JP5147398B2 - 置換アクリルアミド誘導体及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents
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Description
(1)一般式(I)
R1は、置換基群αから選択される基で置換されていてもよいC6−C10アリール基又は置換基群αから選択される基で置換されていてもよい5員環乃至10員環ヘテロアリール基を示し、
R2は、置換基群αから選択される基で置換されていてもよいC6−C10アリール基、置換基群αから選択される基で置換されていてもよい5員環乃至10員環ヘテロアリール基又は置換基群αから選択される基で置換されていてもよい3員環乃至6員環ヘテロシクリル基を示し、
Xは、水酸基、C1−C6アルコキシ基、水酸基で置換されたC1−C6アルコキシ基又は式N(R3)R4を有する基(式中、R3は、水素原子、C1−C6ハロアルキル基、水酸基の保護基で保護されていてもよいC1−C6ヒドロキシアルキル基、置換基群βから選択される基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基、水酸基で置換されていてもよいC1−C6アルコキシ基、置換基群αから選択される基で置換されていてもよいC3−C10シクロアルキル基、置換基群αから選択される基で置換されていてもよいC6−C10アリール基又は置換基群αから選択される基で置換されていてもよい5員環乃至10員環ヘテロアリール基を示し、R4は、水素原子又はC1−C6アルキル基を示すか、
或いは、R3及びR4は、R3及びR4が結合している窒素原子と一緒になって、置換基群βから選択される基で置換されていてもよい3員環乃至6員環ヘテロシクリル基を形成する。)を示し、
置換基群αは、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、C1−C6ジアルキルアミノ基、C3−C6環状アルキルアミノ基、アセタミド基、ハロゲン原子、置換基群βから選択される基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基、C1−C6ハロアルキル基、C3−C10シクロアルキル基、3員環乃至6員環ヘテロシクリル基、C3−C6シクロアルケニル基、置換基群γから選択される基で置換されていてもよいC6−C10アリール基、置換基群γから選択される基で置換されていてもよい5員環乃至10員環ヘテロアリール基、置換基群βから選択される基で置換されていてもよいC1−C6アルコキシ基、C1−C6ハロアルコキシ基、置換基群βから選択される基で置換されていてもよいC1−C6アルコキシC1−C6アルコキシ基、置換基群βから選択される基で置換されていてもよいC1−C6アルケニルオキシ基、置換基群βから選択される基で置換されていてもよいC1−C6アルキニルオキシ基、C3−C10シクロアルキルオキシ基、3員環乃至6員環ヘテロシクリルオキシ基、置換基群γから選択される基で置換されていてもよいC6−C10アリールオキシ基、C1−C6アルキレンオキシ基、C1−C6アルキレンジオキシ基、置換基群βから選択される基で置換されていてもよいC1−C6アルキルチオ基、C1−C6ハロアルキルチオ基、置換基群βから選択される基で置換されていてもよいC1−C6アルキルスルホニル基、C1−C6ハロアルキルスルホニル基、置換基群βから選択される基で置換されていてもよいC1−C6アルキルカルボニル基、C1−C6ハロアルキルカルボニル基及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよいC6−C10アリールカルボニル基からなる群を示し、
置換基群βは、水酸基、カルボキシル基、C1−C6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、シアノ基、アミノ基、アセタミド基、N−C6−C10アリールアセタミド基、C1−C6アルコキシカルボニルアミド基、ウレア基、置換基群γから選択される基で置換されていてもよいC3−C10シクロアルキル基、C3−C6シクロアルケニル基、3員環乃至6員環ヘテロシクリル基、置換基群γから選択される基で置換されていてもよいC6−C10アリール基、置換基群γから選択される基で置換されていてもよい5員環乃至10員環ヘテロアリール基、C1−C6アルコキシ基、置換基群γから選択される基で置換されていてもよいC6−C10アリールオキシ基及びC3−C10シクロアルキルオキシ基からなる群を示し、
置換基群γは、水酸基、シアノ基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、C1−C6ジアルキルアミノ基、C2−C6環状アミノ基、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C3−C10シクロアルキル基、C1−C6ハロアルキル基、C1−C6アルコキシ基、C3−C10シクロアルキルオキシ基、C1−C6アルキレンジオキシ基及びフェニル基からなる群を示す。]を有する化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、骨吸収抑制剤である医薬組成物を包含する。
(2)R1が、置換基群αから選択される基で置換されていてもよいフェニル基又は置換基群αから選択される基で置換されていてもよいピリジル基である、(1)に記載された組成物、
(3)R1が、置換基群αから選択される基で置換されていてもよいフェニル基である、(1)に記載された組成物、
(4)R1が、置換基群βから選択される基で置換されていてもよいC1−C6アルコキシ基、置換基群γから選択される基で置換されていてもよいC6−C10アリールオキシ基及びC1−C6ハロアルコキシ基からなる群より選択されるいずれか1つの基によって置換されたフェニル基である、(1)に記載された組成物、
(5)R1が、4−イソブチルオキシフェニル基、4−(シクロプロピルメトキシ)フェニル基、4−(2−シクロプロピルエトキシ)フェニル基、4−(1−メチルシクロプロピルメトキシ)フェニル基、4−(3、3、3−トリフルオロプロピルオキシ)フェニル基、4−(4、4、4−トリフルオロブチルオキシ)フェニル基、4−(2−フェニルエトキシ)フェニル基、4−(2−(4−メトキシフェニル)エトキシ)フェニル基、4−(2−(3−メトキシフェニル)エトキシ)フェニル基、4−(2−(4−クロロフェニル)エトキシ)フェニル基、4−(2−(4−(N、N−ジメチルアミノ)フェニル)エトキシ)フェニル基、4−(4−クロロフェノキシ)フェニル基又は、4−(4−トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル基である、(1)に記載された組成物、
(6)R2が、置換基群αから選択される基で置換されていてもよいC6−C10アリール基である、(1)乃至(5)から選択されるいずれか1項に記載された組成物、
(7)R2が、置換基群αから選択される基で置換されていてもよいフェニル基である、(1)乃至(5)から選択されるいずれか1項に記載された組成物、
(8)R2が、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロアルキル基、C3−C6シクロアルキル基、C1−C6アルコキシ基、C3−C6シクロアルキルオキシ基、C1−C6ハロアルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基及び5員環乃至10員環ヘテロアリール基からなる群より選択されるいずれか1つの基で置換されたフェニル基である、(1)乃至(5)から選択されるいずれか1項に記載された組成物、
(9)R2が、4−フルオロフェニル基、4−クロロフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、4−イソプロピルフェニル基、4−シクロプロピルフェニル基、4−イソプロピルオキシフェニル基、4−ジフルオロメトキシフェニル基、4−トリフルオロメトキシフェニル基、4−(2、2、2−トリフルオロエトキシ)フェニル基、4−(2、2−ジフルオロエトキシ)フェニル基、4−シクロプロピルオキシフェニル基、4−エトキシフェニル基、4−メチルチオフェニル基又は4−(1H−ピロール−1−イル)フェニル基である、(1)乃至(5)から選択されるいずれか1項に記載された組成物、
(10)Xが、式N(R3)R4を有する基(式中、R3は、C1−C6ハロアルキル基、置換基群βから選択される基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基又は水酸基の保護基で保護されていてもよいC1−C6ヒドロキシアルキル基を示し、R4は、水素原子を示す。)である、(1)乃至(9)から選択されるいずれか1項に記載された組成物、
(11)Xが、式N(R3)R4を有する基(式中、R3は、C2−C3ハロアルキル基、水酸基の保護基で保護されていてもよいC2−C3ヒドロキシアルキル基又は1−ヒドロキシシクロプロピルで置換されたC1−C3アルキル基を示し、R4は、水素原子を示す。)である、(1)乃至(9)から選択されるいずれか1項に記載された組成物、
(12)Xが、2−フルオロエチルアミノ基、2,2−ジフルオロエチルアミノ基、2−ヒドロキシエチルアミノ基、1−(2−ヒドロキシプロピル)アミノ基、1−ヒドロキシシクロプロピルメチルアミノ基、2−アセトキシエチルアミノ基、2−(モルホリン−4−イルアセトキシ)エチルアミノ基又は2−(3−カルボキシプロピオニルオキシ)エチルアミノ基である、請求項1乃至請求項9から選択されるいずれか1項に記載された組成物及び
(13)一般式(I)における、アクリルアミド部分の位置に関する化学構造がZである、(1)乃至(12)から選択されるいずれか1項に記載された組成物である。
(14)一般式(I’)
R5及びR6は、各々独立に、ベンゼン環上の置換基で置換基群αから選択される基であり、
R7は、水素原子、C1−C6ハロアルキル基、水酸基の保護基で保護されていてもよいC1−C6ヒドロキシアルキル基、置換基群βから選択される基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基、置換基群αから選択される基で置換されていてもよいC6−C10アリール基又は置換基群αから選択される基で置換されていてもよいC3−C10シクロアルキル基を示し、
mは、1乃至3の整数を示し、
nは、1乃至3の整数を示し、
ベンゼン環上の数字は、置換位置番号を示し、
置換基群αは、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、C1−C6ジアルキルアミノ基、C3−C6環状アルキルアミノ基、アセタミド基、ハロゲン原子、置換基群βから選択される基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基、C1−C6ハロアルキル基、C3−C10シクロアルキル基、3員環乃至6員環ヘテロシクリル基、C3−C6シクロアルケニル基、置換基群γから選択される基で置換されていてもよいC6−C10アリール基、置換基群γから選択される基で置換されていてもよい5員環乃至10員環ヘテロアリール基、置換基群βから選択される基で置換されていてもよいC1−C6アルコキシ基、C1−C6ハロアルコキシ基、置換基群βから選択される基で置換されていてもよいC1−C6アルコキシC1−C6アルコキシ基、置換基群βから選択さる基で置換されていてもよいC1−C6アルケニルオキシ基、置換基群βから選択される基で置換されていてもよいC1−C6アルキニルオキシ基、C3−C10シクロアルキルオキシ基、3員環乃至6員環ヘテロシクリルオキシ基、置換基群γから選択される基で置換されていてもよいC6−C10アリールオキシ基、C1−C6アルキレンオキシ、C1−C6アルキレンジオキシ基、置換基群βから選択される基で置換されていてもよいC1−C6アルキルチオ基、C1−C6ハロアルキルチオ基、置換基群βから選択される基で置換されていてもよいC1−C6アルキルスルホニル基、C1−C6ハロアルキルスルホニル基、置換基群βから選択される基で置換されていてもよいC1−C6アルキルカルボニル基、C1−C6ハロアルキルカルボニル基及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよいC6−C10アリールカルボニル基からなる群を示し、
置換基群βは、水酸基、カルボキシル基、C1−C6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、シアノ基、アミノ基、アセタミド基、N−C6−C10アリールアセタミド基、C1−C6アルコキシカルボニルアミド基、ウレア基、置換基群γから選択される基で置換されていてもよいC3−C10シクロアルキル基、C3−C6シクロアルケニル基、3員環乃至6員環ヘテロシクリル基、置換基群γから選択される基で置換されていてもよいC6−C10アリール基、置換基群γから選択される基で置換されていてもよい5員環乃至10員環ヘテロアリール基、C1−C6アルコキシ基、置換基群γから選択される基で置換されていてもよいC6−C10アリールオキシ基及びC3−C10シクロアルキルオキシ基からなる群を示し、
置換基群γは、水酸基、シアノ基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、C1−C6ジアルキルアミノ基、C2−C6環状アミノ基、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C3−C10シクロアルキル基、C1−C6ハロアルキル基、C1−C6アルコキシ基、C3−C10シクロアルキルオキシ基、C1−C6アルキレンジオキシ基及びフェニル基からなる群を示す。]を有する化合物又はその薬理上許容される塩を包含する(ただし、一般式(I’)を有する化合物は以下の化合物ではない。)。
(15)R5が、ハロゲン原子、置換基群βから選択される基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基、C1−C6ハロアルキル基、C3−C6シクロアルキル基、置換基群βから選択される基で置換されていてもよいC1−C6アルコキシ基、置換基群γから選択される基で置換されていてもよいC6−C10アリールオキシ基、C1−C6ハロアルコキシ基及びC3−C6シクロアルキルオキシ基からなる群より選択されるいずれか1つの基である、(14)に記載された化合物又はその薬理上許容される塩、
(16)R5が、置換基群βから選択される基で置換されていてもよいC1−C6アルコキシ基、置換基群γから選択される基で置換されていてもよいC6−C10アリールオキシ基及びC1−C6ハロアルコキシ基からなる群より選択されるいずれか1つの基である、(14)に記載された化合物又はその薬理上許容される塩、
(17)R5が、イソブチルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、2−シクロプロピルエトキシ基、1−メチルシクロプロピルメトキシ基、3、3、3−トリフルオロプロピルオキシ基、4、4、4−トリフルオロブチルオキシ基、2−フェニルエトキシ基、2−(4−メトキシフェニル)エトキシ基、2−(3−メトキシフェニル)エトキシ基、2−(4−クロロフェニル)エトキシ基、2−(4−(N、N−ジメチルアミノ)フェニル)エトキシ基、4−クロロフェノキシ基又は4−トリフルオロメチルフェノキシ基である、(14)に記載された化合物又はその薬理上許容される塩、
(18)R6が、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロアルキル基、C3−C6シクロアルキル基、C1−C6アルコキシ基、C3−C6シクロアルキルオキシ基、C1−C6ハロアルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基及び5員環乃至10員環ヘテロアリール基からなる群より選択されるいずれか1つの基である、(14)乃至(17)から選択されるいずれか1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩、
(19)R6が、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、イソプロピルオキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2、2、2−トリフルオロエトキシ基、2、2−ジフルオロエトキシ基、シクロプロピルオキシ基、エトキシ基、メチルチオ基又は1H−ピロール−1−イル基である、(14)乃至(17)から選択されるいずれか1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩、
(20)R6が、エトキシ基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、シクロプロピルオキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基又は2、2−ジフルオロエトキシ基である、(14)乃至(17)から選択されるいずれか1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
(23)R7が、2−フルオロエチル基、2,2−ジフルオロエチル基、2−ヒドロキシエチル基、2−ヒドロキシプロピル基、1−ヒドロキシシクロプロピルメチル基、2−アセトキシエチル基、2−(モルホリン−4−イルアセトキシ)エチル基又は2−(3−カルボキシプロピオニルオキシ)エチル基である、(14)乃至(20)から選択されるいずれか1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩、
(24)m及びnが、1である、(14)乃至(23)から選択されるいずれか1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩、
(25)R5が、一般式(I’)のベンゼン環の4位に置換し、R6が、一般式(I’)のベンゼン環の4’位に置換している、(24)に記載された化合物又はその薬理上許容される塩及び
(26)下記から選択される化合物又はその薬理上許容される塩:
4−(2−シクロプロピルエトキシ)−N−(2−(4−エトキシフェニル)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)ベンズアミド、
4−(2−シクロプロピルエトキシ)−N−(2−[4−(シクロプロピルオキシ)フェニル]−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)ベンズアミド、
4−(2−シクロプロピルエトキシ)−N−(2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)ベンズアミド、
4−(2−シクロプロピルエトキシ)−N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}ベンズアミド、
4−(2−シクロプロピルエトキシ)−N−(2−[4−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル]−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)ベンズアミド、
4−(2−シクロプロピルエトキシ)−N−(2−(4−シクロプロピルフェニル)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)ベンズアミド、
酢酸 2−{[(2Z)−2−{[4−(2−シクロプロピルエトキシ)ベンゾイル]アミノ}−3−(4−シクロプロピルフェニル)プロペ−2−ノイル]アミノ}エチル、
コハク酸 2−{[(2Z)−2−{[4−(2−シクロプロピルエトキシ)ベンゾイル]アミノ}−3−(4−シクロプロピルフェニル)プロペ−2−ノイル]アミノ}エチル、
4−(2−シクロプロピルエトキシ)−N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ビニル}ベンズアミド、
4−(2−シクロプロピルエトキシ)−N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(1H−ピロール−1−イル)フェニル]ビニル}ベンズアミド、
N−(2−(4−クロロフェニル)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)−4−(2−シクロプロピルエトキシ)ベンズアミド、
N−[1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−(4−イソプロポキシフェニル)ビニル]−4−[2−(4−メトキシフェニル)エトキシ]ベンズアミド、
N−(2−[4−(シクロプロピルオキシ)フェニル]−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)−4−[2−(4−メトキシフェニル)エトキシ]ベンズアミド、
N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}−4−[2−(4−メトキシフェニル)エトキシ]ベンズアミド、
N−(2−(4−シクロプロピルフェニル)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)−4−[2−(4−メトキシフェニル)エトキシ]ベンズアミド、
N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(メチルチオ)フェニル]ビニル}−4−[2−(4−メトキシフェニル)エトキシ]ベンズアミド、
N−(2−(4−クロロフェニル)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)−4−[2−(4−メトキシフェニル)エトキシ]ベンズアミド、
4−{2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]エトキシ}−N−[1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−(4−イソプロポキシフェニル)ビニル]ベンズアミド、
4−{2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]エトキシ}−N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}ベンズアミド、
N−(2−(4−シクロプロピルフェニル)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)−4−{2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]エトキシ}ベンズアミド、
4−[2−(4−クロロフェニル)エトキシ]−N−(2−(4−エトキシフェニル)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)ベンズアミド、
4−[2−(4−クロロフェニル)エトキシ]−N−(2−[4−(シクロプロピルオキシ)フェニル]−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)ベンズアミド、
4−[2−(4−クロロフェニル)エトキシ]−N−(2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)ベンズアミド、
4−[2−(4−クロロフェニル)エトキシ]−N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}ベンズアミド、
4−[2−(4−クロロフェニル)エトキシ]−N−(2−(4−シクロプロピルフェニル)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)ベンズアミド、
4−[2−(4−クロロフェニル)エトキシ]−N−(2−(4−クロロフェニル)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)ベンズアミド、
4−(シクロプロピルメトキシ)−N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}ベンズアミド、
4−(シクロプロピルメトキシ)−N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ビニル}ベンズアミド、
N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)ベンズアミド、
N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ビニル}−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)ベンズアミド、
N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}−4−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ベンズアミド、
