RU2623034C1 - Противоопухолевое средство - Google Patents
Противоопухолевое средство Download PDFInfo
- Publication number
- RU2623034C1 RU2623034C1 RU2016131263A RU2016131263A RU2623034C1 RU 2623034 C1 RU2623034 C1 RU 2623034C1 RU 2016131263 A RU2016131263 A RU 2016131263A RU 2016131263 A RU2016131263 A RU 2016131263A RU 2623034 C1 RU2623034 C1 RU 2623034C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- effect
- bicresan
- bikrezan
- antitumor
- hepatoma
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к биологии, медицине и фармакологии. Предложено: применение 2-метилфеноксиацетата N-метил-бис-(2-гидроксиэтил)аммония (Бикрезана) формулы [СН3N(СН2СН2OН)2Н]+⋅-ООССН2ОС6Н4-СН3-2 в качестве противоопухолевого и антиметастатического средства. Технический результат: противоопухолевый эффект Бикрезана показан in vivo на примере меланомы и гепатомы; антиметастатический эффект Бикрезана превышает эффект цисплатина, при этом Бикрезан безопасен – у него отсутствуют токсические свойства. Изобретение расширяет арсенал средств заявленного назначения, превышая терапевтический эффект других противораковых препаратов. 4 табл., 4 пр.
Description
Изобретение относится к новым биологически активным веществам из класса алканоламмониевых солей ароксиуксусных кислот - 2-метилфеноксиацетата N-метил-бис-(2-гидроксиэтил)аммония (Бикрезан) формулы:
[СН3N(СН2СН2ОН)2Н]+⋅-ООССН2ОС6Н4-СН3-2
и может быть использовано в медицине и фармакологии в качестве основы для создания лекарственных препаратов.
Несмотря на существование в клинической практике более 60-ти противоопухолевых препаратов эффективность большинства их них недостаточна и спектр онкологических заболеваний, чувствительных к химиотерапии, ограничен. Среди наиболее доступных и применяемых в настоящее время цитостатиков известны такие препараты, как цисплатин и 5-фторурацил, которые используются отдельно или в комплексной терапии рака желудка, рака толстой кишки, рака молочной железы, рака печени (гепатомы), меланомы и др. (Противоопухолевая химиотерапия. Справочник / Под ред. Н.И. Переводчиковой. М., 1996; Safit J.T., Bonavida В. // Cancer Res., 1992, V. 52, P. 630; Михайлов И.Б. / Настольная книга врача по клинической фармакологии - руководство для врачей. СПб, 2001, С. 615).
Как и большинство препаратов, используемых для лечения злокачественных заболеваний, цисплатин и 5-фторурацил обладают высокой токсичностью - при их применении, как правило, наблюдаются тошнота, рвота, выраженные нарушения функций почек, нарушения функций нервной системы, угнетение кроветворения и т.д. (Машковский М.Д. Лекарственные средства. М, 2001, С. 425-428).
Разработка новых, более активных в отношении злокачественных новообразований лекарственных средств, эффективных при опухолях с первичной или приобретенной резистентностью к известным противораковым препаратам, является актуальным направлением научных исследований в области современной фармакологии и онкологии.
Целью изобретения является создание синтетического средства, обладающего высокой противоопухолевой и антиметастатической активностью.
Для достижения цели предлагается использовать новое соединение из класса алканоламмониевых солей ароксиуксусных кислот - 2-метилфеноксиацетата N-метил-бис-(2-гидроксиэтил)аммония (Бикрезан) формулы:
[CH3N(CH2CH2OH)2H]+⋅-ООССН2ОС6Н4-СН3-2.
Наиболее близким техническим решением, которое выбрано в качестве прототипа для предлагаемого изобретения, является лекарственный препарат Трекрезан (Крезацин), 2-метилфеноксиацетат трис-(2-гидроксиэтил)аммония формулы
[N(CH2CH2OH)3H]+⋅-ООССН2ОС6Н4-СН3-2.
