사클로로프로필술포닐기, 노나클로로부틸술포닐기일 수 있고, 바람직하게는 플루오로메틸술포닐기, 디플루오로메틸술포닐기, 트리플루오로메틸술포닐기, 플루오로에틸술포닐기, 디플루오로에틸술포닐기, 트리플루오로에틸술포닐기, 플루오로프로필술포닐기, 디플루오로프로필술포닐기 또는 트리플루오로프로필술포닐기이다.
상기 「치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬카르보닐기」의 정의에 있어서의 C1-C6 알킬카르보닐기란, 상기 C1-C6 알킬기에 카르보닐기가 결합한 기이고, 예를 들어, 아세틸기, 에틸카르보닐기, 프로필카르보닐기, 부틸카르보닐기, 펜틸카르보닐기, 헥실카르보닐기일 수 있고, 바람직하게는 아세틸기, 에틸카르보닐기, 프로필카르보닐기이다.
상기 「치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬카르보닐기」에 있어서의 「치환되어 있어도 되는」이란, 비치환 또는 1 내지 3 의 치환이다.
상기 「C1-C6 할로알킬카르보닐기」란, 상기 C1-C6 할로알킬기에 카르보닐기가 결합한 기이고, 예를 들어, 플루오로메틸카르보닐기, 디플루오로메틸카르보닐기, 트리플루오로메틸카르보닐기, 플루오로에틸카르보닐기, 디플루오로에틸카르보닐기, 트리플루오로에틸카르보닐기, 플루오로프로필카르보닐기, 디플루오로프로필카르보닐기, 트리플루오로프로필카르보닐기, 플루오로부틸카르보닐기, 디플루오로부틸카르보닐기, 트리플루오로부틸카르보닐기, 플루오로펜틸카르보닐기, 디플루오로펜틸카르보닐기, 트리플루오로펜틸카르보닐기, 플루오로헥실카르보닐기, 디플루오로헥실카르보닐기, 트리플루오로헥실카르보닐기, 펜타플루오로에틸카르보닐기, 헥사플루오로프로필카르보닐기, 노나플루오로부틸카르보닐기, 클로로메틸카르보닐기, 디클로로메틸카르보닐기, 트리클로로메틸카르보닐기, 클로로에틸카르보닐기, 디클로로에틸카르보닐기, 트리클로로에틸카르보닐기, 클로로프로필카르보닐기, 디클로로프로필카르보닐기, 트리클로로프로필카르보닐기, 클로로부틸카르보닐기, 디클로로부틸카르보닐기, 트리클로로부틸카르보닐기, 클로로펜틸카르보닐기, 디클로로펜틸카르보닐기, 트리클로로펜틸카르보닐기, 클로로헥실카르보닐기, 디클로로헥실카르보닐기, 트리클로로헥실카르보닐기, 펜타클로로에틸카르보닐기, 헥사클로로프로필카르보닐기, 노나클로로부틸카르보닐기일 수 있고, 바람직하게는 플루오로메틸카르보닐기, 디플루오로메틸카르보닐기, 트리플루오로메틸카르보닐기, 플루오로에틸카르보닐기, 디플루오로에틸카르보닐기, 트리플루오로에틸카르보닐기, 플루오로프로필카르보닐기, 디플루오로프로필카르보닐기 또는 트리플루오로프로필카르보닐기이다.
상기 「치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴카르보닐기」의 C6-C10 아릴카르보닐기란, 상기 C6-C10 아릴기에 카르보닐기가 결합한 기이고, 예를 들어, 예를 들어, 벤조일기, 인데닐카르보닐기, 나프틸카르보닐기일 수 있고, 바람직하게는 벤조일기이다.
상기 「치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴카르보닐기」에 있어서의 「치환되어 있어도 되는」이란, 비치환 또는 1 내지 3 의 치환이다.
상기 「C1-C6 알콕시카르보닐기」란, 상기 C1-C6 알콕시기에 카르보닐기가 결합한 기이고, 예를 들어, 탄소수 1 내지 6 개의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐기일 수 있고, 바람직하게는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기이고, 더욱 바람직하게는, 메톡시카르보닐기 또는 에톡시카르보닐기이다.
상기 「C2-C6 아실기」란, 예를 들어, 아세틸기, 프로파노일기, 부타노일기, 펜타노일기, 헥사노일기일 수 있고, 바람직하게는 아세틸기이다.
상기 「N-C6-C10 아릴아세트아미드기」란, 질소 원자 상에 상기 C6-C10 아릴기가 치환된 아세트아미드기이고, 예를 들어, N-페닐아세트아미드기, N-인데닐아세트아미드기, N-나프틸아세트아미드기일 수 있고, 바람직하게는 N-페닐아세트아미드기이다.
상기 「C1-C6 알콕시카르보닐아미드기」란, 상기 C1-C6 알콕시카르보닐기의 카르보닐기에 아미노기가 결합한 기이고, 예를 들어, 탄소수 1 내지 6 개의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐아미드기일 수 있고, 바람직하게는 메톡시카르보닐아미드기, 에톡시카르보닐아미드기, 프로폭시카르보닐아미드기, 이소프로폭시카르보닐아미드기 또는 부톡시카르보닐아미드기이고, 더욱 바람직하게는, 메톡시카르보닐아미드기 또는 에톡시카르보닐아미드기이다.
상기 「C2-C6 고리형 아미노기」란, 예를 들어, 아지리딘기, 아제티딘기, 피롤리딘기, 피페리딘기일 수 있고, 바람직하게는 피롤리딘기 또는 피페리딘기이다.
상기 「치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 옥심기」의 옥심기란, 알데히드 또는 케톤의 카르보닐산소 원자를 옥시이미노기 (=NO-) 로 치환한 기이다.
상기 「C2-C6 아실옥시기」란, 예를 들어, 아세톡시기, 프로파노일옥시기, 부타노일옥시기, 펜타노일옥시기, 헥사노일옥시기일 수 있고, 바람직하게는 아세톡시기이다.
상기 「골대사에 관련된 질환」이란, 실질적인 골량의 감소 또는 혈액중 칼슘 농도의 상승을 특징으로 하는 모든 질환으로, 그것을 예방하거나 또는 치료하기 위해서는 골흡수 또는 골흡수 속도를 억제할 필요가 있는 질환을 의미한다.
이러한 골대사에 관련된 질환으로는, 예를 들어, 골다공증, 고칼슘혈증, 암의 골전이, 치주병, 골파제트병, 변형성 관절증 등이 있다.
상기 「골다공증」이란, 예를 들어, 폐경후 골다공증, 노인성 골다공증, 스테로이드나 면역 억제제의 사용에 의한 속발성 골다공증, 관절류머티즘에 있어서의 골파괴나 골감소증, 인공 관절 치환에 의한 골감소증 등이다.
상기 「치료한다」란, 병 또는 증상을 치유시키는 것 또는 개선시키는 것 또는 증상을 억제시키는 것을 의미한다.
상기 「그 약리상 허용되는 염」이란, 본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물이 산성기 또는 염기성기를 갖는 경우에, 염기 또는 산과 반응시킴으로써 염기성염 또는 산성염으로 할 수 있기 때문에, 그 염을 나타낸다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물의 약리상 허용되는 「염기성염」으로는, 바람직하게는, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염과 같은 알칼리 금속염 ; 마그네슘염, 칼슘염과 같은 알칼리 토금속염 ; N-메틸모르폴린염, 트리에틸아민염, 트리부틸아민염, 디이소프로필에틸아민염, 디시클로헥실아민염, N-메틸피페리딘염, 피리딘염, 4-피롤리디노피리딘염, 피콜린염과 같은 유기 염기염류 또는 글리신염, 리신염, 알기닌염, 오르니틴염, 글루타민산염, 아스파르트산염과 같은 아미노산염이고, 바람직하게는 알칼리 금속염이다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물의 약리상 허용되는 「산성염」으로는, 바람직하게는, 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염과 같은 할로겐화수소산염, 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염 ; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염과 같은 저급 알칸술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염과 같은 아릴술폰산염, 아세트산염, 말산염, 푸말산염, 숙신산염, 시트르산염, 아스코르브산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레산염 등의 유기산염 ; 및, 글리신염, 리신염, 알기닌염, 오르니틴염, 글루타민산염, 아스파르트산염과 같은 아미노산염이고, 가장 바람직하게는, 할로겐화수소산염이다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은, 대기 중에 방치하거나 또는 재결정을 함으로써 수분을 흡수하여, 흡착수가 붙거나, 수화물이 되는 경우가 있으며, 그와 같은 수화물도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은, 그 분자 내의 중심 구조에 α 치환 α 아미노산에 기초하는 부제 탄소 원자를 갖기 때문에, 광학 이성체가 존재한다. 본 발명의 화합물에 있어서는, 광학 이성체 및 광학 이성체의 혼합물이 전부 단일한 식, 즉 일반식 (Ⅰ) 로 표시되어 있다. 따라서, 본 발명은 광학 이성체 및 광학 이성체를 임의의 비율로 함유하는 혼합물도 모두 포함하는 것이지만, 그 부제 탄소의 절대 배치가 S 배치인 광학 이성체가 바람직하다. 이들 이성체의 혼합물은, 공지된 분할 수단에 의해 분리할 수 있다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물은, 동위체 원소 (예를 들어, 3H, 14C, 35S 등) 으로 표지되어 있는 것도 포함된다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물의 바람직한 구체예로는, 예를 들면 하기 표 4 에 기재된 일반식 (Ⅰ-1) 을 갖는 화합물인데, 본 발명은 이들 화합물에 한정되는 것은 아니다.
표 중의 치환기에는, 이하에 나타낸 약호를 사용하였다. 또, 치환기는 약호와 원소 기호의 조합에 의해서 표시되어 있는 경우가 있으며, 예를 들어, (1-Me-cPr)CH2O 란, [1-메틸(시클로프로필)]메톡시기를 나타낸다. 또한, (R) 은 치환기가 갖는 부제 탄소의 절대 배치가 R 임을, (S) 은 치환기가 갖는 부제 탄소의 절대 배치가 S 임을 나타낸다.
di 디
c 시클로
i 이소
Me 메틸기
Et 에틸기
Pr 프로필기
Bu 부틸기
Pn 펜틸기
Ph 페닐기
Ac 아세틸기
HO 수산기
1-pyrr 피롤-1-일기
CH2 메틸렌기
CHCH 비닐렌기
CHF2 디플루오로메틸기
CF3 트리플루오로메틸기
[표 4]
예시 화합물 표 1
[화학식 9]
Figure 112008004085470-PCT00008
Figure 112008004085470-PCT00009
Figure 112008004085470-PCT00010
Figure 112008004085470-PCT00011
Figure 112008004085470-PCT00012
Figure 112008004085470-PCT00013
Figure 112008004085470-PCT00014
Figure 112008004085470-PCT00015
Figure 112008004085470-PCT00016
Figure 112008004085470-PCT00017
Figure 112008004085470-PCT00018
Figure 112008004085470-PCT00019
Figure 112008004085470-PCT00020
Figure 112008004085470-PCT00021
Figure 112008004085470-PCT00022
Figure 112008004085470-PCT00023
Figure 112008004085470-PCT00024
Figure 112008004085470-PCT00025
Figure 112008004085470-PCT00026
Figure 112008004085470-PCT00027
Figure 112008004085470-PCT00028
Figure 112008004085470-PCT00029
Figure 112008004085470-PCT00030
Figure 112008004085470-PCT00031
Figure 112008004085470-PCT00032
Figure 112008004085470-PCT00033
Figure 112008004085470-PCT00034
Figure 112008004085470-PCT00035
Figure 112008004085470-PCT00036
Figure 112008004085470-PCT00037
Figure 112008004085470-PCT00038
Figure 112008004085470-PCT00039
상기 표 4 에 있어서 본 발명의 일반식 (Ⅰ-1) 을 갖는 화합물로서,
바람직하게는, 예시 화합물 번호 1-180, 196-210, 216-245, 271-300, 306-320, 326-340, 376-390, 396-425, 451-480, 486-500, 506-520, 541-645, 751-825 및 841-1115 이고,
더욱 바람직하게는, 예시 화합물 번호 1-180, 751-755, 766-780, 841-850, 866-875, 886-905, 921-930, 941-960, 976-985, 996-1015, 1031-1040, 1051-1070, 1086-1095 및 1106-1115 이고,
특히 바람직하게는,
예시 화합물 번호 16 : (실시예 20) 4-(시클로프로필메톡시)-N-{1-[4-(시클로프로필옥시)벤질]-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소에틸}벤즈아미드,
예시 화합물 번호 17 : (실시예 23) N-{1-(4-시클로프로필벤질)-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-(시클로프로필메톡시)벤즈아미드,
예시 화합물 번호 18 : (실시예 18) 4-(시클로프로필메톡시)-N-{1-[4-(디플루오로메톡시)벤질]-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소에틸}벤즈아미드,
예시 화합물 번호 19 : (실시예 19) 4-(시클로프로필메톡시)-N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}벤즈아미드,
예시 화합물 번호 20 : (실시예 22) 4-(시클로프로필메톡시)-N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]에틸}벤즈아미드,
예시 화합물 번호 38 : (실시예 3) 4-(2-시클로프로필에톡시)-N-{1-[4-(디플루오로메톡시)벤질]-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소에틸}벤즈아미드,
예시 화합물 번호 39 : (실시예 4) 4-(2-시클로프로필에톡시)-N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}벤즈아미드,
예시 화합물 번호 40 : (실시예 7) 4-(2-시클로프로필에톡시)-N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]에틸}벤즈아미드,
예시 화합물 번호 54 : (실시예 25) 4-(3-시클로프로필프로폭시)-N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}벤즈아미드,
예시 화합물 번호 93 : (실시예 33) N-{1-[4-(디플루오로메톡시)벤질]-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드,
예시 화합물 번호 94 : (실시예 34) N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드,
예시 화합물 번호 95 : (실시예 37) N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드,
예시 화합물 번호 109 : (실시예 31) 4-(2,2-디플루오로에톡시)-N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}벤즈아미드,
예시 화합물 번호 129 : (실시예 40) 4-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메톡시]-N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}벤즈아미드,
예시 화합물 번호 148 : (실시예 41) N-{1-[4-(디플루오로메톡시)벤질]-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤즈아미드,
예시 화합물 번호 149 : (실시예 42) N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤즈아미드,
예시 화합물 번호 150 : (실시예 45) N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]에틸}-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤즈아미드,
예시 화합물 번호 754 : (실시예 85) N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤즈아미드,
예시 화합물 번호 769 : (실시예 81) N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)벤즈아미드,
예시 화합물 번호 954 : (실시예 80) N-{2-아미노-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드,
예시 화합물 번호 959 : (실시예 69) N-{2-(메틸아미노)-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드,
예시 화합물 번호 979 : (실시예 74) N-{2-{[(2R)-2-히드록시프로필]아미노}-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드 및
예시 화합물 번호 999 : (실시예 78) N-{2-[(2-플루오로에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드이다.
(일반적 제법)
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물은, 이하에 기재하는 방법에 따라서 제조할 수 있다.
하기의 제조 방법은, 통상, 공지된 방법에 준하여 실시되었다. 공지된 방법으로는, 예를 들어, 「유기 관능기 프리퍼레이션 (ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS)」, 제2판, 아카데믹 프레스 (ACADEMIC PRESS, INC.), 1989년 간행, 「컴프리헨시브 오르가닉 트랜스포메이션즈 (Comprehensive Organic Transformations)」, VCH 퍼블리셔 (ⅤCH Publishers Inc.), 1989년 간행 등에 기재된 방법이 있다.
또한, 관능기의 종류에 따라서는, 그 관능기를 원료 내지 중간체의 단계에서 적당한 보호기, 즉, 용이하게 당해 관능기로 변환하는 것이 가능한 기에 의해 보호해 두는 것이 제조상 필요한 경우가 있다. 이러한 경우에는, 필요에 따라서 보호기를 제거하고, 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
이러한 관능기로는 예를 들어 수산기, 카르복실기, 카르보닐기, 아미노기 등을 들 수 있고, 그들의 보호기로는, 예를 들어, 그린 (Greene) 및 우츠 (Wuts) 저, 「유기 합성에 있어서의 보호기 (Protective Groups in Organic Synthesis)」, 제3판, 존 와일리 앤 손즈 (JOHN WILEY & SONS, INC.), 1999년 간행에 기재된 보호기이고, 이들을 반응 조건에 따라서 적절히 사용하면 된다.
카르복실기의 보호기로는, 예를 들어, C1-C6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸 등), C7-C11 아르알킬 (예, 벤질 등), 페닐, 트리틸, 실릴 (예, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸페닐실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디에틸실릴 등), C2-C6 알케닐 (예, 1-알릴 등) 등이 사용된다. 이들 기는, 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), C1-C6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등) 또는 니트로 등으로 치환되어 있어도 된다.
수산기의 보호기로는, 예를 들어, C1-C6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸 등), 페닐, 트리틸, C7-C11 아르알킬 (예, 벤질 등), 포르밀, C1-C6 알킬카르보닐 (예, 아세틸, 프로피오닐 등), 벤조일, C7-C11 아르알킬카르보닐 (예, 벤질카르보닐 등), 2-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로푸라닐, 실릴 (예, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸페닐실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디에틸실릴 등), C2-C6 알케닐 (예, 1-알릴 등) 등이 사용된다. 이들 기는, 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), C1-C6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필 등), C1-C6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등) 또는 니트로 등으로 치환되어 있어도 된다.
카르보닐기의 보호기로는, 예를 들어, 고리형 아세탈 (예, 1,3-디옥산 등), 비고리형 아세탈 (예, 디-C1-C6 알킬아세탈 등) 등이 사용된다.
아미노기의 보호기로는, 예를 들어, 포르밀, C1-C6 알킬카르보닐 (예, 아세틸, 프로피오닐 등), C1-C6 알콕시카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐 등), 벤조일, C7-C11 아르알킬카르보닐 (예, 벤질카르보닐 등), C7-C14 아르알킬옥시카르보닐 (예, 벤질옥시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐 등), 트리틸, 프탈로일, N,N-디메틸아미노메틸렌, 실릴 (예, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸페닐실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디에틸실릴 등), C2-C6 알케닐 (예, 1-알릴 등) 등이 사용된다. 이들 기는, 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), C1-C6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등) 또는 니트로 등으로 치환되어 있어도 된다.
상기한 보호기의 제거 방법은 자체 공지된 방법, 예를 들어, 산, 염기, 자외광, 히드라진, 페닐히드라진, N-메틸디티오카르바민산나트륨, 테트라부틸암모늄플루오라이드, 아세트산팔라듐, 트리알킬실릴할라이드 (예를 들어, 트리메틸실릴요오다이드, 트리메틸실릴브로마이드 등) 등을 사용하는 방법, 환원법 등이 사용된다.
A 법은, 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물을 제조하는 방법이다.
A 법
[화학식 10]
Figure 112008004085470-PCT00040
상기 식 중, R1, R2 및 X 는 상기한 것과 동일한 의미를 나타내고, A 는, 카르복실기의 보호기를 나타낸다.
제 A1 공정은, 일반식 (Ⅱ') 를 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 일반식 (Ⅱ) 를 갖는 화합물을 가수분해 반응시킴으로써 실시된다.
상기 반응을, 염기를 사용하여 실시하는 경우, 사용되는 염기로는, 예를 들어, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염류 ; 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨과 같은 알칼리 금속 중탄산염류 ; 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물류 ; 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물류 ; 또는 리튬메톡사이드, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 나트륨t-부톡사이드, 칼륨t-부톡사이드와 같은 알칼리 금속 알콕사이드류이고, 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물류 또는 알칼리 금속 알콕사이드류이고, 더욱 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물류이고, 특히 더 바람직하게는, 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이다.
상기 반응에 사용되는 용매로는, 예를 들어, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세토니트릴, 프로피오니트릴과 같은 저급 알킬니트릴류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류 ; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올과 같은 저급 알킬알코올류 ; 또는 물이고, 바람직하게는, 알코올류, 에테르류 또는 물이고, 더욱 바람직하게는 알코올류이고, 특히 더 바람직하게는, 메탄올 또는 에탄올이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 사용되는 시약, 용매의 종류 등에 따라서 상이하며, 통상 0℃ 내지 100℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 25℃ 내지 80℃ 이다.
반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라서 상이하며, 통상 10 분 내지 12 시간이고, 바람직하게는 2 시간 내지 3 시간이다.
상기 반응을, 산을 사용하여 실시하는 경우, 사용되는 산으로는, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 과염소산, 인산과 같은 무기산 또는 아세트산, 포름산, 옥살산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 캠퍼 술폰산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄술폰산과 같은 유기산 등의 브뢴스테드산 혹은 염화아연, 4염화주석, 보론트리클로라이드, 보론트리플루오라이드, 보론트리브로마이드와 같은 루이스산 또는, 산성 이온 교환 수지이고, 바람직하게는 무기산 또는 유기산이고, 더욱 바람직하게는 트리플루오로아세트산이다.
상기 반응에 사용되는 용매로는, 예를 들어, 헥산, 헵탄, 리그로인, 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 톨루엔, 벤젠, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세토니트릴, 프로피오니트릴과 같은 저급 알킬니트릴류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류이고, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류이고, 더욱 바람직하게는 디클로로메탄이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 사용되는 시약, 용매의 종류 등에 따라서 상이하며, 통상 0℃ 내지 100℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃ 이다.
반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라서 상이하며, 통상 10 분 내지 6 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 3 시간이다.
반응 종료 후, 본 공정의 목적 화합물은, 통상적인 방법에 따라서 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어, 반응 혼합물을 적절히 중화하고, 또한, 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의해 제거한 후, 반응액을 톨루엔과 같은 물과 혼화되지 않는 유기 용매로 추출하고, 물 등으로 세정한 후, 목적 화합물을 함유하는 유기층을 감압하 농축하여, 용제를 증류 제거함으로써 목적 화합물이 얻어진다.
얻어진 목적 화합물은 필요에 따라서 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전 또는 통상 유기 화합물의 분리 정제에 관용되고 있는 방법 (예를 들어, 실리카 겔, 알루미나, 마그네슘-실리카 겔계의 플로리딜과 같은 담체를 사용한 흡착 칼럼 크로마토그래피, 세파덱스 LH-20 (파르마시아사 제조), 앰버라이트 XAD-11 (롬 앤 하스사 제조), 다이아이온 HP-20 (미쓰비시 화학사 제조) 과 같은 담체를 사용한 분배 칼럼 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피 또는 실리카 겔 혹은 알킬화 실리카 겔에 의한 순상·역상 칼럼 크로마토그래피, 바람직하게는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피이다.) 에 의해서 분리, 정제할 수 있다.
또한, 이성체를 분리할 필요가 있는 경우에는, 상기 각 공정의 반응 종료 후 또는 원하는 공정의 종료 후의 적절한 시기에 상기 분리 정제 수단에 의해서 분리할 수 있다.
화합물 (Ⅰ) 이, 위치 이성체, 회전 이성체, 디아스테레오머 등의 이성체로서 존재하는 경우에는, 원한다면, 상기한 분리, 정제 수단에 의해 각각을 단리할 수 있다. 또한, 화합물 (Ⅰ) 이 라세미체인 경우에는, 통상적인 광학 분할 수단에 의해 S 체 및 R 체로 분리할 수 있다.
제 A2 공정은, 일반식 (Ⅲ) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 일반식 (Ⅱ') 를 갖는 화합물과 글리신을 아미드화 반응시킴으로써 실시된다.
본 공정은, 하기에 나타내는 바와 같이, 일반식 (Ⅱ') 를 갖는 화합물의 카르복실기를 활성화 (제 A2-1 공정) 시킨 후, 글리신과 반응 (제 A2-2 공정) 시킴으로써 실시된다.
[화학식 11]
Figure 112008004085470-PCT00041
상기 식 중, R1 은, 상기한 것과 동일한 의미를 나타내고, Y 는, 할로겐 원자 또는 일반식 -O-S(O)2RC 로 표시되는 기를 나타낸다 (RC 는, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 메톡시기 또는 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기를 나타낸다).
제 A2-1 공정은, 일반식 (Ⅱ'') 를 갖는 화합물을 제조하는 방법이다.
일반식 (Ⅱ') 를 갖는 화합물과 할로겐화제 또는 술포닐화제를, 염기의 존재하 또는 비존재하 용매 중 반응시킴으로써 실시된다.
상기 반응에 사용되는 할로겐화제로는, 통상, 1 급 알코올의 할로겐화 반응에 사용되는 것이면 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어, 옥살릴클로라이드 ; 티오닐클로라이드, 티오닐브로마이드와 같은 티오닐할라이드류 ; 3염화 인, 3브롬화 인과 같은 3할로겐화 인류 ; 5염화 인, 5브롬화 인과 같은 5할로겐화 인류 ; 옥시염화 인, 옥시브롬화 인과 같은 옥시할로겐화 인류 ; 염화 N,N-디메틸클로로홀뮴 또는 브롬화 N,N-디메틸브로모홀뮴과 같은 빌스마이어 (Ⅴilsmeier) 형 시약 ; 트리페닐포스핀과 같은 포스핀류와 할로겐 또는 4할로겐화 메탄류의 조합 ; 트리페닐포스핀, 아조디카르복실산디에틸, 브롬화 리튬의 조합과 같은 포스핀류, 아조디카르복실산에스테르류, 금속 할로겐화물의 조합이고, 바람직하게는 옥살릴클로라이드 또는 티오닐클로라이드이다. 더욱 바람직하게는, 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드와 옥살릴클로라이드의 조합이다. N,N-디메틸포름아미드의 첨가는, 반응 속도를 빠르게 하는 효과가 있다.
상기 반응에 사용되는 술포닐화제로는, 통상 술포닐화에 사용되는 것이면 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어, 메탄술포닐클로라이드, p-톨루엔술포닐클로라이드와 같은 술포닐할라이드 또는 무수 술폰산일 수 있고, 바람직하게는 메탄술포닐클로라이드, p-톨루엔술포닐클로라이드이다.
상기 반응에 사용되는 염기로는 사용되는 시약 등에 따라서 상이하며, 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어, 이미다졸, 피리딘, 트리에틸아민, N-메틸이미다졸과 같은 유기 염기일 수 있고, 바람직하게는 이미다졸, 피리딘, 트리에틸아민이다.