N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ビニル}−4−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ベンズアミド、
N−{1−{[(2,2−ジフルオロエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}−4−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ベンズアミド
N−{1−({[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}カルボニル)−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}−4−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ベンズアミド、
N−(2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンズアミド、
N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンズアミド、
N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ビニル}−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンズアミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}ベンズアミド及び
4−(4−クロロフェノキシ)−N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ビニル}ベンズアミド、
(27)アクリルアミド部分の位置に関する化学構造がZである、(14)乃至(26)から選択されるいずれか1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩である。
(28)(14)乃至(27)から選択されるいずれか1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を1種又は2種以上有効成分として含有する医薬組成物、
(29)骨吸収抑制剤である、(28)に記載された組成物、
(30)血液中カルシウム濃度を低下させるために用いられる、(1)乃至(13)及び(28)乃至(29)から選択されるいずれか1項に記載された組成物及び
(31)骨重量減少を抑制するために用いられる、(1)乃至(13)及び(28)乃至(29)から選択されるいずれか1項に記載された組成物を提供する。
(32)骨代謝を改善するために用いられる、(1)乃至(13)及び(28)乃至(29)から選択されるいずれか1項に記載された組成物、
(33)骨代謝に関連する疾患を予防又は治療するために用いられる、(1)乃至(13)及び(28)乃至(29)から選択されるいずれか1項に記載された組成物、
(34)骨代謝に関連する疾患が、骨粗鬆症である、(33)に記載された組成物、
(35)骨代謝に関連する疾患が、高カルシウム血症である、(33)に記載された組成物及び
(36)癌の骨転移を抑制するために用いられる、(1)乃至(13)及び(28)乃至(29)から選択されるいずれか1項に記載された組成物を提供する。
(37)哺乳動物に(1)乃至(13)及び(28)乃至(29)から選択されるいずれか1項に記載された組成物の有効量を投与することを特徴とする骨代謝の改善方法、
(38)哺乳動物に(1)乃至(13)及び(28)乃至(29)から選択されるいずれか1項に記載された組成物の有効量を投与することを特徴とする、骨代謝に関連する疾患の予防方法又は治療方法、
(39)哺乳動物に(1)乃至(13)及び(28)乃至(29)から選択されるいずれか1項に記載された組成物の有効量を投与することを特徴とする、骨粗鬆症の予防方法又は治療方法、
(40)哺乳動物に投与したときに血清中カルシウム濃度を有意に低下させる骨吸収抑制剤及び
(41)有効成分としての投与量が、0.001mg/kg乃至100mg/kgである、(40)に記載の骨吸収抑制剤を提供する。
(定義及び好適な基等)
上記置換基群αのうち、好適なものは、ハロゲン原子、置換基群βから選択される基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基、C1−C6ハロアルキル基、C3−C10シクロアルキル基、置換基群γから選択される基で置換されていてもよい5員環乃至10員環ヘテロアリール基、置換基群βから選択される基で置換されていてもよいC1−C6アルコキシ基、C1−C6ハロアルコキシ基、C3−C10シクロアルキルオキシ基及び置換基群βから選択される基で置換されていてもよいC1−C6アルキルチオ基からなる群である。
とは、上記C1−C6アルキル基にカルボニル基が結合した基であり、例えば、アセチル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、ブチルカルボニル基、ペンチルカルボニル基、ヘキシルカルボニル基であり得、好適には、アセチル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基である。
本発明の一般式(I’)を有する化合物において、R5として、好適には、ハロゲン原子、置換基群βから選択される基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基、C1−C6ハロアルキル基、C3−C6シクロアルキル基、置換基群βから選択される基で置換されていてもよいC1−C6アルコキシ基、置換基群γから選択される基で置換されていてもよいC6−C10アリールオキシ基、C1−C6ハロアルコキシ基及びC3−C6シクロアルキルオキシ基からなる群より選択されるいずれか1つの基であり、更に好適には、置換基群βから選択される基で置換されていてもよいC1−C6アルコキシ基、置換基群γから選択される基で置換されていてもよいC6−C10アリールオキシ基及びC1−C6ハロアルコキシ基からなる群より選択されるいずれか1つの基であり、より更に好適には、イソブチルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、2−シクロプロピルエトキシ基、1−メチルシクロプロピルメトキシ基、3、3、3−トリフルオロプロピルオキシ基、4、4、4−トリフルオロブチルオキシ基、2−フェニルエトキシ基、2−(4−メトキシフェニル)エトキシ基、2−(3−メトキシフェニル)エトキシ基、2−(4−クロロフェニル)エトキシ基、2−(4−(N、N−ジメチルアミノ)フェニル)エトキシ基、4−クロロフェノキシ基又は4−トリフルオロメチルフェノキシ基である。
4−(2−シクロプロピルエトキシ)−N−(2−(4−エトキシフェニル)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)ベンズアミド、
4−(2−シクロプロピルエトキシ)−N−(2−[4−(シクロプロピルオキシ)フェニル]−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)ベンズアミド、
4−(2−シクロプロピルエトキシ)−N−(2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)ベンズアミド、
4−(2−シクロプロピルエトキシ)−N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}ベンズアミド、
4−(2−シクロプロピルエトキシ)−N−(2−[4−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル]−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)ベンズアミド、
4−(2−シクロプロピルエトキシ)−N−(2−(4−シクロプロピルフェニル)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)ベンズアミド、
酢酸 2−{[(2Z)−2−{[4−(2−シクロプロピルエトキシ)ベンゾイル]アミノ}−3−(4−シクロプロピルフェニル)プロペ−2−ノイル]アミノ}エチル、
コハク酸 2−{[(2Z)−2−{[4−(2−シクロプロピルエトキシ)ベンゾイル]アミノ}−3−(4−シクロプロピルフェニル)プロペ−2−ノイル]アミノ}エチル、
4−(2−シクロプロピルエトキシ)−N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ビニル}ベンズアミド、
4−(2−シクロプロピルエトキシ)−N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(1H−ピロール−1−イル)フェニル]ビニル}ベンズアミド、
N−(2−(4−クロロフェニル)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)−4−(2−シクロプロピルエトキシ)ベンズアミド、
N−[1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−(4−イソプロポキシフェニル)ビニル]−4−[2−(4−メトキシフェニル)エトキシ]ベンズアミド、
N−(2−[4−(シクロプロピルオキシ)フェニル]−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)−4−[2−(4−メトキシフェニル)エトキシ]ベンズアミド、
N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}−4−[2−(4−メトキシフェニル)エトキシ]ベンズアミド、
N−(2−(4−シクロプロピルフェニル)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)−4−[2−(4−メトキシフェニル)エトキシ]ベンズアミド、
N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(メチルチオ)フェニル]ビニル}−4−[2−(4−メトキシフェニル)エトキシ]ベンズアミド、
N−(2−(4−クロロフェニル)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)−4−[2−(4−メトキシフェニル)エトキシ]ベンズアミド、
4−{2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]エトキシ}−N−[1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−(4−イソプロポキシフェニル)ビニル]ベンズアミド、
4−{2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]エトキシ}−N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}ベンズアミド、
N−(2−(4−シクロプロピルフェニル)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)−4−{2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]エトキシ}ベンズアミド、
4−[2−(4−クロロフェニル)エトキシ]−N−(2−(4−エトキシフェニル)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)ベンズアミド、
4−[2−(4−クロロフェニル)エトキシ]−N−(2−[4−(シクロプロピルオキシ)フェニル]−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)ベンズアミド、
4−[2−(4−クロロフェニル)エトキシ]−N−(2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)ベンズアミド、
4−[2−(4−クロロフェニル)エトキシ]−N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}ベンズアミド、
4−[2−(4−クロロフェニル)エトキシ]−N−(2−(4−シクロプロピルフェニル)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)ベンズアミド、
4−[2−(4−クロロフェニル)エトキシ]−N−(2−(4−クロロフェニル)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)ベンズアミド、
4−(シクロプロピルメトキシ)−N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}ベンズアミド、
4−(シクロプロピルメトキシ)−N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ビニル}ベンズアミド、
N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)ベンズアミド、
N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ビニル}−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)ベンズアミド、
N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}−4−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ベンズアミド、
N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ビニル}−4−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ベンズアミド、
N−{1−{[(2,2−ジフルオロエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}−4−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ベンズアミド
N−{1−({[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}カルボニル)−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}−4−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ベンズアミド、
N−(2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンズアミド、
N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンズアミド、
N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ビニル}−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンズアミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}ベンズアミド及び
4−(4−クロロフェノキシ)−N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ビニル}ベンズアミド
であり、更に好適には、
4−(2−シクロプロピルエトキシ)−N−(2−(4−エトキシフェニル)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)ベンズアミド、
4−(2−シクロプロピルエトキシ)−N−(2−[4−(シクロプロピルオキシ)フェニル]−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)ベンズアミド、
4−(2−シクロプロピルエトキシ)−N−(2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)ベンズアミド、
4−(2−シクロプロピルエトキシ)−N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}ベンズアミド、
4−(2−シクロプロピルエトキシ)−N−(2−(4−シクロプロピルフェニル)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)ベンズアミド、
酢酸 2−{[(2Z)−2−{[4−(2−シクロプロピルエトキシ)ベンゾイル]アミノ}−3−(4−シクロプロピルフェニル)プロペ−2−ノイル]アミノ}エチル、
4−(2−シクロプロピルエトキシ)−N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ビニル}ベンズアミド、
N−(2−(4−クロロフェニル)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)−4−(2−シクロプロピルエトキシ)ベンズアミド、
N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}−4−[2−(4−メトキシフェニル)エトキシ]ベンズアミド、
N−(2−(4−シクロプロピルフェニル)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)−4−[2−(4−メトキシフェニル)エトキシ]ベンズアミド、
4−[2−(4−クロロフェニル)エトキシ]−N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}ベンズアミド、
4−[2−(4−クロロフェニル)エトキシ]−N−(2−(4−シクロプロピルフェニル)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)ベンズアミド、
4−(シクロプロピルメトキシ)−N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}ベンズアミド、
4−(シクロプロピルメトキシ)−N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ビニル}ベンズアミド、
N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)ベンズアミド、
N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ビニル}−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)ベンズアミド、
N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}−4−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ベンズアミド、
N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ビニル}−4−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ベンズアミド、
N−{1−{[(2,2−ジフルオロエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}−4−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ベンズアミド
N−{1−({[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}カルボニル)−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}−4−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ベンズアミド、
N−(2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンズアミド、
N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンズアミド、
N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ビニル}−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンズアミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}ベンズアミド及び
4−(4−クロロフェノキシ)−N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ビニル}ベンズアミド
である。
上記「骨粗鬆症」とは、骨量の減少によって骨微細構造の破綻をきたし骨強度が低下し骨折に対するリスクが高まった全身性疾患を意味し、例えば、閉経後骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症、ステロイドや免疫抑制剤の使用による続発性骨粗鬆症、関節リウマチにおける骨破壊や骨減少症、人工関節置換による骨減少症等である。
上記「治療する」とは、病気又は症状を治癒させること又は改善させること或いは症状を抑制させることを意味する。
上記「血清中カルシウム濃度を有意に低下させる」とは、通常、厳密に一定に保たれている血液中カルシウム濃度を通常状態よりも低下させることであり、その低下率は、好適には、0.1%以上であり、更に好適には、0.5%以上であり、より更に好適には、1%以上であり、特により好適には、5%以上である。
di ジ
Me メチル基
Et エチル基
Pr プロピル基
cPr シクロプロピル基
iPr イソプロピル基
cBu シクロブチル基
iBu イソブチル基
tBu 3級ブチル基
Pn ペンチル基
cPn シクロペンチル基
cHx シクロヘキシル基
cHp シクロヘプチル基
Ph フェニル基
diEtN ジエチルアミノ基
diMeN ジメチルアミノ基
Thi チオフェン−2−イル基
Pyrr ピロール−1−イル基
Ind インデン−2−イル基
1−cPen シクロペンテン−1−イル基
2−cPen シクロペンテン−2−イル基
αNp ナフタレン−1−イル基
βNp ナフタレン−2−イル基
Ac アセチル基
Ada アダマンチル基
Bn ベンジル基
Boc t−ブトキシカルボニル基
Bun 3−ブテン−1−イル基
Bz ベンゾイル基
BDO 2−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル基
CF3Pr 4,4,4−トリフルオロブチル基
CF3CF2Pr 4,4,4,5,5−ペンタフルオロペンタニル基
Chr 2,2−ジメチルクロマン−6−イル基
DDQZ 2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル基
2−DHBD 2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イル基
6−DHBD 2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル基
MEDO メチレンジオキシ基
Fur フラン−2−イル基
Mor モルホリン−4−イル基
Phtl フタロイル基
Pip ピペリジン−4−イル基
Piz ピペラジン−1−イル基
Pre 2−プロペン−1−イル基
Pry 2−プロピン−1−イル基
Phthiz ベンゾチアゾ−ル−2−イル基
2−Py ピリジン−2−イル基
3−Py ピリジン−3−イル基
4−Py ピリジン−4−イル基
Pyrd ピロリジン−1−イル基
DOPyrd 2,5−ジオキソピロリジン−1−イル基
Pyrr ピロール−1−イル基
Quin キノリン−3−イル基
THF テトラヒドロフラン−2−イル基
THP テトラヒドロピラン−4−イル基
Triz トリアゾール−1−イル基
(表1)例示化合物表1
例示化合物番号:1−58〜110、1−128〜1−144、1−162〜1−178、1−196〜1−212、1−274〜1−282、1−438〜1−443、1−504〜1−506及び1−517〜1−519であり、
更に好適には、
例示化合物番号1−58:(実施例15)4−(2−シクロプロピルエトキシ)−N−((Z)−2−(4−エトキシフェニル)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)ベンズアミド、
例示化合物番号1−60:(実施例16)4−(2−シクロプロピルエトキシ)−N−((Z)−2−[4−(シクロプロピルオキシ)フェニル]−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)ベンズアミド、