Он разрешен к применению МЗ РФ в качестве адаптогена широкого спектра действия, близкий по действию к природным адаптогенам - женьшеню, аралии, золотому корню, элеутерококку (Государственный реестр лекарственных средств, Регистрационный номер ЛСР-008909/09; Регистр лекарственных средств: России, Информхим, Москва, 1995, 487 с).
Трекрезан также проявляет высокую эффективность как модулятор гемо- и иммунопоэза (Колесникова О.П., Кудаева О.Т., Сухенко Т.Г., Лимонов В.Л., Козлов В.А., Мирскова А.Н., Воронков М.Г. Трекрезан как модулятор гемо- и иммунопоэза // Докл. РАН, 2003, Т. 391, №3, С. 410-412).
Трекрезан используется в комплексной терапии различных заболеваний, в том числе онкологических, как иммуномодулятор для нормализации состава крови, восстановления физической активности и пищеварительных функций (Воронков М.Г., Колесникова О.П., Расулов М.М., Мирскова А.Н. Фармакологические свойства и клинические эффекты трекрезана // Хим.-фарм. журнал, 2007, Т. 4, №5, С. 13-17).
Исследованиями не установлено наличие у Трекрезана прямого ингибирующего действия на опухолевый рост.
Сущность изобретения заключается в том, что была изучена противоопухолевая активность Бикрезана in vitro на клетках опухолевых линий (меланома В16 и гепатома Г27), а также влияние соединения in vivo на линиях мышей, которым перевивали клетки опухолей меланомы В16 и гепатомы Г27, на процесс метастазирования клеток в легкие. В качестве контрольных препаратов для проверки противоопухолевой активности соединения использовались цисплатин и 5-фторурацил.
В результате проведенных исследований установлено, что Бикрезан проявляет выраженные противоопухолевые свойства (in vitro и in vivo).
В работе использовали клеточные опухолевые линии (меланомы В16, гепатомы Г27) и здоровых половозрелых животных - мыши С57В 1/6 и СВА обоего пола, 8-10-недельного возраста, массой тела 18-20 г (разброс в группах животных по исходной массе тела не превышал ±10%). Контрольные и опытные животные одного возраста были получены одновременно из одного питомника ("Рассвет", г. Томск). До и в период эксперимента контрольные и опытные животные содержались в виварии в одинаковых условиях: в стандартных пластиковых клетках с мелкой древесной стружкой (не более 10 особей в одной клетке) на стандартном рационе. Все исследования проводились в одно и то же время суток (утром).
Возможность осуществления изобретения может быть проиллюстрирована следующими примерами:
Пример 1
Синтез 2-метилфеноксиацетата N-метил-бис-(2-гидроксиэтил)аммония (Бикрезан):
К спиртовому (метанол, этанол, изопропанол) раствору 2-метилфеноксиуксусной кислоты (2-СН3-С6Н4ОСН2СООН) 16.62 г (0.1 моль) при перемешивании прикапывали спиртовый раствор 11.92 г (0.1 моль) метилдиэтаноламина СН3N(СН2СН2ОН)2. Нагревали до кипения 1 час. Реакционную смесь охлаждали до 5°С. Выпавший осадок отфильтровывали, многократно промывали эфиром и высушивали в вакууме. Выход 27.07 (95%). Порошок розового цвета с т.пл. 45-47°С, хорошо растворимый в воде, спиртах, ацетоне и нерастворимый в эфире, гексане, гептане.
Спектр ЯМР 1Н (метанол-D4, δ, м.д.): 7.10-6.72 (м, 4Н, С6Н4), 4.43 (с, 2Н, СН2СОО), 3.87 (т, 4Н, ОСН2), 3.27 (т, 4Н, NCH2), 2.89 (NCH3), 2.25 (с, 3Н, СН3).