상기 반응에 사용되는 용매로는, 예를 들어, 헥산, 헵탄과 같은 지방족 탄화수소류 ; 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 아세트산에틸, 아세트산부틸과 같은 에스테르류 ; 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, t-부틸메틸에테르와 같은 에테르류 ; 1-메틸-2-피롤리디논, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드와 같은 아미드류일 수 있고, 바람직하게는 방향족 탄화수소류 또는 할로겐화 탄화수소류이고, 더욱 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류이고, 특히 더 바람직하게는 디클로로메탄이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 사용되는 시약, 용매의 종류 등에 따라서 상이하며, 통상 －20℃ 내지 100℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 0℃ 내지 25℃ 이다.
반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라서 상이하며, 통상 10 분 내지 12 시간이고, 바람직하게는 2 시간 내지 3 시간이다.
제 A2-2 공정은, 일반식 (Ⅲ) 을 갖는 화합물을 제조하는 방법이다.
일반식 (Ⅱ'') 를 갖는 화합물과 글리신을, 염기의 존재하 용매 중 반응시킴으로써 실시된다. 본 반응은, (1) 유기 용매 중 유기 염기를 사용하여 실시하는 경우와, (2) 쇼텐-바우만 (Schotten-Baumann) 법에 의해 실시하는 경우가 있다.
(1) 유기 용매 중 유기 염기를 사용하여 실시하는 경우
상기 반응에 사용되는 염기로는, 예를 들어, 이미다졸, 피리딘, 트리에틸아민, N-메틸이미다졸, 디이소프로필에틸아민과 같은 유기 염기이고, 바람직하게는 디이소프로필에틸아민이다.
상기 반응에 사용되는 용매로는, 예를 들어, 헥산, 헵탄과 같은 지방족 탄화수소류 ; 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, t-부틸메틸에테르와 같은 에테르류이고, 바람직하게는 디클로로메탄이다.
(2) 쇼텐-바우만법에 의해 실시하는 경우
상기 반응에 사용되는 염기로는, 예를 들어, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염류 ; 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨과 같은 알칼리 금속 중탄산염류 ; 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물류 ; 또는 리튬메톡사이드, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨t-부톡사이드와 같은 알칼리 금속 알콕사이드류 ; 이미다졸, 피리딘, 트리에틸아민, N-메틸이미다졸, 디이소프로필에틸아민과 같은 유기 염기이고, 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물류이고, 더욱 바람직하게는 수산화나트륨이다.
상기 반응에 사용되는 용매로는, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올, 메틸셀로솔브와 같은 알코올류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 물 ; 또는 물과 상기 유기 용매의 혼합 용매이고, 바람직하게는 에테르류와 물의 혼합 용매이고, 더욱 바람직하게는 테트라히드로푸란과 물의 혼합 용매이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 사용되는 시약, 용매의 종류 등에 따라서 상이하며, 통상 －20℃ 내지 100℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 0℃ 내지 25℃ 이다.
반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라서 상이하며, 통상 10 분 내지 24 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간이다.
반응 종료 후, 본 공정의 목적 화합물은, A 법 제 A1 공정과 동일한 방법에 따라서 반응 혼합물로부터 채취된다.
제 A2 공정의 다른 방법으로서, 하기에 나타내는 제 A2' 공정이 있다. 본 공정은, 일반식 (Ⅱ') 를 갖는 화합물과 일반식 (L) 을 갖는 화합물을 아미드화 반응에 의해 축합 (제 A2'-1 공정) 시킨 후, 보호기 A 를 탈보호 (제 A2'-2 공정) 시킴으로써 실시된다.
제 A2' 공정
[화학식 12]
Figure 112008004085470-PCT00042
상기 식 중, R1 및 A 는, 상기한 것과 동일한 의미이다.
제 A2'-1 공정은, 일반식 (Ⅲ') 을 갖는 화합물을 제조하는 방법으로, 일반식 (Ⅱ') 를 갖는 화합물과 일반식 (L) 을 갖는 화합물을 축합제의 존재하, 염기의 존재하 또는 비존재하, 용매 중 반응시킴으로써 실시된다.
상기 반응에 사용되는 축합제로는, 예를 들어, 아조디카르복실산디에틸에스테르-트리페닐포스핀과 같은 아조디카르복실산 디 저급 알킬에스테르-트리페닐포스핀류 ; N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDCI) 와 같은 카르보디이미드 유도체 ; 2-클로르-1-메틸피리디늄요오다이드와 같은 2-할로-1-저급 알킬피리디늄할라이드류 ; 디페닐포스포릴아지드 (DPPA) 와 같은 디아릴포스포릴아지드류 ; 클로로포름산에틸, 클로로포름산이소부틸과 같은 클로로포름산에스테르류 ; 디에틸포스포릴클로라이드와 같은 포스포릴클로라이드류 ; N,N'-카르보디이미다졸 (CDI) 과 같은 이미다졸 유도체 ; O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (HATU), (1H-벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄헥사플루오로포스페이트 (PyBOP) 와 같은 벤조트리아졸 유도체 또는 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드 (DMT-MM) 이고, 바람직하게는 DMT-MM 이다.
상기 반응에 사용되는 염기로는, 사용되는 시약 등에 따라서 상이하며, 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어, 이미다졸, 피리딘, 트리에틸아민, N-메틸이미다졸, 디이소프로필에틸아민과 같은 유기 염기이고, 바람직하게는 트리에틸아민이다.
상기 반응에 사용되는 용매로는, 예를 들어, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올, 메틸셀로솔브와 같은 알코올류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; N,N-디메틸포름아미드와 같은 아미드류 ; 물이고, 바람직하게는 아미드류 또는 알코올류이고, 더욱 바람직하게는 메탄올 또는 N,N-디메틸포름아미드이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 사용되는 시약, 용매의 종류 등에 따라서 상이하며, 통상 -20℃ 내지 100℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃ 이다.
반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라서 상이하며, 통상 10 분 내지 24 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간이다.
반응 종료 후, 본 공정의 목적 화합물은, A 법 제 A1 공정과 동일한 방법에 따라서 반응 혼합물로부터 채취된다.
제 A2'-2 공정은, 일반식 (Ⅲ) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 용매 중, 일반식 (Ⅲ') 를 갖는 화합물을 가수분해함으로써 실시된다.
본 공정은, 제 A1 공정의 가수분해 반응과 동일하게, 염기 또는 산을 사용하여 실시된다.
제 A3 공정은, 일반식 (Ⅴ) 를 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 일반식 (Ⅲ) 을 갖는 화합물과 일반식 (Ⅳ) 를 갖는 화합물을 염기의 존재하 반응시킴으로써 실시된다.
본 공정은, 에를렌마이어 (Erlenmeyer) 법 또는 아즈락톤법으로 알려진 공지된 방법에 준하여 실시된다 (제4판 실험화학 강좌, 제22권, 일본 화학회편, 마루젠판, 202페이지 참조).
상기 반응에 사용되는 염기로는, 예를 들어, 아세트산리튬, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨과 같은 유기산 알칼리 금속염류 또는 이미다졸, 피리딘, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, N-메틸이미다졸과 같은 유기 염기일 수 있고, 바람직하게는 유기산 알칼리 금속염류이고, 더욱 바람직하게는 아세트산나트륨이다.
상기 반응에 사용되는 용매로는, 예를 들어, 헥산, 헵탄, 리그로인, 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 톨루엔, 벤젠, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류 ; 무수 아세트산과 같은 산 무수물류이고, 바람직하게는, 산 무수물류이고, 더욱 바람직하게는 무수 아세트산이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 용매, 염기의 종류 등에 따라서 상이하며, 통상 25℃ 내지 200℃ 이고, 바람직하게는 80℃ 내지 120℃ 이다.
반응 시간은, 원료 화합물, 용매, 염기, 반응 온도 등에 따라서 상이하며, 통상 1 분 내지 10 시간이고, 바람직하게는 10 분간 내지 6 시간이다.
반응 종료 후, 본 공정의 목적 화합물은, A 법 제 A1 공정과 동일한 방법에 따라서 반응 혼합물로부터 채취된다.
제 A4 공정은, 일반식 (Ⅶ) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 일반식 (Ⅴ) 을 갖는 화합물과 일반식 (Ⅵ) 을 갖는 화합물을 반응시킴으로써 실시된다.
상기 반응에 사용되는 일반식 (Ⅵ) 을 갖는 화합물로는, 예를 들어, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 부틸아민, 이소부틸아민, 2-플루오로에틸아민, 2-메톡시에틸아민, 에탄올아민, 에톡시아민, 아미노아세토니트릴, 1-아미노-2-프로판올, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올, 2-아미노-1-프로판올, 3-아미노-1-프로판올, N-아세틸에틸렌디아민, 벤질아민, 푸르푸릴아민, 티오펜-2-메틸아민, 2-(아미노메틸)피리딘, 1-페닐에틸아민, 2-페닐에틸아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 2-(메틸아미노)에탄올과 같은 치환되어 있어도 되는 직쇄 또는 분기의 1 급 또는 2 급 지방족 아민류 또는 아닐린, 2-아미노페놀, 3-아미노페놀, 4-아미노페놀, 4-플루오로아닐린, 4-클로로아닐린, 4-메톡시아닐린과 같은 방향족 아민류이고, 바람직하게는 치환되어 있어도 되는 직쇄 또는 분기의 1 급 아민류이고, 더욱 바람직하게는 치환되어 있어도 되는 에탄올아민이다.
상기 반응에 사용되는 용매로는, 예를 들어, 헥산, 헵탄, 리그로인, 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 톨루엔, 벤젠, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류 ; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올과 같은 저급 알킬알코올류이고, 바람직하게는 알코올류 또는 에테르류이고, 더욱 바람직하게는 알코올류이고, 특히 더 바람직하게는 에탄올이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 용매, 염기의 종류 등에 따라서 상이하며, 통상 0℃ 내지 200℃ 이고, 바람직하게는 25℃ 내지 80℃ 이다.
반응 시간은, 원료 화합물, 용매, 염기, 반응 온도 등에 따라서 상이하며, 통상 1 분 내지 24 시간이고, 바람직하게는 10 분간 내지 6 시간이다.
반응 종료 후, 본 공정의 목적 화합물은, A 법 제 A1 공정과 동일한 방법에 따라서 반응 혼합물로부터 채취된다.
제 A5 공정은, 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 일반식 (Ⅶ) 을 갖는 화합물을 환원시킴으로써 실시되고, 바람직하게는, 수소 분위기하 금속 촉매에 의해 환원시킴으로써 실시된다.
상기 반응에 사용되는 금속 촉매로는, 통상 접촉 환원 반응에 사용되는 것이면 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어, 팔라듐-탄소, 수산화팔라듐, 팔라듐-알루미나, 팔라듐-제올라이트와 같은 팔라듐 촉매 ; 라니-니켈과 같은 니켈 촉매; 산화 백금, 백금-탄소와 같은 백금 촉매 ; 로듐-산화 알루미늄, 로듐-탄소, 트리스(트리페닐포스핀)-염화 로듐과 같은 로듐 촉매 ; 또는 루테늄-탄소 등의 상기 이외의 귀금속 촉매일 수 있고, 바람직하게는 팔라듐 촉매 또는 로듐 촉매이다.
상기 반응의 수소압은, 통상 0.1 내지 50 기압이고, 바람직하게는 1 내지 10 기압이다.
상기 반응에 사용되는 용매로는, 예를 들어, 헥산, 헵탄과 같은 지방족 탄화수소류 ; 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 아세트산에틸, 아세트산부틸과 같은 에스테르류 ; 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, t-부틸메틸에테르와 같은 에테르류 ; 1-메틸-2-피롤리디논, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드와 같은 아미드류 ; 메탄올, 에탄올, n-프로판올과 같은 알코올류 ; 포름산 또는 아세트산과 같은 유기산류 ; 염산수(水), 황산수와 같은 무기산 수용액류 ; 또는 물 혹은 상기 용매와 물의 혼합 용매이다. 사용되는 금속 촉매가 팔라듐 촉매인 경우에는, 바람직하게는, 에스테르류, 알코올류, 에테르류이고, 더욱 바람직하게는 메탄올 또는 메탄올과 테트라히드로푸란의 혼합 용매이다. 또한, 사용되는 금속 촉매가 로듐 촉매인 경우에는, 바람직하게는, 방향족 탄화수소류, 알코올류, 에테르류이고, 더욱 바람직하게는, 메탄올, 에탄올 또는 에탄올과 테트라히드로푸란의 혼합 용매이다.
상기 반응 온도는, 원료 화합물, 사용되는 시약, 용매의 종류 등에 따라서 상이하며, 통상 -20℃ 내지 100℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 0℃ 내지 70℃ 이다.
상기 반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라서 상이하며, 통상 5 분 내지 48 시간이고, 바람직하게는 30 분 내지 10 시간이다.
반응 종료 후, 본 공정의 목적 화합물은, A 법 제 A1 공정과 동일한 방법에 따라서 반응 혼합물로부터 채취된다.
B 법은, 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물을 제조하는 A 법의 다른 방법이다.
B 법
[화학식 13]
Figure 112008004085470-PCT00043
상기 식 중, R1, R2 및 X 는 상기한 것과 동일한 의미를 나타낸다. A 는, 카르복실기의 보호기를 나타내고, 바람직하게는 C1-C6 알킬기이고, 더욱 바람직하게는 t-부틸기이다. 일반식 (Ⅷ) 을 갖는 화합물은, 통상 시판되고 있는 화합물 또는 공지된 화합물이거나, 시판되고 있는 화합물 또는 공지된 화합물로부터, 상기 공지된 방법에 의해서 용이하게 합성 가능한 것이다.
제 B1 공정은, 일반식 (Ⅸ) 를 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 일반식 (Ⅱ') 를 갖는 화합물과 일반식 (Ⅷ) 을 갖는 화합물을 축합에 의해 아미드화시킴으로써 실시된다.
본 공정의 축합 반응은, 상기 A 법 제 A2 공정과 동일한 방법에 의해서 실시된다.
제 B2 공정은, 일반식 (Ⅹ) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 일반식 (Ⅸ) 을 갖는 화합물을 가수분해함으로써 실시된다.
본 공정의 가수분해 반응은, 상기 A 법 제 A1 공정과 동일한 방법에 의해서 실시된다.
제 B3 공정은, 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 일반식 (Ⅹ) 을 갖는 화합물과 일반식 (Ⅵ) 을 갖는 화합물을 축합에 의해 아미드화시킴으로써 실시된다.
본 공정의 아미드화 반응은, 상기 A 법 제 A2 공정과 동일한 방법에 의해서 실시된다.
C 법은, 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물을 제조하는 A 법의 다른 방법으로, 특히, 광학 활성인 일반식 (Ⅰ') 를 갖는 화합물을 제조하는 경우에 사용되는 방법이다. 하기에는, 광학 활성체로서 S 체인 일반식 (Ⅰ'-s) 를 갖는 화합물만을 나타내었지만, 대응하는 R 체도, 적절한 출발 원료를 선택함으로써 동일한 방법에 의해서 제조하는 것이 가능하다.
C 법
[화학식 14]
Figure 112008004085470-PCT00044
상기 식 중, R5, R6 및 R7 은, 상기한 것과 동일한 의미를 나타내고, A 는, 수소 원자를 나타내고, B 는, 아미노기의 보호기를 나타낸다.
제 C1 공정은, 일반식 (ⅩⅠ) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 일반식 (Ⅷ'-s) 를 갖는 화합물의 아미노기를 보호기에 의해 보호하는 공정이다. 아미노기의 보호 방법에 관해서는, 그린 (Greene) 및 우츠 (Wuts) 저, 「유기 합성에 있어서의 보호기 (Protective Groups in Organic Synthesis)」, 제3판, 존 와일리 앤 손즈 (JOHN WILEY & SONS, INC.), 1999년 간행의 494-653페이지에 기재되어 있는데, 본 공정의 경우, 바람직한 보호기는 벤질옥시카르보닐기이다.
본 공정의 반응 조건은, 바람직하게는, A 법 제 A2-2 공정에 기재된 쇼텐-바우만법이다.
본 공정에 사용되는 시약으로서, 바람직하게는, 벤질옥시카르보닐클로라이드 또는 디벤질디카보네이트이고, 더욱 바람직하게는 벤질옥시카르보닐클로라이드이다.
본 공정에 사용되는 염기로는, 예를 들어, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염류 ; 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨과 같은 알칼리 금속 중탄산염류 ; 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물류 ; 또는 리튬메톡사이드, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨t-부톡사이드와 같은 알칼리 금속 알콕사이드류 ; 이미다졸, 피리딘, 트리에틸아민, N-메틸이미다졸, 디이소프로필에틸아민과 같은 유기 염기이고, 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물류이고, 더욱 바람직하게는 수산화나트륨이다.
상기 반응에 사용되는 용매로는, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올, 메틸셀로솔브와 같은 알코올류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 물 ; 또는 물과 상기 유기 용매의 혼합 용매이고, 바람직하게는 에테르류와 물의 혼합 용매이고, 더욱 바람직하게는 물이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 사용되는 시약, 용매의 종류 등에 따라서 상이하며, 통상 －20℃ 내지 100℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 0℃ 내지 25℃ 이다.
반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라서 상이하며, 통상 10 분 내지 24 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간이다.
반응 종료 후, 본 공정의 목적 화합물은, A 법 제 A1 공정과 동일한 방법에 따라서 반응 혼합물로부터 채취된다.
제 C2 공정은, 일반식 (ⅩⅢ) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 일반식 (ⅩⅠ) 을 갖는 화합물과 일반식 (ⅩⅡ) 를 갖는 화합물을 A 법 제 A2'-1 공정과 동일한 방법에 의해 축합 반응에 의해서 아미드화하는 공정이다.
상기 반응에 사용되는 축합제로는, 예를 들어, 아조디카르복실산디에틸에스테르-트리페닐포스핀과 같은 아조디카르복실산 디 저급 알킬에스테르-트리페닐포스핀류 ; N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDCI) 와 같은 카르보디이미드 유도체 ; 2-클로르-1-메틸피리디늄요오다이드와 같은 2-할로-1-저급 알킬피리디늄할라이드류 ; 디페닐포스포릴아지드 (DPPA) 와 같은 디아릴포스포릴아지드류 ; 클로로포름산에틸, 클로로포름산이소부틸과 같은 클로로포름산에스테르류 ; 디에틸포스포릴클로라이드와 같은 포스포릴클로라이드류 ; N,N'-카르보디이미다졸 (CDI) 과 같은 이미다졸 유도체 ; O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (HATU), (1H-벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄헥사플루오로포스페이트 (PyBOP) 와 같은 벤조트리아졸 유도체, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드 (DMT-MM) 또는 또는 시아노인산디에틸 (DEPC) 과 같은 시아노인산디알킬에스테르이고, 바람직하게는 DEPC 이다.
상기 반응에 사용되는 염기로는, 예를 들어, 이미다졸, 피리딘, 트리에틸아민, N-메틸이미다졸, 디이소프로필에틸아민과 같은 유기 염기이고, 바람직하게는 트리에틸아민이다.
상기 반응에 사용되는 용매로는, 예를 들어, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; N,N-디메틸포름아미드와 같은 아미드류이고, 바람직하게는 에테르류 또는 아미드류이고, 더욱 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 사용되는 시약, 용매의 종류 등에 따라서 상이하며, 통상 －20℃ 내지 100℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃ 이다.
반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라서 상이하며, 통상 10 분 내지 24 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간이다.
반응 종료 후, 본 공정의 목적 화합물은, A 법 제 A1 공정과 동일한 방법에 따라서 반응 혼합물로부터 채취된다.
제 C3 공정은, 일반식 (ⅩⅣ) 를 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 일반식 (ⅩⅢ) 을 갖는 화합물의 아미노기의 보호기를 탈보호하는 공정이다. 아미노기의 탈보호 방법에 관해서는, 그린 (Greene) 및 우츠 (Wuts) 저, 「유기 합성에 있어서의 보호기 (Protective Groups in Organic Synthesis)」, 제3판, 존 와일리 앤 손즈 (JOHN WILEY & SONS, INC.), 1999년 간행의 494-653페이지에 기재되어 있는데, 본 공정의 경우, 바람직한 탈보호 방법으로는, 수소 분위기하, 금속 촉매에 의해 실시하는 방법 또는 산을 사용함으로써 실시하는 방법이 있으며, 더욱 바람직하게는 산을 사용함으로써 실시하는 방법이다.
(1) 수소 분위기하, 금속 촉매에 의해 실시하는 방법
본 반응에 사용되는 금속 촉매로는, 예를 들어, 팔라듐-탄소, 팔라듐-알루미나, 팔라듐-제올라이트와 같은 담지된 팔라듐 촉매 ; 라니-니켈과 같은 니켈 촉매 ; 산화 백금, 백금-탄소와 같은 백금 촉매 ; 로듐-산화 알루미늄, 로듐-탄소, 트리페닐포스핀-염화 로듐과 같은 로듐 촉매 ; 또는 루테늄-탄소 등의 상기 이외의 귀금속 촉매일 수 있고, 바람직하게는 팔라듐-탄소이다.
상기 반응의 수소압은, 통상 0.1 내지 50 기압이고, 바람직하게는 1 내지 10 기압이다.
상기 반응에 사용되는 불활성 용매로는, 예를 들어, 헥산, 헵탄과 같은 지방족 탄화수소류 ; 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 아세트산에틸, 아세트산부틸과 같은 에스테르류 ; 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, t-부틸메틸에테르와 같은 에테르류 ; 메탄올, 에탄올, n-프로판올과 같은 알코올류 ; 포름산 또는 아세트산과 같은 유기산류이고, 바람직하게는 알코올류 또는 에테르류이다.
상기 반응 온도는, 원료 화합물, 사용되는 시약, 용매의 종류 등에 따라서 상이하며, 통상 -20℃ 내지 100℃ 에서 실시되고, 바람직하게는, 0℃ 내지 80℃ 이다.
상기 반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라서 상이하며, 통상 5 분 내지 48 시간이고, 바람직하게는 30 분 내지 10 시간이다.
(2) 산을 사용함으로써 실시하는 방법
상기 반응에 사용되는 산으로는, 예를 들어, 불화수소산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 과염소산, 인산과 같은 무기산 또는 아세트산, 포름산, 옥살산, 시트르산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 캠퍼 술폰산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄술폰산과 같은 유기산이고, 바람직하게는 브롬화수소산의 아세트산 용액이다.
상기 반응에 사용되는 용매로는, 예를 들어, 헥산, 헵탄과 같은 지방족 탄화수소류 ; 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소류 또는 아세트산과 같은 유기산류이고, 바람직하게는 아세트산이다.
상기 반응 온도는, 원료 화합물, 사용되는 시약, 용매의 종류 등에 따라서 상이하며, 통상 -20℃ 내지 100℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃ 이다.
상기 반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라서 상이하며, 통상 5 분 내지 2 주일이고, 바람직하게는 1 시간 내지 10 시간이다.
반응 종료 후, 본 공정의 목적 화합물은, A 법 제 A1 공정과 동일한 방법에 따라서 반응 혼합물로부터 채취된다.
제 C4 공정은, 일반식 (Ⅰ'-s) 를 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 일반식 (ⅩⅣ) 를 갖는 화합물과 일반식 (Ⅱ'-c) 를 갖는 화합물을 본 법 제 C2 공정과 동일한 방법에 의해 축합 반응에 의해서 아미드화하는 공정이다.
D 법은, B 법 제 B1 공정에서 사용되는 일반식 (Ⅷ) 을 갖는 화합물을 제조하는 방법이다.
D 법
[화학식 15]
Figure 112008004085470-PCT00045
상기 식 중, R2, Y 는, 상기한 것과 동일한 의미를 나타낸다. A는, C1-C6 알킬기를 나타내고, 바람직하게는 t-부틸기를 나타낸다.
또한, 본 법은, 더 저널 오브 오르가닉 케미스트리 (The Jounal of Organic Chemistry), 47권, 2663-2666페이지, 1982년에 기재된 방법에 준하여 실시된다.
제 D1 공정은, 일반식 (ⅩⅦ) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 일반식 (ⅩⅤ) 을 갖는 화합물과 일반식 (ⅩⅥ) 을 갖는 화합물을, 염기의 존재하, 반응시킴으로써 실시된다. 또한, 반응을 촉진시키기 위해서 상관 이동 촉매를 첨가하는 경우가 있다. 또한, 본 법은, 더 저널 오브 오르가닉 케미스트리 (The Jounal of Organic Chemistry), 60권, 601페이지, 1995년에 기재된 방법에 준하여 실시할 수도 있다.
상기 반응에 사용되는 염기로는, 예를 들어, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염류 ; 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨과 같은 알칼리 금속 중탄산염류 ; 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물류 ; 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물류 ; 또는 리튬메톡사이드, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 나트륨t-부톡사이드, 칼륨t-부톡사이드와 같은 알칼리 금속 알콕사이드류이고, 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물류이고, 더욱 바람직하게는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이고, 수용액으로서 사용된다.
상기 반응에 사용되는 상간 이동 촉매 (Phase Transfer Catalyst, 이하 PTC 로 약기한다) 로는, 예를 들어, 노요리 료지 (野依良治) 들 편저의 「대학원 강의 유기 화학」동경 화학 동인, 1998년 간행에 기재된 PTC 이고, 염화테트라부틸암모늄, 황산테트라부틸암모늄과 같은 제4급 알킬암모늄류, 포스늄염류, 크라운 에테르류, 피리디늄염류, 비올로겐 등이고, 바람직하게는 할로겐화 제4급 알킬암모늄류이고, 더욱 바람직하게는 황산테트라부틸암모늄이다.
상기 반응에 사용되는 용매로는, 예를 들어, 헥산, 헵탄과 같은 지방족 탄화수소류 ; 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 또는, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, t-부틸메틸에테르와 같은 에테르류이고, 바람직하게는, 방향족 탄화수소류, 에테르류 또는 할로겐화 탄화수소류이고, 더욱 바람직하게는, 방향족 탄화수소류 또는 할로겐화 탄화수소류이고, 특히 더 바람직하게는, 톨루엔 또는 디클로로메탄이다.
상기 반응 온도는, 원료 화합물, 사용되는 시약, 용매의 종류 등에 따라서 상이하며, 통상 -100℃ 내지 100℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 0℃ 내지 40℃ 이다.
상기 반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라서 상이하며, 통상 5 분 내지 2 일이고, 바람직하게는 30 분 내지 5 시간이다.
상기 반응에 있어서 PTC 로서 광학 활성 PTC 를 사용하면 광학 활성인 일반식 (ⅩⅦ-s) 를 갖는 화합물 또는 일반식 (ⅩⅦ-r) 을 갖는 화합물을 선택적으로 제조하는 것이 가능하다. 이 광학 활성 PTC 를 사용하는 공정은, 케미컬 리뷰 (Chemical Reviews, 103권, 3013-3028페이지, 2003년에 기재된 방법에 준하여 실시할 수 있다.