例示化合物番号1−61:(実施例10)4−(2−シクロプロピルエトキシ)−N−((Z)−2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)ベンズアミド、
例示化合物番号1−62:(実施例11)4−(2−シクロプロピルエトキシ)−N−{(Z)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}ベンズアミド、
例示化合物番号1−64:(実施例12)4−(2−シクロプロピルエトキシ)−N−((Z)−2−[4−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル]−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)ベンズアミド、
例示化合物番号1−68:(実施例9)4−(2−シクロプロピルエトキシ)−N−((Z)−2−(4−シクロプロピルフェニル)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)ベンズアミド、
例示化合物番号1−69:(実施例19)4−(2−シクロプロピルエトキシ)−N−{(Z)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ビニル}ベンズアミド、
例示化合物番号1−72:(実施例18)4−(2−シクロプロピルエトキシ)−N−{(Z)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(1H−ピロール−1−イル)フェニル]ビニル}ベンズアミド、
例示化合物番号1−109:(実施例14)N−((Z)−2−(4−クロロフェニル)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)−4−(2−シクロプロピルエトキシ)ベンズアミド、
例示化合物番号1−129:(実施例7)N−[(Z)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−(4−イソプロポキシフェニル)ビニル]−4−[2−(4−メトキシフェニル)エトキシ]ベンズアミド、
例示化合物番号1−130:(実施例6)N−((Z)−2−[4−(シクロプロピルオキシ)フェニル]−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)−4−[2−(4−メトキシフェニル)エトキシ]ベンズアミド、
例示化合物番号1−132:(実施例3)N−{(Z)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}−4−[2−(4−メトキシフェニル)エトキシ]ベンズアミド、
例示化合物番号1−138:(実施例5)N−((Z)−2−(4−シクロプロピルフェニル)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)−4−[2−(4−メトキシフェニル)エトキシ]ベンズアミド、
例示化合物番号1−141:(実施例8)N−{(Z)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(メチルチオ)フェニル]ビニル}−4−[2−(4−メトキシフェニル)エトキシ]ベンズアミド、
例示化合物番号1−144:(実施例1)N−((Z)−2−(4−クロロフェニル)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)−4−[2−(4−メトキシフェニル)エトキシ]ベンズアミド、
例示化合物番号1−163:(実施例27)4−{2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]エトキシ}−N−[(Z)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−(4−イソプロポキシフェニル)ビニル]ベンズアミド、
例示化合物番号1−166:(実施例23)4−{2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]エトキシ}−N−{(Z)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}ベンズアミド、
例示化合物番号1−172:(実施例25)N−((Z)−2−(4−シクロプロピルフェニル)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)−4−{2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]エトキシ}ベンズアミド、
例示化合物番号1−196:(実施例83)4−[2−(4−クロロフェニル)エトキシ]−N−((Z)−2−(4−エトキシフェニル)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)ベンズアミド、
例示化合物番号1−198:(実施例81)4−[2−(4−クロロフェニル)エトキシ]−N−((Z)−2−[4−(シクロプロピルオキシ)フェニル]−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)ベンズアミド、
例示化合物番号1−199:(実施例78)4−[2−(4−クロロフェニル)エトキシ]−N−((Z)−2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)ベンズアミド、
例示化合物番号1−200:(実施例79)4−[2−(4−クロロフェニル)エトキシ]−N−{(Z)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}ベンズアミド、
例示化合物番号1−206:(実施例80)4−[2−(4−クロロフェニル)エトキシ]−N−((Z)−2−(4−シクロプロピルフェニル)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)ベンズアミド、
例示化合物番号1−212:(実施例82)4−[2−(4−クロロフェニル)エトキシ]−N−((Z)−2−(4−クロロフェニル)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)ベンズアミド、
例示化合物番号1−277:(実施例108)N−{(Z)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}−4−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ベンズアミド、
例示化合物番号1−440:(実施例104)4−(シクロプロピルメトキシ)−N−{(Z)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}ベンズアミド、
例示化合物番号1−506:(実施例107)N−{(Z)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)ベンズアミド及び
例示化合物番号1−519:(実施例112)N−{(Z)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンズアミドである。
例示化合物番号2−6:N−[(Z)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−(2−ナフチル)ビニル]−4−イソブトキシベンズアミド、
例示化合物番号2−16:N−{(Z)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ビニル}−4−イソブトキシベンズアミド、
例示化合物番号2−19:N−[(Z)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−(4−イソプロポキシフェニル)ビニル]−6−イソブトキシニコチンアミド及び
例示化合物番号2−21:2−フルオロ−N−[(Z)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−(4−イソプロポキシフェニル)ビニル]−4−イソブトキシベンズアミドである。
3−48〜3−77、3−88〜3−117、3−128〜3−157、3−168〜3−197、3−208〜3−237、3−248〜3−277であり、
更に好適には、
例示化合物番号(3−92):酢酸 2−({(2Z)−2−{[4−(2−シクロプロピルエトキシ)ベンゾイル]アミノ}−3−[4−(シクロプロピルオキシ)フェニル]プロペ−2−ノイル}アミノ)エチル、
例示化合物番号(3−102):酢酸 2−{[(2Z)−2−{[4−(2−シクロプロピルエトキシ)ベンゾイル]アミノ}−3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロペ−2−ノイル]アミノ}エチル、
例示化合物番号(3−112):(実施例20)酢酸 2−{[(2Z)−2−{[4−(2−シクロプロピルエトキシ)ベンゾイル]アミノ}−3−(4−シクロプロピルフェニル)プロペ−2−ノイル]アミノ}エチル、
例示化合物番号(3−172):酢酸 2−{[(2Z)−3−[4−(シクロプロピルオキシ)フェニル]−2−({4−[2−(4−メトキシフェニル)エトキシ]ベンゾイル}アミノ)プロペ−2−ノイル]アミノ}エチル、
例示化合物番号(3−182):酢酸 2−({(2Z)−2−({4−[2−(4−メトキシフェニル)エトキシ]ベンゾイル}アミノ)−3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロペ−2−ノイル}アミノ)エチル、
例示化合物番号(3−192):酢酸 2−{[(2Z)−3−(4−シクロプロピルフェニル)−2−({4−[2−(4−メトキシフェニル)エトキシ]ベンゾイル}アミノ)プロペ−2−ノイル]アミノ}エチル、
例示化合物番号(3−212):酢酸 2−({(2Z)−3−[4−(シクロプロピルオキシ)フェニル]−2−[(4−{2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]エトキシ}ベンゾイル)アミノ]プロペ−2−ノイル}アミノ)エチル、
例示化合物番号(3−222):酢酸 2−({(2Z)−2−[(4−{2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]エトキシ}ベンゾイル)アミノ]−3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロペ−2−ノイル}アミノ)エチル、
例示化合物番号(3−232):酢酸 2−({(2Z)−3−(4−シクロプロピルフェニル)−2−[(4−{2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]エトキシ}ベンゾイル)アミノ]プロペ−2−ノイル}アミノ)エチル、
例示化合物番号(3−252):酢酸 2−({(2Z)−2−({4−[2−(4−クロロフェニル)エトキシ]ベンゾイル}アミノ)−3−[4−(シクロプロポキシ)フェニル]プロペ−2−ノイル}アミノ)エチル、
例示化合物番号(3−262):酢酸 2−({(2Z)−2−({4−[2−(4−クロロフェニル)エトキシ]ベンゾイル}アミノ)−3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロペ−2−ノイル}アミノ)エチル及び
例示化合物番号(3−272):酢酸 2−{[(2Z)−2−({4−[2−(4−クロロフェニル)エトキシ]ベンゾイル}アミノ)−3−(4−シクロプロピルフェニル)プロペ−2−ノイル]アミノ}エチルである。
本発明の一般式(I)を有する化合物は、以下に記載する方法に従って製造することができる。
A法
B法
C法
D法
E法
F法
使用される溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類;ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類であり、好適には、芳香族炭化水素類であり、更に好適には、トルエンである。
使用される溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類;ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類であり、好適には、エーテル類であり、更に好適には、テトラヒドロフランである。
本発明の医薬の有効成分であるアミド誘導体又はその薬理上許容される塩は、毒性が低く優れた骨吸収抑制作用を有し、本発明の医薬は、特に、骨粗鬆症の予防剤又は治療剤(特に治療剤)として有用である。
以下に、実施例および試験例を挙げて、本発明について更に具体的に詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
4−ベンジルオキシ安息香酸(11.1g,48.6mmol)のジクロロメタン(40mL)溶液に氷冷下、塩化オキザリル(8.7mL,99.7mmol)とN,N−ジメチルホルムアルデヒド(以下DMF)数滴を加え、室温で2時間攪拌後、溶媒を留去した。得られた残渣をジクロロメタン(100mL)に溶解し、氷冷下グリシン tert−ブチルエステル塩酸塩(8.20g,48.9mmol)とN−エチル−N,N−ジイソプロピルアミン(21mL,120mmol)を加えた。室温で19時間攪拌後、水を加え反応を停止し、ジクロロメタンで2回抽出した。有機層を集め濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル,9:1−2:1,V/V)にて精製し、N−[4−(ベンジルオキシ)ベンゾイル]グリシン tert−ブチルエステルを得た。これを全量メタノール(165mL)に溶解し、20%水酸化パラジウム−炭素(926mg)を加え、室温で水素雰囲気下3.5時間激しく攪拌した。反応混合物をセライトろ過後濃縮し、12.2gの標記化合物(無色結晶,収率:定量的)を得た。
9.97(1H,s),8.54(1H,brt,J=6Hz),7.70(2H,d,J=9Hz),6.78(2H,d,J=9Hz),3.83(2H,d,J=6Hz),1.41(9H,s)。
実施例1(1a)にて製造したN−(4−ヒドロキシベンゾイル)グリシン tert−ブチルエステル(264mg,1.05mmol)と2−(4−メトキシフェニル)エタノール(176mg,1.16mmol)のトルエン(7mL)溶液に(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(428μL,1.50mmol)を加えた。100℃にて3.5時間攪拌後、水を加え、酢酸エチルにより抽出した。有機層を集め、これを水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→ヘキサン:酢酸エチル,6:1−4:1−3:1,V/V)で精製し油状物質(358mg)を得た。本油状物質(358mg,0.929mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液にトリフルオロ酢酸(0.5mL)を加え、室温で1時間攪拌後、溶媒を留去した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え懸濁し、生じた沈殿をろ取、ジイソプロピルエーテルで洗浄し248mgの標記化合物(無色結晶,収率:72%)を得た。
12.50(1H,brs),8.67(1H,t,J=5Hz),7.83(2H,d,J=8Hz),7.24(2H,d,J=8Hz),7.00(2H,d,J=8Hz),6.87(2H,d,J=8Hz),4.20(2H,t,J=6Hz),3.89(2H,d,J=5Hz),3.72(3H,s),2.98(2H,t,J=6Hz)。
実施例1(1b)にて製造したN−{4−[2−(4−メトキシフェニル)エトキシ]ベンゾイル}グリシン(329mg,1.00mmol)、4−クロロベンズアルデヒド(148mg,1.05mmol)、酢酸ナトリウム(111mg,1.35mmol)、無水酢酸(467μL、5.00mmol)の混合物を120℃で20分攪拌した後、水を加え反応を停止し、そのまま室温まで激しく攪拌した。析出した沈殿をろ取、水およびヘキサンで洗浄後減圧加熱乾燥することで376mgの標記化合物(黄色粉状,収率:87%)を得た。
8.11(2H,d,J=9Hz),8.09(2H,d,J=9Hz),7.42(2H,d,J=9Hz),7.20(2H,d,J=8Hz),7.09(1H,s),6.99(2H,d,J=9Hz),6.86(2H,d,J=8Hz),4.22(2H,t,J=7Hz),3.80(3H,s),3.08(2H,t,J=7Hz)。
実施例1(1c)にて製造した(4Z)−4−(4−クロロベンジリデン)−2−{4−[2−(4−メトキシフェニル)エトキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5(4H)−オン(108mg,0.25mmol)のエタノール(0.7mL)溶液に2−アミノエタノール(18μL,0.30mmol)を加え、60℃にて3時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール,30:1,V/V,3回展開)にて精製し88mgの標記化合物(白色アモルファス,収率:71%)を得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.75(1H,brs),8.06(1H,t,J=5Hz),7.94(2H,d,J=8Hz),7.53(2H,d,J=8Hz),7.39(2H,d,J=7Hz),7.25(2H,d,J=7Hz),7.14(1H,s),7.04(2H,d,J=8Hz),6.88(2H,d,J=7Hz),4.63(1H,t,J=6Hz),4.23(2H,t,J=7Hz),3.73(3H,s),3.44(2H,q,J=6Hz),3.23(2H,q,J=6Hz),2.99(2H,t,J=6Hz)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.89(1H,brs),7.77(2H,d,J=9Hz),7.37(2H,d,J=9Hz),7.20(2H,d,J=9Hz),7.05(2H,d,J=9Hz),7.00(1H,s),6.91(2H,d,J=9Hz),6.87(2H,d,J=9Hz),6.77(1H,t,J=6Hz),6.49(1H,t,J=74Hz),4.17(2H,t,J=7Hz),3.80(3H,s),3.77(2H,t,J=5Hz),3.49(2H,q,J=5Hz),3.06(2H,t,J=7Hz)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.80(1H,brs),8.08(1H,t,J=5Hz),7.95(2H,d,J=8Hz),7.64(2H,d,J=7Hz),7.33(2H,d,J=8Hz),7.25(2H,d,J=7Hz),7.17(1H,s),7.04(2H,d,J=8Hz),6.88(2H,d,J=8Hz),4.64(1H,t,J=5Hz),4.23(2H,t,J=6Hz),3.73(3H,s),3.46(2H,q,J=6Hz),3.24(2H,q,J=6Hz),3.00(2H,t,J=6Hz)。
文献(J.Med.Chem.,(1994),37,3977−3985)を参考に実施した。2,2−ジフルオロエタノール(5.75g,70.1mmol)のDMF(100mL)溶液に、水素化ナトリウム(3.36g,55%,77.1mmol)を窒素気流下、氷冷下にて5分かけて加えた。同温にて10分攪拌の後、反応液に4−フルオロベンズアルデヒド(9.56g,77.0mmol)のDMF(40mL)溶液を5分かけて滴下した。室温にて4時間攪拌した後、反応液を氷水(500mL)に注ぎ、これをエーテル:ヘキサン(300mL,1:1,V/V)にて3回抽出した。抽出した有機層を水(300mL)にて3回、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、溶媒を留去して、粗生成物を得た。これに、エーテル/ヘキサン混合液(20mL,1:10,V/V)を加え、上澄みを取り除いた。この操作を計4回繰り返して結晶を洗浄し、10.1gの標記化合物(無色結晶,収率:77%)を得た。
9.92(1H,s),7.87(2H,d,J=8Hz),7.04(2H,d,J=8Hz),6.13(1H,tt,J=55Hz,4Hz),4.27(2H,td,J=13Hz,4Hz)。
実施例1(1b)にて製造したN−{4−[2−(4−メトキシフェニル)エトキシ]ベンゾイル}グリシン(329mg)と、実施例4(4a)にて製造した4−(2,2−ジフルオロエトキシ)ベンズアルデヒド(196mg)を用いて、実施例1(1c)に記載された方法と同様に反応を行い、対応するオキサゾロン(306mg)を得た。このうち、158mgを使用して、実施例1(1d)に記載された方法と同様に反応を行い、144mgの標記化合物(白色粉状)を得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.69(1H,brs),7.96(2H,d,J=8Hz),7.93(1H,t,J=5Hz),7.51(2H,d,J=8Hz),7.25(2H,d,J=7Hz),7.20(1H,s),7.04(2H,d,J=8Hz),6.97(2H,d,J=8Hz),6.88(2H,d,J=7Hz),6.36(1H,tt,J=55Hz,3Hz),4.63(1H,t,J=7Hz),4.30(2H,td,J=14Hz,3Hz),4.23(2H,t,J=7Hz),3.73(3H,s),3.43(2H,q,J=6Hz),3.22(2H,q,J=6Hz),3.00(2H,t,J=7Hz)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.79(2H,d,J=9Hz),7.71(1H,brs),7.28(2H,d,J=8Hz),7.20(2H,d,J=8Hz),7.05(1H,s),7.02(2H,d,J=8Hz),6.93(2H,d,J=9Hz),6.87(2H,d,J=9Hz),6.65(1H,t,J=5Hz),4.18(2H,t,J=7Hz),3.80(3H,s),3.78(2H,t,J=5Hz),3.50(2H,q,J=5Hz),3.06(2H,t,J=7Hz),1.89−1.83(1H,m),1.01−0.96(2H,m),0.71−0.67(2H,m)。
文献(J.Org.Chem.,(2002),67,1093−1101)を参考に製造した。4−ブロモフェノール(50.4g,291mmol)のDMF(500mL)溶液に、室温にて炭酸カリウム(83.0g,600mmol)を加え、同温にて30分攪拌した後、4−メチルベンゼンスルホン酸 2−クロロエチル(70.2g,299mmol)を加えて50℃にて24時間攪拌した。反応液を10℃まで冷却し、水(500mL)を加えることにより析出した白色固体をろ取し、さらに水洗(500mL)した。50℃にて減圧乾燥することにより、58.6gの標記化合物(収率:86%)を得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.39(2H,d,J=9Hz),6.81(2H,d,J=9Hz),4.20(2H,t,J=6Hz),3.80(2H,t,J=6Hz)。
実施例6(6a)にて製造した1−ブロモ−4−(2−クロロエトキシ)ベンゼン(58.6g,249mmol)のテトラヒドロフラン(以下THF)(250mL)溶液に、−10℃にてtert−ブトキシカリウム(33.7g,300mmol)を10分かけて加えた後、室温にて21時間攪拌した。水(500mL)を加え、メチル tert−ブチルエーテル(200mL,150mL)にて2回抽出した。有機層を集め、飽和食塩水(100mL)で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、溶媒を留去した。得られた残渣をヘキサン(100mL)に溶解し、析出した不溶物をろ去し、さらにこの不溶物をヘキサン(5mL)にて5回洗浄した。これらのろ液を集め濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン)にて精製し、39.0gの標記化合物(無色油状,収率:79%)を得た。
7.43(2H,d,J=9Hz),6.89(2H,d,J=9Hz),6.59(1H,dd,J=14Hz,6Hz),4.78(1H,dd,J=14Hz,2Hz),4.47(1H,dd,J=6Hz,2Hz)。