Спектр ЯМР 13С (метанол-D4, δ, м.д.): 175.20 (С=О), 155.62 (С6Н4O), 129.77-112.07 (С6Н4), 67.37(СН2СОО), 57.59 (ОСН2), 55.38 (NCH2), 40.12 (NCH3), 15.14 (СН3).
Спектр ЯМР 15N (метанол-D4, δ, м.д., отн. CH3NO2): - 338.10.
ИК-спектр, v/см-1: 1609 (С=О), 2486-2870 (N+H), 3275 (ОН).
Найдено (%): С, 59.15; Н, 8.00; N, 4.90. C14H23NO5. Вычислено (%): С, 58.93; Н, 8.12; N, 4.90.
Пример 2. Оценка противоопухолевых свойств in vitro (табл. 1)
Оценка противоопухолевых свойств Бикрезана проводилась 3Н тимидиновым методом на клетках меланомы В16 и гепатомы Г27. Клетки засевали в концентрации 10×103/лунку, инкубировали с соединением в течение 24 часов, за 6 часов до конца инкубации вносили 1 мкКи Н3-тимидина. По окончании инкубации клетки собирали на стеклянно-волокнистые фильтры ("Flow Lab") с помощью аппарата Harvester ('Titertek'). Результаты выражали в имп./мин включенного тимидина на 10×103 клеток (средние данные по триплету). Степень подавления роста опухолевых клеток под влиянием тестируемых соединений вычисляли по формуле: N=(опыт/контроль)×100%. В таблице 1 представлены данные по ингибиции пролиферативной активности опухолевых клеток под действием тестируемых соединений относительно контрольных значений пролиферативной активности этих клеток.
Бикрезан испытывался в дозах 5, 25, 50 мкг/мл. В качестве контрольных противоопухолевых препаратов использовали 5-фторурацил в дозе 5, 25 и 50 мкг/мл.
В таблице 1 представлены данные по цитотоксическому (ингибирующему) эффекту Бикрезана in vitro на опухолевые клетки различного генеза.
Как видно из представленных в табл.1 данных, Бикрезан проявляет выраженные дозозависимые противоопухолевые свойства в системе in vitro, причем его противоопухолевый (ингибирующий рост раковых клеток) эффект значительно превышает аналогичный эффект известного препарата 5-фторурацила в сравнимых дозах.
Пример 3. Влияние Бикрезана на метастазирование клеток гепатомы Г27 in vivo. (табл. 2)
Мышам линии СВА внутривенно вводили клетки гепатомы Г27 в дозе 100×103/мл. Учет метастазов в легких проводили на 14 день после перевивки опухоли. Бикрезан в дозе 2, 20, 200 мг/кг вводили внутрибрюшинно ежедневно 5 дней подряд (начиная с первого дня после перевивки гепатомы). В контроле и опыте использовали по 15 мышей. В качестве контрольного противоопухолевого препарата использовали цисплатин в дозе 5 мг/кг.
Как видно из данных таблицы 2, введение Бикрезана от момента введения клеток опухоли вызывает дозозависимый антиметастатический эффект, а доза 200 мг/кг приводит к достоверному уменьшению количества метастазов в легких на 58%.
Для сравнения: торможение роста опухоли гепатомы Г27 in vivo при введении цисплатина (в дозе 5 мг/кг) составляет 23.5%.
Пример 4. Влияние Бикрезана на метастазирование клеток меланомы В16 in vivo (табл. 3)
Мышам линии СВА внутривенно вводили клетки меланомы В16 в дозе 100×103/мл. Бикрезан в дозе 200 мг/кг вводили внутрибрюшинно ежедневно от момента введения клеток опухоли с продолжением введения соединения 5 дней подряд (начиная с первого дня после перевивки меланомы). Учет метастазов в легких проводили на 14 день после перевивки опухоли. В качестве контрольного противоопухолевого препарата использовали цисплатин в дозе 5 мг/кг. В контроле и опыте использовали по 15 мышей.