[화학식 16]
Figure 112008004085470-PCT00046
상기 반응에 사용되는 광학 활성 PTC 로는, 예를 들어, 상기 문헌에 기재된 신코니딘을 키랄원으로 한 4 급 암모늄염 유도체, 신코닌을 키랄원으로 한 4 급 암모늄염 유도체, 비나프틸을 키랄원으로 한 4 급 암모늄염 유도체, C2-대칭면을 갖는 키랄 고리형 구아니딘 유도체, 타르타르산을 키랄원으로 한 4 급 암모늄염 유도체, 살렌 골격을 키랄원으로 한 4 급 암모늄염 유도체와 같은 키랄 4 급 암모늄염, 또는, 신코니딘을 키랄원으로 한 4 급 암모늄염 유도체와 팔라듐 촉매의 조합이 있고, 바람직하게는, 하기에 나타낸 광학 활성 PTC, 즉, N-벤질신코니늄 브로마이드, N-벤질신코니디늄 브로마이드, N-(4-트리플루오로메틸벤질)신코니늄 브로마이드, N-(4-트리플루오로메틸벤질)신코니디늄 브로마이드, N-(9-안트라세닐메틸)신코니늄 클로라이드, N-(9-안트라세닐메틸)신코니디늄 클로라이드, (+)-O-(9)-알릴-N-(9-안트라세닐메틸)신코니늄 브로마이드, (-)-O-(9)-알릴-N-(9-안트라세닐메틸)신코니디늄 브로마이드, 화합물 (i-a), (i-b), (ii-a), (ii-b), 또는 마루오카 촉매 ((S,S)-(iii-a), (S,S)-(iii-b), (S,S)-(iii-c), (R,R)-(iii-a), (R,R)-(iii-b) 및 (R,R)-(iii-c) 등이 있다.) 이다. 또한, S 체를 선택적으로 제조하는 경우에는, N-벤질신코니디늄 브로마이드, N-(4-트리플루오로메틸벤질)신코니디늄 브로마이드, N-(9-안트라세닐메틸)신코니디늄 클로라이드, (-)-O-(9)-알릴-N-(9-안트라세닐메틸)신코니디늄 브로마이드, 화합물 (ii-a), (ii-b), (R,R)-(iii-a), (R,R)-(iii-b) 또는 (R,R)-(iii-c) 가 바람직하다.
[화학식 17]
Figure 112008004085470-PCT00047
[화학식 18]
Figure 112008004085470-PCT00048
상기 반응에 사용되는 일반식 (ⅩⅥ) 을 갖는 화합물로서, 바람직하게는, 일반식 (ⅩⅥ) 을 갖는 화합물의 Y 가, 브롬 또는 요오드인 것이다.
상기 반응에 사용되는 염기로는, 예를 들어, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염류 ; 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨과 같은 알칼리 금속 중탄산염류 ; 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘과 같은 알칼리 금속 수산화물류 ; 알칼리 금속 탄산염류와 알칼리 금속 수산화물류의 조합 또는 포스파젠 염기 (phosphazene base) 이고, 바람직하게는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘, 탄산칼륨과 수산화칼륨의 조합 또는 포스파젠 염기이다.
상기 반응에 사용되는 용매로는, 예를 들어, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 또는 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소류이고, 바람직하게는, 톨루엔, 디클로로메탄 또는 클로로포름이다.
상기 반응 온도는, 원료 화합물, 사용되는 시약, 용매의 종류 등에 따라서 상이하며, 통상 -100℃ 내지 50℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 -78℃ 내지 40℃ 이다.
상기 반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라서 상이하며, 통상 5 분 내지 5 일이고, 바람직하게는 30 분 내지 2 일이다.
반응 종료 후, 본 공정의 목적 화합물은, A 법 제 A1 공정과 동일한 방법에 따라서 반응 혼합물로부터 채취된다.
제 D2 공정은, 일반식 (Ⅷ) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 일반식 (ⅩⅦ) 을 갖는 화합물을, 산의 존재하, 처리함으로써 실시된다.
본 공정은, 저널 오브 더 아메리칸 케미컬 소사이어티 (Journal of the American Chemical Society), 125권, 5139페이지, 2003년에 기재된 방법에 준하여 실시할 수 있다.
상기 반응에 사용되는 산으로는, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 과염소산, 인산과 같은 무기산 또는 아세트산, 포름산, 옥살산, 시트르산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 캠퍼 술폰산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄술폰산과 같은 유기산 등의 브뢴스테드산 혹은 염화아연, 4염화주석, 보론트리클로라이드, 보론트리플루오라이드, 보론트리브로마이드와 같은 루이스산 또는, 산성 이온 교환 수지이고, 바람직하게는 무기산 또는 유기산이고, 더욱 바람직하게는 염산 또는 시트르산이며, 수용액으로서 사용된다.
상기 반응에 사용되는 용매로는, 예를 들어, 헥산, 헵탄과 같은 지방족 탄화수소류소 ; 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 또는, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, t-부틸메틸에테르와 같은 에테르류이고, 바람직하게는 에테르류이고, 더욱 바람직하게는 테트라히드로푸란이다.
상기 반응 온도는, 원료 화합물, 사용되는 시약, 용매의 종류 등에 따라서 상이하며, 통상 -20℃ 내지 100℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 0℃ 내지 40℃ 이다.
상기 반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라서 상이하며, 통상 5 분 내지 24 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 10 시간이다.
반응 종료 후, 본 공정의 목적 화합물은, A 법 제 A1 공정과 동일한 방법에 따라서 반응 혼합물로부터 채취된다.
E 법은, C 법 제 C1 공정에서 사용되는 일반식 (Ⅷ'-s) 를 갖는 화합물을 제조하는 방법이다.
E 법
[화학식 19]
Figure 112008004085470-PCT00049
R1및 R6 은, 상기한 것과 동일한 의미를 나타내는데, 바람직하게는, R1 은 C1-C6 알킬기이다. R 은, C1-C6 알킬기를 나타내고, 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이다. 일반식 (Ⅴ') 를 갖는 화합물은, A 법 제 A3 공정의 방법에 준하여 제조된다.
제 E1 공정은, 일반식 (ⅩⅨ) 를 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 일반식 (Ⅴ') 를 갖는 화합물을, 염기의 존재하, 일반식 (ⅩⅦ) 을 갖는 화합물과 처리함으로써 실시된다.
상기 반응에 사용되는 염기로는, 예를 들어, 이미다졸, 피리딘, 트리에틸아민, N-메틸이미다졸, 디이소프로필에틸아민과 같은 유기 염기류이고, 바람직하게는 3 급 아민류이고, 더욱 바람직하게는 트리에틸아민이다.
상기 반응에 사용되는 용매로는, 예를 들어, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, t-부틸메틸에테르와 같은 에테르류 또는 메탄올, 에탄올과 같은 알코올류이고, 바람직하게는 메탄올이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 사용되는 시약, 용매의 종류 등에 따라서 상이하며, 통상 －20℃ 내지 80℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃ 이다.
반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라서 상이하며, 통상 10 분 내지 12 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 3 시간이다.
제 E2 공정은, 일반식 (ⅩⅩ) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 일반식 (ⅩⅨ) 를 갖는 화합물에 대하여 환원 반응을 실시한다.
본 공정은, A 법 제 A5 공정과 동일한 방법에 의해 실시된다.
제 E3 공정은, 일반식 (ⅩⅩ) 을 갖는 화합물을 키랄 칼럼법에 의해서, 일반식 (ⅩⅩ-s) 를 갖는 화합물과 일반식 (ⅩⅩ-r) 을 갖는 화합물로 분할하여 얻는 공정이다.
키랄 칼럼법이란, 라세미체 또는 그 염을 광학 이성체 분리용 칼럼 (키랄 칼럼) 에 의해 분리하는 방법이다. 예를 들어, 액체 크로마토그래피의 경우, ENANTIO-OVM (토소사 제조) 또는, 다이셀사 제조 CHIRAL 시리즈 등의 키랄 칼럼에 광학 이성체의 혼합물을 첨가하고, 물, 각종 완충액 (예, 인산 완충액), 유기 용매 (예, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 트리플루오로아세트산, 디에틸아민 등) 를 단독으로 또는 혼합한 용액으로서 전개시킴으로써, 광학 이성체를 분리한다.
제 E4 공정은, 일반식 (ⅩⅩ-s) 를 갖는 화합물과 일반식 (ⅩⅩ-r) 을 갖는 화합물 각각을 가수분해에 의해서, 일반식 (Ⅷ'-s) 를 갖는 화합물과 일반식 (Ⅷ'-r) 로 변환하는 공정이다.
본 공정의 가수분해 반응은, 상기 A 법 제 A1 공정과 동일한 방법에 의해서 실시된다.
F 법은, A 법 또는 B 법에 있어서 일반식 (Ⅱ') 를 갖는 화합물로서 사용될 수 있는 일반식 (Ⅱ'-f) 를 갖는 화합물을 제조하는 방법이다.
F 법
[화학식 20]
Figure 112008004085470-PCT00050
상기 식 중, A 는, 카르복실기의 보호기를 나타내고, RX 는, 상기 치환기군 α 에서 선택되는 기 중, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기 및 C3-C6 시클로알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타낸다.
제 F1 공정은, 일반식 (ⅩⅩⅢ) 을 제조하는 방법으로, 일반식 (ⅩⅩⅠ) 을 갖는 화합물과 일반식 (ⅩⅩⅡ) 를 갖는 화합물을 광연 (光延) 시약 등을 사용하는 것에 의해서, 용매 중 반응시킴으로써 실시된다.
상기 반응에 사용되는 광연 시약 등이란, 바람직하게는, 아조디카르복실산디에틸, 아조디카르복실산디이소프로필과 같은 디아조디카르복실산 저급 알킬에스테르류 또는 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘과 같은 아조디카르보닐류 등의 아조 화합물과 트리페닐포스핀과 같은 트리아릴포스핀류 또는 트리부틸포스핀과 같은 트리 저급 알킬포스핀류 등의 포스핀류의 조합, 또는, 트리부틸포스포라니덴아세토니트릴이다. 더욱 바람직하게는, 디아조디카르복실산 저급 알킬에스테르류와 트리아릴포스핀류의 조합 또는 트리부틸포스포라니덴아세토니트릴이고, 특히 더 바람직하게는, 아조디카르복실산디에틸과 트리페닐포스핀의 조합 또는 트리부틸포스포라니덴아세토니트릴이다.
(1) 사용되는 광연 시약 등이, 트리부틸포스포라니덴아세토니트릴인 경우
사용되는 용매로는, 예를 들어, 헥산, 헵탄, 리그로인, 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 톨루엔, 벤젠, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류이고, 바람직하게는 방향족 탄화수소류이고, 더욱 바람직하게는 톨루엔이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 사용되는 시약, 용매의 종류 등에 따라서 상이하며, 통상 0℃ 내지 150℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 50℃ 내지 120℃ 이다.
반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라서 상이하며, 통상 30 분 내지 12 시간이고, 바람직하게는, 2 시간 내지 5 시간이다.
(2) 사용되는 광연 시약 등이, 아조 화합물과 포스핀류의 조합인 경우
사용되는 용매로는, 예를 들어, 헥산, 헵탄, 리그로인, 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 톨루엔, 벤젠, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류이고, 바람직하게는 에테르류이고, 더욱 바람직하게는 테트라히드로푸란이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 사용되는 시약, 용매의 종류 등에 따라서 상이하며, 통상 -20℃ 내지 80℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃ 이다.
반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라서 상이하며, 통상 30 분 내지 24 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 3 시간이다.
반응 종료 후, 본 공정의 목적 화합물은, A 법 제 A1 공정과 동일한 방법에 따라서 반응 혼합물로부터 채취된다.
제 F2 공정은, 일반식 (Ⅱ'-f) 를 제조하는 방법으로, 일반식 (ⅩⅩⅢ) 을 갖는 화합물을 용매 중, 염기 또는 산의 존재하, A 법 제 A1 공정과 동일한 방법으로 가수분해함으로써 실시된다.
G 법은, F 법에 있어서의 일반식 (ⅩⅩⅢ) 을 갖는 화합물을 제조하는 다른 방법이다.
G 법
[화학식 21]
Figure 112008004085470-PCT00051
상기 식 중, A 는, 카르복실기의 보호기를 나타내고, RX 및 Y 는, 상기한 것과 동일한 의미를 나타낸다.
제 G1 공정은, 일반식 (ⅩⅩⅢ) 을 제조하는 방법으로, 일반식 (ⅩⅩⅠ) 을 갖는 화합물과 일반식 (ⅩⅩⅣ) 를 갖는 화합물을 염기의 존재하, 용매 중 반응시킴으로써 실시된다. 반응을 촉진시키기 위해서, 필요에 따라 촉매를 첨가하는 경우가 있다.
상기 반응에 사용되는 염기로는, 예를 들어, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘과 같은 알칼리 금속 탄산염류 ; 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨과 같은 알칼리 금속 중탄산염류 ; 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물류 ; 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물류 ; 또는 리튬메톡사이드, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨t-부톡사이드와 같은 알칼리 금속 알콕사이드류이고, Y 가 할로겐 원자인 경우에는, 바람직하게는 알칼리 금속 탄산염류, Y 가 일반식 -O-S(O)2RC (RC 는, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 메톡시기 또는 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기를 나타낸다) 로 표시되는 기인 경우에는, 바람직하게는, 알칼리 금속 탄산염류, 알칼리 금속 수산화물류, 알칼리 금속 중탄산염류 또는 알칼리 금속 알콕사이드류이고, 양쪽의 경우에 있어서, 더욱 바람직하게는 알칼리 금속 탄산염류이고, 특히 더 바람직하게는 탄산칼륨이다.
상기 반응에 사용되는 촉매로는, 예를 들어, 요오드화칼륨, 요오드화테트라부틸암모늄 등의 할로겐 이온을 함유하는 염이 있다.
상기 반응에 사용되는 용매로는, 예를 들어, 아세톤, 부타논과 같은 케톤류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세토니트릴, 프로피오니트릴과 같은 저급 알킬니트릴류 ; 또는 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭사이드와 같은 술폭사이드류이고, 바람직하게는 케톤류 또는 아미드류이고, 더욱 바람직하게는, 아세톤, 2-부타논 또는 N,N-디메틸아세트아미드이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 사용되는 시약, 용매의 종류 등에 따라서 상이하며, 통상 0℃ 내지 150℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 50℃ 내지 120℃ 이다.
반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라서 상이하며, 통상 10 분 내지 7 일이고, 바람직하게는 1 시간 내지 2 일이다.
반응 종료 후, 본 공정의 목적 화합물은, A 법 제 A1 공정과 동일한 방법에 따라서 반응 혼합물로부터 채취된다.
H 법은, A 법 또는 B 법에 있어서 일반식 (Ⅱ') 를 갖는 화합물로서 사용될 수 있는 일반식 (Ⅱ'-h) 를 갖는 화합물을 제조하는 방법이다.
H 법
[화학식 22]
Figure 112008004085470-PCT00052
상기 식 중, RY 는, 상기 치환기군 α 에서 선택되는 기 중, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기 및 C3-C6 시클로알킬기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴기 및 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 5-10 원자 고리 헤테로아릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타낸다.
제 H1 공정은, 일반식 (ⅩⅩⅦ) 을 제조하는 방법으로, 일반식 (ⅩⅩⅤ) 를 갖는 화합물과 일반식 (ⅩⅩⅥ) 을 갖는 화합물을 염기의 존재하, 용매 중 반응시킴으로써 실시된다.
본 공정은, 바이오오르가닉 & 메디시널 케미스트리 레터즈 (Bioorganic Medicinal Chemistry Letters), 13권, 1801-1804페이지, 2003년 또는 저널 오브 메디시널 케미스트리 (Journal of Medicinal Chemistry), 37권, 3977-3985페이지, 1994년에 기재된 방법에 준하여 실시된다.
상기 반응에 사용되는 염기로는, 예를 들어, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘과 같은 알칼리 금속 탄산염류 ; 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨과 같은 알칼리 금속 중탄산염류 ; 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물류 ; 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물류 ; 또는 리튬메톡사이드, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨t-부톡사이드와 같은 알칼리 금속 알콕사이드류이고, 바람직하게는, 알칼리 금속 수소화물류이고, 더욱 바람직하게는 수소화나트륨이다.
상기 반응에 사용되는 용매로는, 예를 들어, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 또는 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭사이드와 같은 술폭사이드류이고, 바람직하게는 아미드류이고, 더욱 바람직하게는 N,N-디메틸아세트아미드이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 사용되는 시약, 용매의 종류 등에 따라서 상이하며, 통상 0℃ 내지 150℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃ 이다.
반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라서 상이하며, 통상 10 분 내지 7 일이고, 바람직하게는 1 시간 내지 2 일이다.
반응 종료 후, 본 공정의 목적 화합물은, A 법 제 A1 공정과 동일한 방법에 따라서 반응 혼합물로부터 채취된다.
제 H2 공정은, 일반식 (Ⅱ'-h) 를 제조하는 방법으로, 일반식 (ⅩⅩⅦ) 을 갖는 화합물을 산화제와 용매 중 반응시킴으로써 실시된다.
본 공정에 사용되는 산화제로는, 통상, 상기 「컴프리헨시브 오르가닉 트랜스포메이션즈 (Comprehensive Organic Transformations)」, VCH 퍼블리셔 (ⅤCH Publishers Inc.), 1989년 간행 등에 기재된 산화제가 사용되는데, 예를 들어, 망간염류 등의 금속 촉매와 함께 사용하는 산소 ; 과망간산칼륨 과망간산나트륨과 같은 과망간산염류 ; 몰리브덴산염류 등의 금속 촉매와 함께 사용하는 과산화t-부틸 등의 과산화물류 ; 루테늄염류와 함께 사용하는 과요오드산나트륨 등의 과산화물류 ; 중크롬산칼륨 등의 크롬산염류 ; 산화은 등의 은염류 ; N-브로모숙신산이미드 ; 아염소산나트륨과 같은 아염소산류염류 ; 하이포아염소산칼슘과 같은 하이포아염소산염류 ; 니켈과산화물류 등이 있고, 바람직하게는 아염소산류염류이고, 더욱 바람직하게는 아염소산나트륨이며, 동시에 2-메틸-2-부텐과 같은 라디칼 포획제 및 인산2수소나트륨 수용액과 같은 완충액을 사용하면 부반응을 억제하여 양호한 수율로 반응을 실시할 수 있다.
상기 반응에 사용되는 용매로는, 예를 들어, 헥산, 헵탄, 리그로인, 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 톨루엔, 벤젠, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류이고, 더욱 바람직하게는 디에틸에테르이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 사용되는 시약, 용매의 종류 등에 따라서 상이하며, 통상 0℃ 내지 50℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 0℃ 내지 40℃ 이다.
반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라서 상이하며, 통상 10 분 내지 10 시간이고, 바람직하게는 30 분 내지 5 시간이다.
반응 종료 후, 본 공정의 목적 화합물은, A 법 제 A1 공정과 동일한 방법에 따라서 반응 혼합물로부터 채취된다.
I 법은, F 법에 있어서의 일반식 (ⅩⅩⅢ) 을 갖는 화합물 중, 치환기 RX 로서 디플루오로시클로프로필알킬기를 갖는 일반식 (ⅩⅩⅢ-i) 를 제조하는 다른 방법이다.
I 법
[화학식 23]
Figure 112008004085470-PCT00053
상기 식 중, n 은, 1 내지 3 의 정수를 나타내고, A 는, 상기한 것과 동일한 의미를 나타낸다.
제 I1 공정은, 일반식 (ⅩⅩⅢ-i) 를 제조하는 방법으로, 일반식 (ⅩⅩⅢ') 를 갖는 화합물을, 용매의 존재하 또는 비존재하, 반응액 중에서 디플루오로카르벤을 생성시키는 시약에 의해, 디플루오로시클로프로판화함으로써 실시된다. 본 공정은, 저널 오브 플루오린 케미스트리 (Journal of Fluorine Chemistry), 112권, 63-68페이지, 2001년에 기재된 방법에 준하여 실시된다.
본 반응에 있어서, 디플루오로카르벤을 생성시키는 시약이란, 예를 들어, 페닐(트리플루오로메틸)수은과 요오드화나트륨의 조합 ; 트리메틸(트리플루오로메틸)주석과 요오드화나트륨의 조합 ; 클로로디플루오로아세트산나트륨 ; 헥사플루오로프로필렌옥사이드 ; 플루오로술포닐디플루오로아세트산 트리메틸실릴에스테르 (TFDA) 와 (촉매량의) 불화 알칼리 금속의 조합이 있고, 바람직하게는, 플루오로술포닐디플루오로아세트산 트리메틸실릴에스테르 (TFDA) 와 (촉매량의) 불화 알칼리 금속의 조합이며, 더욱 바람직하게는, 플루오로술포닐디플루오로아세트산 트리메틸실릴에스테르 (TFDA) 와 (촉매량의) 불화 나트륨의 조합이다.
상기 반응에 사용되는 용매로는, 예를 들어, 톨루엔, 벤젠, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류이고, 바람직하게는 방향족 탄화수소류이고, 더욱 바람직하게는 톨루엔이다. 또한, 바람직한 조건으로서, 용매의 비존재하 반응을 실시하는 경우도 있다.
반응 온도는, 원료 화합물, 사용되는 시약, 용매의 종류 등에 따라서 상이하며, 통상 50℃ 내지 300℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 70℃ 내지 150℃ 이다.
반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라서 상이하며, 통상 30 분 내지 2 일이고, 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간이다.
반응 종료 후, 본 공정의 목적 화합물은, A 법 제 A1 공정과 동일한 방법에 따라서 반응 혼합물로부터 채취된다.
(투여 형태, 투여량 등)
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을, 상기 예방 또는 치료 (특히 치료) 를 위해 사용하는 경우에는, 그 자체 혹은 적절한 약리학적으로 허용되는 부형제, 희석제 등과 혼합하여, 예를 들어, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 혹은 시럽제 등에 의해 경구적으로 또는 주사제 혹은 좌제 등에 의해서 비경구적으로 투여한다.
상기 제제는, 부형제 (예를 들어, 유당, 백당, 포도당, 만니톨, 소르비톨과 같은 당 유도체 ; 옥수수 전분, 감자 전분, α 전분, 덱스트린과 같은 전분 유도체 ; 결정 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체 ; 아라비아 고무 ; 덱스트란 ; 풀루란과 같은 유기계 부형제 ; 및, 경질 무수규산, 합성 규산알루미늄, 규산칼슘, 메타규산알루민산마그네슘과 같은 규산염 유도체; 인산수소칼슘과 같은 인산염 ; 탄산칼슘과 같은 탄산염 ; 황산칼슘과 같은 황산염 등의 무기계 부형제가 있다.), 활택제 (예를 들어, 스테아르산, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘과 같은 스테아르산 금속염 ; 탤크 ; 콜로이드 실리카 ; 비드 왁스, 경랍과 같은 왁스류 ; 붕산 ; 아디프산 ; 황산나트륨과 같은 황산염 ; 글리콜 ; 푸마르산 ; 벤조산나트륨 ; DL 류신 ; 라우릴황산나트륨, 라우릴황산마그네슘과 같은 라우릴황산염 ; 무수 규산, 규산 수화물과 같은 규산류 ; 및 상기 전분 유도체가 있다.), 결합제 (예를 들어, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 마크로골, 및, 상기 부형제와 동일한 화합물이 있다.), 붕괴제 (예를 들어, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스칼슘, 내부 가교 카르복시메틸셀룰로오스나트륨과 같은 셀룰로오스 유도체 ; 카르복시메틸 스타치, 카르복시메틸 스타치 나트륨, 가교 폴리비닐피롤리돈과 같은 화학 수식된 전분·셀룰로오스류가 있다.), 안정제 (메틸파라벤, 프로필파라벤과 같은 파라옥시벤조산에스테르류 ; 클로로부탄올, 벤질알코올, 페닐에틸알코올과 같은 알코올류 ; 염화벤잘코늄 ; 페놀, 크레졸과 같은 페놀류 ; 티메로살 ; 디히드로아세트산 ; 및, 소르브산이 있다.), 교미 교취제 (예를 들어, 통상적으로 사용되는 감미료, 산미료, 향료 등이 있다.), 희석제 등의 첨가제를 사용하여 주지된 방법으로 제조된다.
그 투여량 및 투여 방법은 증상, 연령 등에 따라서 다르지만, 다음과 같이 실시된다.
경구 투여의 경우, 1 회당 투여량은, 0.001㎎/㎏ 내지 100㎎/㎏, 바람직하게는 0.01㎎/㎏ 내지 10㎎/㎏ 이다.
정맥내 투여의 경우, 1 회당 투여량은, 0.0001㎎/㎏ 내지 10㎎/㎏, 바람직하게는 0.001㎎/㎏ 내지 1㎎/㎏ 이다.
또한, 투여 횟수 및 투여 간격은, 처치될 질환의 종류 및 중독도 (重篤度) 혹은 치료적으로 사용할지 또는 예방적으로 사용할지에 따라서 다르지만, 통상적으로는 1 일에 1 회 내지 3 회, 1 주일에 1 회 내지 6 회, 또는 1 개월에 1 회 내지 4 회로 설정된다.
상기 제제는, 포유동물 (예를 들어, 인간, 원숭이, 개, 고양이, 말, 돼지 등, 특히 인간) 에 투여하는 것을 특징으로 하는 예방 또는 치료 (특히 치료) 를 위한 의약 조성물로서 사용된다.