文献(Tetrahedron Lett.,(1998),39,8621−8624)を参考に以下のシクロプロパン化を行った。ジクロロメタン(250mL)にジエチル亜鉛(1.0Mヘキサン溶液、250mL,250mmol)を加え、氷冷下トリフルオロ酢酸(19.2mL,249mmol)のジクロロメタン(120mL)溶液を100分かけて加え、さらに1時間攪拌した。続いて、氷冷下クロロヨードメタン(20.1mL,250mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液を40分かけて加えた。同温にて、実施例6(6b)にて製造した1−ブロモ−4−(ビニロキシ)ベンゼン(32.8g,165mmol)のジクロロメタン(120mL)溶液を20分かけて加えた後、室温にて1.5時間攪拌した。反応液に0.1N塩酸(400mL)を加え30分攪拌した後、セライトろ過し、さらにヘキサン(200mL)にて洗浄した。ろ液とヘキサン洗浄液を合わせ、有機層を0.1N塩酸(100mL)にて洗浄後、約1gの亜硫酸ナトリウムを含む飽和食塩水(100mL)にて2回洗浄した。この有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に溶媒を留去し、36.0gの1−ブロモ−4−(シクロプロピルオキシ)ベンゼン(黄色油状)を得た。
7.37(2H,d,J=9Hz),6.93(2H,d,J=9Hz),3.72−3.68(1H,m),0.79−0.73(4H,m)。
9.87(1H,s),7.82(2H,d,J=9Hz),7.14(2H,d,J=9Hz),3.83−3.79(1H,m),0.87−0.81(4H,m)。
実施例1(1b)にて製造したN−{4−[2−(4−メトキシフェニル)エトキシ]ベンゾイル}グリシン(329mg)と、実施例6(6c)にて製造した4−(シクロプロピルオキシ)ベンズアルデヒド(170mg)を用いて、実施例1(1c)に記載された方法と同様に反応を行い、対応するオキサゾロン(304mg)を得た。このうち、159mgを使用して、実施例1(1d)に記載された方法と同様に反応を行い、159mgの標記化合物(白色アモルファス)を得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.81(2H,d,J=9Hz),7.68(1H,brs),7.35(2H,d,J=9Hz),7.21(2H,d,J=8Hz),7.10(1H,s),7.00(2H,d,J=9Hz),6.94(2H,d,J=9Hz),6.87(2H,d,J=8Hz),6.64(1H,t,J=6Hz),4.19(2H,t,J=7Hz),3.80(3H,s),3.78(2H,t,J=5Hz),3.71(1H,sept,J=3Hz),3.51(2H,q,J=5Hz),3.06(2H,t,J=7Hz),0.78−0.75(4H,m)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.67(1H,brs),7.97(2H,d,J=8Hz),7.89(1H,brt,J=5Hz),7.47(2H,d,J=8Hz),7.26(2H,d,J=8Hz),7.18(1H,s),7.05(2H,d,J=8Hz),6.89(2H,d,J=8Hz),6.86(2H,d,J=8Hz),4.64−4.58(2H,m),4.23(2H,t,J=7Hz),3.73(3H,s),3.43(2H,q,J=6Hz),3.22(2H,q,J=6Hz),3.00(2H,t,J=7Hz),1.23(6H,d,J=6Hz)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz,CDCl3)δppm:
7.79−7.78(3H,m),7.30(2H,d,J=9Hz),7.21(2H,d,J=9Hz),7.16(2H,d,J=9Hz),7.02(1H,s),6.92(2H,d,J=9Hz),6.87(2H,d,J=9Hz),6.70(1H,t,J=6Hz),4.18(2H,t,J=7Hz),3.80(3H,s),3.77(2H,t,J=5Hz),3.50(2H,q,J=5Hz),3.06(2H,t,J=7Hz),2.45(3H,s)。
4−ヒドロキシ安息香酸メチル(8.83g,58.0mmol)と2−シクロプロピルエタノール(5.13g,59.6mmol)とトリフェニルホスフィン(15.7g,59.9mmol)をTHF(250mL)に溶解し、氷冷下攪拌しながらアゾジカルボン酸ジエチル(29.8mL,40%トルエン溶液,59.6mmol)を加えた。室温にて2日間攪拌後、反応液に水(200mL)を加え、酢酸エチルにより2回抽出した。有機層を合わせ、これを飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をジエチルエーテルに溶解し、生じた沈殿をろ去後、ジエチルエーテルを留去した。このろ過操作を2回繰り返し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル,20:1,V/V)にて精製し、油状物質(13.2g)を得た。これを全量エタノール(200mL)に溶解し、2M水酸化リチウム水溶液(60mL,120mmol)を加え、60℃で50分攪拌した後、氷冷下10%塩酸(40mL)を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を集め飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁し、沈殿をろ取、減圧乾燥して9.28gの標記化合物(粉状,収率:78%)を得た。
12.6(1H,s),7.88(2H,d,J=9Hz),7.02(2H,d,J=9Hz),4.10(2H,t,J=7Hz),1.64(2H,q,J=7Hz),0.88−0.79(1H,m),0.46−0.42(2H,m),0.15−0.11(2H,m)。
実施例9(9a)にて製造した4−(2−シクロプロピルエトキシ)安息香酸(9.28g,45.0mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に氷冷下、塩化オキザリル(8.64mL,99.0mmol)とDMF1滴を加え、室温で1.75時間攪拌後、溶媒を留去した。続いて、得られた残渣をTHF(3mL)に懸濁し、これを氷冷下、グリシン(4.41g,58.7mmol)とトリエチルアミン(15.7mL,112mmol)の50%THF水溶液(120mL)に滴下した。室温で1.5時間攪拌後、氷冷下10%塩酸(40mL)を加え、生じた沈殿をろ取、水で洗浄、減圧加熱乾燥することで11.4gの標記化合物(粉状,収率:97%)を得た。
12.5(1H,brs),8.64(1H,brt,J=6Hz),7.81(2H,d,J=9Hz),6.98(2H,d,J=9Hz),4.07(2H,t,J=7Hz),3.88(2H,d,J=6Hz),1.63(2H,q,J=7Hz),0.88−0.78(1H,m),0.46−0.42(2H,m),0.15−0.11(2H,m)。
実施例9(9b)にて製造したN−[4−(2−シクロプロピルエトキシ)ベンゾイル]グリシン(184mg,0.699mmol)、実施例5にて製造した4−シクロプロピルベンズアルデヒド(113mg,0.769mmol)、酢酸ナトリウム(75mg,0.909mmol)、無水酢酸(660μL、6.99mmol)の混合物を120℃で30分攪拌した後、室温まで放冷した。固化した生成物にヘキサン(2mL)と水(4mL)を加え超音波振動により洗浄した後、沈殿をろ取、水およびヘキサンで洗浄後減圧加熱乾燥することで196mgの標記化合物(白色粉状,74%)を得た。
8.12(2H,d,J=9Hz),8.10(2H,d,J=8Hz),7.16(1H,s),7.15(2H,d,J=8Hz),7.03(2H,d,J=9Hz),4.14(2H,t,J=7Hz),1.99−1.93(1H,m),1.73(2H,q,J=6Hz),1.10−1.05(2H,m),0.93−0.83(1H,m),0.83−0.79(2H,m),0.55−0.50(2H,m),0.17−0.14(2H,m)。
実施例9(9c)にて製造した(4Z)−4−(4−シクロプロピルベンジリデン)−2−[4−(2−シクロプロピルエトキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−5(4H)−オン(95mg,0.25mmol)のエタノール(1.6mL)溶液に2−アミノエタノール(20μL,0.33mmol)を加え、60℃にて1時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をヘキサン:酢酸エチル(3:1,V/V)で洗浄した後、沈殿をろ取、減圧乾燥し95mgの標記化合物(白色粉状,収率:86%)を得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.67(1H,brs),7.95−7.91(3H,m),7.39(2H,d,J=8Hz),7.15(1H,brs),7.02(2H,d,J=9Hz),7.00(2H,d,J=9Hz),4.62(1H,t,J=5Hz),4.10(2H,t,J=7Hz),3.43(2H,q,J=6Hz),3.22(2H,q,J=6Hz),1.90−1.83(1H,m),1.65(2H,q,J=7Hz),0.95−0.91(2H,m),0.89−0.80(1H,m),0.68−0.64(2H,m),0.47−0.43(2H,m),0.16−0.12(2H,m)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.72(1H,brs),8.00(1H,brt,J=6Hz),7.93(2H,d,J=9Hz),7.56(2H,d,J=9Hz),7.23(1H,t,J=74Hz),7.16(1H,s),7.12(2H,d,J=9Hz),7.02(2H,d,J=9Hz),4.62(1H,t,J=5Hz),4.10(2H,t,J=7Hz),3.43(2H,q,J=6Hz),3.22(2H,q,J=6Hz),1.64(2H,q,J=7Hz),0.88−0.81(1H,m),0.47−0.43(2H,m),0.16−0.12(2H,m)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:9.75(1H,brs),8.04(1H,t,J=6Hz),7.93(2H,d,J=9Hz),7.62(2H,d,J=9Hz),7.32(2H,d,J=8Hz),7.14(1H,brs),7.02(2H,d,J=9Hz),4.62(1H,t,J=5Hz),4.10(2H,t,J=7Hz),3.43(2H,q,J=6Hz),3.22(2H,q,J=6Hz),1.64(2H,q,J=7Hz),0.89−0.79(1H,m),0.47−0.42(2H,m),0.16−0.12(2H,m)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.69(1H,s),7.98(2H,d,J=9Hz),7.94(1H,brt,J=5Hz),7.52(2H,d,J=9Hz),7.20(1H,s),7.05(2H,d,J=9Hz),6.98(2H,d,J=9Hz),6.36(1H,tt,J=54Hz,3Hz),4.63(1H,t,J=5Hz),4.31(2H,td,J=14Hz,3Hz),4.11(2H,t,J=7Hz),3.44(2H,q,J=6Hz),3.23(2H,q,J=6Hz),1.65(2H,q,J=7Hz),0.89−0.81(1H,m),0.47−0.43(2H,m),0.16−0.12(2H,m)。
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム(787mg,55%,18.0mmol)をDMF(10mL)に懸濁し、そこへ4−ヒドロキシベンズアルデヒド(2.00g,16.4mmol)のDMF(5mL)溶液を室温にて5分かけて滴下した。すぐに淡黄色不溶物が析出したが、5分後、4−メチルベンゼンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチル(4.00g,17.2mmol)のDMF(5mL)溶液を反応液に滴下すると、褐色溶液となり、室温にて1時間撹拌した。反応液に水(100mL)、酢酸エチル(150mL)を加えて有機層を分離後、さらに水(50mL)にて5回、10%水酸化ナトリウム水溶液(50mL)にて3回、および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、溶媒を留去して、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル,5:1,V/V)にて精製し、1.40gの標記化合物(淡黄色油状、収率:42%)を得た。
9.94(1H,s),7.89(2H,d,J=9Hz),7.07(2H,d,J=9Hz),4.44(2H,q,J=8Hz)。
実施例9(9b)にて製造したN−[4−(2−シクロプロピルエトキシ)ベンゾイル]グリシン(150mg)と、実施例13(13a)にて製造した4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアルデヒド(128mg)を用いて、実施例9(9c)に記載された方法と同様に反応を行い、対応するオキサゾロン(215mg)を得た。このうち、96mgを使用して、実施例9(9d)に記載された方法と同様に反応を行い、65mgの標記化合物(白色粉状)を得た。
mp:173−175℃;
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.66(1H,brs),7.96−7.92(3H,m),7.51(2H,d,J=9Hz),7.18(1H,s),7.02(2H,d,J=9Hz),7.00(2H,d,J=9Hz),4.74(2H,q,J=9Hz),4.62(1H,brt,J=5Hz),4.10(2H,t,J=7Hz),3.42(2H,q,J=6Hz),3.22(2H,q,J=6Hz),1.64(2H,q,J=7Hz),0.88−0.81(1H,m),0.47−0.43(2H,m),0.16−0.12(2H,m)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.75(1H,s),8.06(1H,brt,J=5Hz),7.95(2H,d,J=9Hz),7.54(2H,d,J=9Hz),7.40(2H,d,J=8Hz),7.14(1H,s),7.04(2H,d,J=8Hz),4.64(1H,t,J=5Hz),4.11(2H,t,J=6Hz),3.44(2H,q,J=6Hz),3.23(2H,q,J=6Hz),1.65(2H,q,J=6Hz),0.88−0.81(1H,m),0.47−0.43(2H,m),0.16−0.12(2H,m)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.64(1H,s),7.95(2H,d,J=9Hz),7.87(1H,brt,J=5Hz),7.46(2H,d,J=9Hz),7.17(1H,s),7.02(2H,d,J=9Hz),6,85(2H,d,J=9Hz),4.61(1H,t,J=6Hz),4.10(2H,t,J=7Hz),3.99(2H,q,J=7Hz),3.42(2H,q,J=6Hz),3.21(2H,q,J=6Hz),1.65(2H,q,J=7Hz),1.29(3H,t,J=7Hz),0.88−0.81(1H,m),0.47−0.43(2H,m),0.16−0.12(2H,m)。
mp:132−134℃;
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz,CDCl3)δppm:
7.88(1H,brs),7.82(2H,d,J=9Hz),7.34(2H,d,J=8Hz),7.06(1H,s),6.98(2H,d,J=9Hz),6.93(2H,d,J=8Hz),6.79(1H,brt,J=6Hz),4.08(2H,t,J=6Hz),3.75(2H,t,J=5Hz),3.70(1H,sept,J=3Hz),3.47(2H,q,J=5Hz),1.71(2H,q,J=6Hz),0.89−0.82(1H,m),0.78−0.73(4H,m),0.52−0.49(2H,m),0.15−0.12(2H,m)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.67(1H,brs),7.98(2H,d,J=9Hz),7.89(1H,brt,J=5Hz),7.47(2H,d,J=9Hz),7.18(1H,s),7.05(2H d,J=9Hz),6.85(2H,d,J=9Hz),4.65−4.59(2H,m),4.11(2H,t,J=7Hz),3.41(2H,q,J=6Hz),3.22(2H,q,J=6Hz),1.65(2H,q,J=7Hz),1.23(6H,d,J=6Hz),0.88−0.82(1H,m),0.47−0.43(2H,m),0.16−0.12(2H,m)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.78(1H,s),8.03−7.98(3H,m),7.62(2H,d,J=8Hz),7.58(2H,d,J=9Hz),7.42−7.41(2H,m),7.23(1H,s),7.06(2H,d,J=8Hz),6.26−6.25(2H,m),4.65(1H,t,J=6Hz),4.12(2H,t,J=6Hz),3.45(2H,q,J=6Hz),3.24(2H,q,J=6Hz),1.65(2H,q,J=6Hz),0.88−0.82(1H,m),0.48−0.43(2H,m),0.16−0.14(2H,m)。
mp:174−176℃;
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.80(1H,s),8.13(1H,brt,J=6Hz),7.92(2H,d,J=9Hz),7.69(2H,d,J=9Hz),7.64(2H,d,J=9Hz),7.14(1H,s),7.02(2H,d,J=9Hz),4.63(1H,t,J=5Hz),4.10(2H,t,J=7Hz),3.45(2H,q,J=6Hz),3.23(2H,q,J=6Hz),1.64(2H,q,J=7Hz),0.87−0.81(1H,m),0.47−0.42(2H,m),0.16−0.12(2H,m)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.80(2H,d,J=9Hz),7.65(1H,brs),7.28(2H,d,J=8Hz),7.04(1H,s),6.99(2H,d,J=8Hz),6.93(2H,d,J=9Hz),6.73(1H,brt,J=5Hz),4.20(2H,t,J=5Hz),4.08(2H,t,J=7Hz),3.60(2H,q,J=5Hz),2.03(3H,s),1.89−1.82(1H,m),1.70(2H,q,J=7Hz),1.00−0.96(2H,m),0.90−0.84(1H,m),0.71−0.67(2H,m),0.53−0.48(2H,m),0.16−0.12(2H,m)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz,DMSO−d6)δppm:
9.71(1H,s),8.13(1H,brt,J=6Hz),7.97(2H,d,J=9Hz),7.42(2H,d,J=8H),7.13(1H,s),7.05(2H,d,J=8Hz),7.03(2H,d,J=8Hz),4.13−4.09(4H,m),3.56−3.54(4H,m),3.41−3.38(2H,m),3.19(2H,s),2.48−2.47(4H,m),1.90−1.85(1H,m),1.65(2H,q,J=6Hz),0.94−0.93(2H,m),0.87−0.82(1H,m),0.68−0.65(2H,m),0.47−0.43(2H,m),0.15−0.14(2H,m)。
mp:118℃(dec.)
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz,DMSO−d6)δppm:
12.22(1H,s),9.71(1H,s),8.15(1H,brt,J=6Hz),7.98(2H,d,J=8Hz),7.43(2H,d,J=8Hz),7.14(1H,s),7.04(2H,d,J=8Hz),7.02(2H,d,J=8Hz),4.11(2H,t,J=7Hz),4.06(2H,t,J=6Hz),3.38(2H,q,J=6Hz),2.52−2.46(4H,m),1.90−1.85(1H,m),1.65(2H,q,J=7Hz),0,95−0.92(2H,m),0.89−0.81(1H,m),0.68−0.64(2H,m),0.47−0.43(2H,m),0.16−0.13(2H,m)。
2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]エタノール(567mg,3.43mmol)を用いて実施例9(9a)に記載された方法と同様の反応を行い、567mgの標記化合物(粉状,収率:63%)を得た。
12.56(1H,brs),7.84(2H,d,J=9Hz),7.11(2H,d,J=9Hz),6.98(2H,d,J=9Hz),6.66(2H,d,J=9Hz),4.16(2H,t,J=7Hz),2.92(2H,t,J=7Hz),2.84(6H,s)。
実施例23(23a)にて製造した4−{2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]エトキシ}安息香酸(567mg,1.99mmol)とグリシンメチルエステル塩酸塩(280mg,2.23mmol)とのエタノール(10mL)溶液に、N−エチル−N,N−ジイソプロピルアミン(388μL,2.23mmol)と4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(615mg,2.22mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止後、酢酸エチルで2回抽出、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル,1:1―2:5,V/V)にて精製して、油状化合物を得た。得られた化合物のエタノール(6mL)溶液に、2M水酸化リチウム水溶液(1.60mL,3.20mmol)を加え、60℃で40分攪拌した後、氷冷下10%塩酸(3.5mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、395mgの標記化合物(白色粉状,収率:58%)を得た。
12.50(1H,brs),8.65(1H,brt,J=6Hz),7.80(2H,d,J=9Hz),7.11(2H,d,J=9Hz),6.98(2H,d,J=9Hz),6.66(2H,d,J=9Hz),4.15(2H,t,J=7Hz),3.87(2H,d,J=6Hz),2.92(2H,t,J=7Hz),2.84(6H,s)。
実施例23(23b)にて製造したN−(4−{2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]エトキシ}ベンゾイル)グリシン(241mg,0.676mmol)、4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(106μL,0.742mmol)、酢酸ナトリウム(83.9mg,1.02mmol)、無水酢酸(319μL,3.38mmol)の混合物を120℃で15分攪拌した後、室温まで放冷した。固化した生成物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、ヘキサンとエタノールを加え超音波振動により洗浄した後、沈殿をろ取、減圧加熱乾燥して234mgの標記化合物(橙色固体,収率:70%)を得た。
8.25(2H,d,J=9Hz),8.11(2H,d,J=9Hz),7.31(2H,d,J=9Hz),7.18(2H,d,J=8Hz),7.13(1H,s),7.02(2H,d,J=9Hz),6.73(2H,d,J=8Hz),4.22(2H,t,J=7Hz),3.05(2H,t,J=7Hz),2.94(6H,s)。
実施例23(23c)にて製造した(4Z)−2−(4−{2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]エトキシ}フェニル)−4−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジリデン]−1,3−オキサゾール−5(4H)−オン(234mg,0.471mmol)のエタノール(0.5mL)溶液に2−アミノエタノール(57μL,0.944mmol)を加え、60℃で2.5時間攪拌後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール,50:1,V/V)で精製し、167mgの標記化合物(白色アモルファス,収率:64%)を得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.79(1H,s),8.07(1H,brt,J=5Hz),7.95(2H,d,J=9Hz),7.64(2H,d,J=9Hz),7.34(2H,d,J=8Hz),7.16(1H,s),7.14(2H,d,J=8Hz),7.04(2H,d,J=9Hz),6.69(2H,d,J=9Hz),4.64(1H,t,J=5Hz),4.19(2H,q,J=7Hz),3.45(2H,q,J=6Hz),3.23(2H,q,J=6Hz),2.94(2H,t,J=7Hz),2.85(6H,s)。