В последующих опытах соединение в меньших дозах вводили за 5 дней до перевивки опухоли и продолжали вводить после перевивки клеток опухоли В16 в течение 5 дней (табл. 4).
Для сравнения: уменьшение количества метастазов меланомы В16 в легкие in vivo при введении цисплатина (в дозе 5 мг/кг) составляет 49.4%.
Как видно из данных таблиц 2 и 4, антиметастатический эффект нетоксичного Бикрезана in vivo на меланоме В16 (-81-93%) и на гепатоме Г27 (-58%) превышает эффект используемого в медицине лекарственного препарата цисплатина. Противоопухолевый эффект Бикрезана in vivo более выражен на меланоме, чем на гепатоме.
При определение острой токсичности Бикрезана на мышах установлено, что LD50=2500 мг/кг. Это позволяет отнести Бикрезан к IV классу опасности, к безопасному веществу как потенциальному лекарственному средству. Патологических изменений, связанных с токсическим действием препарата, не выявлено.
Таким образом, проведенные нами исследования позволяют констатировать наличие у Бикрезана в системах in vitro и эксперименте на животных выраженной противоопухолевой и антиметастатической активности в сочетании с отсутствием токсических свойств.
ЛИТЕРАТУРА
1. Противоопухолевая химиотерапия. Справочник / Под ред. Н.И. Переводчиковой. М., 1996.
2. Safit J.T., Bonavida В. // Cancer Res., 1992, V. 52, P. 630.
3. Михайлов И.Б. / Настольная книга врача по клинической фармакологии - руководство для врачей. СПб, 2001, С. 615.
4. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., 2001, С. 425-428.
5. Государственный реестр лекарственных средств, Регистрационный номер ЛСР-008909/09.
6. Регистр лекарственных средств: России, Информхим, Москва, 1995, 487 с.
7. Колесникова О.П., Кудаева О.Т., Сухенко Т.Г., Лимонов В.Л., Козлов В.А., Мирскова А.Н., Воронков М.Г. Трекрезан как модулятор гемо- и иммунопоэза // Докл. РАН, 2003, Т. 391, №3, С. 410-412.
8. Воронков М.Г., Колесникова О.П., Расулов М.М., Мирскова А.Н. Фармакологические свойства и клинические эффекты трекрезана // Хим.-фарм. журнал, 2007, Т. 4, №5, С. 13-17.
Claims (1)
- Применение 2-метилфеноксиацетата N-метил-бис-(2-гидроксиэтил)аммония (Бикрезана) в качестве противоопухолевого и антиметастатического средства.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2016131263A RU2623034C1 (ru) | 2016-07-28 | 2016-07-28 | Противоопухолевое средство |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2016131263A RU2623034C1 (ru) | 2016-07-28 | 2016-07-28 | Противоопухолевое средство |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2623034C1 true RU2623034C1 (ru) | 2017-06-21 |
Family
ID=59241391
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016131263A RU2623034C1 (ru) | 2016-07-28 | 2016-07-28 | Противоопухолевое средство |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2623034C1 (ru) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1452339A (en) * | 1973-07-05 | 1976-10-13 | Ir I Orch Khim Sib Otdel Akade | Medicinal preparation fo r treating malignant neoplasms |
RU2394560C2 (ru) * | 2005-07-19 | 2010-07-20 | Дайити Санкио Компани, Лимитед | Замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция, содержащая такое производное |
RU2427568C2 (ru) * | 2009-11-17 | 2011-08-27 | Учреждение РАН Иркутский институт химии им. А.Е. Фаворского Сибирского отделения Российской академии наук | Способ получения 2-метил-4-галоген-феноксиацетатов трис-(2-гидроксиэтил)аммония (2-метил-4-галоген-феноксиацетоксипротатранов) |