발명의 효과
본 발명의 화합물은, 독성이 낮고, 양호한 체내 동태를 나타내며, 우수한 골흡수 억제 작용, 거기에 기인하는 혈액중 칼슘 농도 저하 작용 및 골량 감소 억제 작용을 갖기 때문에, 상기한 바와 같은 골대사에 관련된 질환의 예방 또는 치료 (특히 치료) 를 위해 사용할 수 있다는 점에서 유용하다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
이하에 실시예 및 시험예를 들어서, 본 발명에 관해서 더욱 구체적으로 상세히 서술하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예
(실시예 1) 4-(2-시클로프로필에톡시)-N-[2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-(4-프로필벤질)에틸]벤즈아미드 (예시 화합물 번호 47)
[화학식 24]
Figure 112008004085470-PCT00054
(1a) 4-(2-시클로프로필에톡시)벤조산
4-히드록시벤조산메틸 (8.83g, 58.0m㏖) 과 2-시클로프로필에탄올 (5.13g, 59.6m㏖) 과 트리페닐포스핀 (15.7g, 59.9m㏖) 을 테트라히드로푸란 (THF, 250mL) 에 용해하고, 빙랭하 교반하면서 아조디카르복실산디에틸 (29.8mL, 40% 톨루엔 용액, 59.6m㏖) 을 첨가하였다. 실온에서 2 일간 교반 후, 반응액에 물 (200mL) 을 첨가하고, 아세트산에틸에 의해 2 회 추출하였다. 유기층을 합하여, 이것을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 디에틸에테르에 용해하고, 생성된 침전을 여과 제거 후, 디에틸에테르를 증류 제거하였다. 이 여과 조작을 2 회 반복하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산 : 아세트산에틸, 20 : 1, V/V) 로 정제하여, 유상 물질 (13.2g) 을 얻었다. 이것을 전량 에탄올 (200mL) 에 용해하고, 2M 수산화리튬 수용액 (60mL, 120m㏖) 을 첨가하여, 60℃ 에서 50 분 교반한 후, 빙랭하 10% 염산 (40mL) 을 첨가하여, 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 유기층을 모아 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 디이소프로필에테르에 현탁하고, 침전을 여과 채취하 고, 감압 건조시켜 9.28g 의 표기 화합물 (분말상, 수율 : 78%) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00055
(1b) N-[4-(2-시클로프로필에톡시)벤조일]글리신
실시예 1(1a) 에서 제조한 4-(2-시클로프로필에톡시)벤조산 (9.28g, 45.0m㏖) 의 메틸렌클로라이드 (30mL) 용액에 빙랭하, 염화옥살릴 (8.64mL, 99.0m㏖) 과 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 1 방울을 첨가하고, 실온에서 1.75 시간 교반 후, 용매를 증류 제거하였다. 계속해서, 얻어진 잔류물을 THF (3mL) 에 현탁하고, 이것을 빙랭하, 글리신 (4.41g, 58.7m㏖) 과 트리에틸아민 (15.7mL, 112m㏖) 의 50% THF 수용액 (120mL) 에 적하하였다. 실온에서 1.5 시간 교반 후, 용매 (주로 THF) 를 증류 제거한 다음 빙랭하 10% 염산 (40mL) 을 첨가하여, 생성된 침전을 여과 채취하고, 물로 세정, 감압 가열 건조시킴으로써 11.4g 의 표기 화합물 (분말상, 수율 : 97%) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00056
(1c) (4Z)-4-(4-시클로프로필벤질리덴)-2-[4-(2-시클로프로필에톡시)페닐]-1,3-옥사졸-5(4H)-온
실시예 1(1b) 에서 제조한 N-[4-(2-시클로프로필에톡시)벤조일]글리신 (184㎎, 0.699m㏖), 4-시클로프로필벤즈알데히드 (Tetrahedron Lett., (2002), 43, 6987-6990 에 기재된 화합물, 113㎎, 0.773m㏖), 아세트산나트륨 (75㎎, 0.914m㏖), 무수 아세트산 (660μL, 6.99m㏖) 의 혼합물을 120℃ 에서 30 분 교반한 후, 실온까지 방랭하였다. 고화된 생성물에 n-헥산 (2mL) 과 물 (4mL) 을 첨가하여 초음파 진동에 의해 세정한 후, 침전을 여과 채취하고, 물 및 n-헥산으로 세정 후, 감압 가열 건조시킴으로써 196㎎ 의 표기 화합물 (황색 분말상, 수율 74%) 을 얻었다. 이하, 본 고리화 반응에 의해서 얻어진 화합물을 옥사졸론으로 칭한다.
Figure 112008004085470-PCT00057
(1d) 4-(2-시클로프로필에톡시)-N-((Z)-2-(4-시클로프로필페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드
실시예 1(1c) 에서 제조한 (4Z)-4-(4-시클로프로필벤질리덴)-2-[4-(2-시클로프로필에톡시)페닐]-1,3-옥사졸-5(4H)-온 (95㎎, 0.25m㏖) 의 에탄올 (1.6mL) 용액에 2-아미노에탄올 (20μL, 0.33m㏖) 을 첨가하여, 60℃ 에서 1 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 n-헥산 : 아세트산에틸 (3 : 1, V/V) 로 세정한 후, 침전을 여과 채취하고, 감압 건조시켜 95㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상, 수율 : 86%) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00058
(1e) 4-(2-시클로프로필에톡시)-N-[2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-(4-프로필벤질)에틸]벤즈아미드
실시예 1(1d) 에서 제조한 4-(2-시클로프로필에톡시)-N-((Z)-2-(4-시클로프로필페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드 (215㎎, 0.495m㏖) 의 메탄올 : THF (2 : 1, V/V, 6mL) 용액에 10% 팔라듐 탄소 (웨트, 100㎎) 를 첨가하여, 수소 분위기하 (고무 풍선) 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸 (10mL) 을 첨가하여 여과하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (아세트산에틸, 1 회 전개) 로 정제하여 얻어진 백색 고체를, 아세토니트릴 : 물 (1 : 1, V/V, 4mL) 에 현탁하여 불용물을 여과 채취하고, 물로 세정, 감압 건조시켜 104㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상, 수율 : 48%) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00059
(실시예 2) N-{1-(4-시클로프로필벤질)-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-(2-시클로프로필에톡시)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 37)
[화학식 25]
Figure 112008004085470-PCT00060
실시예 1(1d) 에서 제조한 4-(2-시클로프로필에톡시)-N-((Z)-2-(4-시클로프로필페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드 (165㎎, 0.380m㏖) 의 에탄올 : THF (4 : 1, V/V, 7.5mL) 용액에 트리스(트리페닐포스핀)로듐 (Ⅰ) 클로라이드 (71㎎, 0.076m㏖) 를 첨가하여, 수소 분위기하 (고무 풍선) 60℃ 에서 5 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 알루미나 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 → 아세트산에틸 : 메탄올, 10 : 1, V/V) 로 정제하여 89㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상, 수율 : 54%) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00061
(실시예 3) 4-(2-시클로프로필에톡시)-N-{1-[4-(디플루오로메톡시)벤질]-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소에틸}벤즈아미드 (예시 화합물 번호 38)
[화학식 26]
Figure 112008004085470-PCT00062
실시예 1(1b) 에서 제조한 N-[4-(2-시클로프로필에톡시)벤조일]글리신 (150㎎) 과, 4-(디플루오로메톡시)벤즈알데히드 (83μL) 를 사용하고, 실시예 1(1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 대응하는 옥사졸론 (188㎎) 을 얻었다. 이 중, 90㎎ 을 사용하고, 실시예 1(1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 76㎎ 의 4-(2-시클로프로필에톡시)-N-((Z)-2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00063
4-(2-시클로프로필에톡시)-N-((Z)-2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드 (196㎎) 를 사용하고, 실시예 1(1e) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 147㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00064
(실시예 4) 4-(2-시클로프로필에톡시)-N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}벤즈아미드 (예시 화합물 번호 39)
[화학식 27]
Figure 112008004085470-PCT00065
실시예 1(1b) 에서 제조한 N-[4-(2-시클로프로필에톡시)벤조일]글리신 (150㎎) 과, 4-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 (90μL) 를 사용하고, 실시예 1(1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, (4Z)-2-[4-(2-시클로프로필에톡시)페닐]-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤질리덴]-1,3-옥사졸-5(4H)-온 (176㎎) 을 얻었다. 이 중, 80㎎ 을 사용하고, 실시예 1(1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 74㎎ 의 4-(2-시클로프로필에톡시)-N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}벤즈아미드 (백색 분말상) 를 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00066
4-(2-시클로프로필에톡시)-N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}벤즈아미드 (110㎎) 를 사용하고, 실시예 1(1e) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 82㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00067
(실시예 5) 4-(2-시클로프로필에톡시)-N-{1-[4-(시클로프로필옥시)벤질]-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소에틸}벤즈아미드 (예시 화합물 번호 36)
[화학식 28]
Figure 112008004085470-PCT00068
(5a) 1-브로모-4-(2-클로로에톡시)벤젠
문헌 (J. Org. Chem., (2002), 67, 1093-1101) 을 참고하여 제조하였다. 4-브로모페놀 (50.4g, 291m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 500mL) 용액에, 실온에서 탄산칼륨 (83.0g, 600m㏖) 을 첨가하고, 동온에서 30 분 교반한 후, p-톨루엔술폰산 2-클로로에틸 (70.2g, 299m㏖) 을 첨가하여 50℃ 에서 24 시간 교반하였다. 반응액을 10℃ 까지 냉각하여, 물 (500mL) 을 첨가함으로써 석출된 백색 고체를 여과 채취하고, 다시 물로 세정 (500mL) 하였다. 감압 건조시킴으로써, 58.6g 의 표기 화합물 (백색 분말상, 수율 : 86%) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00069
(5b) 1-브로모-4-(비닐록시)벤젠
실시예 5(5a) 에서 제조한 1-브로모-4-(2-클로로에톡시)벤젠 (58.6g, 249m㏖) 의 THF (250mL) 용액에, -10℃ 에서 tert-부톡시칼륨 (33.7g, 300m㏖) 을 10 분에 걸쳐 첨가한 후, 실온에서 21 시간 교반하였다. 물 (500mL) 을 첨가하고, 메틸 tert-부틸에테르 (200mL, 150mL) 로 2 회 추출하였다. 유기층을 모아, 포화 식염수 (100mL) 로 2 회 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후에, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 n-헥산 (100mL) 에 용해하여, 석출된 불용물을 여과 제거하고, 다시 이 불용물을 n-헥산 (5mL) 으로 5 회 세정하였다. 이들 여과액을 모아 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산) 로 정제하여, 39.0g 의 표기 화합물 (무색 유상, 수율 : 79%) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00070
(5c) 4-(시클로프로필옥시)벤즈알데히드
문헌 (Tetrahedron Lett., (1998), 39, 8621-8624) 을 참고하여 이하의 시클로프로판화를 실시하였다. 메틸렌클로라이드 (250mL) 에 디에틸아연 (1.0M n-헥산 용액, 250mL, 250m㏖) 을 첨가하고, 빙랭하 트리플루오로아세트산 (19.2mL, 249m㏖) 의 메틸렌클로라이드 (120mL) 용액을 100 분에 걸쳐 첨가하여, 다시 1 시 간 교반하였다. 계속해서, 빙랭하 클로로요오드메탄 (20.1mL, 250m㏖) 의 메틸렌클로라이드 (100mL) 용액을 40 분에 걸쳐 첨가하였다. 동온에서, 실시예 5(5b) 에서 제조한 1-브로모-4-(비닐록시)벤젠 (32.8g, 165m㏖) 의 메틸렌클로라이드 (120mL) 용액을 20 분에 걸쳐 첨가한 후, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액에 0.1N 염산 (400mL) 을 첨가하여 30 분 교반한 후, 셀라이트 여과하고, 다시 n-헥산 (200mL) 으로 세정하였다. 여과액과 n-헥산 세정액을 합하여, 유기층을 0.1N 염산 (100mL) 세정, 약 1g 의 아황산나트륨을 함유하는 포화 식염수 (100mL) 로 2 회 세정하였다. 이 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후에, 용매를 증류 제거하여, 36.0g 의 1-브로모-4-(시클로프로필옥시)벤젠 (황색 유상) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00071
이 조(粗)생성물 (36.0g, 165m㏖) 의 THF (350mL) 용액에, 질소 분위기하, -66℃ 에서 n-부틸리튬 (116mL, 1.56M n-헥산 용액, 181m㏖) 을 40 분에 걸쳐 첨가하고, 동온에서 다시 1 시간 교반하였다. 계속해서, 반응액에 DMF (23.6g, 323 mmol) 를 12 분에 걸쳐 적하하고, 동온에서 30 분 교반하였다. 실온에서 하룻밤 정치 (靜置) 후, 포화 염화암모늄 수용액 (150mL) 을 5 분에 걸쳐 적하하였다. 유기층을 나누어, 이 유기층을 포화 염화암모늄 수용액 (100mL), 포화 식염수 (100mL) 로 세정하였다. 또한, 세정액을 모아 n-헥산 (200mL) 으로 추출하고, 모든 유기층을 모아, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후에, 용매를 증류 제거하 고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산 : 아세트산에틸, 9 : 1, V/V) 로 정제하여, 23.3g 의 표기 화합물 (담황색 유상, 수율 : 87%) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00072
(5d) 4-(2-시클로프로필에톡시)-N-{1-[4-(시클로프로필옥시)벤질]-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소에틸}벤즈아미드
실시예 1(1b) 에서 제조한 N-[4-(2-시클로프로필에톡시)벤조일]글리신 (263㎎) 과, 실시예 5(5c) 에서 제조한 4-(시클로프로필옥시)벤즈알데히드 (170㎎) 를 사용하고, 실시예 1(1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 대응하는 옥사졸론 (235㎎) 을 얻었다. 이 중, 156㎎ 을 사용하고, 실시예 1(1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 157㎎ 의 4-(2-시클로프로필에톡시)-N-((Z)-2-[4-(시클로프로필옥시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드 (백색 분말상) 를 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00073
4-(2-시클로프로필에톡시)-N-((Z)-2-[4-(시클로프로필옥시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드 (193㎎) 를 사용하고, 실시예 1(1e) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 117㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00074
(실시예 6) 4-(2-시클로프로필에톡시)-N-{1-(4-에톡시벤질)-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소에틸}벤즈아미드 (예시 화합물 번호 45)
[화학식 29]
Figure 112008004085470-PCT00075
실시예 1(1b) 에서 제조한 N-[4-(2-시클로프로필에톡시)벤조일]글리신 (210㎎) 과, 4-에톡시벤즈알데히드 (122μL) 를 사용하고, 실시예 1(1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 대응하는 옥사졸론 (180㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 1(1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 154 ㎎ 의 4-(2-시클로프로필에톡시)-N-((Z)-2-(4-에톡시페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드 (백색 아모르퍼스) 를 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00076
4-(2-시클로프로필에톡시)-N-((Z)-2-(4-에톡시페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드 (197㎎) 를 사용하고, 실시예 1(1e) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 58㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00077
(실시예 7) 4-(2-시클로프로필에톡시)-N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]에틸}벤즈아미드 (예시 화합물 번호 40)
[화학식 30]
Figure 112008004085470-PCT00078
실시예 1(1b) 에서 제조한 N-[4-(2-시클로프로필에톡시)벤조일]글리신 (212㎎) 과, 4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (122μL) 를 사용하고, 실시예 1(1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 대응하는 옥사졸론 (235㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 1(1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 163㎎ 의 4-(2-시클로프로필에톡시)-N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐}벤즈아미드 (백색 분말상) 를 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00079
4-(2-시클로프로필에톡시)-N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐}벤즈아미드 (212㎎) 를 사용하고, 실시예 1(1e) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 185㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00080
(실시예 8) 아세트산 2-({2-{[4-(2-시클로프로필에톡시)벤조일]아미노}-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로파노일}아미노)에틸 (예시 화합물 번호 559)
[화학식 31]
Figure 112008004085470-PCT00081
실시예 4 에서 제조한 4-(2-시클로프로필에톡시)-N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}벤즈아미드 (116㎎, 0.239m㏖) 의 메틸렌클로라이드 : THF (1 : 1, V/V, 4mL) 용액에 무수 아세트산 (50μL, 0.526m㏖) 과 N-에틸-N,N-디이소프로필아민 (84μL, 0.479m㏖) 을 첨가하여 실온에서 65 시간 교반하였다. 반응액을 증류 제거 후, 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (아세트산에틸, 1 회 전개) 로 정제하여, 65㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상, 수율 : 52%) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00082
(실시예 9) 4-(2-시클로프로필에톡시)-N-{2-{[(1-히드록시시클로프로필)메틸]아미노}-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}벤즈아미드 (예시 화합물 번호 399)
[화학식 32]
Figure 112008004085470-PCT00083
실시예 4 의 제조 과정에서 얻어진 (4Z)-2-[4-(2-시클로프로필에톡시)페닐]-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤질리덴]-1,3-옥사졸-5(4H)-온 (417㎎) 과, 1-(아미노메틸)시클로프로판올 (Russ. J. Org. Chem., (2001), 37, 1238-1243 에 기재된 화합물, 131㎎) 을 사용하고, 실시예 1(1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 434㎎ 의 4-(2-시클로프로필에톡시)-N-{(Z)-1-({[(1-히드록시시클로프로필)메틸]아미노}카르보닐)-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}벤즈아미드 (백색 분말상) 를 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00084
4-(2-시클로프로필에톡시)-N-{(Z)-1-({[(1-히드록시시클로프로필)메틸]아미노}카르보닐)-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}벤즈아미드 (202㎎) 를 사용하고, 실시예 1(1e) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 98㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00085
(실시예 10) 4-(2-시클로프로필에톡시)-N-{(1S)-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}벤즈아미드 (예시 화합물 번호 39)
[화학식 33]
Figure 112008004085470-PCT00086
실시예 4 에서 제조한 4-(2-시클로프로필에톡시)-N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}벤즈아미드를 사용하고 하기 분취 조건으로 분취하여, 표기 화합물을 얻었다.
[분취 조건] 칼럼 : CHIRALPAK AD-H (다이셀 화학 공업 (주) 제조, 내경 2㎝, 길이 25㎝), 이동상 : 메탄올, 유속 : 5.0mL/분, 온도 : 실온, 검출 : 254㎚ (UV), 유지 시간 : S 체 30 분; R 체 21 분.
본 화합물은, 하기 조건의 HPLC 측정에 있어서 R 체의 존재가 인정되지 않고, 광학 순도는 99% 이상임이 확인되었다.
[분석 조건] 칼럼 : CHIRALCEL OD-H (다이셀 화학 공업 (주) 제조, 내경 0.46㎝, 길이 25㎝), 이동상 : n-헥산/이소프로판올 = 9/1, 유속 : 1.0mL/분, 온도 : 40℃, 검출 : 254㎚ (UV), 유지 시간 : S 체 7.9 분 ; R 체 12.4 분.
(실시예 11) 4-(2-시클로프로필에톡시)-N-{2-[(3-히드록시프로필)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}벤즈아미드 (예시 화합물 번호 219)
[화학식 34]
Figure 112008004085470-PCT00087
실시예 4 의 제조 과정에서 얻어진 (4Z)-2-[4-(2-시클로프로필에톡시)페닐]-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤질리덴]-1,3-옥사졸-5(4H)-온 (417㎎) 과, 3-아미노-1-프로판올 (115μL) 을 사용하고, 실시예 1(1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 169㎎ 의 4-(2-시클로프로필에톡시)-N-{(Z)-1-{[(3-히드록시프로필)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}벤즈아미드 (백색 분말상) 를 얻었다.
MS(FAB) m/z: 493 [M+H]+;
Figure 112008004085470-PCT00088
4-(2-시클로프로필에톡시)-N-{(Z)-1-{[(3-히드록시프로필)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}벤즈아미드 (197㎎) 를 사용하고, 실시예 1(1e) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 169㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00089
(실시예 12) N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]벤즈아미드 (예시 화합물 번호 84)
[화학식 35]
Figure 112008004085470-PCT00090
(12a) N-{4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]벤조일}글리신
4-히드록시벤조산메틸 (4.56g, 30.0m㏖) 과, 2-(4-메톡시페닐)에탄올 (5.03g, 33.0m㏖) 을 사용하고, 실시예 1(1a) 및 (1b) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 7.80g 의 표기 화합물 (백색 분말상, 수율 : 79%) 을 얻었다.