(実施例24)N−((Z)−2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)−4−{2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]エトキシ}ベンズアミド(例示化合物番号1−165)
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz,DMSO−d6)δppm:
9.73(1H,s),8.02(1H,brt,J=5Hz),7.95(2H,d,J=9Hz),7.58(2H,d,J=9Hz),7.25(1H,t,J=74Hz),7.18(1H,s),7.14(2H,d,J=8Hz),7.13(2H,d,J=9Hz),7.04(2H,d,J=9Hz),6.69(2H,d,J=9Hz),4.63(1H,t,J=5Hz),4.19(2H,t,J=7Hz),3.44(2H,q,J=6Hz),3.23(2H,q,J=6Hz),2.94(2H,t,J=7Hz),2.85(6H,s)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.69(1H,s),7.97−7.93(3H,m),7.41(2H,d,J=7Hz),7.17(1H,s),7.15(2H,d,J=8Hz),7.04(2H,d,J=8Hz),7.02(2H,d,J=8Hz),6.69(2H,d,J=7Hz),4.63(1H,t,J=5Hz),4.20(2H,t,J=7Hz),3.43(2H,q,J=6Hz),3.22(2H,q,J=6Hz),2.94(2H,t,J=7Hz),2.86(6H,s),1.90−1.84(1H,m),0.95−0.91(2H,m),0.67−0.64(2H,m)。
元素分析(%),C31H35N3O4・HCl・3/2H2Oとして:
理論値:C,64.52;H,6.81;N,7.28;Cl,6.14,
分析値:C,64.47;H,6.86;N,6.82;Cl,5.75。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.63(1H,brs),7.94(2H,d,J=9Hz),7.86(1H,brt,J=5Hz),7.44(2H,d,J=9Hz),7.16(1H,s),7.12(2H,d,J=9Hz),7.02(2H,d,J=9Hz),6.84(2H,d,J=9Hz),6.67(2H,d,J=9Hz),4.63−4.57(2H,m),4.18(2H,t,J=7Hz),3.42(2H,q,J=6Hz),3.21(2H,q,J=6Hz),2.93(2H,t,J=7Hz),2.85(6H,s),1.22(6H,d,J=6Hz)。
mp:103−105℃;
元素分析(%),C31H37N3O5・HCl・2H2Oとして:
理論値:C,61.63;H,7.01;N,6.96;Cl,5.87,
分析値:C,61.62;H,6.74;N,6.93;Cl,5.67。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.84(1H,s),8.16(1H,brt,J=6Hz),7.93(2H,d,J=8Hz),7.70(4H,s),7.16(1H,s),7.14(2H,d,J=8Hz),7.04(2H,d,J=8Hz),6.69(2H,d,J=8Hz),4.65(1H,t,J=5Hz),4.19(2H,t,J=7Hz),3.45(2H,q,J=6Hz),3.23(2H,q,J=6Hz),2.94(2H,t,J=7Hz),2.85(6H,s)。
文献(J.Am.Chem.Soc.,61,3050(1939))の方法に従って製造した4−イソブトキシ安息香酸(55.0g,283mmol)を用いて、実施例9(9b)に記載された方法と同様に反応を行い、50.2gの標記化合物(無色結晶,収率:71%)を得た。
mp:140−142℃
(30b)N−((Z)−2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)−4−イソブトキシベンズアミド
実施例30(30a)にて製造したN−(4−イソブトキシベンゾイル)グリシン(184mg)と、4−(ジフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(165mg)を用いて、実施例9(9c)に記載された方法と同様に反応を行い、対応するオキサゾロン195mgを得た。それを全量使用して、実施例9(9d)に記載された方法と同様に反応を行い、99mgの標記化合物(白色粉状)を得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
8.17(1H,brs),7.78(2H,d,J=9Hz),7.35(2H,d,J=9Hz),7.02(2H,d,J=9Hz),6.97(1H,brt,J=5Hz),6.94(1H,s),6.89(2H,d,J=9Hz),6.47(1H,t,J=74Hz),3.75(2H,d,J=7Hz),3.73−3.72(2H,m),3.44(2H,q,J=5Hz),3.26(1H,brs),2.10(1H,sept,J=7Hz),1.04(6H,d,J=7Hz)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.76(3H,brd,J=9Hz),7.39(2H,d,J=9Hz),7.15(2H,d,J=8Hz),7.01(1H,s),6.91(2H,d,J=9Hz),6.68(1H,brt,J=6Hz),3.78(2H,brs),3.76(2H,d,J=7Hz),3.51(2H,q,J=5Hz),2,97(1H,brs),2.11(1H,sept,J=7Hz),1.04(6H,d,J=7Hz)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.66(1H,brs),7.97−7.90(3H,m),7.49(2H,d,J=9Hz),7.18(1H,s),7.02(2H,d,J=9Hz),6.95(2H,d,J=9Hz),6.34(1H,tt,J=54Hz,4Hz),4.62(1H,brt,J=5Hz),4.29(2H,td,J=15Hz,3Hz),3.83(2H,d,J=6Hz),3.43(2H,q,J=6Hz),3.21(2H,q,J=6Hz),2.04(1H,sept,J=7Hz),1.00(6H,d,J=7Hz)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.80(2H,d,J=9Hz),7.70(1H,brs),7.38(2H,d,J=9Hz),7.08(1H,s),6.94(2H,d,J=9Hz),6.90(2H,d,J=9Hz),6.66(1H,brs),4.33(2H,q,J=8Hz),3.80−3.76(4H,m),3.52(2H,q,J=5Hz),2.10(1H,sept,J=7Hz),1.05(6H,dJ=7Hz)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.81(2H,d,J=9Hz),7.61(1H,brs),7.33(2H,d,J=8Hz),7.19(2H,d,J=8Hz),7.10(1H,s),6.95(2H,d,J=9Hz),6.56(1H,t,J=6Hz),3.83−3.80(2H,m),3.78(2H,d,J=7Hz),3.53(2H,q,J=5Hz),2.64(2H,q,J=7Hz),2.11(1H,quint,J=7Hz),1.23(3H,t,J=7Hz),1.04(6H,d,J=7Hz)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
8.06(1H,brs),7.80(2H,d,J=9Hz),7.31(2H,d,J=8Hz),7.16(2H,d,J=8Hz),7.00(1H,s),6.90−6.88(3H,m),3.75(2H,d,J=6Hz),3.71(2H,q,J=5Hz),3.43−3.40(3H,m),2.86(1H,sept,J=7Hz),2.10(1H,sept,J=7Hz),1.22(6H,d,J=7Hz),1.04(6H,d,J=7Hz)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.69(1H,brs),7.96(2H,d,J=9Hz),7.94(1H,brt,J=6Hz),7.42(2H,d,J=8Hz),7.17(1H,s),7.04(2H,d,J=9Hz),7.02(2H,d,J=8Hz),4.62(1H,t,J=5Hz),3.84(2H,d,J=6Hz),3.43(2H,q,J=6Hz),3.22(2H,q,J=6Hz),2.05(1H,sept,J=7Hz),1.90−1.85(1H,m),1.00(6H,d,J=7Hz),0.95−0.91(2H,m),0.67−0.64(2H,m)。
1−ブロモ−4−(ジメトキシメチル)ベンゼン(2.29g,9.91mmol)のTHF(25mL)溶液に−78℃にて、n−ブチルリチウム(7.2mL,1.56Mヘキサン溶液,11.2mmol)を加え、同温にて2時間攪拌した。その後、シクロペンタノン(1.34mL,15.1mmol)を加え、室温まで温度を上げた後1時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、酢酸エチルで3回抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル,5:1,V/V)で精製し、油状化合物を得た。得られた油状化合物のジクロロメタン−水(9.1mL,100:1,V/V)混合溶液にトリフルオロ酢酸(9mL)を室温で加え、そのまま20分攪拌した。溶媒を留去、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル,10:1,V/V)にて精製し、1.18gの標記化合物(淡褐色結晶,収率:90%)を得た。
9.97(1H,s),7.83(2H,d,J=8Hz),7.58(2H,d,J=8Hz),6.41−6.40(1H,m),2.77−2.73(2H,m),2.60−2.56(2H,m),2.06(2H,quint,J=7Hz)。
実施例30(30a)にて製造したN−(4−イソブトキシベンゾイル)グリシン(216mg)と、実施例37(37a)にて製造した4−シクロペンタ−1−エン−1−イルベンズアルデヒド(157mg)を用いて、実施例9(9c)に記載された方法と同様に反応を行い、対応するオキサゾロン(194mg)を得た。これを全量使用して、実施例9(9d)に記載された方法と同様に反応を行い、128mgの標記化合物(白色アモルファス)を得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.72(1H,s),7.98−7.94(3H,m),7.48(2H,d,J=8Hz),7.39(2H,d,J=8Hz),7.16(1H,s),7.02(2H,d,J=8Hz),6.31(1H,brs),4.62(1H,brt,J=5Hz),3.82(2H,d,J=6Hz),3.43(2H,q,J=6Hz),3.22(2H,q,J=6Hz),2.63−2.59(2H,m),2.47−2.44(2H,m),2.04(1H,sept,J=6Hz),1.92(2H,quint,J=7Hz),0.99(6H,d,J=6Hz)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.64(1H,brs),7.95(2H,d,J=9Hz),7.86(1H,brt,J=5Hz),7.46(2H,d,J=9Hz),7.17(1H,s),7.02(2H,d,J=9Hz),6.85(2H,d,J=9Hz),4.61(1H,brt,J=6Hz),4.00(2H,q,J=7Hz),3.83(2H,q,J=7Hz),3.42(2H,q,J=6Hz),3.21(2H,q,J=6Hz),2.04(1H,sept,J=6Hz),1.29(3H,t,J=7Hz),1.00(6H,d,J=7Hz)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
8.03(1H,brs),7.79(2H,d,J=9Hz),7.29(2H,d,J=9Hz),6.99(1H,s),6.93(2H,d,J=9Hz),6.89(1H,t,J=6Hz),6.87(2H,t,J=9Hz),3.74(2H,d,J=6Hz),3.71−3.67(3H,m),3.42(2H,q,J=5Hz),3.38(1H,brs),2.09(1H,sept,J=7Hz),1.04(6H,d,J=7Hz),0.80−0.71(4H,m)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.79(2H,d,J=9Hz),7.66(1H,brs),7.42(2H,d,J=9Hz),7.19(2H,d,J=8Hz),7.07(1H,s),6.95(2H,d,J=9Hz),6.62(1H,brt,J=6Hz),5.90(1H,tt,J=53Hz,3Hz),3.83−3.79(2H,m),3.78(2H,d,J=6Hz),3.53(2H,q,J=5Hz),2.91(1H,brs),2.11(1H,quint,J=7Hz),1.04(6H,d,J=7Hz)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
8.30(1H,brs),7.78(2H,d,J=9Hz),7.24(2H,d,J=9Hz),7.09(2H,d,J=9Hz),7.08(1H,brt,J=5Hz),6.88(1H,s),6.87(2H,d,J=9Hz),3.74(2H,d,J=7Hz),3.67(2H,brs),3.46(1H,brs),3.39(2H,q,J=5Hz),2.43(3H,s),2.10(1H,sept,J=7Hz),1.04(6H,d,J=7Hz)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.80(2H,d,J=9Hz),7.70(1H,brs),7.31(2H,d,J=8Hz),7.23(2H,d,J=9Hz),7.05(1H,brs),6.94(2H,d,J=9Hz),6.65(1H,brs),3.81−3.76(4H,m),3.51(2H,q,J=5Hz),3.05(1H,brs),2.95(2H,q,J=7Hz),2.16−2.04(1H,m),1.33(3H,t,J=7Hz),1.04(6H,d,J=7Hz)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
8.39(1H,brs),7.76(2H,d,J=9Hz),7.53(2H,d,J=8Hz),7.35(2H,d,J=8Hz),7.07(1H,brt,J=5Hz),6.87(2H,d,J=9Hz),6.85(1H,s),3.75(2H,d,J=7Hz),3.70(2H,q,J=4Hz),3.40(2H,q,J=5Hz),3.28(1H,brt,J=5Hz),2.10(1H,sept,J=7Hz),1.04(6H,d,J=7Hz)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
8.18(1H,brs),7.76(2H,d,J=9Hz),7.38(2H,d,J=9Hz),7.26(2H,d,J=9Hz),7.02(2H,t,J=2Hz),6.99(1H,brt,J=6Hz),6.96(1H,brs),6.84(2H,d,J=9Hz),6.31(2H,t,J=2Hz),3.74−3.69(4H,m),3.44(2H,q,J=4Hz),2.08(1H,sept,J=7Hz),1.03(6H,d,J=7Hz)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.82(1H,brs),7.74(2H,d,J=9Hz),7.56(2H,d,J=8Hz),7.46(2H,d,J=8Hz),7.00(1H,s),6.91(2H,d,J=9Hz),6.68(1H,brt,J=6Hz),3.80(2H,brs),3.76(2H,d,J=7Hz),3.52(2H,q,J=5Hz),2.92(1H,brs),2.10(1H,sept,J=7Hz),1.04(6H,d,J=7Hz)。
4−ヒドロキシ安息香酸メチル(3.81g,25.0mmol)と、シクロブチルメタノール(2.36mL,25.0mmol)を用いて、実施例9(9a)及び(9b)に記載された方法と同様に反応を行い、6.41gの標記化合物(無色油状,収率:97%)を得た。
実施例46(46a)にて製造したN−[4−(シクロブチルメトキシ)ベンゾイル]グリシン(150mg)と、4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(90μL)を用いて、実施例9(9c)に記載された方法と同様に反応を行い、対応するオキサゾロン(161mg)を得た。このうち、81mgを使用して、実施例9(9d)に記載された方法と同様に反応を行い、73mgの標記化合物(白色粉状)を得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.75(1H,brs),8.04(1H,t,J=6Hz),7.92(2H,d,J=9Hz),7.62(2H,d,J=9H),7.32(2H,d,J=8Hz),7.14(1H,brs),7.02(2H,d,J=9Hz),4.62(1H,brt,J=6Hz),4.02(2H,d,J=7Hz),3.43(2H,q,J=6Hz),3.22(2H,q,J=6Hz),2.73(1H,sept,J=7Hz),2.12−2.04(2H,m),1.96−1.79(4H,m)。
4−ヒドロキシ安息香酸メチル(2.23g,14.7mmol)と、2−フェニルエタノール(1.80mL,15.1mmol)を用いて、実施例9(9a)及び(9b)に記載された方法と同様に反応を行い、3.23gの標記化合物(淡黄色粉状,収率:74%)を得た。
[ただし、この場合は、2M水酸化リチウム水溶液に代えて2N水酸化ナトリウム水溶液を用いた]
(47b)N−[(Z)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−(4−イソプロポキシフェニル)ビニル]−4−(2−フェニルエトキシ)ベンズアミド
実施例47(47a)にて製造したN−[4−(2−フェニルエトキシ)ベンゾイル]グリシン(174mg)と、4−イソプロポキシベンズアルデヒド(101μL)を用いて、実施例9(9c)に記載された方法と同様に反応を行い、対応するオキサゾロン(205mg)を得た。これを全量使用して、実施例9(9d)に記載された方法と同様に反応を行い、111mgの標記化合物(白色アモルファス)を得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.64(1H,brs),7.95(2H,d,J=9Hz),7.86(1H,brt,J=6Hz),7.45(2H,d,J=9Hz),7.34−7.28(4H,m),7.23−7.20(1H,m),7.16(1H,s),7.03(2H,d,J=9Hz),6.84(2H,d,J=9Hz),4.63−4.57(2H,m),4.28(2H,t,J=7Hz),3.42(2H,q,J=6Hz),3.21(2H,q,J=6Hz),3.06(2H,t,J=7Hz),1.22(6H,d,J=7Hz)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.71(1H,brs),8.00(1H,brt,J=6Hz),7.93(2H,d,J=9Hz),7.56(2H,d,J=9Hz),7.33−7.28(4H,m),7.23(1H,t,J=74Hz),7.22−7.19(1H,m),7.16(1H,s),7.11(2H,d,J=9Hz),7.03(2H,d,J=9Hz),4.62(1H,brt,J=5Hz),4.27(2H,t,J=7Hz),3.42(2H,q,J=6Hz),3.22(2H,q,J=6Hz),3.06(2H,t,J=7Hz)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.76(1H,brs),8.04(1H,brt,J=6Hz),7.92(2H,d,J=9Hz),7.61(2H,d,J=9Hz),7.34−7.28(6H,m),7.23−7.20(1H,m),7.14(1H,s),7.03(2H,d,J=9Hz),4.62(1H,brt,J=5Hz),4.27(2H,t,J=7Hz),3.43(2H,q,J=6Hz),3.22(2H,q,J=6Hz),3.06(2H,t,J=7Hz)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.68(1H,brs),7.95−7.92(3H,m),7.50(2H,d,J=9Hz),7.34−7.28(4H,m),7.24−7.19(2H,m),7.03(2H,d,J=9Hz),6.99(2H,d,J=9Hz),4.74(2H,q,J=9Hz),4.62(1H,brt,J=5Hz),4.27(2H,t,J=7Hz),3.42(2H,q,J=6Hz),3.21(2H,q,J=6Hz),3.06(2H,t,J=7Hz)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.66(1H,brs),7.94(2H,d,J=9Hz),7.92(1H,t,J=6Hz),7.39(2H,d,J=8Hz),7.34−7.28(4H,m),7.24−7.20(1H,m),7.14(1H,brs),7.03(2H,d,J=9Hz),7.00(2H,d,J=9Hz),4.61(1H,t,J=6Hz),4.28(2H,t,J=7Hz),3.42(2H,q,J=6Hz),3.21(2H,q,J=6Hz),3.06(2H,t,J=7Hz),1.90−1.83(1H,m),0.95−0.90(2H,m),0.67−0.63(2H,m)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.65(1H,brs),7.95(2H,d,J=9Hz),7.89(1H,brt,J=6Hz),7.47(2H,d,J=9Hz),7.34−7.28(4H,m),7.23−7.20(1H,m),7.17(1H,s),7.03(2H,d,J=9Hz),6.98(2H,d,J=9Hz),4.61(1H,brt,J=5Hz),4.27(2H,t,J=7Hz),3.81(1H,quint,J=3Hz),3.42(2H,q,J=6Hz),3.21(2H,q,J=6Hz),3.06(2H,t,J=7Hz),0.78−0.73(2H,m),0.63−0.59(2H,m)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.69(1H,s),7.95−7.90(3H,m),7.44(2H,d,J=8Hz),7.34−7.28(4H,m),7.24−7.22(1H,m),7.18(2H,d,J=9Hz),7.16(1H,s),7.04(2H,d,J=9Hz),4.61(1H,t,J=5Hz),4.28(2H,t,J=7Hz),3.42(2H,q,J=6Hz),3.21(2H,q,J=6Hz),3.06(2H,t,J=7Hz),2.83(1H,sept,J=7Hz),1.16(6H,d,J=7Hz)。
4−ヒドロキシ安息香酸メチル(1.52g,9.99mmol)と、3,3,3−トリフルオロプロパン−1−オール(1.14g,9.99mmol)を用いて、実施例9(9a)及び(9b)に記載された方法と同様に反応を行い、385mgの標記化合物(白色粉状,収率:14%)を得た。
実施例54(54a)にて製造したN−[4−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ベンゾイル]グリシン(291mg)と、4−イソプロポキシベンズアルデヒド(173mg)を用いて、実施例9(9c)に記載された方法と同様に反応を行い、対応するオキサゾロン(240mg)を得た。このうち、76mgを使用して、実施例9(9d)に記載された方法と同様に反応を行い、69mgの標記化合物(白色粉状)を得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
8.76(1H,brs),7.79(2H,d,J=9Hz),7.32(1H,brt,J=6Hz),7.20(2H,d,J=9Hz),6.78(2H,d,J=9Hz),6.77(1H,s),6.68(2H,d,J=9Hz),4.45(1H,sept,J=6Hz),4.15(2H,t,J=6Hz),3.74(1H,brs),3.54(2H,brs),3.24(2H,q,J=4Hz),2.66−2.55(2H,m),1.28(6H,d,J=6Hz)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.69(1H,brs),7.96(2H,d,J=9Hz),7.93(1H,brt,J=5Hz),7.39(2H,d,J=8Hz),7.15(1H,s),7.06(2H,d,J=9Hz),7.00(2H,d,J=8Hz),4.61(1H,t,J=5Hz),4.29(2H,t,J=6Hz),3.43(2H,q,J=6Hz),3.22(2H,q,J=6Hz),2.88−2.77(2H,m),1.90−1.83(1H,m),0.95−0.91(2H,m),0.67−0.64(2H,m)。