-
2016
- 2016-07-28 RU RU2016131263A patent/RU2623034C1/ru active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1452339A (en) * | 1973-07-05 | 1976-10-13 | Ir I Orch Khim Sib Otdel Akade | Medicinal preparation fo r treating malignant neoplasms |
RU2394560C2 (ru) * | 2005-07-19 | 2010-07-20 | Дайити Санкио Компани, Лимитед | Замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция, содержащая такое производное |
RU2427568C2 (ru) * | 2009-11-17 | 2011-08-27 | Учреждение РАН Иркутский институт химии им. А.Е. Фаворского Сибирского отделения Российской академии наук | Способ получения 2-метил-4-галоген-феноксиацетатов трис-(2-гидроксиэтил)аммония (2-метил-4-галоген-феноксиацетоксипротатранов) |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
ACETIC ACID, (2-METHYLPHENOXY)-, COMPD. WIHT 2,2& χ ε ν τ ; -IMINOBIS[ETHANOL] (1:1) (9Cl) RN62094-38-6 Entered STN 16 Nov 1984 [он лайн] [найдено 05.04.2017] (Найдено из базы данных STN (CAS)). SHKARUBA NG. et al. Comparative study of the effect of a series of aroxyacetic acid derivatives on mulberry silkworm productivity. Nauchnye Trudy USKhA (Integr. Zashch. Rast. Vred. Bolezn. Zernovykh Kormovykh Kul’t.) 20-2 (Russian) 1981 Реферат [он лайн] [найдено 05.04.2017] (Найдено из базы данных CAS) Original Reference No. 98:12893a, 12896a. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
WO2017162108A1 (zh) | 一种柱芳烃类复合物、其制备方法、药物组合物和用途 | |
CN102234259B (zh) | 含笑内酯衍生物,其药物组合物及其制备方法和用途 | |
US7772255B2 (en) | Method of treating tumors with azaxanthones | |
EA024038B1 (ru) | Производные нитрила, их использование в фармацевтических целях и в композициях | |
US9408859B2 (en) | Pharmaceutical compositions useful for preventing and treating cancer | |
KR101220331B1 (ko) | 종양 억제 활성을 갖는 화합물 | |
CN101605763A (zh) | 防辐射化合物及相关方法 | |
RU2623034C1 (ru) | Противоопухолевое средство | |
RU2240793C1 (ru) | Противоопухолевое средство | |
WO2014191989A1 (en) | Conjugate of a taxane and biotin and uses thereof | |
CN109467560B (zh) | 一种硒氰化合物及其用途 | |
CN106854223B (zh) | 氮芥槲皮素衍生物及其制备方法和用途 | |
US8519007B2 (en) | Use certain diterpene compounds in the treatment of androgen receptor-associated diseases | |
US20140249312A1 (en) | [1,3]dioxolo[4,5-g]quinoline-6(5h)thione and [1,3]dioxolo[4,5-g][1,2,4]triazolo[1,5-a]quinoline derivatives as inhibitors of the late sv40 factor (lsf) for use in treating cancer | |
EP3043809B1 (en) | Filipendula vulgaris extract and uses thereof | |
RU2522449C1 (ru) | Средство, обладающее антипролиферативным и антиметастатическим действием, для лечения опухолевых заболеваний | |
KR20210150470A (ko) | A-노르-5α안드로스테인 화합물계 약물 및 항암제의 병용 | |
CA2548605A1 (en) | Chp-gemcitabin combined agent and use thereof as anti-tumoural active substances | |
JP2009534383A (ja) | 黒色腫の治療 | |
KR101724425B1 (ko) | (z)―2―아세트아미도―3―(4―히드록시―3―메톡시페닐)아크릴산을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 | |
US20210177722A1 (en) | Phytic Acid Ester Derivative | |
EP3582766A1 (en) | Pten binding compounds, formulations, and uses thereof | |
WO2014060366A1 (fr) | Composes 3,4-bis(catechol)pyrrole-n-substitues, leur preparation et utilisation dans le traitement du cancer | |
RU2455011C1 (ru) | Противоопухолевое средство | |
US20240092793A1 (en) | Chromene-based compounds, methods and uses thereof |