MS(FAB) m/z: 330[M+H]+;
Figure 112008004085470-PCT00091
(12b) N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]벤즈아미드
실시예 12(12a) 에서 제조한 N-[4-(메톡시페닐에톡시벤조일)]글리신 (329㎎) 과, 4-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 (150μL) 를 사용하고, 실시예 1(1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 대응하는 옥사졸론 (366㎎) 을 얻었다. 이 중, 160㎎ 을 사용하고, 실시예 1(1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 126㎎ 의 N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]벤즈아미드 (백색 분말상) 를 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00092
N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]벤즈아미드 (162㎎) 를 사용하고, 실시예 1(1e) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 98㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00093
(실시예 13) N-{1-[4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질]-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]벤즈아미드 (예시 화합물 번호 82)
[화학식 36]
Figure 112008004085470-PCT00094
(13a) 4-(2,2-디플루오로에톡시)벤즈알데히드
문헌 (J. Med. Chem., (1994), 37, 3977-3985) 을 참고하여 실시하였다. 2,2-디플루오로에탄올 (5.75g, 70.0m㏖) 의 DMF (100mL) 용액에, 수소화나트륨 (3.36g, 55%, 77.0m㏖) 을 질소 기류하, 빙랭하에서 5 분에 걸쳐 첨가하였다. 동온에서 10 분 교반한 후, 반응액에 4-플루오로벤즈알데히드 (9.56g, 77.0m㏖) 의 DMF (40mL) 용액을 5 분에 걸쳐 적하하였다. 실온에서 4 시간 교반한 후, 반응액을 얼음물 (500mL) 에 붓고, 이것을 에테르 : n-헥산 (300mL, 1 : 1, V/V) 으로 3 회 추출하였다. 추출한 유기층을 물 (300mL) 로 3 회, 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후에, 용매를 증류 제거하여, 조생성물을 얻었다. 여기에, 에테르 : n-헥산 혼합액 (20mL, 1 : 10, V/V) 을 첨가하고, 상청을 제거하였다. 이 조작을 합계 4 회 반복하여 결정을 세정하고, 10.1g 의 표기 화합물 (무색 결정, 수율 : 77%) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00095
(13b) N-{1-[4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질]-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]벤즈아미드
실시예 12(12a) 에서 제조한 N-[4-(메톡시페닐에톡시벤조일)]글리신 (329㎎) 과, 실시예 13(13a) 에서 제조한 4-(2,2-디플루오로에톡시)벤즈알데히드 (196㎎) 를 사용하고, 실시예 1(1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 대응하는 옥사졸론 (306㎎) 을 얻었다. 이 중, 138㎎ 을 사용하고, 실시예 1(1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 145㎎ 의 N-((Z)-2-[4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]벤즈아미드 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00096
N-((Z)-2-[4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]벤즈아미드 (200㎎) 를 사용하고, 실시예 1(1e) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 146㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00097
(실시예 14) N-{1-[4-(시클로프로필옥시)벤질]-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]벤즈아미드 (예시 화합물 번호 81)
[화학식 37]
Figure 112008004085470-PCT00098
실시예 12(12a) 에서 제조한 N-{4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]벤조일}글리신 (329㎎) 과, 실시예 5(5c) 에서 제조한 4-(시클로프로필옥시)벤즈알데히드 (170㎎) 를 사용하고, 실시예 1(1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 대응하는 옥사졸론 (304㎎) 을 얻었다. 이 중, 140㎎ 을 사용하고, 실시예 1(1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 144㎎ 의 N-((Z)-2-[4-(시클로프로필옥시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]벤즈아미드 (백색 아모르퍼스) 를 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00099
N-((Z)-2-[4-(시클로프로필옥시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]벤즈아미드 (207㎎) 를 사용하고, 실시예 1(1e) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 134㎎ 의 표기 화합물 (백색 아모르퍼스) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00100
(실시예 15) 4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]-N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}벤즈아미드 (예시 화합물 번호 89)
[화학식 38]
Figure 112008004085470-PCT00101
(15a) 4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]벤조산
4-히드록시벤조산메틸 (25.2g, 165m㏖) 과, p-톨루엔술폰산 2-(4-클로로페닐)에틸 (J. Am. Chem. Soc., (1978), 100, 228-246 에 기재된 화합물, 61.7g, 199m㏖) 의 N,N-디메틸아세트아미드 (330mL) 용액에, 실온에서 탄산칼륨 (54.9g, 397m㏖) 을 첨가하고, 120℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액 온도를 실온까지 낮춰, 반응액에 물 (1L) 을 첨가하고, 아세트산에틸에 의해 3 회 추출하였다. 유기층을 합하고, 이것을 물로 세정 (3 회), 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크 로마토그래피 (n-헥산 : 아세트산에틸, 10 : 1, V/V) 로 정제하여, 43.2g 의 4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]벤조산메틸 (백색 고체) 을 얻었다. 이것을 전량 에탄올 (430mL) 에 용해하고, 2M 수산화리튬 수용액 (148mL, 297m㏖) 을 첨가하여, 60℃ 에서 2 시간 교반한 후, 용매 (주로 에탄올) 를 증류 제거하였다. 잔류물을 물 (300mL) 에 현탁하고, 빙랭 교반하, 2N 염산 (160mL) 을 첨가하여, 석출된 백색 고체을 여과 채취하고, 물로 세정, n-헥산 세정, 감압 건조시켜 41.0g 의 표기 화합물 (백색 고체, 수율 : 90%) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00102
(15b) N-{4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]벤조일}글리신
실시예 15(15a) 에서 제조한 4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]벤조산 (40.9g, 148m㏖) 을 사용하고, 실시예 (1b) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 48.3g 의 표기 화합물 (담황색 분말상, 수율 : 98%) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00103
(15c) 4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]-N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}벤즈아미드
실시예 15(15b) 에서 제조한 N-{4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]벤조일}글리신 (234㎎) 과, 4-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 (110μL) 를 사용하고, 실시예 1(1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 대응하는 옥사졸론 (208㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 1(1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 160㎎ 의 4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]-N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}벤즈아미드 (백색 분말상) 를 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00104
4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]-N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}벤즈아미드 (110㎎) 를 사용하고, 실시예 2 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 55㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00105
(실시예 16) N-[2-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-(4-이소프로폭시벤질)-2-옥소 에틸]-4-이소부톡시벤즈아미드 (예시 화합물 번호 7)
[화학식 39]
Figure 112008004085470-PCT00106
4-이소부톡시벤조산 (J. Am. Chem. Soc., (1939), 61, 3050 에 기재된 화합물, 55.0g) 을 사용하고, 실시예 1(1b) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 50.2g 의 N-(4-이소부톡시벤조일)글리신 (무색 결정) 을 얻었다. 이 N-(4-이소부톡시벤조일)글리신 (5.00g) 과, 4-이소프로폭시벤즈알데히드 (3.59g) 를 사용하고, 실시예 1(1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 대응하는 옥사졸론 (3.86g) 을 얻었다. 이 중, 2.70g 을 사용하고, 실시예 1(1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 1.60g 의 N-[(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-(4-이소프로폭시페닐)비닐]-4-이소부톡시벤즈아미드 (백색 분말상) 를 얻었다. 이 중 46㎎ 을 사용하고, 실시예 1(1e) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 35㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00107
(실시예 17) 4-(시클로부틸메톡시)-N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}벤즈아미드 (예시 화합물 번호 14)
[화학식 40]
Figure 112008004085470-PCT00108
(17a) N-[4-(시클로부틸메톡시)벤조일]글리신
4-히드록시벤조산메틸 (3.81g, 25.0m㏖) 과, 시클로부틸메탄올 (2.36mL, 25.0m㏖) 을 사용하고, 실시예 1(1a) 및 (1b) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 6.41g 의 표기 화합물 (백색 분말상, 수율 : 97%) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00109
(17b) 4-(시클로부틸메톡시)-N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}벤즈아미드
실시예 17(17a) 에서 제조한 N-[4-(시클로부틸메톡시)벤조일]글리신 (263㎎) 과, 4-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 (150μL) 를 사용하고, 실시예 1(1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 대응하는 옥사졸론 (238㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 1(1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 219㎎ 의 4-(시클로부틸메톡시)-N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}벤즈아미드 (백색 분말상) 를 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00110
4-(시클로부틸메톡시)-N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}벤즈아미드를 전량 사용하고, 실시예 1(1e) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 187㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00111
(실시예 18) 4-(시클로프로필메톡시)-N-{1-[4-(디플루오로메톡시)벤질]-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소에틸}벤즈아미드 (예시 화합물 번호 18)
[화학식 41]
Figure 112008004085470-PCT00112
(18a) 4-(시클로프로필메톡시)벤조산
4-히드록시벤조산메틸 (52.4g, 345m㏖) 과 시클로프로필메틸브로마이드 (72.7g, 517m㏖) 의 2-부타논 (535mL) 용액에, 실온에서 탄산칼륨 (114g, 827m㏖) 과 요오드화칼륨 (0.5g) 을 첨가하여, 75℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응액 온도를 실온까지 낮추고, 불용물을 여과 제거하고, 다시 불용물을 2-부타논 세정 후, 여과액을 농축하였다. 이 잔류물을 아세트산에틸 (1L) 에 용해하여, 물로 세정, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 감압 건조시켜 71.6g 의 4-(시클로프로필메톡시)벤조 산메틸 (무색 결정) 을 얻었다. 이것을 전량 메탄올 (715mL) 에 용해하고, 2N 수산화나트륨 수용액 (345mL, 690m㏖) 을 첨가하여, 60℃ 에서 3 시간 교반한 후, 용매 (주로 메탄올) 를 증류 제거하였다. 잔류물을 물 (500mL) 에 현탁하여, 빙랭 교반하, 2N 염산 (360mL) 을 첨가하고, 석출된 백색 고체를 여과 채취한 후, 물로 세정, n-헥산 세정, 감압 건조시켜 64.6g 의 표기 화합물 (백색 분말상, 수율 : 97%) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00113
(18b) N-[4-(시클로프로필메톡시)벤조일]글리신
실시예 18(18a) 에서 제조한 4-(시클로프로필메톡시)벤조산 (23.0g, 120m㏖) 을 사용하고, 실시예 1(1b) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 22.8g 의 표기 화합물 (무색 결정, 수율 : 76%) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00114
(18c) 4-(시클로프로필메톡시)-N-{1-[4-(디플루오로메톡시)벤질]-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소에틸}벤즈아미드
실시예 18(18b) 에서 제조한 N-[4-(시클로프로필메톡시)벤조일]글리신 (300㎎) 과, 4-(디플루오로메톡시)벤즈알데히드 (167μL) 를 사용하고, 실시예 1(1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 대응하는 옥사졸론 (305㎎) 을 얻었다. 이 중, 300㎎ 을 사용하고, 실시예 1(1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 341㎎ 의 4-(시클로프로필메톡시)-N-((Z)-2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드 (백색 아모르퍼스) 를 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00115
4-(시클로프로필메톡시)-N-((Z)-2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드 (279㎎) 를 사용하고, 실시예 1(1e) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 227㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00116
(실시예 19) 4-(시클로프로필메톡시)-N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소 -1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}벤즈아미드 (예시 화합물 번호 19)
[화학식 42]
Figure 112008004085470-PCT00117
실시예 18(18b) 에서 제조한 N-[4-(시클로프로필메톡시)벤조일]글리신 (499㎎) 과, 4-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 (300μL) 를 사용하고, 실시예 1(1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 대응하는 옥사졸론 (668㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 1(1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 698㎎ 의 4-(시클로프로필메톡시)-N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}벤즈아미드 (백색 고체) 를 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00118
4-(시클로프로필메톡시)-N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}벤즈아미드 (232㎎) 를 사용하고, 실시예 1(1e) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 153㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00119
(실시예 20) 4-(시클로프로필메톡시)-N-{1-[4-(시클로프로필옥시)벤질]-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소에틸}벤즈아미드 (예시 화합물 번호 16)
[화학식 43]
Figure 112008004085470-PCT00120
실시예 18(18b) 에서 제조한 N-[4-(시클로프로필메톡시)벤조일]글리신 (249㎎) 과, 실시예 5(5c) 에서 제조한 4-(시클로프로필옥시)벤즈알데히드 (170㎎) 를 사용하고, 실시예 1(1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 대응하는 옥사졸론 (291㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 1(1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 313㎎ 의 4-(시클로프로필메톡시)-N-((Z)-2-[4-(시클로프로필옥시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드 (담황색 아모르퍼스) 를 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00121
4-(시클로프로필메톡시)-N-((Z)-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드 (257㎎) 를 사용하고, 실시예 1(1e) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 176㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00122
(실시예 21) 4-(시클로프로필메톡시)-N-{1-(4-에톡시벤질)-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소에틸}벤즈아미드 (예시 화합물 번호 25)
[화학식 44]
Figure 112008004085470-PCT00123
실시예 18(18b) 에서 제조한 N-[4-(시클로프로필메톡시)벤조일]글리신 (300㎎) 과, 4-에톡시벤즈알데히드 (190㎎) 를 사용하고, 실시예 1(1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 대응하는 옥사졸론 (293㎎) 을 얻었다. 이 중, 290㎎ 을 사용하고, 실시예 1(1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 315㎎ 의 4-(시클로프로필메톡시)-N-((Z)-2-(4-에톡시페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드 (백색 아모르퍼스) 를 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00124
4-(시클로프로필메톡시)-N-((Z)-2-(4-에톡시페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드 (255㎎) 를 사용하고, 실시예 1(1e) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 41㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00125
(실시예 22) 4-(시클로프로필메톡시)-N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]에틸}벤즈아미드 (예시 화합물 번호 20)
[화학식 45]
Figure 112008004085470-PCT00126
실시예 18(18b) 에서 제조한 N-[4-(시클로프로필메톡시)벤조일]글리신 (300㎎) 과, 4-트리플루오로메틸벤즈알데히드 (169㎎) 를 사용하고, 실시예 1(1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 대응하는 옥사졸론 (242㎎) 을 얻었다. 이 중, 240㎎ 을 사용하고, 실시예 1(1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 267㎎ 의 4-(시클로프로필메톡시)-N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐}벤즈아미드 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00127
4-(시클로프로필메톡시)-N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐}벤즈아미드 (200㎎) 를 사용하고, 실시예 1(1e) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 150㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00128
(실시예 23) N-{1-(4-시클로프로필벤질)-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-(시클로프로필메톡시)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 17)
[화학식 46]
Figure 112008004085470-PCT00129
실시예 18(18b) 에서 제조한 N-[4-(시클로프로필메톡시)벤조일]글리신 (299 ㎎) 과, 4-시클로프로필벤즈알데히드 (184㎎) 를 사용하고, 실시예 1(1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 대응하는 옥사졸론 (366㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 1(1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 385㎎ 의 4-(시클로프로필메톡시)-N-((Z)-2-(4-시클로프로필페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드 (백색 분말상) 를 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00130
4-(시클로프로필메톡시)-N-((Z)-2-(4-시클로프로필페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드 (296㎎) 를 사용하고, 실시예 2 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 172㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00131
(실시예 24) 4-(시클로프로필메톡시)-N-{1-(4-에틸벤질)-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소에틸}벤즈아미드 (예시 화합물 번호 26)
[화학식 47]
Figure 112008004085470-PCT00132
실시예 18(18b) 에서 제조한 N-[4-(시클로프로필메톡시)벤조일]글리신 (200㎎) 과, 4-에틸벤즈알데히드 (121μL) 를 사용하고, 실시예 1(1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 대응하는 옥사졸론 (226㎎) 을 얻었다. 이 중, 222㎎ 을 사용하고, 실시예 1(1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 177㎎ 의 4-(시클로프로필메톡시)-N-((Z)-2-(4-에틸페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드 (백색 분말상) 를 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00133
4-(시클로프로필메톡시)-N-((Z)-2-(4-에틸페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드 (146㎎) 를 사용하고, 실시예 1(1e) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 148㎎ 의 표기 화합물 (무색 결정) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00134
(실시예 25) 4-(3-시클로프로필프로폭시)-N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}벤즈아미드 (예시 화합물 번호 54)
[화학식 48]
Figure 112008004085470-PCT00135
(25a) N-[4-(3-시클로프로필프로폭시)벤조일]글리신
4-히드록시벤조산메틸 (6.09g, 40.0m㏖) 과, 3-시클로프로필-1-프로판올 (Helv. Chim. Acta, (2003), 86, 865-893 에 기재된 화합물, 4.41g, 44.0m㏖) 을 사용하고, 실시예 1(1a) 및 (1b) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 5.74g 의 표기 화합물 (백색 분말상, 수율 : 51%) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00136
(25b) 4-(3-시클로프로필프로폭시)-N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}벤즈아미드
실시예 25(25a) 에서 제조한 N-[4-(3-시클로프로필프로폭시)벤조일]글리신 (277㎎) 과, 4-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 (150μL) 를 사용하고, 실시예 1(1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 대응하는 옥사졸론 (287㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 1(1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 261㎎ 의 4-(3-시클로프로필프로폭시)-N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}벤즈아미드 (백색 고체) 를 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00137
4-(3-시클로프로필프로폭시)-N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}벤즈아미드 (261㎎) 를 사용하고, 실시예 1(1e) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 215㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00138
(실시예 26) 4-(3-시클로프로필프로폭시)-N-{1-[4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질]-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소에틸}벤즈아미드 (예시 화합물 번호 58)
[화학식 49]
Figure 112008004085470-PCT00139
실시예 25(25a) 에서 제조한 N-[4-(3-시클로프로필프로폭시)벤조일]글리신 (277㎎) 과, 실시예 13(13a) 에서 제조한 4-(2,2-디플루오로에톡시)벤즈알데히드 (196㎎) 를 사용하고, 실시예 1(1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 대응하는 옥사졸론 (298㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 1(1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 268㎎ 의 4-(3-시클로프로필프로폭 시)-N-((Z)-2-[4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드 (담황색 분말상) 를 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00140
4-(3-시클로프로필프로폭시)-N-((Z)-2-[4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드 (268㎎) 를 사용하고, 실시예 1(1e) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 207㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00141
(실시예 27) N-{1-[4-(시클로프로필옥시)벤질]-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-(3-시클로프로필프로폭시)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 51)
[화학식 50]
Figure 112008004085470-PCT00142
실시예 25(25a) 에서 제조한 N-[4-(3-시클로프로필프로폭시)벤조일]글리신 (277㎎) 과, 실시예 5(5c) 에서 제조한 4-(시클로프로필옥시)벤즈알데히드 (170㎎) 를 사용하고, 실시예 1(1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 대응하는 옥사졸론 (271㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 1(1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 278㎎ 의 N-((Z)-2-[4-(시클로프로필옥시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-(3-시클로프로필프로폭시)벤즈아미드 (담황색 아모르퍼스) 를 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00143
N-((Z)-2-[4-(시클로프로필옥시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-(3-시클로프로필프로폭시)벤즈아미드 (278㎎) 를 사용하고, 실시예 1(1e) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 96㎎ 의 표기 화합물 (백색 분 말상) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00144
(실시예 28) 4-(2-시클로펜틸에톡시)-N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}벤즈아미드 (예시 화합물 번호 74)
[화학식 51]
Figure 112008004085470-PCT00145
(28a) N-[4-(2-시클로펜틸에톡시)벤조일]글리신
4-히드록시벤조산메틸 (6.09g, 40.0m㏖) 과, 2-시클로펜틸에탄올 (4.57g, 40.0m㏖) 을 사용하고, 실시예 1(1a) 및 (1b) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 9.20g 의 표기 화합물 (백색 고체, 수율 : 79%) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00146
(28b) 4-(2-시클로펜틸에톡시)-N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}벤즈아미드
실시예 28(28a) 에서 제조한 N-[4-(2-시클로펜틸에톡시)벤조일]글리신 (291㎎) 과, 4-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 (150μL) 를 사용하고, 실시예 1(1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 대응하는 옥사졸론 (377㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 1(1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 360㎎ 의 4-(2-시클로펜틸에톡시)-N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}벤즈아미드 (백색 분말상) 를 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00147
4-(2-시클로펜틸에톡시)-N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}벤즈아미드 (360㎎) 를 사용하고, 실시예 1(1e) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 252㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00148
(실시예 29) 4-(시클로펜틸메톡시)-N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}벤즈아미드 (예시 화합물 번호 69)
[화학식 52]
Figure 112008004085470-PCT00149
(29a) N-[4-(시클로펜틸메톡시)벤조일]글리신
4-히드록시벤조산메틸 (22.8g, 150m㏖) 과, 시클로펜틸메탄올 (10.0g, 100m㏖) 을 사용하고, 실시예 1(1a) 및 (1b) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 9.3g 의 표기 화합물 (무색 결정, 수율 : 35%) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00150
(29b) 4-(시클로펜틸메톡시)-N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}벤즈아미드
실시예 29(29a) 에서 제조한 N-[4-(시클로펜틸메톡시)벤조일]글리신 (277㎎) 과, 4-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 (150μL) 를 사용하고, 실시예 1(1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 대응하는 옥사졸론 (377㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 1(1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 327㎎ 의 4-(시클로펜틸메톡시)-N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}벤즈아미드 (백색 분말상) 를 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00151
4-(시클로펜틸메톡시)-N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}벤즈아미드 (258㎎) 를 사용하고, 실시예 1(1e) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 180㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00152
(실시예 30) N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-프로폭시벤즈아미드 (예시 화합물 번호 144)
[화학식 53]
Figure 112008004085470-PCT00153
N-(4-프로폭시벤조일)글리신 (Arm. Khim. Zh., (1973), 26, 676-677 에 기재된 화합물, 300㎎) 과, 4-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 (264㎎) 를 사용하고, 실시예 1(1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 대응하는 옥사졸론 (260㎎) 을 얻었다. 이 중, 257㎎ 을 사용하고, 실시예 1(1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 257㎎ 의 N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-프로폭시벤즈아미드 (백색 아모르퍼스) 를 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00154
N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-프로폭시벤즈아미드 (198㎎) 를 사용하고, 실시예 1(1e) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 162㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00155
(실시예 31) 4-(2,2-디플루오로에톡시)-N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}벤즈아미드 (예시 화합물 번호 109)
[화학식 54]
Figure 112008004085470-PCT00156
(31a) 4-(2,2-디플루오로에톡시)벤조산
실시예 13(13a) 에서 제조한 4-(2,2-디플루오로에톡시)벤즈알데히드 (250g, 13.4m㏖) 를, tert-부탄올 : 물 (28mL, 22 : 6, V/V) 의 혼합액에 용해하고, 계속해서 인산2수소나트륨 2수화물 (2.10g, 13.4m㏖), 2-메틸-2-부텐 (6.26mL, 59.1m㏖), 아염소산나트륨 (4.25g, 37.6m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 4 시간 교반하였다. 또, 2-메틸-2-부텐 (2.85mL, 26.9m㏖), 아염소산나트륨 (1.52g, 13.4m㏖) 을 첨가하여, 다시 실온에서 20 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여, 2.71g 의 표기 화합물 (백색 고체, 수율 : 정량적) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00157
(31b) N-[4-(2,2-디플루오로에톡시)벤조일]글리신
실시예 31(31a) 에서 제조한 4-(2,2-디플루오로에톡시)벤조산 (2.71g, 13.4m㏖) 을 사용하고, 실시예 1(1b) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 1.67g 의 표기 화합물 (황색 분말상, 수율 : 48%) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00158
(31c) 4-(2,2-디플루오로에톡시)-N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}벤즈아미드
실시예 31(31b) 에서 제조한 N-[4-(2,2-디플루오로에톡시)벤조일]글리신 (300㎎) 과, 4-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 (231㎎) 를 사용하고, 실시예 1(1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 대응하는 옥사졸론 (241㎎) 을 얻었다. 이 중, 238㎎ 을 사용하고, 실시예 1(1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 252㎎ 의 4-(2,2-디플루오로에톡시)-N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}벤즈아미드 (백색 아모르퍼스) 를 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00159
4-(2,2-디플루오로에톡시)-N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}벤즈아미드 (190㎎) 를 사용하고, 실시예 1(1e) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 140㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00160
(실시예 32) 4-[(2E)-부트-2-엔-1-일옥시]-N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]- 2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}벤즈아미드 (예시 화합물 번호 124)
[화학식 55]
Figure 112008004085470-PCT00161
(32a) 4-[(2E)-부트-2-엔-1-일옥시]벤조산
4-히드록시벤조산메틸 (5.00g, 32.9m㏖) 과, 트랜스크로틸알코올 (플루카사 제조, 2.37g, 32.9m㏖) 을 사용하고, 실시예 1(1a) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 5.78g 의 표기 화합물 (백색 분말상, 수율 : 91%) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00162
(32b) 2-({4-[(2E)-부트-2-엔-1-일옥시]벤조일}아미노)-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로판산
2-아미노-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로판산 tert-부틸 (305㎎, 1.00m㏖) 과, 실시예 32(32a) 에서 제조한 4-[(2E)-부텐-2-일옥시]벤조산 (192㎎, 1.00m㏖) 의 메탄올 (6mL) 용액에, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드 (DMT-MM, 332㎎, 1.20m㏖) 를 첨가하여, 실온에서 4 시간 50 분 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산 : 아세트산에틸, 19 : 1 - 4 : 1, V/V) 로 정제하여, 421㎎ 의 2-({4-[(2E)-부트-2-엔-1-일옥시]벤조일}아미노)-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로판산 tert-부틸 (무색 유상) 을 얻었다. 이것을 492㎎ (1.03m㏖) 사용하여, 메틸렌클로라이드 (20mL) 에 용해하고, 실온에서 트리플루오로아세트산 (4mL) 을 첨가하여, 동온에서 4.5 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 디이소프로필에테르에 현탁하여, 불용물을 여과 채취하고, 디이소프로필에테르로 세정 후, 건조시켜, 284㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상, 수율 : 57%) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00163
(32c) 4-[(2E)-부텐-2-일옥시]-N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}벤즈아미드
실시예 32(32b) 에서 제조한 2-({4-[(2E)-부텐-2-일옥시]벤조일}아미노)-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로판산 (284㎎, 0.67m㏖) 과 2-아미노에탄올 (49μL, 0.80m㏖) 의 메탄올 (4mL) 용액에, DMT-MM (278㎎, 1.01m㏖) 을 실온에서 첨가하고, 동온에서 20 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산 : 아세트산에틸, 1 : 1 → 아세트산에틸, V/V) 로 정제하여, 백색 분말상 물질을 얻었다. 이것을 물로 세정하여, 건조 후, 114㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상, 수율 : 36%) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00164
(실시예 33) N-{1-[4-(디플루오로메톡시)벤질]-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 93)
[화학식 56]
Figure 112008004085470-PCT00165
(33a) N-[4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤조일]글리신
4-히드록시벤조산메틸 (1.52g, 10.0m㏖) 과, 3,3,3-트리플루오로프로판-1-올 (1.14g, 10.0m㏖) 을 사용하고, 실시예 1(1a) 및 (1b) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 385㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상, 수율 : 14%) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00166
(33b) N-{1-[4-(디플루오로메톡시)벤질]-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드
실시예 33(33a) 에서 제조한 N-[4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤조일]글리신 (350㎎) 과, 4-(디플루오로메톡시)벤즈알데히드 (167μL) 를 사용하고, 실시예 1(1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 대응하는 옥사졸론 (304㎎) 을 얻었다. 이 중, 300㎎ 을 사용하고, 실시예 1(1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 284㎎ 의 N-((Z)-2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드 (백색 분말상) 를 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00167
N-((Z)-2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드 (204㎎) 를 사용하고, 실시예 1(1e) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 140㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00168
(실시예 34) N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 94)
[화학식 57]
Figure 112008004085470-PCT00169
실시예 33(33a) 에서 제조한 N-[4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤조일]글리신 (291㎎) 과, 4-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 (150μL) 를 사용하고, 실시예 1(1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 대응하는 옥사졸론 (390㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 1(1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 349㎎ 의 N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드 (백색 분말상) 를 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00170
N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드 (273㎎) 를 사용하고, 실시예 1(1e) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 210㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00171
(실시예 35) N-{1-[4-(시클로프로필옥시)벤질]-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 91)
[화학식 58]
Figure 112008004085470-PCT00172
실시예 33(33a) 에서 제조한 N-[4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤조일]글리 신 (291㎎) 과, 실시예 5(5c) 에서 제조한 4-(시클로프로필옥시)벤즈알데히드 (170㎎) 를 사용하고, 실시예 1(1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 대응하는 옥사졸론 (384㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 1(1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 374㎎ 의 N-((Z)-2-[4-(시클로프로필옥시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드 (황색 고체) 를 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00173
N-((Z)-2-[4-(시클로프로필옥시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드를 전량 사용하고, 실시예 1(1e) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 176㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00174
(실시예 36) N-{1-(4-에톡시벤질)-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 100)
[화학식 59]
Figure 112008004085470-PCT00175
실시예 33(33a) 에서 제조한 N-[4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤조일]글리신 (350㎎) 과, 4-에톡시벤즈알데히드 (190㎎) 를 사용하고, 실시예 1(1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 대응하는 옥사졸론 (285㎎) 을 얻었다. 이 중 282㎎ 을 사용하고, 실시예 1(1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 324㎎ 의 N-((Z)-2-(4-에톡시페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드 (담황색 아모르퍼스) 를 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00176
N-((Z)-2-(4-에톡시페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드 (244㎎) 를 사용하고, 실시예 1(1e) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 182㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00177
(실시예 37) N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 95)
[화학식 60]
Figure 112008004085470-PCT00178
실시예 33(33a) 에서 제조한 N-[4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤조일]글리신 (291㎎) 과, 4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (183㎎) 를 사용하고, 실시예 1(1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 대응하는 옥사졸론 (378㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 1(1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 357㎎ 의 N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드 (백색 분말상) 를 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00179
N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드 (256㎎) 를 사용하고, 실시예 1(1e) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 163㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00180
(실시예 38) N-{1-(4-시클로프로필벤질)-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 92)
[화학식 61]
Figure 112008004085470-PCT00181
실시예 33(33a) 에서 제조한 N-[4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤조일]글리 신 (1.46g) 과, 4-시클로프로필벤즈알데히드 (768㎎) 를 사용하고, 실시예 1(1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 대응하는 옥사졸론 (1.72g) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 1(1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 1.22g 의 N-((Z)-2-(4-시클로프로필페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드 (백색 분말상) 를 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00182
N-((Z)-2-(4-시클로프로필페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드 (185㎎) 를 사용하고, 실시예 2 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 109㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00183
(실시예 39) N-{1-(4-에틸벤질)-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 101)
[화학식 62]
Figure 112008004085470-PCT00184
실시예 33(33a) 에서 제조한 N-[4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤조일]글리신 (350㎎) 과, 4-에틸벤즈알데히드 (173μL) 를 사용하고, 실시예 1(1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 대응하는 옥사졸론 (281㎎) 을 얻었다. 이 중 278㎎ 을 사용하고, 실시예 1(1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 257㎎ 의 N-((Z)-2-(4-에틸페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드 (백색 분말상) 를 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00185
N-((Z)-2-(4-에틸페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드 (177㎎) 를 사용하고, 실시예 1(1e) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 67㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00186
(실시예 40) 4-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메톡시]-N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}벤즈아미드 (예시 화합물 번호 129)
[화학식 63]
Figure 112008004085470-PCT00187
(40a) 4-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메톡시]벤조산메틸
문헌 (J. Fluorine Chem., (2001), 112, 63-68) 에 기재된 방법에 따라서, 4-(알릴옥시)벤조산메틸 (J. Org. Chem., (2004), 69, 4482-4486 에 기재된 화합물, 3.69g, 19.0m㏖) 과 불화나트륨 (7.9㎎, 0.19m㏖) 의 혼합물에, 100℃ 에서 플루오로술포닐디플루오로아세트산트리메틸실릴 (9.46mL, 48.0m㏖) 을 4 시간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 4.5 시간 동온에서 교반 후, 반응액을 실온까지 냉각하여, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산 → n-헥산 : 아세트산에틸, 97 : 3 - 95 : 5 - 90 : 10 - 85 : 15, V/V) 로 정제하여, 3.80g 의 표기 화합물 (백색 고체, 수율 : 83%) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00188
(40b) 4-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메톡시]벤조산
실시예 40(40a) 에서 제조한 4-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메톡시]벤조산메틸 (1.94g, 8.01m㏖) 을 에탄올 (24mL) 에 용해하고, 실온에서 2M 수산화리튬 수용액 (8mL, 16m㏖) 을 첨가하여, 동온에서 18 시간 교반하였다. 용매 (주로 에탄올) 를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물에 물을 첨가하고, 계속해서 빙랭 교반하 2N 염산을 첨가하여 약산성으로 하였다. 석출된 불용물을 여과 채취하고, 물로 세정, n-헥산 세정, 감압 건조시켜 1.73g 의 표기 화합물 (백색 분말상, 수율 : 95%) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00189
(40c) 2-({4-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메톡시]벤조일}아미노)-3-[4-(트 리플루오로메톡시)페닐]프로판산
2-아미노-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로판산 tert-부틸 (366㎎, 1.20m㏖) 과 실시예 40(40b) 에서 제조한 4-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메톡시]벤조산 (274㎎, 1.20m㏖) 을 사용하고, 실시예 32(32b) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 360㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상, 수율 : 66%) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00190
(40d) 4-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메톡시]-N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}벤즈아미드
실시예 40(40c) 에서 제조한 2-({4-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메톡시]벤조일}아미노)-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로판산 (352㎎, O.766m㏖) 과 2-아미노에탄올 (55μL, O.919m㏖) 을 사용하고, 실시예 32(32c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 243㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상, 수율 : 63%) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00191
(실시예 41) N-{1-[4-(디플루오로메톡시)벤질]-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤즈아미드 (예시 화합물 번호 148)
[화학식 64]
Figure 112008004085470-PCT00192
(41a) N-{4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조일}글리신
4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조산 (국제 공개 제2004/14844호 팜플렛에 기재된 화합물, 7.06g, 25.0m㏖) 과, 글리신 (1.88g, 25.0m㏖) 을 사용하고, 실시예 1(1b) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 8.38g 의 표기 화합물 (백색 분말상, 수율 : 99%) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00193
(41b) N-{1-[4-(디플루오로메톡시)벤질]-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤즈아미드
실시예 41(41a) 에서 제조한 N-{4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조일}글리신 (350㎎) 과, 4-(디플루오로메톡시)벤즈알데히드 (151μL) 를 사용하고, 실시예 1(1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 대응하는 옥사졸론 (218㎎) 을 얻었다. 이 중, 215㎎ 을 사용하고, 실시예 1(1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 222㎎ 의 N-((Z)-2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤즈아미드 (백색 아모르퍼스) 를 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00194
N-((Z)-2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤즈아미드 (148㎎) 를 사용하고, 실시예 1(1e) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 138㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00195
(실시예 42) N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤즈아미드 (예시 화합물 번호 149)
[화학식 65]
Figure 112008004085470-PCT00196
실시예 41(41a) 에서 제조한 N-{4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조일}글리신 (382㎎) 과, 4-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 (225㎎) 를 사용하고, 실시예 1(1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 대응하는 옥사졸론 (256㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 1(1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 256㎎ 의 N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤즈아미드 (백색 분말상) 를 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00197
N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐1-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤즈아미드 (190㎎) 를 사용하고, 실시예 1(1e) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 155㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00198
(실시예 43) N-{1-[4-(시클로프로필옥시)벤질]-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤즈아미드 (예시 화합물 번호 146)
[화학식 66]
Figure 112008004085470-PCT00199
실시예 41(41a) 에서 제조한 N-{4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조일}글리 신 (339㎎) 과, 실시예 5(5c) 에서 제조한 4-(시클로프로필옥시)벤즈알데히드 (170㎎) 를 사용하고, 실시예 1(1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 대응하는 옥사졸론을 얻고, 그대로 실시예 1(1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 217㎎ 의 N-((Z)-2-[4-(시클로프로필옥시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤즈아미드 (백색 분말상) 를 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00200
N-((Z)-2-[4-(시클로프로필옥시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤즈아미드 (193㎎) 를 사용하고, 실시예 1(1e) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 64㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00201
(실시예 44) N-l1-(4-에톡시벤질)-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤즈아미드 (예시 화합물 번호 155)
[화학식 67]
Figure 112008004085470-PCT00202
실시예 41(41a) 에서 제조한 N-{4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조일}글리신 (350㎎) 과, 4-에톡시벤즈알데히드 (151μL) 를 사용하고, 실시예 1(1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 대응하는 옥사졸론 (281㎎) 을 얻었다. 이 중 278㎎ 을 사용하고, 실시예 1(1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 204㎎ 의 N-((Z)-2-(4-에톡시페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤즈아미드 (백색 아모르퍼스) 를 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00203
N-((Z)-2-(4-에톡시페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤즈아미드 (134㎎) 를 사용하고, 실시예 1(1e) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 135㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻 었다.