実施例1(1a)にて製造したN−(4−ヒドロキシベンゾイル)グリシン tert−ブチルエステル(249mg,0.991mmol)と、2−フェノキシエタノール(163μL,1.19mmol)を用いて、実施例1(1b)に記載された方法と同様に反応を行い、241mgの標記化合物(白色粉状,収率:78%)を得た。
実施例56(56a)にて製造したN−[4−(2−フェノキシエトキシ)ベンゾイル]グリシン(241mg)と、4−イソプロポキシベンズアルデヒド(133μL)を用いて、実施例1(1c)に記載された方法と同様に反応を行い、対応するオキサゾロン(250mg)を得た。これを全量使用して、実施例1(1d)に記載された方法と同様に反応を行い、129mgの標記化合物(白色アモルファス)を得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.66(1H,brs),7.97(2H,d,J=9Hz),7.88(1H,brt,J=6Hz),7.45(2H,d,J=9Hz),7.29(2H,dd,J=9Hz,7Hz),7.16(1H,s),7.09(2H,d,J=9Hz),6.98(2H,d,J=9Hz),6.94(1H,t,J=7Hz),6.84(2H,d,J=7Hz),4.64−4.58(2H,m),4.42−4.40(2H,m),4.35−4.32(2H,m),3.43(2H,q,J=6Hz),3.22(2H,q,J=6Hz),1.23(6H,d,J=6Hz)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.81(1H,brs),8.08(1H,brt,J=6Hz),7.97(2H,d,J=9Hz),7.65(2H,d,J=9Hz),7.34(2H,d,J=9Hz),7.31(2H,d,J=8Hz),7.17(1H,s),7.11(2H,d,J=8Hz),7.00(2H,d,J=9Hz),6.96(1H,t,J=7Hz),4.64(1H,brt,J=5Hz),4.43−4.41(2H,m),4.35−4.33(2H,m),3.45(2H,q J=6Hz),3.24(2H,q,J=6Hz)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.72(1H,brs),8.00−7.94(3H,m),7.42(2H,d,J=8Hz),7.32(2H,t,J=8Hz),7.18(1H,s),7.11(2H,d,J=8Hz),7.05−6.95(5H,m),4.63(1H,brt,J=5Hz),4.43−4.40(2H,m),4.36−4.33(2H,m),3.44(2H,q,J=6Hz),3.23(2H,q,J=6Hz),1.91−1.84(1H,m),0.96−0.91(2H,m),0.68−0.64(2H,m)。
4−ヒドロキシ安息香酸メチル(6.09g,40.0mmol)と、3−シクロプロピルプロパン−1−オール(Helv.Chim.Acta,(2003),86,865−893に記載の化合物,4.41g,44.0mmol)を用いて、実施例9(9a)及び(9b)に記載された方法と同様に反応を行い、5.74gの標記化合物(白色粉状,収率:51%)を得た。
実施例59(59a)にて製造したN−[4−(3−シクロプロピルプロポキシ)ベンゾイル]グリシン(139mg)と、4−イソプロポキシベンズアルデヒド(86mg)を用いて、実施例9(9c)に記載された方法と同様に反応を行い、対応するオキサゾロン(124mg)を得た。このうち、91mgを使用して、実施例9(9d)に記載された方法と同様に反応を行い、63mgの標記化合物(白色粉状)を得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
8.29(1H,brs),7.81(2H,d,J=9Hz),7.28(2H,d,J=9Hz),7.07(1H,brt,J=6Hz),6.95(1H,s),6.86(2H,d,J=9Hz),6.75(2H,d,J=9Hz),4.50(1H,sept,J=6Hz),4.01(2H,t,J=6Hz),3.64(2H,t,J=5Hz),3.36(2H,q,J=5Hz),1.90(2H,quint,J=7Hz),1.38(2H,q,J=7Hz),1.31(6H,d,J=6Hz),0.75−0.67(1H,m),0.47−0.43(2H,m),0.07−0.04(2H,m)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz,CDCl3)δppm:
7.91(1H,brs),7.78(2H,d,J=9Hz),7.40(2H,d,J=9Hz),7.16(2H,d,J=8Hz),7.01(1H,s),6.92(2H,d,J=9Hz),6.78(1H,t,J=5Hz),4.05(2H,t,J=6Hz),3.78(2H,brq,J=4Hz),3.49(2H,q,J=4Hz),3.05(1H,brt,J=6Hz),1.92(2H,quint,J=7Hz),1.39(2H,q,J=7Hz),0.74−0.67(1H,m),0.47−0.43(2H,m),0.07−0.04(2H,m)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz,CDCl3)δppm:
7.81−7.79(3H,m),7.36(2H,d,J=9Hz),7.06(1H,s),6.93(2H,d,J=9Hz),6.86(2H,d,J=8Hz),6.74(1H,t,J=6Hz),6.07(1H,tt,J=55Hz,4Hz),4.16(2H,td,J=13Hz,4Hz),4.05(2H,t,J=7Hz),3.77(2H,t,J=5Hz),3.50(2H,q,J=5Hz),1.92(2H,quint,J=7Hz),1.39(2H,q,J=7Hz),0.76−0.68(1H,m),0.47−0.44(2H,m),0.07−0.04(2H,m)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.80(2H,d,J=9Hz),7.67(1H,brs),7.29(2H,d,J=8Hz),7.06(1H,s),7.03(2H,d,J=9Hz),6.94(2H,d,J=8Hz),6.61(1H,brt,J=5Hz),4.06(2H,t,J=7Hz),3.79(2H,brs),3.51(2H,q,J=5Hz),3.09(1H,brs),1.96−1.84(3H,m),1.39(2H,q,J=7Hz),1.02−0.97(2H,m),0.73−0.68(3H,m),0.47−0.43(2H,m),0.07−0.04(2H,m)。
4−ヒドロキシ安息香酸メチル(1.55g,10.2mmol)と、2−(2−チエニル)エタノール(1.20mL,10.8mmol)を用いて、実施例9(9a)及び(9b)に記載された方法と同様に反応を行い、2.02gの標記化合物(白色粉状,収率:65%)を得た。
[ただし、この場合は、2M水酸化リチウム水溶液に代えて2N水酸化ナトリウム水溶液を用いた]
(63b)N−[(Z)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−(4−イソプロポキシフェニル)ビニル]−4−[2−(2−チエニルエトキシ)]ベンズアミド
実施例63(63a)にて製造したN−{4−[2−(2−チエニル)エトキシ]ベンゾイル}グリシン(251mg)と、4−イソプロポキシベンズアルデヒド(139μL)を用いて、実施例9(9c)に記載された方法と同様に反応を行い、対応するオキサゾロン(191mg)を得た。これを全量使用して、実施例9(9d)に記載された方法と同様に反応を行い、134mgの標記化合物(白色アモルファス)を得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.65(1H,brs),7.96(2H,d,J=9Hz),7.87(1H,brt,J=6Hz),7.45(2H,d,J=9Hz),7.35(1H,dd,J=5Hz,2Hz),7.16(1H,s),7.05(2H,d,J=9Hz),6.99−6.95(2H,m),6.84(2H,d,J=9Hz),4.63−4.57(2H,m),4.27(2H,t,J=6H),3.42(2H,q,J=6Hz),3.28(2H,t,J=6Hz),3.21(2H,q,J=6Hz),1.22(6H,d,J=6Hz)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz,DMSO−d6)δppm:
9.71(1H,s),7.98−7.94(3H,m),7.41(2H,d,J=8Hz),7.37(1H,dd,J=5Hz,1Hz),7.17(1H,s),7.07(2H,d,J=9Hz),7.02(2H,d,J=8Hz),7.00−6.97(2H,m),4.63(1H,t,J=5Hz),4.29(2H,t,J=6Hz),3.43(2H,q,J=6Hz),3.29(2H,t,J=6Hz),3.22(2H,q,J=6Hz),1.90−1.84(1H,m),0.95−0.91(2H,m),0.67−0.64(2H,m)。
4−ヒドロキシ安息香酸メチル(913mg,6.00mmol)と、2−(1H−ピロール−1−イル)エタノール(692μL,6.60mmol)を用いて、実施例23(23a)に記載された方法と同様に反応を行い、対応する安息香酸誘導体(1.23g,収率:89%)を得た。このうち578mg(2.50mmol)を使用して実施例23(23b)に記載された方法と同様に反応を行い、568mgの標記化合物(無色結晶,収率:79%)を得た。
実施例65(65a)にて製造したN−{4−[2−(1H−ピロール−1−イル)エトキシ]ベンゾイル}グリシン(120mg)と、4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(63μL)を用いて、実施例23(23c)に記載された方法と同様に反応を行い、対応するオキサゾロン(128mg)を得た。これを全量使用して、実施例23(23d)に記載された方法と同様に反応を行い、91mgの標記化合物(白色アモルファス)を得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
8.36(1H,brs),7.75(2H,d,J=8Hz),7.35(2H,d,J=9Hz),7.10(2H,d,J=8Hz),7.01(1H,t,J=6Hz),6.87(1H,s),6.82(2H,d,J=9Hz),6.75(2H,t,J=2Hz),6.18(2H,t,J=2Hz),4.28(2H,t,J=5Hz),4.20(2H,t,J=5Hz),3.70(2H,t,J=5Hz),3.39(2H,q,J=5Hz),3.26(1H,brs)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.67(1H,brs),7.93(2H,d,J=9Hz),7.92(1H,t,J=6Hz),7.38(2H,d,J=9Hz),7.14(1H,s),7.01(2H,d,J=9Hz),6.99(2H,d,J=9Hz),6.82(2H,t,J=2Hz),5.98(2H,t,J=2Hz),4.61(1H,t,J=5Hz),4.32−4.26(4H,m),3.42(2H,q,J=6Hz),3.21(2H,q,J=6Hz),1.89−1.83(1H,m),0.95−0.90(2H,m),0.67−0.63(2H,m)。
4−ヒドロキシ安息香酸メチル(4.26g,28.0mmol)と、2−(3−メトキシフェニル)エタノール(4.32mL,31.0mmol)を用いて、実施例9(9a)及び(9b)に記載された方法と同様に反応を行い、8.54gの標記化合物(無色結晶,収率:92%)を得た。
実施例67(67a)にて製造したN−{4−[2−(3−メトキシフェニル)エトキシ]ベンゾイル}グリシン(264mg)と、4−イソプロポキシベンズアルデヒド(138mg)を用いて、実施例9(9c)に記載された方法と同様に反応を行い、対応するオキサゾロン(236mg)を得た。このうち、151mgを使用して、実施例9(9d)に記載された方法と同様に反応を行い、138mgの標記化合物(白色アモルファス)を得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
8.31(1H,brs),7.70(2H,d,J=9Hz),7.17−7.12(3H,m),7.05(1H,brt,J=6Hz),6.81(1H,s),6.78−6.69(5H,m),6.63(2H,d,J=9Hz),4.39(1H,sept,J=6Hz),4.08(2H,t,J=7Hz),3.72(3H,s),3.57(1H,brd,J=5Hz),3.53(2H,brd,J=4Hz),3.24(2H,q,J=4Hz),2.98(2H,t,J=7Hz),1.21(6H,d,J=6Hz)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz,DMSO−d6)δppm:
9.80(1H,brs),8.08(1H,t,J=6Hz),7.97(2H,d,J=9Hz),7.65(2H,d,J=9Hz),7.34(2H,d,J=8Hz),7.23(1H,t,J=8Hz),7.18(1H,s),7.06(2H,d,J=9Hz),6.93(1H,s),6.91(1H,d,J=9Hz),6.81(1H,dd,J=8Hz,2Hz),4.65(1H,t,J=6Hz),4.29(2H,t,J=7Hz),3.75(3H,s),3.47(2H,q,J=6Hz),3.25(2H,q,J=6Hz),3.04(2H,t,J=7Hz)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz,DMSO−d6)δppm:
9.69(1H,brs),7.96(2H,d,J=9Hz),7.94(1H,t,J=5Hz),7.41(2H,d,J=8Hz),7.23(1H,t,J=8Hz),7.17(1H,s),7.05(2H,d,J=8Hz),7.02(2H,d,J=8Hz),6.92−6.90(2H,m),6.81(1H,dd,J=8Hz,2Hz),4.62(1H,t,J=6Hz),4.28(2H,t,J=7Hz),3.75(3H,s),3.44(2H,q,J=6Hz),3.23(2H,q,J=6Hz),3.04(2H,t,J=7Hz),1.87(1H,sept,J=5Hz),0.95−0.91(2H,m),0.67−0.64(2H,m)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz,DMSO−d6)δppm:
9.76(1H,brs),8.06(1H,t,J=6Hz),7.95(2H,d,J=9Hz),7.53(2H,d,J=9Hz),7.39(2H,d,J=8Hz),7.23(1H,t,J=8Hz),7.15(1H,s),7.05(2H,d,J=9Hz),6.92(1H,s),6.91(1H,d,J=9Hz),6.81(1H,dd,J=8Hz,2Hz),4.64(1H,t,J=6Hz),4.28(2H,t,J=7Hz),3.75(3H,s),3.45(2H,q,J=6Hz),3.24(2H,q,J=6Hz),3.04(2H,t,J=7Hz)。
実施例1(1a)にて製造したN−(4−ヒドロキシベンゾイル)グリシン tert−ブチルエステル(300mg,1.19mmol)と、2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)エタノール(Tetrahedron,(2003),59,3369−3378に記載の化合物,239mg,1.44mmol)を用いて、実施例1(1b)に記載された方法と同様に反応を行い、356mgの標記化合物(淡赤色粉状,収率:87%)を得た。
実施例71(71a)にて製造したN−{4−[2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)エトキシ]ベンゾイル}グリシン(179mg)と、4−イソプロポキシベンズアルデヒド(95μL)を用いて、実施例1(1c)に記載された方法と同様に反応を行い、対応するオキサゾロン(212mg)を得た。これを全量使用して、実施例1(1d)に記載された方法と同様に反応を行い、94mgの標記化合物(淡黄色アモルファス)を得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.64(1H,brs),7.95(2H,d,J=9Hz),7.86(1H,t,J=6Hz),7.45(2H,d,J=9Hz),7.16(1H,s),7.03(2H,d,J=9Hz),6.93(1H,d,J=2Hz),6.85(1H,d,J=2Hz),6.83(2H,s),6.77(1H,dd,J=8Hz,2Hz),5.96(2H,s),4.63−4.57(2H,m),4.22(2H,t,J=7Hz),3.42(2H,t,J=6Hz),3.21(2H,q,J=6Hz),2.98(2H,t,J=7Hz),1.23(6H,d,J=6Hz)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz,DMSO−d6)δppm:
9.69(1H,brs),7.95(2H,d,J=8Hz),7.94(1H,t,J=6Hz),7.41(2H,d,J=8Hz),7.17(1H,s),7.04(2H,d,J=9Hz),7.02(2H,d,J=8Hz),6.95(1H,d,J=1Hz),6.85(1H,d,J=8Hz),6.79(1H,dd,J=8Hz,1Hz),5.98(2H,s),4.62(1H,brt,J=5Hz),4.23(2H,t,J=7Hz),3.43(2H,q,J=6Hz),3.22(2H,q,J=6Hz),2.98(2H,t,J=7Hz),1.87(1H,quint,J=3Hz),0 95−0.91(2H,m),0.67−0.64(2H,m)。
実施例1(1a)にて製造したN−(4−ヒドロキシベンゾイル)グリシン tert−ブチルエステル(249mg,0.991mmol)と、2−(4−フルオロフェニル)エタノール(150μL,1.20mmol)を用いて、実施例1(1b)に記載された方法と同様に反応を行い、241mgの標記化合物(収率:91%)を得た。
実施例73(73a)にて製造したN−{4−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]ベンゾイル}グリシン(250mg)と、4−イソプロポキシベンズアルデヒド(137μL)を用いて、実施例1(1c)に記載された方法と同様に反応を行い、対応するオキサゾロン(215mg)を得た。これを全量使用して、実施例1(1d)に記載された方法と同様に反応を行い、122mgの標記化合物(白色アモルファス)を得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.64(1H,brs),7.95(2H,d,J=9Hz),7.86(1H,brt,J=6Hz),7.45(2H,d,J=9Hz),7.36(2H,dd,J=9Hz,6Hz),7.16(1H,s),7.12(2H,t,J=9Hz),7.03(2H,d,J=9Hz),6.84(2H,d,J=9Hz),4.63−4.57(2H,m),4.26(2H,t,J=7Hz),3.42(2H,q,J=6Hz),3.21(2H,q,J=6Hz),3.05(2H,t,J=7Hz),1.22(6H,d,J=6Hz)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz,DMSO−d6)δppm:
9.79(1H,brs),8.07(1H,t,J=5Hz),7.95(2H,d,J=8Hz),7.64(2H,d,J=9Hz),7.38(2H,dd,J=8Hz,6Hz),7.34(2H,d,J=8Hz),7.16(1H,s),7.14(2H,t,J=9Hz),7.05(2H,d,J=9Hz),4.64(1H,t,J=5Hz),4.27(2H,t,J=7Hz),3.45(2H,q,J=6Hz),3.24(2H,q,J=6Hz),3.06(2H,t,J=7Hz)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.67(1H,s),7.95−7.91(3H,m),7.40−7.34(4H,m),7.15(1H,s),7.13(2H,t,J=9Hz),7.03(2H,d,J=9Hz),6.99(2H,d,J=9Hz),4.61(1H,t,J=5Hz),4.26(2H,t,J=7Hz),3.42(2H,q,J=6Hz),3.21(2H,q,J=6Hz),3.05(2H,t,J=7Hz),1.90−1.83(1H,m),0.95−0.90(2H,m),0.67−0.63(2H,m)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.65(1H,s),7.95(2H,d,J=9Hz),7.89(1H,brt,J=6Hz),7.47(2H,d,J=9Hz),7.36(2H,dd,J=9Hz,6Hz),7.17(1H,s),7.12(2H,t,J=9Hz),7.03(2H,d,J=9Hz),6.98(2H,d,J=9Hz),4.62(1H,t,J=5Hz),4.26(2H,t,J=7Hz),3.81(1H,sept,J=3Hz),3.42(2H,q,J=6Hz),3.21(2H,q,J=6Hz),3.05(2H,t,J=7Hz),0.78−0.73(2H,m),0.63−0.59(2H,m)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz,DMSO−d6)δppm:
9.76(1H,brs),8.06(1H,t,J=5Hz),7.95(2H,d,J=9Hz),7.54(2H,d,J=8Hz),7.40−7.37(4H,m),7.15(1H,s),7.15(2H,t,J=9Hz),7.05(2H,d,J=9Hz),4.64(1H,t,J=5Hz),4.27(2H,t,J=7Hz),3.45(2H,q,J=6Hz),3.24(2H,q,J=6Hz),3.06(2H,t,J=7Hz)。
N−(4−ヒドロキシベンゾイル)グリシンエチルエステル(J.Med.Chem.,(1999),42,1041−1052に記載の化合物、663mg,2.97mmol)と、2−(4−クロロフェニル)エタノール(447μL,3.30mmol)のトルエン(12mL)溶液に(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(1.31g,4.89mmol)を加えた。100℃にて4時間攪拌後、酢酸エチルを加え、水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→ヘキサン:酢酸エチル,4:1−3:1−酢酸エチル,V/V)で精製し粉状物質(1.23g)を得た。これを全量エタノール(12mL)に溶解し、2M水酸化リチウム水溶液(3.00mL,6.00mmol)を加えて60℃で30分攪拌した後、氷冷下10%塩酸(2.1mL)を加えた。生じた沈殿をろ取し、水とジイソプロピルエーテルで順次洗浄した後に、減圧乾燥することで861mgの標記化合物(粉状,収率:87%)を得た。
実施例78(78a)にて製造したN−{4−[2−(4−クロロフェニル)エトキシ]ベンゾイル}グリシン(267mg)と、4−(ジフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(111μL)を用いて、実施例1(1c)に記載された方法と同様に反応を行い、対応するオキサゾロン(333mg)を得た。このうち118mgを使用して、実施例1(1d)に記載された方法と同様に反応を行い、91mgの標記化合物(白色粉状)を得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.71(1H,brs),8.00(1H,brt,J=6Hz),7.92(2H,d,J=9Hz),7.56(2H,d,J=9Hz),7.35(4H,s),7.23(1H,t,J=74Hz),7.16(1H,s),7.11(2H,d,J=9Hz),7.02(2H,d,J=9Hz),4.62(1H,t,J=5Hz),4.26(2H,t,J=7Hz),3.43(2H,q,J=6Hz),3.22(2H,q,J=6Hz),3.05(2H,t,J=7Hz)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.76(1H,s),8.04(1H,brt,J=5Hz),7.92(2H,d,J=9Hz),7.61(2H,d,J=9Hz),7.35(4H,s),7.31(2H,d,J=9Hz),7.14(1H,s),7.02(2H,d,J=9Hz),4.62(1H,t,J=5Hz),4.26(2H,t,J=7Hz),3.43(2H,q,J=6Hz),3.22(2H,q,J=6Hz),3.06(2H,t,J=7Hz)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz,DMSO−d6)δppm:
9.69(1H,s),7.97−7.93(3H,m),7.41(2H,d,J=8Hz),7.38(4H,s),7.17(1H,s),7.05(2H,d,J=9Hz),7.01(2H,d,J=8Hz),4.63(1H,t,J=5Hz),4.28(2H,t,J=6Hz),3.44(2H,q,J=6Hz),3.23(2H,q,J=6Hz),3.07(2H,t,J=6Hz),1.89−1.84(1H,m),0.95−0.91(2H,m),0.67−0.64(2H,m)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.65(1H,brs),7.95(2H,d,J=9Hz),7.89(1H,brt,J=6Hz),7.47(2H,d,J=9Hz),7.36(4H,s),7.17(1H,s),7.03(2H,d,J=9Hz),6.97(2H,d,J=9Hz),4.62(1H,t,J=6Hz),4.26(2H,t,J=7Hz),3.81(1H,sept,J=3Hz),3.42(2H,q,J=6Hz),3.21(2H,q,J=6Hz),3.06(2H,t,J=7Hz),0.78−0.73(2H,m),0.63−0.59(2H,m)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.72(1H,brs),8.04(1H,brt,J=6Hz),7.91(2H,d,J=9Hz),7.50(2H,d,J=9Hz),7.37(2H,d,J=9Hz),7.35(4H,s),7.11(1H,s),7.02(2H,d,J=9Hz),4.63(1H,t,J=5Hz),4.26(2H,t,J=7Hz),3.43(2H,q,J=6Hz),3.21(2H,q,J=6Hz),3.06(2H,t,J=7Hz)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.64(1H,s),7.94(2H,d,J=9Hz),7.87(1H,brt,J=6Hz),7.45(2H,d,J=9Hz),7.36(4H,s),7.16(1H,s),7.02(2H,d,J=9Hz),6.85(2H,d,J=9Hz),4.61(1H,t,J=6Hz),4.27(2H,t,J=7Hz),3.99(2H,q,J=7Hz),3.42(2H,q,J=6Hz),3.21(2H,q,J=6Hz),3.06(2H,t,J=7Hz),1.28(3H,t,J=7Hz)。
4−ヒドロキシ安息香酸メチル(1.09g,7.14mmol)と2−(4−ブロモフェニル)エタノール(1.44g,7.14mmol)とトリフェニルホスフィン(2.06g,7.86mmol)をTHF(44mL)に溶解し、氷冷下攪拌しながらアゾジカルボン酸ジエチル(3.57mL,40%トルエン溶液,7.86mmol)を加えた。室温にて2日間攪拌後、反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル,19:1−9:1,V/V)にて精製し、1.75gの標記化合物(白色粉状,収率:73%)を得た。
7.95(2H,d,J=9Hz),7.42(2H,d,J=8Hz),7.14(2H,d,J=9Hz),6.87(2H,d,J=9Hz),4.19(2H,t,J=7Hz),3.87(3H,s),3.06(2H,t,J=7Hz)。
Tetrahedron Lett.,(2002),43,6987−6990に記載の方法に従ってシクロプロピル化反応を行った。ホウ酸シクロプロピル(298mg,3.46mmol)をトルエン(10mL)−水(0.54mL)混合溶媒に溶解し、実施例84(84a)にて製造した4−[2−(4−ブロモフェニル)エトキシ]安息香酸メチル(893mg,2.66mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(15%トルエン溶液,0.58mL,0.266mmol)、リン酸カリウム(2.16g,9.86mmol)、および、酢酸パラジウム(45mg,0.200mmol)を加え、100℃で2時間攪拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルを加え水(2回)と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル,9:1,V/V)にて精製し、対応するシクロプロピル体(544mg,1.84mmol)を得た。
12.68(1H,brs),7.86(2H,d,J=9Hz),7.19(2H,d,J=8Hz),7.01(2H,d,J=7Hz),6.99(2H,d,J=8Hz),4.22(2H,t,J=7Hz),2.99(2H,t,J=7Hz),1.88(1H,quint,J=4Hz),0.93−0.89(2H,m),0.64−0.60(2H,m)。
実施例84(84b)にて製造した4−[2−(4−シクロプロピルフェニル)エトキシ]安息香酸(444mg,1.57mmol)を用いて、実施例9(9b)に記載された方法と同様に反応を行い、492mgの標記化合物(白色粉状,収率:92%)を得た。
12.56(1H,brs),8.67(1H,brt,J=6Hz),7.82(2H,d,J=9Hz),7.20(2H,d,J=8Hz),7.01(2H,d,J=8Hz),7.00(2H,d,J=8Hz),4.21(2H,t,J=7Hz),3.88(2H,d,J=5Hz),2.99(2H,t,J=7Hz),1.88(1H,quint,J=5Hz),0.93−0.89(2H,m),0.65−0.61(2H,m)。
実施例84(84c)にて製造したN−{4−[2−(4−シクロプロピルフェニル)エトキシ]ベンゾイル}グリシン(150mg)と、実施例5にて製造した4−シクロプロピルベンズアルデヒド(68mg)を用いて、実施例9(9c)に記載された方法と同様に反応を行い、対応するオキサゾロン(100mg)を得た。このうち97mgを使用して、実施例9(9d)に記載された方法と同様に反応を行い、77mgの標記化合物(白色アモルファス)を得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.66(1H,brs),7.94−7.90(3H,m),7.39(2H,d,J=8Hz),7.19(2H,d,J=8Hz),7.14(1H,s),7.03−6.98(6H,m),4.61(1H,t,J=5Hz),4.23(2H,t,J=7Hz),3.42(2H,q,J=6Hz),3.21(2H,q,J=6Hz),3.00(2H,t,J=7Hz),1.91−1.83(2H,m),0.95−0.89(4H,m),0.67−0.61(4H,m)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.72(1H,brs),8.03(1H,t,J=6Hz),7.91(2H,d,J=9Hz),7.50(2H,d,J=9Hz),7.37(2H,d,J=9Hz),7.18(2H,d,J=8Hz),7.12(1H,s),7.01(2H,d,J=9Hz),7.00(2H,d,J=8Hz),4.62(1H,t,J=5Hz),4.22(2H,t,J=7Hz),3.43(2H,q,J=6Hz),3.22(2H,q,J=6Hz),3.00(2H,t,J=7Hz),1.91−1.84(1H,m),0.94−0.89(2H,m),0.65−0.61(2H,m)。
N−(4−ヒドロキシベンゾイル)グリシンエチルエステル(J.Med.Chem.,(1999),42,1041−1052に記載の化合物,666mg,2.98mmol)と、2−[3−(ジメチルアミノ)フェニル]エタノール(555mg,3.36mmol)を用いて、実施例78(78a)に記載された方法と同様に反応を行い、783mg(白色粉状,収率:77%)の標記化合物を得た。
実施例86(86a)にて製造したN−(4−{2−[3−(ジメチルアミノ)フェニル]エトキシ}ベンゾイル)グリシン(242mg)と、4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(110μL)を用いて、実施例1(1c)に記載された方法と同様に反応を行い、対応するオキサゾロン(245mg)を得た。これを全量使用して、実施例1(1d)に記載された方法と同様に反応を行い、192mgの標記化合物(白色アモルファス)を得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.76(1H,s),8.05(1H,brt,J=6Hz),7.92(2H,d,J=9Hz),7.62(2H,d,J=9Hz),7.31(2H,d,J=8Hz),7.14(1H,s),7.09(1H,t,J=8Hz),7.03(2H,d,J=9Hz),6.68(1H,brs),6.60(1H,d,=7Hz),6.57(1H,dd,J=8Hz,2Hz),4.62(1H,t,J=5Hz),4.25(2H,t,J=7Hz),3.44(2H,q,J=6Hz),3.22(2H,q,J=6Hz),2.98(2H,t,J=7Hz),2.88(6H,s)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz,DMSO−d6)δppm:
9.69(1H,s),7.97−7.93(3H,m),7.41(2H,d,J=8Hz),7.17(1H,s),7.12(1H,t,J=8Hz),7.05(2H,d,J=9Hz),7.02(2H,d,J=8Hz),6.70(1H,brs),6.63(1H,d,J=7Hz),6.60(1H,dd,J=8Hz,2Hz),4.62(1H,t,J=5Hz),4.27(2H,t,J=7Hz),3.43(2H,q,J=6Hz),3.22(2H,q,J=6Hz),3.00(2H,t,J=7Hz),2.89(6H,s),1.90−1.84(1H,m),0.95−0.91(2H,m),0.67−0.64(2H,m)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.72(1H,s),8.03(1H,brt,J=6Hz),7.91(2H,d,J=9Hz),7.50(2H,d,J=9Hz),7.37(2H,d,J=9Hz),7.11(1H,s),7.09(1H,t,J=7Hz),7.03(2H,d,J=9Hz),6.67(1H,brs),6.60(1H,d,J=7Hz),6.57(1H,dd,J=8Hz,2Hz),4.62(1H,t,J=6Hz),4.25(2H,t,J=7Hz),3.43(2H,q,J=6Hz),3.22(2H,q,J=6Hz),2.98(2H,t,J=7Hz),2.87(6H,s)。
4−(4−エチルフェノキシ)ベンズアルデヒド(J.Med.Chem.,(1996),39,3984−3997に記載の化合物,500mg,2.21mmol)を使用して、酸化反応(Tetrahedron,(1987),43,4767−4776に記載の方法)を行った。4−(4−エチルフェノキシ)ベンズアルデヒドのtert−ブタノール(3.6mL)−水(1.0mL)混合溶液に、2−メチル−2−ブテン(940μL,8.84mmol),リン酸二水素ナトリウム二水和物(338mg,2.16mmol),亜塩素酸ナトリウム(80%,875mg,7.74mmol)を加え室温にて攪拌した。1N塩酸にて反応を停止し、酢酸エチルにて抽出、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後に溶媒を留去し、622mgの4−(4−エチルフェノキシ)安息香酸(白色粉状,収率:定量的)を得た。これを全量使用して、実施例9(9b)と同様に反応を行い437mgの標記化合物(淡赤色粉状、収率:66%)を得た。
12.54(1H,brs),8.73(1H,brt,J=6Hz),7.85(2H,d,J=9Hz),7.25(2H,d,J=9Hz),7.01(2H,d,J=9Hz),6.97(2H,d,J=9Hz),3.90(2H,d,J=6Hz),2.61(2H,q,J=7Hz),1.19(3H,t,J=7Hz)。
実施例89(89a)にて製造したN−[4−(4−エチルフェノキシ)ベンゾイル]グリシン(200mg,0.668mmol)と無水酢酸(0.38mL,4.03mmol)の混合物を80℃で20分攪拌し、反応混合物に酢酸エチルを加えて室温まで冷却した。溶媒を留去した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル,3:1,V/V)にて精製し、2−[4−(4−エチルフェノキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−5(4H)−オン(120mg,0.427mmol)を得た。これを全量ベンゼン(0.9mL)に溶解し、4−イソプロポキシベンズアルデヒド(71mg,0.432mmol)とトリエチルアミン(24μL,0.172mmol)を加え、90℃にて2時間攪拌した。反応溶液に水を加え、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒で抽出した。有機層を集め飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に濃縮し、181mgの標記化合物(褐色油状,収率:99%)を得た。
8.13(2H,d,J=9Hz),8.08(2H,d,J=9Hz),7.22(2H,d,J=9Hz),7.15(1H,s),7.03(2H,d,J=9Hz),7.00(2H,d,J=9Hz),6.94(2H,d,J=9Hz),4.69−4.62(1H,m),2.67(2H,q,J=7Hz),1.38(6H,d,J=6Hz),1.27(3H,t,J=7Hz)。
実施例89(89b)にて製造した(4Z)−2−[4−(4−エチルフェノキシ)フェニル]−4−(4−イソプロポキシベンジリデン)−1,3−オキサゾール−5(4H)−オン(181mg,0.422mmol)を使用して、実施例9(9d)に記載された方法と同様に反応を行い、115mgの標記化合物(淡黄色アモルファス,収率:56%)を得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.73(1H,brs),8.00(2H,d,J=9Hz),7.89(1H,t,J=5Hz),7.46(2H,d,J=9Hz),7.27(2H,d,J=8Hz),7.18(1H,s),7.02(2H,d,J=9Hz),7.01(2H,d,J=8Hz),6.86(2H,d,J=9Hz),4.64−4.58(2H,m),3.43(2H,q,J=6Hz),3.22(2H,q,J=6Hz),2.62(2H,q,J=7Hz),1.23(6H,d,J=6Hz),1.20(3H,t,J=8Hz)。
実施例1(1a)にて製造したN−(4−ヒドロキシベンゾイル)グリシン tert−ブチルエステル(249mg,0.991mmol)と、4−フェニルブタン−1−オール(200μL,1.30mmol)を用いて、実施例1(1b)に記載された方法と同様に反応を行い、203mgの標記化合物(白色粉状,収率:63%)を得た。
実施例90(90a)にて製造したN−[4−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル]グリシン(203mg)と、4−イソプロポキシベンズアルデヒド(108μL)を用いて、実施例1(1c)に記載された方法と同様に反応を行い、対応するオキサゾロン(167mg)を得た。これを全量使用して、実施例1(1d)に記載された方法と同様に反応を行い、110mgの標記化合物(白色アモルファス)を得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.63(1H,s),7.94(2H,d,J=9Hz),7.86(1H,brt,J=6Hz),7.45(2H,d,J=9Hz),7.29−7.25(2H,m),7.21−7.14(4H,m),7.01(2H,d,J=9Hz),6.84(2H,d,J=9Hz),4.63−4.57(2H,m),4.07(2H,t,J=5Hz),3.42(2H,q,J=6Hz),3.21(2H,q,J=6Hz),2.65(2H,t,J=7Hz),1.77−1.71(4H,m),1.22(6H,d,J=6Hz)。
4−ベンジルオキシ安息香酸(2.29g,10.0mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に氷冷下、塩化オキザリル(4.0mL,45.9mmol)とDMF数滴を加え、ジクロロメタン(2.5mL)を追加した後、室温で2.5時間攪拌後、溶媒を留去した。得られた残渣をジクロロメタン(20mL)に溶解し、氷冷下グリシンメチルエステル塩酸塩(1.39g,11.1mmol)とN−エチル−N,N−ジイソプロピルアミン(4.4mL,25.2mmol)を加えた。室温で18時間攪拌後、水を加え反応を停止し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を集め濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル,3:4−0:1,V/V)にて精製し、N−[4−(ベンジルオキシ)ベンゾイル]グリシンメチルエステルを得た。このうち1.66gをメタノール(8mL)とTHF(8mL)の混合溶媒に溶解し、20%水酸化パラジウム−炭素(168mg)を加え、室温で水素雰囲気下4時間激しく攪拌した。反応混合物をセライトろ過後濃縮し、1.19gの標記化合物(白色粉状,収率:85%)を得た。
10.0(1H,s),8.65(1H,brt,J=6Hz),7.71(2H,d,J=9Hz),6.79(2H,d,J=9Hz),3.95(2H,d,J=6Hz),3.63(3H,s)。
実施例91(91a)にて製造したN−(4−ヒドロキシベンゾイル)グリシンメチルエステル(0.34g,1.63mmol)と3−フェニルプロパン−1−オール(0.23mL,1.70mmol)とトリフェニルホスフィン(457mg,1.74mmol)をTHF(6.5mL)に溶解し、氷冷下攪拌しながらアゾジカルボン酸ジエチル(0.88mL,40%トルエン溶液,1.76mmol)を加えた。室温にて3.5時間攪拌後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→ヘキサン:酢酸エチル,5:1−3:1−2:1−1:1,V/V)で精製し490mgの油状物質を得た。
12.6(1H,brs),8.67(1H,brt,J=6Hz),7.83(2H,d,J=9Hz),7.30−7.17(5H,m),7.01(2H,d,J=9Hz),4.03(2H,t,J=7Hz),3.90(2H,d,J=6Hz),2.75(2H,t,J=7Hz),2.06−2.01(2H,m)。
実施例91(91b)にて製造したN−[4−(3−フェニルプロポキシ)ベンゾイル]グリシン(227mg)と、4−イソプロポキシベンズアルデヒド(125μL)を用いて、実施例1(1c)に記載された方法と同様に反応を行い、対応するオキサゾロン(244mg)を得た。これを全量使用して、実施例1(1d)に記載された方法と同様に反応を行い、130mgの標記化合物(白色アモルファス)を得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.64(1H,s),7.95(2H,d,J=9Hz),7.86(1H,brt,J=5Hz),7.45(2H,d,J=9Hz),7.29−7.17(5H,m),7.16(1H,s),7.02(2H,d,J=9Hz),6.84(2H,d,J=9Hz),4.63−4.57(2H,m),4.04(2H,t,J=6Hz),3.42(2H,q,J=6Hz),3.21(2H,q,J=6Hz),2.75(2H,t,J=7Hz),2.08−2.01(2H,m),1.23(6H,d,J=6Hz)。
実施例1(1a)にて製造したN−(4−ヒドロキシベンゾイル)グリシン tert−ブチルエステル(250mg,0.995mmol)と、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルメタノール(J.Med.Chem.,(1989),32,1326−1334に記載の化合物,165mg,1.11mmol)を用いて、実施例1(1b)に記載された方法と同様に反応を行い、263mgの標記化合物(無色結晶,収率:85%)を得た。
実施例92(92a)にて製造したN−[4−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルメトキシ)ベンゾイル]グリシン(258mg)と、4−イソプロポキシベンズアルデヒド(138μL)を用いて、実施例1(1c)に記載された方法と同様に反応を行い、対応するオキサゾロン(279mg)を得た。これを全量使用して、実施例1(1d)に記載された方法と同様に反応を行い、130mgの標記化合物(白色アモルファス)を得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.68(1H,s),7.98(2H,d,J=9Hz),7.89(1H,brt,J=5Hz),7.47(2H,d,J=9Hz),7.26−7.24(2H,m),7.18(1H,s),7.15−7.12(2H,m),7.08(2H,d,J=9Hz),6.86(2H,d,J=9Hz),4.64−4.59(2H,m),4.08(2H,d,J=7Hz),3.43(2H,q,J=6Hz),3.22(2H,q,J=6Hz),3.11(2H,dd,J=16Hz,8Hz),2.94(1H,sept,J=7Hz),2.81(2H,dd,J=16Hz,7Hz),1.23(6H,d,J=6Hz)。
実施例1(1a)にて製造したN−(4−ヒドロキシベンゾイル)グリシン tert−ブチルエステル(157mg,0.625mmol)と、2−シクロペンタ−2−エン−1−イルエタノール(J.Org.Chem.,(2000),65,4241−4250に記載の化合物,85mg,0.75mmol)を用いて、実施例1(1b)に記載された方法と同様に反応を行い、128mgの標記化合物(白色粉状,収率:72%)を得た。
実施例93(93a)にて製造したN−[4−(2−シクロペンタ−2−エン−1−イルエトキシ)ベンゾイル]グリシン(128mg)と、4−イソプロポキシベンズアルデヒド(76mg)を用いて、実施例1(1c)に記載された方法と同様に反応を行い、対応するオキサゾロン(90mg)を得た。このうち、75mgを使用して、実施例1(1d)に記載された方法と同様に反応を行い、77mgの標記化合物(白色粉状)を得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.94(1H,brs),7.82(2H,d,J=9Hz),7.32(2H,d,J=9Hz),7.04(1H,s),6.91(2H,d,J=9Hz),6.83(1H,t,J=5Hz),6.80(2H,d,J=9Hz),5.80−5.76(1H,m),5.74−5.71(1H,m),4.52(1H,sept,J=6Hz),4.05(2H,t,J=6Hz),3.73(2H,t,J=5Hz),3.45(2H,q,J=5Hz),3.33(1H,brs),2.88(1H,brt,J=6Hz),2.43−2.26(2H,m),2.17−2.07(1H,m),1.92(1H,sept,J=7Hz),1.80(1H,sept,J=7Hz),1.54−1.45(1H,m),1.32(6H,d,J=6Hz)。
実施例1(1a)にて製造したN−(4−ヒドロキシベンゾイル)グリシン tert−ブチルエステル(247mg,0.983mmol)と、2−フェニルプロパン−1−オール(185μL,1.32mmol)を用いて、実施例1(1b)に記載された方法と同様に反応を行い、221mgの標記化合物(白色粉状,収率:72%)を得た。
実施例94(94a)にて製造したN−[4−(2−フェニルプロポキシ)ベンゾイル]グリシン(219mg)と、4−イソプロポキシベンズアルデヒド(121μL)を用いて、実施例1(1c)に記載された方法と同様に反応を行い、対応するオキサゾロン(185mg)を得た。これを全量使用して、実施例1(1d)に記載された方法と同様に反応を行い、134mgの標記化合物(白色アモルファス)を得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.63(1H,s),7.93(2H,d,J=9Hz),7.85(1H,brt,J=6Hz),7.44(2H,d,J=9Hz),7.35−7.29(4H,m),7.23−7.20(1H,m),7.15(1H,s),7.01(2H,d,J=9Hz),6.83(2H,d,J=9Hz),4.63−4.57(2H,m),4.21−4.10(2H,m),3.41(2H,q,J=6Hz),3.25−3.18(3H,m),1.33(3H,d,J=7Hz),1.22(6H,d,J=6Hz)。