Figure 112008004085470-PCT00204
(실시예 45) N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]에틸}-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤즈아미드 (예시 화합물 번호 150)
[화학식 68]
Figure 112008004085470-PCT00205
실시예 41(41a) 에서 제조한 N-{4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조일}글리신 (339㎎) 과, 4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (141μL) 를 사용하고, 실시예 1(1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 대응하는 옥사졸론 (274㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 1(1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 196㎎ 의 N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐}-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤즈아미드 (백색 아모르퍼스) 를 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00206
N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐}-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤즈아미드 (172㎎) 를 사용하고, 실시예 1(1e) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 154㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00207
(실시예 46) N-{1-(4-에틸벤질)-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤즈아미드 (예시 화합물 번호 156)
[화학식 69]
Figure 112008004085470-PCT00208
실시예 41(41a) 에서 제조한 N-{4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조일}글리신 (339㎎) 과, 4-에틸벤즈알데히드 (144μL) 를 사용하고, 실시예 1(1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 대응하는 옥사졸론 (235㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 1(1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 238㎎ 의 N-((Z)-2-(4-에틸페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤즈아미드 (백색 아모르퍼스) 를 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00209
N-((Z)-2-(4-에틸페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤즈아미드 (213㎎) 를 사용하고, 실시예 1(1e) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 189㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00210
(실시예 47) 4-(4-플루오로페녹시)-N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소- 1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}벤즈아미드 (예시 화합물 번호 174)
[화학식 70]
Figure 112008004085470-PCT00211
(47a) 2-{[4-(4-플루오로페녹시)벤조일]아미노}-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로판산
4-(4-플루오로페녹시)벤조산 (Pharmazie, (1999), 54, 260-262 에 기재된 화합물, 244㎎, 1.05m㏖) 의 메틸렌클로라이드 (3mL) 용액에 빙랭하, 염화옥살릴 (192μL, 2.21m㏖) 과 DMF 1 방울을 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반 후, 용매를 증류 제거하여 대응하는 산클로라이드를 얻었다. 한편, 2-아미노-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로판산염산염 (286㎎, 1.00m㏖) 의 물 : THF (2 : 1, V/V, 1.5mL) 용액에, 빙랭하 1N 수산화나트륨 (2mL) 을 첨가하고, 거기에, 앞에서 얻은 산클로라이드의 THF (1mL) 용액과, 1N 수산화나트륨 (1mL) 을 동시에 적하하였다. 실온에서 3.75 시간 교반 후, 용매 (주로 THF) 를 증류 제거하고, 빙랭하 2N 염산을 첨가하여 액성을 산성으로 하였다. 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 모아, 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하여 444㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상, 수율 : 96%) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00212
(47b) 4-(4-플루오로페녹시)-N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}벤즈아미드
실시예 47(47a) 에서 제조한 2-{[4-(4-플루오로페녹시)벤조일]아미노}-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로판산 (438㎎, 0.945m㏖) 과 2-아미노에탄올 (103μL, 1.70m㏖) 을 사용하고, 실시예 32(32c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 396㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상, 수율 : 82%) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00213
(실시예 48) 4-(4-클로로페녹시)-N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}벤즈아미드 (예시 화합물 번호 164)
[화학식 71]
Figure 112008004085470-PCT00214
(48a) 2-{[4-(4-클로로페녹시)벤조일]아미노}-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로판산
4-(4-클로로페녹시)벤조산 (Eur. J. Med. Chem., (1984), 19, 205-214 에 기재된 화합물, 261㎎, 1.05m㏖) 을 사용하고, 실시예 47(47a) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 480㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상, 수율 : 정량적) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00215
(48b) 4-(4-클로로페녹시)-N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}벤즈아미드
실시예 48(48a) 에서 제조한 2-{[4-(4-클로로페녹시)벤조일]아미노}-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로판산 (467㎎, 0.973m㏖) 과 2-아미노에탄올 (106μL, 1.75m㏖) 을 사용하고, 실시예 32(32c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 420㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상, 수율 : 83%) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00216
(실시예 49) N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(4-메톡시페녹시)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 179)
[화학식 72]
Figure 112008004085470-PCT00217
(49a) 2-{[4-(4-메톡시페녹시)벤조일]아미노}-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로판산
4-(4-메톡시페녹시)벤조산 (J. Am. Chem. Soc., (1941), 63, 545-549 에 기재된 화합물, 300㎎, 1.23m㏖) 을 사용하고, 실시예 47(47a) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 493㎎ 의 표기 화합물 (백색 아모르퍼스, 수율 : 84%) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00218
(49b) N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(4-메톡시페녹시)벤즈아미드
실시예 49(49a) 에서 제조한 2-{[4-(4-메톡시페녹시)벤조일]아미노}-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로판산 (490㎎, 1.03m㏖) 과 2-아미노에탄올 (112μL, 1.86m㏖) 을 사용하고, 실시예 32(32c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 477㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상, 수율 : 89%) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00219
(실시예 50) 아세트산 2-({(2S)-2-{[4-(시클로프로필메톡시)벤조일]아미노}-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로파노일}아미노)에틸 (예시 화합물 번호 544)
[화학식 73]
Figure 112008004085470-PCT00220
아세트산 2-({(2S)-2-아미노-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로파노일}아미노)에틸 (2.64g, 7.90m㏖) 의 DMF (53mL) 용액에, 실시예 18(18a) 에서 제조한 4-(시클로프로필메톡시)벤조산 (1.52g, 7.90m㏖) 을 첨가하였다. 빙랭 교반하, 시아노인산디에틸 (1.54mL, 9.78m㏖) 을 첨가한 후, 트리에틸아민 (1.32mL, 9.78m㏖) 을 5 분에 걸쳐 적하하였다. 실온에서 2.5 시간 교반 후, 반응액에 아세트산에틸 (380mL) 을 첨가하여, 물로 세정 (380mL, 3 회), 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 아세트산에틸로 세정, 건조 후, 1.47g 의 표기 화합물을 얻었다. 또한, 아세트산에틸 세정액을 농축하여 얻어진 잔류물을 메탄올로 세정하여, 0.82g 의 표기 화합물을 얻었다. 이들을 합하여, 2.29g 의 표기 화합물 (백색 분말상, 수율 57%) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00221
(실시예 51) 4-(시클로프로필메톡시)-N-{(1S)-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}벤즈아미드 (예시 화합물 번호 19)
[화학식 74]
Figure 112008004085470-PCT00222
(51a) 실시예 50 에서 제조한 아세트산 2-({(2S)-2-{[4-(시클로프로필메톡시)벤조일]아미노}-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로파노일}아미노)에틸 (1.17g, 2.30m㏖) 의 메탄올 (230mL) 현탁액에, 실온에서 탄산칼륨 (32㎎, 0.23m㏖) 을 첨가하고 1.5 시간 교반하였다. 반응액을 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 아세트산에틸 (200mL) 을 첨가하여, 포화 염화암모늄 수용액 (200mL) 으로 세정, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 조결정을, 아세트산에틸 (20mL) 로부터 재결정하여, 582㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상, 수율 : 54%) 을 얻었다.
본 화합물은, 실시예 10 과 동일한 HPLC 분석 조건에 있어서, 광학 순도는 97% 의 S 체임이 확인되었다.
유지 시간 : S 체 8.9 분 ; R 체 13.2 분.
[또, 이하 실시예 53, 실시예 55, 실시예 57(57a), 실시예 59(59a), 실시예 61(61a), 실시예 64(64a), 실시예 66(66a), 실시예 68(68a) 에서 제조한 화합물의 광학 순도는, 실시예 51(51a) 와 동일하게 하여 97% 이상의 S 체임을 확인하였다.]
(51b) 표기 화합물은, 하기의 HPLC 분취에 의해서도 제조되었다.
실시예 19 에서 제조한 4-(시클로프로필메톡시)-N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}벤즈아미드를 사용하고 실시예 10 과 동일한 HPLC 분취 조건으로 분취하여, 표기 화합물을 얻었다.
유지 시간 : S 체 38 분 ; R 체 24 분.
본 화합물은, 실시예 10 과 동일한 HPLC 분석 조건에 있어서 R 체의 존재가 인정되지 않고, 광학 순도는 99% 이상임이 확인되었다.
(실시예 52) 아세트산 2-({(2S)-2-{[4-(시클로프로필메톡시)벤조일]아미노}-3-[4-(디플루오로메톡시)페닐]프로파노일}아미노)에틸 (예시 화합물 번호 543)
[화학식 75]
Figure 112008004085470-PCT00223
아세트산 2-({(2S)-2-아미노-3-[4-(디플루오로메톡시)페닐]프로파노일}아미노)에틸과, 실시예 18(18a) 에서 제조한 4-(시클로프로필메톡시)벤조산을 사용하고, 실시예 50 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00224
(실시예 53) 4-(시클로프로필메톡시)-N-{(1S)-1-[4-(디플루오로메톡시)벤질]-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소에틸}벤즈아미드 (예시 화합물 번호 18)
[화학식 76]
Figure 112008004085470-PCT00225
실시예 52 에서 제조한 아세트산 2-({(2S)-2-{[4-(시클로프로필메톡시)벤조일]아미노}-3-[4-(디플루오로메톡시)페닐]프로파노일}아미노)에틸을 사용하고, 실시예 51(51a) 와 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 10 과 동일한 HPLC 분석 조건에서의 유지 시간 : S 체 16.4 분 ; R 체 24.1 분.
(실시예 54) 아세트산 2-({(2S)-2-{[4-(시클로프로필메톡시)벤조일]아미노}- 3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로파노일}아미노)에틸 (예시 화합물 번호 545)
[화학식 77]
Figure 112008004085470-PCT00226
아세트산 2-({(2S)-2-아미노-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로파노일}아미노)에틸과, 실시예 18(18a) 에서 제조한 4-(시클로프로필메톡시)벤조산을 사용하고, 실시예 50 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00227
(실시예 55) 4-(시클로프로필메톡시)-N-{(1S)-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]에틸}벤즈아미드 (예시 화합물 번호 20)
[화학식 78]
Figure 112008004085470-PCT00228
실시예 54 에서 제조한 아세트산 2-({(2S)-2-{[4-(시클로프로필메톡시)벤조일]아미노}-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로파노일}아미노)에틸을 사용하고, 실시예 51(51a) 와 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 10 과 동일한 HPLC 분석 조건에서의 유지 시간 : S 체 11.8 분 ; R 체 18.2 분.
(실시예 56) 아세트산 2-[((2S)-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-{[4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤조일]아미노}프로파노일)아미노]에틸 (예시 화합물 번호 589)
[화학식 79]
Figure 112008004085470-PCT00229
아세트산 2-({(2S)-2-아미노-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로파노일}아미노)에틸과, 실시예 33(33a) 의 제조 과정에서 얻어진 4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤조산을 사용하고, 실시예 50 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00230
(실시예 57) N-{(1S)-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 94)
[화학식 80]
Figure 112008004085470-PCT00231
(57a) 실시예 56 에서 제조한 아세트산 2-[((2S)-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-{[4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤조일]아미노}프로파노일)아미노]에틸을 사용하고, 실시예 51(51a) 와 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 10 과 동일한 HPLC 분석 조건에서의 유지 시간 : S 체 15.2 분 ; R 체 26.0 분.
(57b) 표기 화합물은, 하기의 HPLC 분취에 의해서도 제조되었다.
실시예 34 에서 제조한 N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드를 사용하고 실시예 10 과 동일한 HPLC 분취 조건으로 분취하여, 표기 화합물을 얻었다.
유지 시간 : S 체 25 분 ; R 체 15 분.
본 화합물은, 실시예 10 과 동일한 HPLC 분석 조건에 있어서 R 체의 존재가 인정되지 않고, 광학 순도는 99% 이상임이 확인되었다.
(실시예 58) 아세트산 2-[((2S)-3-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-{[4- (3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤조일]아미노1프로파노일)아미노]에틸 (예시 화합물 번호 588)
[화학식 81]
Figure 112008004085470-PCT00232
아세트산 2-({(2S)-2-아미노-3-[4-(디플루오로메톡시)페닐]프로파노일}아미노)에틸과, 실시예 33(33a) 의 제조 과정에서 얻어진 4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤조산을 사용하고, 실시예 50 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00233
(실시예 59) N-{(1S)-1-[4-(디플루오로메톡시)벤질]-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 93)
[화학식 82]
Figure 112008004085470-PCT00234
(59a) 실시예 58 에서 제조한 아세트산 2-[((2S)-3-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-{[4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤조일]아미노}프로파노일)아미노]에틸을 사용하고, 실시예 51(51a) 와 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 10 과 동일한 HPLC 분석 조건에서의 유지 시간 : S 체 26.6 분 ; R 체 42.6 분.
(59b) 표기 화합물은, 하기의 HPLC 분취에 의해서도 제조되었다.
실시예 33 에서 제조한 N-{1-[4-(디플루오로메톡시)벤질]-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드를 사용하고, 실시예 10 과 동일한 HPLC 분취 조건으로 분취하여, 표기 화합물을 얻었다.
유지 시간 : S 체 26 분 ; R 체 17 분.
본 화합물은, 실시예 10 과 동일한 HPLC 분석 조건에 있어서 R 체의 존재가 인정되지 않고, 광학 순도는 99% 이상임이 확인되었다.
(실시예 60) 아세트산 2-[((2S)-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-{[4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤조일]아미노}프로파노일)아미노]에틸 (예시 화합물 번호 590)
[화학식 83]
Figure 112008004085470-PCT00235
아세트산 2-({(2S)-2-아미노-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로파노일}아미노)에틸과, 실시예 33(33a) 의 제조 과정에서 얻어진 4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤조산을 사용하고, 실시예 50 과 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00236
(실시예 61) N-{(1S)-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 95)
[화학식 84]
Figure 112008004085470-PCT00237
(61a) 실시예 60 에서 제조한 아세트산 2-[((2S)-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-{[4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤조일]아미노}프로파노일)아미노]에틸을 사용하고, 실시예 51(51a) 와 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 10 과 동일한 HPLC 분석 조건에서의 유지 시간 : S 체 18.7 분 ; R 체 30.1 분.
(61b) 표기 화합물은, 하기의 HPLC 분취에 의해서도 제조되었다.
실시예 37 에서 제조한 N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드를 사용하고, 실시예 10 과 동일한 HPLC 분취 조건으로 분취하여, 표기 화합물을 얻었다.
유지 시간 : S 체 26 분 ; R 체 16 분.
본 화합물은, 실시예 10 과 동일한 HPLC 분석 조건에 있어서 R 체의 존재가 인정되지 않고, 광학 순도는 99% 이상임이 확인되었다.
(실시예 62) 4-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메톡시]-N-{(1S)-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}벤즈아미드 (예시 화합물 번호 129)
[화학식 85]
Figure 112008004085470-PCT00238
실시예 40 에서 제조한 4-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메톡시]-N-{2-[(2- 히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}벤즈아미드를 사용하고 실시예 10 과 동일한 HPLC 분취 조건으로 3 종의 입체 이성체 A, B, 및 C 를 분취하여, 표기 화합물 (이성체 A 로 칭한다.) 을 얻었다. 이성체 A 는, 4-{[(1R)-2,2-디플루오로시클로프로필]메톡시}-N-{(1S)-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}벤즈아미드와 4-{[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]메톡시}-N-{(1S)-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}벤즈아미드의 혼합물로 추정되었다. 또한, 이성체 B 는, 4-{[(1R 또는 S)-2,2-디플루오로시클로프로필]메톡시}-N-{(1R)-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}벤즈아미드, 이성체 C 는, 4-{[(1S 또는 R)-2,2-디플루오로시클로프로필]메톡시}-N-{(1R)-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}벤즈아미드로 추정되었다.
분취 조건 유지 시간 : 이성체 A : 25 분 ; 이성체 B : 16 분 ; 이성체 C : 18 분.
분취하여 얻어진 이성체 A 에는, 실시예 10 과 동일한 HPLC 분석 조건에 있어서 이성체 B 및 C 의 존재가 인정되지 않았다.
유지 시간 : 이성체 A : 12.8 분과 13.5 분 ; 이성체 B : 18.9 분 ; 이성체 C : 22.4 분.
(실시예 63) 아세트산 2-{[(2S)-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-({4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조일}아미노)프로파노일]아미노}에틸 (예시 화합물 번 호 634)
[화학식 86]
Figure 112008004085470-PCT00239
아세트산 2-({(2S)-2-아미노-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로파노일}아미노)에틸과, 실시예 41(41a) 에서 사용한 4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조산을 사용하고, 실시예 50 과 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00240
(실시예 64) N-{(1S)-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤즈아미드 (예시 화합물 번호 149)
[화학식 87]
Figure 112008004085470-PCT00241
(64a) 실시예 63 에서 제조한 아세트산 2-{[(2S)-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-({4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조일}아미노)프로파노일]아미노}에틸을 사용하고, 실시예 51(51a) 와 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 10 과 동일한 HPLC 분석 조건에서의 유지 시간 : S 체 10.1 분 ; R 체 11.7 분.
(64b) 표기 화합물은, 하기의 HPLC 분취에 의해서도 제조되었다.
실시예 42 에서 제조한 N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤즈아미드를 사용하고 하기 분취 조건으로 분취하여, 표기 화합물을 얻었다.
[분취 조건] 칼럼 : CHIRALPAK AD-H (다이셀 화학 공업 (주) 제조, 내경 2㎝, 길이 25㎝), 이동상 : 에탄올/n-헥산 = 1/4, 유속 : 5.0mL/분, 온도 : 실온, 검출 : 254㎚ (UV), 유지 시간 : S 체 31 분 ; R 체 80 분.
본 화합물은, 실시예 10 과 동일한 HPLC 분석 조건에 있어서 R 체의 존재가 인정되지 않고, 광학 순도는 99% 이상임이 확인되었다.
(실시예 65) 아세트산 2-{[(2S)-3-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-({4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조일}아미노)프로파노일]아미노}에틸 (예시 화합물 번호 633)
[화학식 88]
Figure 112008004085470-PCT00242
아세트산 2-({(2S)-2-아미노-3-[4-(디플루오로메톡시)페닐]프로파노일}아미노)에틸과, 실시예 41(41a) 에서 사용한 4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조산을 사용하고, 실시예 50 과 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00243
(실시예 66) N-{(1S)-1-[4-(디플루오로메톡시)벤질]-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤즈아미드 (예시 화합물 번호 148)
[화학식 89]
Figure 112008004085470-PCT00244
(66a) 실시예 65 에서 제조한 아세트산 2-{[(2S)-3-[4-(디플루오로메톡시)페 닐]-2-({4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조일}아미노)프로파노일]아미노}에틸을 사용하고, 실시예 51(51a) 와 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 10 과 동일한 HPLC 분석 조건에서의 유지 시간 : S 체 19.0 분 ; R 체 23.5 분.
(66b) 표기 화합물은, 하기의 HPLC 분취에 의해서도 제조되었다.
실시예 41 에서 제조한 N-{1-[4-(디플루오로메톡시)벤질]-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤즈아미드를 사용하고 하기 분취 조건으로 분취하여, 표기 화합물을 얻었다.
[분취 조건] 칼럼 : CHIRALPAK AD-H (다이셀 화학 공업 (주) 제조, 내경 2㎝, 길이 25㎝), 이동상 : 에탄올/n-헥산 = 1/4, 유속 : 15.0mL/분, 온도 : 실온, 검출 : 254㎚ (UV), 유지 시간 : S 체 15 분 ; R 체 23 분.
본 화합물은, 실시예 10 과 동일한 HPLC 분석 조건에 있어서 R 체의 존재가 인정되지 않고, 광학 순도는 99% 이상임이 확인되었다.
(실시예 67) 아세트산 2-({(2S)-2-({4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조일}아미노)-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로파노일}아미노)에틸 (예시 화합물 번호 635)
[화학식 90]
Figure 112008004085470-PCT00245
아세트산 2-({(2S)-2-아미노-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로파노일}아미노)에틸과, 실시예 41(41a) 에서 사용한 4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조산을 사용하고, 실시예 50 과 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00246
(실시예 68) N-{(1S)-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]에틸}-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤즈아미드 (예시 화합물 번호 150)
[화학식 91]
Figure 112008004085470-PCT00247
(68a) 실시예 67 에서 제조한 아세트산 2-({(2S)-2-({4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조일}아미노)-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로파노일}아미노)에틸을 사용하고, 실시예 51(51a) 와 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 10 과 동일한 HPLC 분석 조건에서의 유지 시간 : S 체 14.8 분 ; R 체 18.0 분.
(68b) 표기 화합물은, 하기의 HPLC 분취에 의해서도 제조되었다.
실시예 45 에서 제조한 N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]에틸}-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤즈아미드를 사용하여 실시예 66 과 동일한 HPLC 분취 조건으로 분취하여, 표기 화합물을 얻었다.
유지 시간 : S 체 14 분 ; R 체 20 분.
본 화합물은, 실시예 10 과 동일한 HPLC 분석 조건에 있어서 R 체의 존재가 인정되지 않고, 광학 순도는 99% 이상임이 확인되었다.
(실시예 69) N-{2-(메틸아미노)-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 959)
[화학식 92]
Figure 112008004085470-PCT00248
실시예 34 의 제조 과정에서 얻어진 옥사졸론 (223㎎) 와 메틸아민 (0.3mL, 2M 메탄올 용액) 을 사용하고, 실시예 1(1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 193㎎ 의 N-{(Z)-1-[(메틸아미노)카르보닐]-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드 (백색 분말상) 를 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00249
N-{(Z)-1-[(메틸아미노)카르보닐]-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드 (159㎎) 를 사용하고, 실시예 1(1e) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 146㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00250
(실시예 70) N-{2-(에틸아미노)-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 964)
[화학식 93]
Figure 112008004085470-PCT00251
(70a) 3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-{[4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시) 벤조일]아미노}프로판산
실시예 33(33a) 의 제조 과정에서 얻어진 4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤조산 (4.68g, 20.0m㏖) 의 메틸렌클로라이드 (35mL) 용액에, 빙랭하 교반하면서 DMF (3 방울) 과 염화옥살릴 (3.50mL, 40.0m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 3.5 시간 교반 후, 용매를 증류 제거하였다. 계속해서, 얻어진 잔류물을 THF (20mL) 에 용해하고, 이것을 1M 수산화나트륨 수용액 (20mL) 과 동시에, 참고예 2 에서 제조한 2-아미노-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로판산염산염 (5.71g, 20.0m㏖) 의 1M 수산화나트륨 수용액 (40mL), 물 (20mL), THF (15mL) 의 혼합 용액에 빙랭하 교반하면서 적하하였다. 빙랭하에서 70 분 교반 후, 용매 (주로 THF) 를 증류 제거하고, 물을 첨가한 후에 2M 염산을 첨가하여 산성으로 하였다. 석출된 결정을 여과 채취하여, 물과 n-헥산으로 세정한 후 감압 건조시켜, 8.75g 의 표기 화합물 (백색 분말상, 수율 : 94%) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00252
(70b) N-{2-(에틸아미노)-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드
실시예 70(70a) 에서 제조한 3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-{[4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤조일]아미노}프로판산 (139㎎) 과 에틸아민 (30μL, 70% 수용액) 을 사용하고, 실시예 32(32c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 106㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
[단, 이 경우는 메탄올을 대신하여 DMF 를 사용하였다]
Figure 112008004085470-PCT00253
(실시예 71) N-{2-[(3-히드록시프로필)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 274)
[화학식 94]
Figure 112008004085470-PCT00254
실시예 34 의 제조 과정에서 얻어진 옥사졸론 (223㎎) 과 3-아미노프로판올 (46μL) 을 사용하고, 실시예 1(1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 221㎎ 의 N-{(Z)-1-{[(3-히드록시프로필)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드 (백색 분말상) 를 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00255
N-{(Z)-1-{[(3-히드록시프로필)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드 (177㎎) 를 사용하고, 실시예 1(1e) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 160㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00256
(실시예 72) N-{2-[(2-메톡시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 969)
[화학식 95]
Figure 112008004085470-PCT00257
실시예 34 의 제조 과정에서 얻어진 옥사졸론 (223㎎) 와 2-메톡시에틸아민 (52μL) 을 사용하고, 실시예 1(1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 227㎎ 의 N-{(Z)-1-{[(2-메톡시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플로메톡시)페닐]비닐}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드 (백색 분말상) 를 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00258
N-{(Z)-1-{[(2-메톡시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드 (190㎎) 를 사용하고, 실시예 1(1e) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 167㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00259
(실시예 73) N-{2-(에티닐아미노)-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 974)
[화학식 96]
Figure 112008004085470-PCT00260
실시예 70(70a) 에서 제조한 3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-{[4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤조일]아미노}프로판산 (140㎎) 과 프로파르길아민 (25μL) 을 사용하고, 실시예 32(32c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 142㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
[단, 이 경우는 메탄올을 대신하여 DMF 를 사용하였다]
Figure 112008004085470-PCT00261
(실시예 74) N-{2-{[(2R)-2-히드록시프로필]아미노}-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 979)
[화학식 97]
Figure 112008004085470-PCT00262
실시예 34 의 제조 과정에서 얻어진 옥사졸론 (500㎎) 과 (R)-(-)-1-아미노-2-프로판올 (106μL) 을 사용하고, 실시예 1(1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 540㎎ 의 N-{(Z)-1-({[(2R)-2-히드록시프로필]아미노}카르보닐)-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드 (백색 아모르퍼스) 를 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00263
N-{(Z)-1-({[(2R)-2-히드록시프로필]아미노}카르보닐)-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드 (490㎎) 를 사용하고, 실시예 1(1e) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 470㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00264
(실시예 75) N-{2-{[(2S)-2-히드록시프로필]아미노1-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 984)
[화학식 98]
Figure 112008004085470-PCT00265
실시예 34 의 제조 과정에서 얻어진 옥사졸론 (300㎎) 과 (S)-(＋)-1-아미노-2-프로판올 (63μL) 을 사용하고, 실시예 1(1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 319㎎ 의 N-{(Z)-1-({[(2S)-2-히드록시프로필]아미노}카르보닐)-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드 (백색 아모르퍼스) 를 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00266
N-{(Z)-1-({[(2S)-2-히드록시프로필]아미노}카르보닐)-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드 (270㎎) 를 사용하고, 실시예 1(1e) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 251㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00267
(실시예 76) N-{2-옥소-2-[(2-옥소프로필)아미노]-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 989)
[화학식 99]
Figure 112008004085470-PCT00268
실시예 74 에서 제조한 N-{2-{[(2R)-2-히드록시프로필]아미노}-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드 (322㎎, 0.616m㏖) 의 메틸렌클로라이드 (24mL) 용액에 클로로크롬산피리디늄 (266㎎, 1.23m㏖) 과 아세트산나트륨 (20㎎, 0.247m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 8 시간 교반 후, 물 (60mL) 을 첨가하고, 메틸렌클로라이드로 추출 (50mL× 3 회) 하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 농축하고, 알루미나 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올, 9 : 1, V/V) 로 정제하여, 299㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상, 수율 : 93%) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00269
(실시예 77) N-{2-{[2-(히드록시시이미노)프로필]아미노}-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 994)
[화학식 100]
Figure 112008004085470-PCT00270
실시예 76 에서 제조한 N-{2-옥소-2-[(2-옥소프로필)아미노]-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드 (100㎎, 0.192m㏖) 의 에탄올 : THF (2 : 1, V/V, 7.5mL) 혼합 용액에 히드록시아민염산염 (20㎎, 0.288m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 6 시간 교반 후, 용매를 증류 제거하고, 분취용 박층 크로마토그래피 (아세트산에틸 : n-헥산, 2 : 1, V/V, 1 회 전개) 로 정제하여, 49㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상, 수율 : 48%) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00271
(실시예 78) N-{2-[(2-플루오로에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 999)
[화학식 101]
Figure 112008004085470-PCT00272
실시예 70(70a) 에서 제조한 3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-{[4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤조일]아미노}프로판산 (6.00g) 과 2-플루오로에틸아민염산염 (1.71g) 을 사용하고, 실시예 32(32c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 7.67g 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00273
(실시예 79) N-{2-[(2,2-디플루오로에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1004)
[화학식 102]
Figure 112008004085470-PCT00274
실시예 70(70a) 에서 제조한 3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-{[4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤조일]아미노}프로판산 (233㎎) 과 2,2-디플루오로에틸아민 (49㎎) 을 사용하고, 실시예 32(32c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 214㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
[단, 이 경우는 메탄올을 대신하여 DMF 를 사용하였다]
Figure 112008004085470-PCT00275
(실시예 80) N-{2-아미노-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 954)
[화학식 103]
Figure 112008004085470-PCT00276
실시예 70(70a) 에서 제조한 3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-{[4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤조일]아미노}프로판산 (5.00g) 과 암모니아 (16.1mL, 2M 에탄올 용액) 를 사용하고, 실시예 32(32c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 4.51g 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00277
(실시예 81) N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 769)
[화학식 104]
Figure 112008004085470-PCT00278
(81a) 4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)벤조산
4-히드록시벤조산메틸 (1.19g) 과, 4,4,4-트리플루오로부탄-1-올 (1.00g) 을 사용하고 실시예 1(1a) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 1.29g 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00279
(81b) N-[4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)벤조일]글리신
실시예 81(81a) 에서 제조한 4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)벤조산 (1.00g) 을 사용하고 실시예 1(1b) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 849㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00280
(81c) N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)벤즈아미드
실시예 81(81b) 에서 제조한 N-[4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)벤조일]글리신 (350㎎) 과, 4-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 (172μL) 를 사용하고, 실시예 1(1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 대응하는 옥사졸론 (341㎎) 을 얻었다. 이 중 337㎎ 을 사용하고, 실시예 1(1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 297㎎ 의 N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)벤즈아미드 (백색 아모르퍼스) 를 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00281
N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)벤즈아미드 (230㎎) 를 사용하고, 실시예 1(1e) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 194㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00282
(실시예 82) N-{2-아미노-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1009)
[화학식 105]
Figure 112008004085470-PCT00283
(82a) 2-{[4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)벤조일]아미노}-3-[4-(트리플루오로 메톡시)페닐]프로판산
실시예 81(81a) 에서 제조한 4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)벤조산 (6.21g) 과 참고예 2 에서 제조한 2-아미노-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로판산염산염 (7.20g) 을 사용하고, 실시예 70(70a) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 11.4g 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00284
(82b) N-{2-아미노-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)벤즈아미드
실시예 82(82a) 에서 제조한 2-{[4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)벤조일]아미노}-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로판산 (360㎎) 과 암모니아(600μL, 2M 메탄올 용액) 를 사용하고, 실시예 32(32c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 122㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
[단, 이 경우는 메탄올을 대신하여 DMF 를 사용하였다]
Figure 112008004085470-PCT00285
(실시예 83) N-{2-(메틸아미노)-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1014)
[화학식 106]
Figure 112008004085470-PCT00286
실시예 82(82a) 에서 제조한 2-{[4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)벤조일]아미노}-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로판산 (360㎎) 과 메틸아민 (450μL, 2M 메탄올 용액) 을 사용하고, 실시예 32(32c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 270㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
[단, 이 경우는 메탄올을 대신하여 DMF 를 사용하였다]
Figure 112008004085470-PCT00287
(실시예 84) 2-플루오로-N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드
[화학식 107]
Figure 112008004085470-PCT00288
(84a) 2-플루오로-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤조산
2-플루오로-4-히드록시벤조산메틸 (US5990142A1 에 기재된 화합물, 340㎎) 과 트리플루오로메탄술폰산 3,3,3-트리플루오로프로필 (Tetrahedron, (1988), 44, 5375-5388 에 기재된 화합물, 590㎎) 의 2-부타논 (6mL) 용액에, 탄산칼륨 (663㎎) 을 첨가하고 75℃ 에서 1.5 시간 교반 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 메탄올 (8mL) 과 2M 수산화나트륨 수용액 (2mL) 을 첨가하여 60℃ 에서 1.5 시간 교반 후, 용매 (주로 메탄올) 를 증류 제거하였다. 물 (15mL) 을 첨가하고, 교반하면서 1M 염산을 첨가하여 산성으로 한 후, 석출된 결정을 여과 채취하여 물로 세정한 후, 감압 건조시켜 203㎎ 의 표기 화합물 (백색 결정, 수율 : 40%) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00289
(84b) 2-{[2-플루오로-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤조일]아미노}-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로판산
실시예 84(84a) 에서 제조한 2-플루오로-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤조산 (177㎎) 과 참고예 2 에서 제조한 2-아미노-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로판산염산염 (200㎎) 을 사용하고, 실시예 70(70a) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 317㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00290
(84c) 2-플루오로-N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드
실시예 84(84b) 에서 제조한 2-{[2-플루오로-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤조일]아미노}-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로판산 (145㎎) 과 2-아미노 에탄올 (22μL) 을 사용하고, 실시예 32(32c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 128㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
[단, 이 경우는 메탄올을 대신하여 DMF 를 사용하였다]
Figure 112008004085470-PCT00291
(실시예 85) N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 754)
[화학식 108]
Figure 112008004085470-PCT00292
(85a) N-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조일]글리신
4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조산 (Chem. Pharm. Bull., (1996), 44, 314-327 에 기재된 화합물, 2.00g) 을 사용하고 실시예 1(1b) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 849㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00293
(85b) N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤즈아미드
실시예 85(85a) 에서 제조한 N-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조일]글리신 (300㎎) 과, 4-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 (162μL) 를 사용하고, 실시예 1(1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 대응하는 옥사졸론 (270㎎) 을 얻었다. 이 중 265㎎ 을 사용하고, 실시예 1(1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 303㎎ 의 N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤즈아미드 (백색 아모르퍼스) 를 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00294
N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤즈아미드 (360㎎) 를 사용하고, 실시예 1(1e) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 220㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00295
(실시예 86) N-{1-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질]-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드
[화학식 109]
Figure 112008004085470-PCT00296
실시예 33(33a) 에서 제조한 N-[4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤조일]글리신 (300㎎) 과 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (208㎎) 를 사용하고, 실시예 1(1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 대응하는 옥사졸론 (274㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 1(1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 281㎎ 의 N-((Z)-2-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드 (황색 분말상) 를 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00297
N-((Z)-2-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드 (195㎎) 를 사용하고, 실시예 1(1e) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 156㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00298
(실시예 87) N-{2-아미노-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1064)
[화학식 110]
Figure 112008004085470-PCT00299
실시예 42 의 제조 과정에서 얻어진 옥사졸론 (502㎎) 과 암모니아 (1.53mL, 2M 에탄올 용액) 를 사용하고, 실시예 1(1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 286㎎ 의 N-{(Z)-1-(아미노카르보닐)-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤즈아미드 (백색 아모르퍼스) 를 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00300
N-{(Z)-1-(아미노카르보닐)-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤즈아미드 (172㎎) 를 사용하고, 실시예 1(1e) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 159㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00301
(실시예 88) N-{2-(메틸아미노)-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1069)
[화학식 111]
Figure 112008004085470-PCT00302
(88a) 3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-({4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조일}아미노)프로판산
4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조산 (국제 공개 제2004/14844호 팜플렛에 기재된 화합물, 446㎎) 을 사용하고, 실시예 70(70a) 와 동일하게 반응을 실시하여, 724㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00303
(88b) N-{2-(메틸아미노)-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤즈아미드
실시예 88(88a) 에서 제조한 3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-({4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조일}아미노)프로판산 (720㎎) 과 메틸아민 (798μL, 2M 메탄올 용액) 을 사용하고 실시예 32(32c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 330㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
[단, 이 경우는 메탄올을 대신하여 DMF 를 사용하였다]
Figure 112008004085470-PCT00304
(실시예 89) N-{(1S)-2-(메틸아미노)-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 959)
[화학식 112]
Figure 112008004085470-PCT00305
실시예 69 에서 얻어진 N-{2-(메틸아미노)-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드를 사용하고 실시예 10 과 동일한 HPLC 분취 조건으로 분취하여, 표기 화합물을 얻었다.
유지 시간 : S 체 17 분 ; R 체 64 분.
본 화합물은, 하기 조건의 HPLC 측정에 있어서 R 체의 존재가 인정되지 않고, 광학 순도는 99% 이상임이 확인되었다.
[분석 조건] 칼럼 : CHIRALPAK AD-H (다이셀 화학 공업 (주) 제조, 내경 0.46㎝, 길이 25㎝), 이동상 : 메탄올, 유속 : 1.0mL/분, 온도 : 25℃, 검출 : 254 ㎚ (UV), 유지 시간 : R 체 4.8 분 ; S 체 31.4 분.
(실시예 90) N-{(1S)-2-아미노-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 954)
[화학식 113]
Figure 112008004085470-PCT00306
실시예 80 에서 얻어진 N-{2-아미노-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드를 사용하고, 실시예 10 과 동일한 HPLC 분취 조건으로 분취하여, 표기 화합물을 얻었다.
유지 시간 : S 체 22 분 ; R 체 147 분.
본 화합물은, 실시예 10 과 동일한 HPLC 분석 조건에 있어서 R 체의 존재가 인정되지 않고, 광학 순도는 99% 이상임이 확인되었다.
유지 시간 : S 체 17.9 분 ; R 체 29.7 분.
(실시예 91) N-{(1S)-2-[(2-플루오로에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 999)
[화학식 114]
Figure 112008004085470-PCT00307
실시예 78 에서 얻어진 N-{2-[(2-플루오로에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드를 사용하고, 실시예 10 과 동일한 HPLC 분취 조건으로 분취하여, 표기 화합물을 얻었다.
유지 시간 : S 체 26 분 ; R 체 165 분.
본 화합물은, 실시예 10 과 동일한 HPLC 분석 조건에 있어서 R 체의 존재가 인정되지 않고, 광학 순도는 99% 이상임이 확인되었다.
유지 시간 : S 체 13.5 분 ; R 체 15.9 분.
(참고예 1) 2-아미노-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로판산 tert-부틸
[화학식 115]
Figure 112008004085470-PCT00308
(1a) 2-[(디페닐메틸렌)아미노]-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로판산 tert-부틸
문헌 (J. Org. Chem., (1995), 60, 601-607) 에 기재된 방법에 따라서, [(디페닐메틸렌)아미노]아세트산 tert-부틸 (J. Org. Chem., (1982), 47, 2663-2666 에 기재된 화합물, 2.07g, 7.0m㏖) 의 메틸렌클로라이드 (50mL) 용액에, 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 (1.23mL, 7.7mmol) 과 황산수소테트라부틸암모늄 (2.85g, 8.4m㏖) 을 실온에서 첨가하고, 계속하여 10% 수산화나트륨 수용액 (21mL) 을 첨가하였다. 1.5 시간 강하게 교반 후, 반응액에 물을 첨가하고, 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 모아, 이것을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산 → n-헥산 : 아세트산에틸, 19 : 1 - 9 : 1, V/V) 로 2 회 정제하여 2.55g 의 표기 화합물 (백색 분말상, 수율 : 78%) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00309
(1b) 2-아미노-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로판산 tert-부틸
문헌 (J. Am. Chem. Soc., (2003), 125, 5139-5151) 에 기재된 방법에 따라서, 참고예 1(1a) 에서 제조한 2-[(디페닐메틸렌)아미노]-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로판산 tert-부틸 (2.44g, 5.21m㏖) 의 THF (52mL) 용액에, 1M 시트르산 수용액 (52mL) 을 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응액 (주로 THF) 을 증류 제거하고, 탄산수소나트륨 수용액으로 중화 후, 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산 : 아세트산에틸, 94 : 6 - 3 : 7 - 1 : 9, V/V) 로 정제하여 1.5g 의 표기 화합물 (무색 유상, 수율 : 95%) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00310
(참고예 2) 2-아미노-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로판산염산염
[화학식 116]
Figure 112008004085470-PCT00311
참고예 1(1a) 에서 제조한 2-[(디페닐메틸렌)아미노]-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로판산 tert-부틸 (64㎎, 0.136m㏖) 의 6N 염산 (1mL) 용액을 6 시간 가열 환류한 후, 실온까지 냉각하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 디에틸에테르로 세정하여, 35㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상, 수율 : 91%) 을 얻었다.
(참고예 3) (2S)-2-아미노-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로판산염산염
[화학식 117]
Figure 112008004085470-PCT00312
본 화합물은, 하기 2 종류의 방법, (3a) 내지 (3c) 또는 (3d) 내지 (3g) 에 따라서 제조하였다.
(3a) (2S)-2-[(디페닐메틸렌)아미노]-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로판산 tert-부틸
[(디페닐메틸렌)아미노]아세트산 tert-부틸 (29.5g, 0.10㏖) 과 N-(9-안트라세닐메틸)신코니디늄클로라이드 (5.79g, 0.01㏖) 의 톨루엔 (1L) 현탁액에, 빙랭 교반하, 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 (28.1g, 0.110㏖) 과 50% 수산화칼륨 (225mL, 2.00㏖) 을 첨가하였다. 동온에서 3.25 시간 강하게 교반 후, 유기층과 수층으로 나누고, 수층을 아세트산에틸 추출 (200mL) 하였다. 유기층을 모아, 이것을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산 : 아세트산에틸, 20 : 1 - 15 : 1 - 10 : 1, V/V) 로 정제하여 41.2g 의 표기 화합물 (황색 유상과 황색 고체의 혼합물, 수율 : 88%, 광학 순도 : 88%) 을 얻었다.
[분석 조건] 칼럼 : CHIRALCEL OD-H (다이셀 화학 공업 (주) 제조, 내경 0.46㎝, 길이 25㎝), 이동상 : n-헥산/이소프로판올 = 99/1, 유속 : 1.0mL/분, 온 도 : 40℃, 검출 : 254㎚ (UV), 유지 시간 : S 체 4.2 분 ; R 체 5.8 분.
(3b) (2S)-2-아미노-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로판산염산염
참고예 3(3a) 에서 제조한 (2S)-2-[(디페닐메틸렌)아미노]-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로판산 tert-부틸 (41.2g, 87.7m㏖) 의 6N 염산 (400mL) 용액을 3 시간 가열 환류한 후, 실온까지 냉각하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 디에틸에테르로 세정하여, 23.8g 의 조결정 (백색 분말상, 수율 : 95%, 광학 순도 : 84%) 을 얻었다. 이 중 200㎎ 을 사용하여 1N 염산 (1.5mL) 으로부터 재결정을 하여, 120㎎ 의 표기 화합물 (무색 결정, 회수율 : 60%) 을 얻었다. 본 화합물은, 참고예 3(3c) 에 기재된 방법에 따라서 HPLC 분석한 바, R 체의 존재가 인정되지 않고, 광학 순도는 99% 이상임이 확인되었다.
(3c) (2S)-2-아미노-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로판산염산염의 광학 순도의 결정
참고예 3(3b) 에서 제조한 (2S)-2-아미노-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로판산염산염 (3㎎) 을 0.5N 수산화나트륨 (100μL) 에 용해 후, (벤질옥시)카르보닐클로라이드 (ZCl, 5μL) 를 첨가하여 교반하였다. 물 (100μL) 을 첨가하고, 1N 염산 (50μL) 으로 액성을 산성으로 한 후, 아세트산에틸 (300μL) 을 첨가하고 추출하여, 대응하는 (2S)-2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로판산으로 유도하고, 하기 HPLC 조건으로, 광학 순도를 결정하였다.
[분석 조건] 칼럼 : CHIRALPAK AD-H (다이셀 화학 공업 (주) 제조, 내경 0.46㎝, 길이 25㎝), 이동상 : n-헥산/이소프로판올/트리플루오로아세트산 = 90/10/0.1, 유속 : 0.5mL/분, 온도 : 25℃, 검출 : 254㎚(UV), 유지 시간 : S 체 28.9 분 ; R 체 31.9 분.
(3d) 2-메틸-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤질리덴]-1,3-옥사졸-5(4H)-온
N-아세틸글리신 (5.00g, 42.7m㏖), 4-트리플루오로메톡시벤즈알데히드 (9.30g, 47.0m㏖), 아세트산나트륨 (4.55g, 55.5m㏖), 무수 아세트산 (20mL, 213m㏖) 의 혼합물을 120℃ 에서 1 시간 교반한 후, 실온까지 방랭하였다. 다시 빙랭 후, 석출된 황색 고체에 물을 첨가하여 현탁액으로 하고, 불용물을 여과 채취, 물로 세정, 감압 가열 건조시킴으로써 10.7g 의 표기 화합물 (황갈색 결정, 수율 : 92%) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00313
(3e) 2-(아세틸아미노)-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로판산메틸
참고예 3(3d) 에서 제조한 2-메틸-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤질리덴]-1,3-옥사졸-5(4H)-온 (5.00g, 18.4m㏖) 의 메탄올 (50mL) 용액에, N-에틸-N,N-디이소프로필아민 (2.50g, 19.4m㏖) 을 실온에서 첨가하고, 60℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 거기에 10% 팔라듐 탄소 (웨트, 2.2g) 를 첨가하여, 수소 분위기하 (고무 풍선) 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 여과하여, 용매를 증류 제거하고 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산 : 아세트산에틸, 1 : 1 - 4 : 5, V/V) 로 정제하여, 4.56g 의 표기 화합물 (담 황색 결정, 수율 : 81%) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00314
(3f) (2S)-2-(아세틸아미노)-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로판산메틸
참고예 3(3e) 에서 제조한 2-(아세틸아미노)-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로판산메틸 (160㎎) 을 하기의 HPLC 분취 조건으로 분취하여, 74.5㎎ 의 표기 화합물을 얻었다.
[분취 조건] 칼럼 : CHIRALPAK AD-H (다이셀 화학 공업 (주) 제조, 내경 2㎝, 길이 25㎝), 이동상 : 에탄올/n-헥산 = 1/4, 유속 : 5.0mL/분, 온도 : 실온, 검출 : 210㎚ (UV), 유지 시간 : S 체 50 ; R 체 19 분.
본 화합물은, 하기 조건의 HPLC 측정에 있어서 R 체의 존재가 인정되지 않고, 광학 순도는 99% 이상임이 확인되었다.
[분석 조건] 칼럼 : CHIRALCEL OD-H (다이셀 화학 공업 (주) 제조, 내경 0.46㎝, 길이 25㎝), 이동상 : n-헥산/이소프로판올 = 9/1, 유속 : 1.0mL/분, 온도 : 40℃, 검출 : 210㎚ (UV), 유지 시간 : S 체 9.5 분 ; R 체 7.6 분.
(3g) (2S)-2-아미노-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로판산염산염
참고예 3(3f) 에서 제조한 (2S)-2-(아세틸아미노)-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로판산메틸 (29.9㎎, 0.098m㏖) 의 6N 염산 (330μL) 용액을 100℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 톨루엔 공비하고, 디에틸에테르로 세정 후, 감압 건조시켜, 26㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상, 수율 : 93%) 을 얻었다.
(참고예 4) (2S)-2-아미노-3-[4-(디플루오로메톡시)페닐]프로판산염산염
[화학식 118]
Figure 112008004085470-PCT00315
참고예 3(3a) 내지 (3c) 에 기재된 방법과 동일하게 제조하였다.
(4a) (2S)-3-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-[(디페닐메틸렌)아미노]프로판산 tert-부틸
Figure 112008004085470-PCT00316
[분석 조건] 칼럼 : CHIRALCEL OD-H (다이셀 화학 공업 (주) 제조, 내경 0.46㎝, 길이 25㎝), 이동상 : n-헥산/이소프로판올 = 99/1, 유속 : 0.5mL/분, 온도 : 40℃, 검출 : 254㎚ (UV), 유지 시간 : S 체 28 분 ; R 체 43 분.
(4b) (2S)-2-아미노-3-[4-(디플루오로메톡시)페닐]프로판산염산염
대응하는 N-벤질옥시카르보닐체로 유도하여 광학 순도를 결정하였다.
[분석 조건] 칼럼 : CHIRALPAK AD-H (다이셀 화학 공업 (주) 제조, 내경 0.46㎝, 길이 25㎝), 이동상 : n-헥산/이소프로판올/트리플루오로아세트산 = 90/10/0.1, 유속 : 0.5mL/분, 온도 : 25℃, 검출 : 210㎚ (UV), 유지 시간 : S 체 63 분 ; R 체 59 분.
(참고예 5) (2S)-2-아미노-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판산염산염
[화학식 119]
Figure 112008004085470-PCT00317
참고예 3(3a) 내지 (3c) 에 기재된 방법과 동일하게 제조하였다.
(5a) (2S)-2-[(디페닐메틸렌)아미노]-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판산 tert-부틸
[분석 조건] 참고예 4(4a) 와 동일한 조건, 유지 시간 : S 체 15 분 ; R 체 23 분.
(5b) (2S)-2-아미노-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판산염산염
대응하는 N-벤질옥시카르보닐체로 유도하여 광학 순도를 결정하였다.
[분석 조건] 참고예 4(4b) 와 동일한 조건, 유지 시간 : S 체 35 분 ; R 체 39 분.
(참고예 6) 아세트산 2-({(2S)-2-아미노-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로파노일}아미노)에틸
[화학식 120]
Figure 112008004085470-PCT00318
(6a) (2S)-2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로판산
(2S)-2-아미노-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로판산염산염 (18.5g, 64.8m㏖) 의 1N 수산화나트륨 수용액 (135mL, 135m㏖) 에, 빙랭 교반하 ZCl (10.2mL, 71.2m㏖) 과 1N 수산화나트륨 (71.2mL, 71.2m㏖) 을 동시에 10 분에 걸쳐 적하하였다. 실온에서 1 시간 교반 후, 반응액을 디에틸에테르 (100mL) 로 세정하고, 수층에 1N 염산 (56mL) 을 첨가하여 석출된 백색 침전을 여과 채취, 물로 세정, 감압 가열 건조시켜 24.4g 의 표기 화합물 (백색 분말상, 수율 : 98%) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00319
(6b) (1S)-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸카르바미드산벤질
참고예 6(6a) 에서 제조한 (2S)-2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로판산 (9.37g, 24.4m㏖) 의 DMF (82mL) 용액에, 실온에서 2-아미노에탄올 (1.62mL, 26.9m㏖), 시아노인산디에틸 (4.37mL, 26.9m㏖) 을 첨가하였다. 계속해서, 빙랭 교반하, 트리에틸아민 (3.75mL, 26.9m㏖) 의 DMF (10mL) 용액을 45 분에 걸쳐 적하한 후, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸 (480mL) 을 첨가하고, 그것을 물 (480mL x 4), 1N 수산화나트륨, 물, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거 후, 감압 건조시켜, 9.36g 의 표기 화합물 (백색 분말상, 수율 : 90%) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00320
(6c) 아세트산 2-({(2S)-2-아미노-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로파노일}아미노)에틸
참고예 6(6b) 에서 제조한 (1S)-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸카르바미드산벤질 (9.36g, 22.0m㏖) 의 아세트산 (4.4mL) 용액에, 빙랭 교반하, 30% 브롬화수소아세트산 용액 (13.1mL, 65.9m㏖) 을 첨가하였다. 실온에서, 4 시간 교반 후, 얼음물 (300mL) 을 첨가하고, 반응액을 디에틸에테르 세정 (50mL x 3) 하고, 계속해서 수층을 탄산수소나트륨 (약 40g) 으로 중화하여, 메틸렌클로라이드로 추출 (300mL x 3) 하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거 후, 감압 건조시켜, 5.89g 의 표기 화합물 (황색 고체, 수율 : 80%) 을 얻었다.
Figure 112008004085470-PCT00321
(참고예 7) 아세트산 2-({(2S)-2-아미노-3-[4-(디플루오로메톡시)페닐]프로파노일}아미노)에틸
[화학식 121]
Figure 112008004085470-PCT00322
참고예 6 에 기재된 방법과 동일하게 제조하였다.
(7a) (2S)-2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-[4-(디플루오로메톡시)페닐]프로판산
Figure 112008004085470-PCT00323
(7b) (1S)-1-[4-(디플루오로메톡시)벤질]-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소에틸카르바미드산벤질
Figure 112008004085470-PCT00324
(7c) 아세트산 2-({(2S)-2-아미노-3-[4-(디플루오로메톡시)페닐]프로파노일}아미노)에틸
Figure 112008004085470-PCT00325
(참고예 8) 아세트산 2-({(2S)-2-아미노-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로파노일}아미노)에틸
[화학식 122]
Figure 112008004085470-PCT00326
참고예 6 에 기재된 방법과 동일하게 제조하였다.
(8a) (2S)-2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판산
Figure 112008004085470-PCT00327
(8b) (1S)-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]에틸카르바미드산벤질
Figure 112008004085470-PCT00328
(8c) 아세트산 2-({(2S)-2-아미노-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로파노일}아미노)에틸
Figure 112008004085470-PCT00329
(시험예 1) 배양 파골 세포의 골흡수 억제 작용의 평가
골 조직과 유사한 상아 (象牙) 절편 상에서 배양한 마우스 파골 세포의 흡수와 (吸收窩) 형성 억제 작용을 지표로, 본 발명 화합물의 골흡수 억제 작용을 평가하였다.
5 내지 7 주령 수컷 ddY 마우스의 대퇴골 및 경골 (脛骨) 로부터 파골 세포 전구 세포를 포함한 골수 세포를 채취하였다. 생후 1 일령 ddY 마우스의 두개골을 적출하여, 콜라게나제 및 디스파제의 소화에 의해 유리되는 세포를 골아 세포형 세포로서 사용하였다. 활성형 비타민 D 또는 프로스타글란딘 E2 존재하, 골수 세포와 골아 세포형 세포를 7 일간, 공존 배양하였다. 세포는 콜라겐 겔을 코팅한 배양 디시 상에서 10% 소태아 혈청을 함유하는 최소 필요 배지 중, 37℃, CO2 농도 5% 에서 배양하고, 제 2 일째와 4 일째에 배지를 교환하였다. 배양 후, 다핵 파골 세포 (파골 세포 및 골아 세포를 포함한다) 를 콜라게나제 및 디스파제의 소화에 의해 유리시켜, 상아 절편 상에 다시 파종하였다. 피험 화합물을 10ng/㎖ 내지 1000ng/㎖ 의 농도가 되도록 첨가하고, 2 일간 배양하였다. 상아 절편 상의 세포를 제거한 후, 절편을 헤마톡실린 용액으로 20 분간 염색한 후, 세정, 건조시켰다. 염색에 의해 가시화된 상아 절편 상의 흡수와의 수를 현미경하에서 계측하였다. 대조예와의 비교 시험을 실시하여, 50% 억제 농도 (IC50) 를 산출하고 평가하였다.
실시예에 기재된 화합물은, IC50 이 100ng/㎖ 이하로, 강력한 골흡수 억제 작용을 가짐이 확인되었다.
(시험예 2) 혈액중 칼슘 농도 저하 작용의 평가
생체에 있어서의 혈액중의 칼슘 농도는, 장관으로부터의 흡수와 뇨중으로의 배설 및 골 조직에 있어서의 용출 (골흡수) 과 흡착 (골형성) 에 의해서 엄밀하게 제어되어 일정하게 유지되고 있다. 골흡수와 골형성이 왕성한 어린 래트에 있어서 골흡수를 강력하게 억제하면, 유의한 혈액중 칼슘 농도의 저하가 확인된다. 본 발명의 화합물을 투여한 어린 래트의 혈액중 칼슘 농도의 저하를 지표로, 골흡수의 억제 작용을 평가하였다.
시험에는 12∼24 시간 절식시킨 4 주령 수컷 Wistar 래트를 사용하였다. 각 피험 화합물을 0.5% 메틸셀룰로오스 (MC) 에 현탁하고, 그 현탁액을 래트에 5㎖/㎏ 경구 투여하였다. 정상 대조군에는 0.5% MC 만을 마찬가지로 투여하였다. 각 피험 화합물 및 0.5% MC 만을 투여한 지로부터 6 시간 후에, 에테르 마취하에 래트 경정맥으로부터 채혈하였다. 혈액은 즉시 실온에서 원심하여 (분 당 10000 rpm 회전, 5 분간), 혈청을 분리하였다. 혈청중 칼슘 농도를 자동 분석 장치 (닛폰 전자 주식회사, JCA-BM2250) 로 측정하였다. 시험군마다 래트를 5 마리 사용하였다.
정상 대조군과의 비교 시험을 실시하여, 하기 식에 의해 혈청중 칼슘 농도 저하율 (%) 을 산출하고, 평가하였다.
혈청중 칼슘 농도 저하율 (%) = (([정상 대조군의 혈청중 칼슘 농도] － [피험 화합물 투여군의 혈청중 칼슘 농도]) / [정상 대조군의 혈청중 칼슘 농도]) × 100
통상, 혈액중 칼슘 농도는 엄밀하고 일정하게 유지되고 있음에도 불구하고, 실시예 3, 4, 7, 18, 19, 20, 22, 23, 25, 31, 34, 40, 42 에 기재된 화합물은, 투여량 10㎎/㎏ 을 경구 투여한 다음 6 시간 후의 혈청중 칼슘 농도 저하율이 10% 이 상인 유의한 약효를 나타내었다. 이 결과로부터, 본 발명의 화합물이 강력한 혈액중 칼슘 농도 저하 작용 및 골흡수 억제 작용을 가짐을 알 수 있다.
(시험예 3) 골밀도 감소의 억제 작용
관절 류머티즘에 있어서는 관절염에 의한 부종이나 통증뿐만 아니라, 현저한 골흡수의 항진에 의한 전신성의 골량 감소나 관절 파괴가 인정된다. 인간의 관절 류머티즘과 유사한 관절염을 발증하는 래트 아주반트 관절염 모델을 사용하여, 관절염으로 인한 골밀도의 감소에 대한 본 발명 화합물의 효과를 평가하였다.
시험에는 8 주령 암컷 Lewis 래트를 사용하였다. Mycobacterium butyricum 가열 사균체 (死菌體) 를 마노 유발로 미세화 후, 건열 멸균한 유동 파라핀에 2㎎/mL 가 되도록 현탁하고, 초음파 처리하여 아주반트를 조제하였다. 에테르 마취하, 정상 대조군을 제외한 대조군 및 피험 화합물 투여군의 래트 미근(尾根)부의 피내 2 군데에, 아주반트를 0.05mL 씩 (계 0.1mL/래트) 주사하였다. 아주반트 주사 14 일 후부터 0.5% MC 에 현탁한 피험 화합물을 7 일간 1 일 1 회, 5㎖/㎏ 경구 투여하였다. 대조군에는 0.5% MC 만을 마찬가지로 투여하였다. 아주반트 주사 21 일 후, 대퇴골을 채취하였다. 대퇴골은 연조직을 제거한 후, 에탄올로 충분히 고정·탈수·건조시켰다. 대퇴골의 골밀도는 골밀도 측정 장치 (아로카 주식회사, DOS-600 EX-ⅢR) 에 의해 측정하였다. 시험군마다 래트를 5 마리 사용하였다.
시험 결과를, 하기 표 5 에 나타내었다. 정상 대조군 및 대조군의 비교 시험을 실시하여, 하기 식에 의해 골밀도 감소 억제율 (%) 을 산출하고, 평가하였 다.
골밀도 감소 억제율 (%) = ((1 － ([정상 대조군의 대퇴골 골밀도] － [피험 화합물 투여군의 대퇴골 골밀도]))/ ([정상 대조군의 대퇴골 골밀도] － [대조군의 대퇴골 골밀도])) × 100
[표 5]
피험 화합물 투여량 (㎎/㎏) 골밀도 감소 억제율 (%)
실시예 51 3 85
실시예 59 3 92
실시예 57 3 86
실시예 61 3 75
실시예 64 3 77
본 발명의 화합물을 투여함으로써 골밀도 저하에 대한 유의한 억제 효과가 관찰되어, 본 발명 화합물의 골대사에 관련된 질환 및 염증 질환에 대한 예방 또는 치료를 위한 유효성이 개시되었다.
본 발명의 화합물은, 독성이 낮고, 양호한 체내 동태를 나타내며, 우수한 골흡수 억제 작용, 거기에 기인하는 혈액중 칼슘 농도 저하 작용 및 골량 감소 억제 작용을 가지므로, 상기한 바와 같은 골대사에 관련된 질환, 예를 들어, 골다공증, 고칼슘혈증, 암의 골전이, 치주병, 골파제트병, 변형성 관절증 등의 예방 또는 치료 (특히 치료) 를 위해 사용할 수 있다는 점에서 유용하다.

Claims (48)

  1. 일반식 (Ⅰ)
    [화학식 1]
    Figure 112008004085470-PCT00330
    [상기 식 중,
    R1 은, 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴기 또는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 5-10 원자 고리 헤테로아릴기를 나타내고,
    R2 는, 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴기, 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 5-10 원자 고리 헤테로아릴기 또는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-6 원자 고리 헤테로시클릴기를 나타내고,
    X 는, 수산기, C1-C6 알콕시기, 수산기로 치환된 C1-C6 알콕시기 또는 식 N(R3)R4 를 갖는 기 (식 중, R3 및 R4 는 동일하거나 또는 상이하고, 각각, 수소 원자, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, C1-C6 할 로알킬기, 수산기의 보호기로 보호되어 있어도 되는 C1-C6 히드록시알킬기, 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C3-C6 시클로알킬기, 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알케닐기, 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴기 또는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 5-10 원자 고리 헤테로아릴기를 나타내거나,
    또는, R3 및 R4 는, R3 및 R4 가 결합하고 있는 질소 원자와 일체가 되어, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-6 원자 고리 헤테로시클릴기를 형성한다.) 를 나타내고,
    치환기군 α 는, 수산기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, C1-C6 디알킬아미노기, C3-C6 고리형 알킬아미노기, 아세트아미드기, 할로겐 원자, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C3-C6 시클로알킬기, 3-6 원자 고리 헤테로시클릴기, C3-C6 시클로알케닐기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 5-10 원자 고리 헤테로아릴기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알 콕시기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시-C1-C6 알콕시기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알케닐옥시기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알키닐옥시기, C3-C6 시클로알킬옥시기, 3-6 원자 고리 헤테로시클릴옥시기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴옥시기, C1-C6 알킬렌옥시기, C1-C6 알킬렌디옥시기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬티오기, C1-C6 할로알킬티오기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬술포닐기, C1-C6 할로알킬술포닐기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬카르보닐기, C1-C6 할로알킬카르보닐기 및 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴카르보닐기로 이루어지는 군을 나타내고,
    치환기군 β 는, 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 시아노기, 아미노기, 티올기, C1-C6 알킬티오기, C2-C6 아실기, 아세트아미드기, N-C6-C10 아릴아세트아미드기, C1-C6 알콕시카르보닐아미드기, 우레아기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C3-C6 시클로알킬기, C3-C6 시클로알케닐기, 3-6 원자 고리 헤테로시클릴기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되 는 C2-C6 알케닐기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알키닐기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 5-10 원자 고리 헤테로아릴기, C1-C6 알콕시기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴옥시기, C3-C6 시클로알킬옥시기 및 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 옥심기로 이루어지는 군을 나타내고,
    치환기군 γ 는, 수소 원자, 수산기, 시아노기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, C1-C6 디알킬아미노기, C2-C6 고리형 아미노기, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C3-C6 시클로알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알콕시기, C2-C6 아실옥시기, C1-C6 할로알콕시기, C3-C6 시클로알킬옥시기, C1-C6 알킬렌디옥시기 및 페닐기로 이루어지는 군을 나타낸다.]
    을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하고, 골흡수를 억제하기 위해서 사용되는 의약 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 이, 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 또는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 피리딜기인 의약 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1 이, 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기인 의약 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1 이, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C2-C6 알케닐옥시기 및 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴옥시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기인 의약 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1 이, 4-(프로폭시)페닐, 4-(이소부틸옥시)페닐, 4-[(시클로프로필)메톡시]페닐, 4-[2-(시클로프로필)에톡시]페닐, 4-[3-(시클로프로필)프로폭시]페닐, 4-[(시클로부틸)메톡시]페닐, 4-[(시클로펜틸)메톡시]페닐, 4-[2-(시클로펜틸)에톡시]페닐, 4-[2-(페닐)에톡시]페닐, 4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]페닐, 4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]페닐, 4-[(2,2-디플루오로시클로프로판-1-일)메톡시]페닐, 4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐, 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐, 4-(3,3,3-트리플루오 로프로폭시)페닐, 4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐, 4-[((E)-부텐-2-일)옥시]페닐, 4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐, 4-(4-메톡시페녹시)페닐, 4-(4-클로로페녹시)페닐 또는 4-(4-플루오로페녹시)페닐기인 의약 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 가, 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴기인 의약 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 가, 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기인 의약 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 가, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C3-C6 시클로알킬기, C1-C6 알콕시기, C3-C6 시클로알킬옥시기 및 C1-C6 할로알콕시기, C1-C6 알킬티오기, C1-C6 할로알킬티오기 및 5-10 원자 고리 헤테로아릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기인 의약 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 가, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-(에틸)페닐, 4-(프로필)페닐, 4-(이소프로필)페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 4-(시클로프로필)페닐, 4-메톡시페닐, 4-(에톡시)페닐, 4-(이소프로필옥시)페닐, 4-(시클로프로필옥시)페닐, 4-(디플루오로메톡시)페닐, 4-(트리플루오로메톡시)페닐, 4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐기, 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐, 4-메틸티오페닐, 4-트리플루오로메틸티오페닐 또는 4-(1-피롤릴)페닐기인 의약 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 가, 4-(에틸)페닐, 4-(프로필)페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 4-(시클로프로필)페닐, 4-(에톡시)페닐, 4-(이소프로필옥시)페닐, 4-(시클로프로필옥시)페닐, 4-(디플루오로메톡시)페닐, 4-(트리플루오로메톡시)페닐 또는 4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐인 의약 조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
    X 가, 식 N(R3)R4 를 갖는 기 (식 중, R3 은, C1-C6 할로알킬기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기 또는 수산기의 보호기로 보 호되어 있어도 되는 C1-C6 히드록시알킬기를 나타내고, R4 는, 수소 원자를 나타낸다.) 인 의약 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    R3 이, C1-C6 할로알킬기, 수산기의 보호기로 보호되어 있어도 되는 C1-C6 히드록시알킬기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C5 알킬-메틸기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴-메틸기, 또는 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C3-C6 시클로알킬-메틸기인 의약 조성물.
  13. 제 11 항에 있어서,
    R3 이, 수산기의 보호기로 보호되어 있어도 되는 C1-C6 히드록시알킬기, 또는 수산기로 치환되어 있어도 되는 C3-C6 시클로알킬-C1-C6 알킬기인 의약 조성물.
  14. 제 11 항에 있어서,
    R3 이, 수산기의 보호기로 보호되어 있어도 되는 C2-C4 히드록시알킬기, 또는 수산기로 치환되어 있어도 되는 C3-C6 시클로알킬-C2-C4 알킬기인 의약 조성물.
  15. 제 11 항에 있어서,
    R3 이, (1-히드록시시클로프로필)메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-아세톡시에틸, 2-(모르폴린-4-일아세톡시)에틸 또는 2-(3-카르복시프로피오닐옥시)에틸기인 의약 조성물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    일반식 (Ⅰ) 이, 일반식 (Ⅰ-a)
    [화학식 2]
    Figure 112008004085470-PCT00331
    인 의약 조성물.
  17. 일반식 (Ⅰ')
    [화학식 3]
    Figure 112008004085470-PCT00332
    [상기 식 중,
    R5 및 R6 은 동일하거나 또는 상이하고, 각각, 니트로기, 시아노기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, C1-C6 디알킬아미노기, C3-C6 고리형 알킬아미노기, 아세트아미드기, 할로겐 원자, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C3-C6 시클로알킬기, 3-6 원자 고리 헤테로시클릴기, C3-C6 시클로알케닐기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 5-10 원자 고리 헤테로아릴기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시-C1-C6 알콕시기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알케닐옥시기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C2- C6 알키닐옥시기, C3-C6 시클로알킬옥시기, 3-6 원자 고리 헤테로시클릴옥시기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴옥시기, C1-C6 알킬렌옥시기, C1-C6 알킬렌디옥시기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬티오기, C1-C6 할로알킬티오기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬술포닐기, C1-C6 할로알킬술포닐기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬카르보닐기, C1-C6 할로알킬카르보닐기 및 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타내고,
    R7 은, 수소 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, 수산기의 보호기로 보호되어 있어도 되는 C1-C6 히드록시알킬기, 또는 수산기로 치환되어 있어도 되는 C3-C6 시클로알킬-C1-C6 알킬기를 나타내고,
    R8 및 R9 는 동일하거나 또는 상이하고, 각각, 할로겐 원자, C1-C3 알킬기, C1-C3 할로알킬기 및 C1-C3 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타내고,
    m 은, 0 내지 4 의 정수를 나타내고,
    n 은, 0 내지 4 의 정수를 나타내고,
    치환기군 β 는, 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 시아노기, 아미노기, 티올기, C1-C6 알킬티오기, C2-C6 아실기, 아세트아미드기, N-C6-C10 아릴아세트아미드기, C1-C6 알콕시카르보닐아미드기, 우레아기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C3-C6 시클로알킬기, C3-C6 시클로알케닐기, 3-6 원자 고리 헤테로시클릴기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알케닐기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알키닐기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 5-10 원자 고리 헤테로아릴기, C1-C6 알콕시기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴옥시기, C3-C6 시클로알킬옥시기 및 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 옥심기로 이루어지는 군을 나타내고,
    치환기군 γ 는, 수소 원자, 수산기, 시아노기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, C1-C6 디알킬아미노기, C2-C6 고리형 아미노기, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C3-C6 시클로알킬기, C1-C6 알콕시기, C2-C6 아실옥시기, C1-C6 할로알콕시기, C3-C6 시클로알킬옥시기, C1-C6 알킬렌디옥시기 및 페닐기로 이루어지는 군을 나타낸다.]
    를 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  18. 제 17 항에 있어서,
    R5 가, 할로겐 원자, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C3-C6 시클로알킬기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C3-C6 시클로알킬옥시기, C2-C6 알케닐옥시기 또는 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴옥시기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  19. 제 17 항에 있어서,
    R5 가, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C2-C6 알케닐옥시기 또는 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴옥시기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  20. 제 17 항에 있어서,
    R5 가, 프로폭시, 이소부틸옥시, (시클로프로필)메톡시, 2-(시클로프로필)에톡시, 3-(시클로프로필)프로폭시, (시클로부틸)메톡시, (시클로펜틸)메톡시, 2-(시 클로펜틸)에톡시, 2-(페닐)에톡시, 2-(4-메톡시페닐)에톡시, 2-(4-클로로페닐)에톡시, (2,2-디플루오로시클로프로판-1-일)메톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 3,3,3-트리플루오로프로폭시, 4,4,4-트리플루오로부톡시, ((E)-부텐-2-일)옥시, 4-(트리플루오로메틸)페녹시, 4-메톡시페녹시, 4-클로로페녹시 또는 4-플루오로페녹시기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  21. 제 17 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6 이, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C3-C6 시클로알킬기, C1-C6 알콕시기, C3-C6 시클로알킬옥시기, C1-C6 할로알콕시기, C1-C6 알킬티오기, C1-C6 할로알킬티오기 및 5-10 원자 고리 헤테로아릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  22. 제 17 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6 이, 불소 원자, 염소 원자, 에틸, 프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 시클로프로필옥시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 메틸티오, 트리플루오로메틸티오 또는 피롤릴기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  23. 제 17 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6 이, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 에톡시, 이소프로필옥시, 시클로프로필옥시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 2,2-디플루오로에톡시기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  24. 제 17 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7 이, C1-C3 알킬기, C1-C3 알콕시-C2-C4 알킬기, C2-C4 할로알킬기, 수산기의 보호기로 보호되어 있어도 되는 C2-C4 히드록시알킬기 또는 수산기로 치환되어 있어도 되는 C3-C6 시클로알킬-C2-C4 알킬기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  25. 제 17 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7 이, 수산기의 보호기로 보호되어 있어도 되는 C2-C4 히드록시알킬기, 또는 수산기로 치환되어 있어도 되는 C3-C6 시클로알킬-C2-C4 알킬기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  26. 제 17 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7 이, (1-히드록시시클로프로필)메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-아세톡시에틸, 2-(모르폴린-4-일아세톡시)에틸 또는 2-(3-카르복시프로피오닐옥시)에틸기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  27. 제 17 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8 이, 염소 원자, 불소 원자 또는 메틸기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  28. 제 17 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8 이, 불소 원자인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  29. 제 17 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R9 가, 염소 원자, 불소 원자 또는 메틸기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  30. 제 17 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R9 가, 불소 원자인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  31. 제 17 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
    m 이, 0 또는 1 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  32. 제 17 항 내지 제 31 항에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
    n 이, 0 또는 1 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  33. 제 17 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
    일반식 (Ⅰ') 가, 일반식 (Ⅰ'-a)
    [화학식 4]
    Figure 112008004085470-PCT00333
    인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  34. 제 17 항에 있어서,
    일반식 (Ⅰ') 를 갖는 화합물이 하기 화합물인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
    4-(시클로프로필메톡시)-N-{1-[4-(시클로프로필옥시)벤질]-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소에틸}벤즈아미드,
    N-{1-(4-시클로프로필벤질)-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-(시클로프로필메톡시)벤즈아미드,
    4-(시클로프로필메톡시)-N-{1-[4-(디플루오로메톡시)벤질]-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소에틸}벤즈아미드,
    4-(시클로프로필메톡시)-N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}벤즈아미드,
    4-(시클로프로필메톡시)-N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]에틸}벤즈아미드,
    4-(2-시클로프로필에톡시)-N-{1-[4-(디플루오로메톡시)벤질]-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소에틸}벤즈아미드,
    4-(2-시클로프로필에톡시)-N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}벤즈아미드,
    4-(2-시클로프로필에톡시)-N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]에틸}벤즈아미드,
    4-(3-시클로프로필프로폭시)-N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}벤즈아미드,
    N-{1-[4-(디플루오로메톡시)벤질]-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드,
    N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드,
    N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드,
    4-(2,2-디플루오로에톡시)-N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}벤즈아미드,
    4-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메톡시]-N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}벤즈아미드,
    N-{1-[4-(디플루오로메톡시)벤질]-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤즈아미드,
    N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤즈아미드,
    N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]에틸}-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤즈아미드,
    N-{2-(메틸아미노)-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드,
    N-{2-{[(2R)-2-히드록시프로필]아미노}-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드,
    N-{2-[(2-플루오로에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드,
    N-{2-아미노-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드,
    N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)벤즈아미드 및
    N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]에틸}-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤즈아미드.
  35. 제 34 항에 있어서,
    절대 배치가 S 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  36. 제 17 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
  37. 제 36 항에 있어서,
    골흡수를 억제하기 위해서 사용되는 의약 조성물.
  38. 제 1 항 내지 제 16 항 및 제 36 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서,
    혈액중 칼슘 농도를 저하시키기 위해서 사용되는 의약 조성물.
  39. 제 1 항 내지 제 16 항 및 제 36 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서,
    골중량 감소를 억제하기 위해서 사용되는 의약 조성물.
  40. 제 1 항 내지 제 16 항 및 제 36 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서,
    골대사를 개선하기 위해서 사용되는 의약 조성물.
  41. 제 1 항 내지 제 16 항 및 제 36 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서,
    골대사에 관련된 질환을 예방 또는 치료하기 위해서 사용되는 의약 조성물.
  42. 제 41 항에 있어서,
    골대사에 관련된 질환이 골다공증인 의약 조성물.
  43. 제 41 항에 있어서,
    골대사에 관련된 질환이 고칼슘혈증인 의약 조성물.
  44. 제 1 항 내지 제 16 항 및 제 36 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서,
    암의 골전이를 억제하기 위해서 사용되는 의약 조성물.
  45. 포유동물에 제 1 항 내지 제 16 항 및 제 36 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 골대사의 개선 방법.
  46. 포유동물에 제 1 항 내지 제 16 항 및 제 36 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는, 골대사에 관련된 질환의 예방 방법 또는 치료 방법.
  47. 포유동물에 제 1 항 내지 제 16 항 및 제 36 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는, 골다공증의 예방 방법 또는 치료 방법.
  48. 골흡수를 억제하기 위한 의약 조성물을 제조하기 위한, 제 17 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 용도.
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