実施例1(1a)にて製造したN−(4−ヒドロキシベンゾイル)グリシン tert−ブチルエステル(251mg,1.00mmol)と、4−シクロプロピルブタン−1−オール(J.Med.Chem.,(1998),41,1112−1123に記載の化合物、137mg,1.20mmol)を用いて、実施例1(1b)に記載された方法と同様に反応を行い、257mgの標記化合物(白色粉状,収率:88%)を得た。
実施例95(95a)にて製造したN−[4−(4−シクロプロピルブトキシ)ベンゾイル]グリシン(146mg)と、4−イソプロポキシベンズアルデヒド(86mg)を用いて、実施例1(1c)に記載された方法と同様に反応を行い、対応するオキサゾロン(94mg)を得た。これを全量使用して、実施例1(1d)に記載された方法と同様に反応を行い、55mgの標記化合物(白色粉状)を得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz,CDCl3)δppm:
8.14(1H,brs),7.81(2H,d,J=9Hz),7.30(2H,d,J=9Hz),6.99(1H,s),6.97(1H,t,J=5Hz),6.88(2H,d,J=9Hz),6.77(2H,d,J=9Hz),4.51(1H,sept,J=6Hz),3.98(2H,t,J=6Hz),3.68(2H,t,J=5Hz),3.40(2H,q,J=5Hz),1.88−1.77(2H,m),1.62−1.51(2H,m),1.31(6H,d,J=6Hz),1.32−1.26(2H,m),0.73−0.65(1H,m),0.45−0.41(2H,m),
0.05−0.02(2H,m)。
実施例1(1a)にて製造したN−(4−ヒドロキシベンゾイル)グリシン tert−ブチルエステル(251mg,1.00mmol)と、2−(2−ナフチル)エタノール(207mg,1.20mmol)を用いて、実施例1(1b)に記載された方法と同様に反応を行い、314mgの標記化合物(白色粉状,収率:90%)を得た。
実施例96(96a)にて製造したN−{4−[2−(2−ナフチル)エトキシ]ベンゾイル}グリシン(140mg)と、4−イソプロポキシベンズアルデヒド(69mg)を用いて、実施例1(1c)に記載された方法と同様に反応を行い、対応するオキサゾロン(108mg)を得た。このうち、81mgを使用して、実施例1(1d)に記載された方法と同様に反応を行い、57mgの標記化合物(白色粉状)を得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
8.03(1H,brs),7.82−7.75(5H,m),7.69(1H,s),7.47−7.37(3H,m),7.27(2H,d,J=9Hz),6.97(1H,s),6.88−6.86(3H,m),6.74(2H,d,J=9Hz),4.47(1H,sept,J=6Hz),4.26(2H,t,J=6Hz),3.67(2H,t,J=5Hz),3.39(2H,q,J=5Hz),3.25(2H,t,J=6Hz),1.28(6H,d,J=6Hz)。
実施例1(1a)にて製造したN−(4−ヒドロキシベンゾイル)グリシン tert−ブチルエステル(502mg,2.00mmol)と、2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エタノール(330μL,2.20mmol)を用いて、実施例1(1b)に記載された方法と同様に反応を行い、368mgの標記化合物(白色粉状,収率:80%)を得た。
実施例97(97a)にて製造したN−(4−{2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}ベンゾイル)グリシン(368mg)と、4−イソプロポキシベンズアルデヒド(174μL)を用いて、実施例1(1c)に記載された方法と同様に反応を行い、対応するオキサゾロン(338mg)を得た。これを全量使用して、実施例1(1d)に記載された方法と同様に反応を行い、311mgの標記化合物(白色アモルファス)を得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.68(1H,s),7.98(2H,d,J=7Hz),7.89(1H,brt,J=5Hz),7.74(1H,s),7.68(1H,d,J=7Hz),7.62−7.55(2H,m),7.47(2H,d,J=9Hz),7.18(1H,s),7.06(2H,d,J=8Hz),6.86(2H,d,J=8Hz),4.64−4.58(2H,m),4.34(2H,d,J=6Hz),3.43(2H,q,J=6Hz),3.24−3.17(4H,m),1.23(6H,d,J=6Hz)。
実施例1(1a)にて製造したN−(4−ヒドロキシベンゾイル)グリシン tert−ブチルエステル(231mg,0.919mmol)と、2−(2−フルオロフェニル)エタノール(137μL,1.02mmol)を用いて、実施例1(1b)に記載された方法と同様に反応を行い、214mgの標記化合物(白色粉状,収率:73%)を得た。
実施例98(98a)にて製造したN−{4−[2−(2−フルオロフェニル)エトキシ]ベンゾイル}グリシン(214mg)と、4−イソプロポキシベンズアルデヒド(118μL)を用いて、実施例1(1c)に記載された方法と同様に反応を行い、対応するオキサゾロン(232mg)を得た。これを全量使用して、実施例1(1d)に記載された方法と同様に反応を行い、168mgの標記化合物(白色アモルファス)を得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.68(1H,s),7.98(2H,d,J=8Hz),7.90(1H,brt,J=5Hz),7.48−7.42(3H,m),7.34−7.29(1H,m),7.22−7.16(3H,m),7.05(2H,d,J=8Hz),6.86(2H,d,J=8Hz),4.64−4.59(2H,m),4.29(2H,t,J=7Hz),3.43(2H,q,J=6Hz),3.22(2H,q,J=6Hz),3.11(2H,t,J=7Hz),1.23(6H,d,J=6Hz)。
実施例1(1a)にて製造したN−(4−ヒドロキシベンゾイル)グリシン tert−ブチルエステル(582mg,3.83mmol)と、4−(2−ヒドロキシエチル)ベンゾニトリル(592mg,4.02mmol)を用いて、実施例1(1b)に記載された方法と同様に反応を行い、226mgの標記化合物(白色粉状,収率:46%)を得た。
12.5(1H,s),8.65(1H,t,J=9Hz),7.80(2H,d,J=9Hz),7.77(2H,d,J=9Hz),7.53(2H,d,J=9Hz),6.98(2H,d,J=9Hz),4.29(2H,t,J=7Hz),3.87(2H,d,J=6Hz),3.15(2H,t,J=7Hz)。
実施例99(99a)にて製造したN−{4−[2−(4−シアノフェニル)エトキシ]ベンゾイル}グリシン(226mg)と、4−イソプロポキシベンズアルデヒド(121μL)を用いて、実施例1(1c)に記載された方法と同様に反応を行い、対応するオキサゾロン(217mg)を得た。これを全量使用して、実施例1(1d)に記載された方法と同様に反応を行い、128mgの標記化合物(白色アモルファス)を得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.65(1H,s),7.95(2H,d,J=9Hz),7.87(1H,brt,J=5Hz),7.78(2H,d,J=8Hz),7.55(2H,d,J=8Hz),7.44(2H,d,J=9Hz),7.16(1H,s),7.02(2H,d,J=9Hz),6.83(2H,d,J=9Hz),4.63−4.57(2H,m),4.32(2H,t,J=7Hz),3.42(2H,q,J=6Hz),3.21(2H,q,J=6Hz),3.16(2H,t,J=7Hz),1.22(6H,d,J=6Hz)。
実施例1(1a)にて製造したN−(4−ヒドロキシベンゾイル)グリシン tert−ブチルエステル(251mg,1.00mmol)と、文献(J.Med.Chem.,(2002),45,4321−4335)に記載の方法に従って製造した2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エタノール(209mg,1.10mmol)を用いて、実施例1(1b)に記載された方法と同様に反応を行い、278mgの標記化合物(白色粉状,収率:定量的)を得た。
実施例100(100a)にて製造したN−(4−{2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}ベンゾイル)グリシン(278mg)と、4−イソプロポキシベンズアルデヒド(130mg)を用いて、実施例1(1c)に記載された方法と同様に反応を行い、対応するオキサゾロン(180mg)を得た。これを全量使用して、実施例1(1d)に記載された方法と同様に反応を行い、28mgの標記化合物(白色アモルファス)を得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.79(3H,brd,J=9Hz),7.57(2H,d,J=8Hz),7.39(2H,d,J=8Hz),7.30(2H,d,J=9Hz),7.03(1H,s),6.89(2H,d,J=9Hz),6.78(2H,d,J=9Hz),6.72−6.68(1H,m),4.51(1H,sept,J=6Hz),4.23(2H,t,J=7Hz),3.74(2H,brs),3.46(2H,q,J=5Hz),3.17(3H,brt,J=7Hz),1.31(6H,d,J=6Hz)。
実施例1(1a)にて製造したN−(4−ヒドロキシベンゾイル)グリシン tert−ブチルエステル(275mg,1.09mmol)と、2−(4−メチルフェニル)エタノール(159μL,1.14mmol)を用いて、実施例1(1b)に記載された方法と同様に反応を行い、306mgの標記化合物(無色結晶,収率:90%)を得た。
実施例101(101a)にて製造したN−{4−[2−(4−メチルフェニル)エトキシ]ベンゾイル}グリシン(306mg)と、4−イソプロポキシベンズアルデヒド(176mg)を用いて、実施例1(1c)に記載された方法と同様に反応を行い、対応するオキサゾロン(335mg)を得た。これを全量使用して、実施例1(1d)に記載された方法と同様に反応を行い、300mgの標記化合物(淡黄色アモルファス)を得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.63(1H,brs),7.94(2H,d,J=9Hz),7.86(1H,brt,J=5Hz),7.44(2H,d,J=9Hz),7.20(2H,d,J=8Hz),7.15(1H,s),7.11(2H,d,J=8Hz),7.02(2H,d,J=9Hz),6.84(2H,d,J=9Hz),4.63−4.57(2H,m),4.24(2H,t,J=7Hz),3.42(2H,q,J=6Hz),3.21(2H,q,J=6Hz),3.01(2H,t,J=7Hz),2.27(3H,s),1.22(6H,d,J=6Hz)。
N−(4−ヒドロキシベンゾイル)グリシンエチルエステル(J.Med.Chem.,(1999),42,1041−1052に記載の化合物、397mg,2.20mmol)と、2−(4−イソプロポキシフェニル)エタノール(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,(1983),619−624に記載の化合物、447mg,2.00mmol)を用いて、実施例78(78a)に記載された方法と同様に反応を行い、636mgの標記化合物(白色粉状,収率:82%)を得た。
実施例102(102a)にて製造したN−{4−[2−(4−イソプロポキシフェニル)エトキシ]ベンゾイル}グリシン(228mg)と、4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(96μL)を用いて、実施例1(1c)に記載された方法と同様に反応を行い、対応するオキサゾロン(207mg)を得た。このうち204mgを使用して、実施例1(1d)に記載された方法と同様に反応を行い、171mgの標記化合物(白色アモルファス)を得た。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.76(1H,brs),8.05(1H,t,J=6Hz),7.92(2H,d,J=9Hz),7.62(2H,d,J=9Hz),7.31(2H,d,J=8Hz),7.20(2H,d,J=9Hz),7.14(1H,s),7.02(2H,d,J=9Hz),6.83(2H,d,J=9Hz),4.62(1H,t,J=5Hz),4.55(1H,sept,J=6Hz),4.22(2H,t,J=7Hz),3.44(2H,q,J=6Hz),3.22(2H,q,J=6Hz),2.98(2H,t,J=7Hz),1.24(6H,d,J=6Hz)。
実施例30(30a)にて製造したN−(4−イソブトキシベンゾイル)グリシン(5.00g)と、4−イソプロポキシベンズアルデヒド(3.59g)を用いて、実施例1(1c)に記載された方法と同様に反応を行い、対応するオキサゾロン(4.21g)を得た。このうち313mgを、33%臭化水素−酢酸溶液(5.0mL)に室温にて溶解し、0.5時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、析出した結晶をろ取、水洗、乾燥後、282mgの標記化合物(黄色粉状,収率:84%、4E体/4Z体=4.6/1混合物)を得た。
4E体:1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
8.18(2H,d,J=9Hz),7.99(2H,d,J=9Hz),7.45(1H,s),6.99(2H,d,J=9Hz),6.95(2H,d,J=9Hz),4.66(1H,quint,J=6Hz),3.80(2H,d,J=6Hz),2.12(1H,sept,J=6Hz),1.38(6H,d,J=5Hz),1.05(6H,d,J=7Hz)。
実施例103(103a)にて製造した2−(4−イソブトキシフェニル)−4−(4−イソプロポキシベンジリデン)−1,3−オキサゾール−5(4H)−オン(151mg,0.398mmol,4E体/4Z体=4.6/1混合物)のトルエン(2.0mL)溶液に2−アミノエタノール(50μL,0.828mmol)を加え、50℃にて15分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにより抽出した。有機層を集め、これを水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製し37mgの標記化合物(白色固体,収率:21%)を得た。[また標記化合物に対応するZ体53mg(白色固体,収率:30%)を得た。]
MS(FAB)m/z:441[M+H]+;
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
8.50(1H,s),7.91(1H,s),7.82(2H,d,J=9Hz),7.27(2H,d,J=9Hz),6.94(2H,d,J=9Hz),6.88(2H,d,J=9Hz),6.17(1H,brt,J=6Hz),4.56(1H,sept,J=6Hz),3.77(2H,d,J=7Hz),3.61(2H,t,J=5Hz),3.36(2H,q,J=5Hz),2.11(1H,sept,J=7Hz),1.35(6H,d,J=6Hz),1.04(6H,d,J=7Hz)。
(実施例104)4−(シクロプロピルメトキシ)−N−{(Z)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}ベンズアミド(例示化合物番号1−440)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.77(1H,brs),8.06(1H,t,J=6Hz),7.93(2H,d,J=9Hz),7.63(2H,d,J=9Hz),7.33(2H,d,J=9Hz),7.16(1H,s),7.02(2H,d,J=9Hz),4.63(1H,t,J=6Hz),3.90(2H,d,J=7Hz),3.45(2H,q,J=6Hz),3.23(2H,q,J=6Hz),1.28−1.21(1H,m),0.61−0.57(2H,m),0.36−0.32(2H,m)。
(実施例105)N−{(Z)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}−4−[(1−メチルシクロプロピル)メトキシ]ベンズアミド(例示化合物番号1−443)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.77(1H,brs),8.06(1H,t,J=6Hz),7.93(2H,d,J=9Hz),7.63(2H,d,J=9Hz),7.33(2H,d,J=9Hz),7.15(1H,s),7.02(2H,d,J=9Hz),4.63(1H,t,J=6Hz),3.84(2H,s),3.45(2H,q,J=6Hz),3.23(2H,q,J=6Hz),1.19(3H,s),0.55−0.53(2H,m),0.42−0.40(2H,m)。
(実施例106)N−{(Z)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}−4−イソプロポキシベンズアミド(例示化合物番号1−415)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.77(1H,brs),8.05(1H,t,J=6Hz),7.93(2H,d,J=9Hz),7.64(2H,d,J=9Hz),7.34(2H,d,J=9Hz),7.16(1H,s),7.01(2H,d,J=9Hz),4.74(1H,sept,J=6Hz),4.63(1H,t,J=6Hz),3.44(2H,q,J=6Hz),3.23(2H,q,J=6Hz),1.29(6H,d,J=6Hz)。
(実施例107)N−{(Z)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)ベンズアミド(例示化合物番号1−506)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.79(1H,brs),8.06(1H,t,J=6Hz),7.95(2H,d,J=9Hz),7.64(2H,d,J=9Hz),7.33(2H,d,J=9Hz),7.19(1H,s),7.05(2H,d,J=9Hz),4.63(1H,t,J=6Hz),4.13(2H,t,J=6Hz),3.45(2H,q,J=6Hz),3.23(2H,q,J=6Hz),2.56−2.38(2H,m),2.00−1.93(2H,m)。
(実施例108)N−{(Z)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}−4−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ベンズアミド(例示化合物番号1−277)
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz,DMSO−d6)δppm:
9.82(1H,brs),8.08(1H,t,J=6Hz),7.97(2H,d,J=9Hz),7.64(2H,d,J=9Hz),7.34(2H,d,J=9Hz),7.17(1H,s),7.08(2H,d,J=9Hz),4.64(1H,t,J=6Hz),4.30(2H,t,J=6Hz),3.45(2H,q,J=6Hz),3.23(2H,q,J=6Hz),2.87−2.78(2H,m)。
(実施例109)N−((Z)−2−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)−4−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ベンズアミド
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.83(1H,s),8.26(1H,t,J=5Hz),7.90(2H,d,J=9Hz),7.71(2H,d,J=9Hz),7.54(1H,d,J=8Hz),7.07(2H,d,J=9Hz),7.06(1H,s),4.65(1H,t,J=5Hz),4.29(2H,t,J=6Hz),3.46(2H,q,J=6Hz),3.25(2H,q,J=6Hz),2.88−2.77(2H,m)。
(実施例110)N−((Z)−2−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)−4−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ベンズアミド
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.90(1H,s),8.23(1H,t,J=6Hz),7.95(2H,d,J=9Hz),7.76(1H,t,J=8Hz),7.59(1H,d,J=13Hz),7.52(1H,d,J=8Hz),7.14(1H,s),7.09(2H,d,J=9Hz),4.65(1H,t,J=6Hz),4.30(2H,t,J=6Hz),3.45(2H,q,J=6Hz),3.24(2H,q,J=6Hz),2.89−2.77(2H,m)。
(実施例111)N−{(Z)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−ビニル}−4−プロポキシベンズアミド
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.79(1H,s),8.07(1H,t,J=6Hz),7.95(2H,d,J=9Hz),7.64(2H,d,J=9Hz),7.34(2H,d,J=9Hz),7.16(1H,s),7.03(2H,d,J=9Hz),4.64(1H,t,J=6Hz),4.02(2H,t,J=6Hz),3.44(2H,q,J=6Hz),3.23(2H,q,J=6Hz),1.80−1.71(2H,m),0.99(3H,t,J=7Hz)。
(実施例112)N−{(Z)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンズアミド(例示化合物番号1−519)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.96(1H,brs),8.12(1H,t,J=6Hz),8.06(2H,d,J=9Hz),7.80(2H,d,J=9Hz),7.66(2H,d,J=9Hz),7.35(2H,d,J=9Hz),7.26−7.19(5H,m),4.64(1H,t,J=6Hz),3.45(2H,q,J=6Hz),3.24(2H,q,J=6Hz)。
(実施例113)4−(4−クロロフェノキシ)−N−{(Z)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}ベンズアミド
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:
9.91(1H,brs),8.09(1H,t,J=6Hz),8.02(2H,d,J=9Hz),7.65(2H,d,J=9Hz),7.50(2H,d,J=9Hz),7.35(2H,d,J=9Hz),7.18(1H,s),7.13(2H,d,J=9Hz),7.11(2H,d,J=9Hz),4.63(1H,t,J=6Hz),3.45(2H,q,J=6Hz),3.23(2H,q,J=6Hz)。
(実施例114)N−{(Z)−1−{[(2,2−ジフルオロエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}−4−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ベンズアミド
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz,DMSO−d6)δppm:
9.89(1H,s),8.53(1H,t,J=6Hz),7.98(2H,d,J=9Hz),7.67(2H,d,J=9Hz),7.36(2H,d,J=9Hz),7.20(1H,s),7.09(2H,d,J=9Hz),6.03(1H,tt,J=56Hz,4Hz),4.30(2H,t,J=6Hz),3.59−3.51(2H,m),2.87−2.78(2H,m)。
生体における血液中のカルシウム濃度は、腸管からの吸収と尿中への排泄および骨組織における溶出(骨吸収)と吸着(骨形成)によって厳密に制御され一定に保たれている。骨吸収と骨形成の盛んな幼若ラットにおいて骨吸収を強力に抑制すると、有意な血液中カルシウム濃度の低下が認められる。本発明の化合物を投与した幼若ラットの血液中カルシウム濃度の低下を指標に、骨吸収の抑制作用を評価した。
関節リウマチにおいては関節炎による腫れや痛みばかりではなく、顕著な骨吸収の亢進による全身性の骨量減少や関節破壊が認められる。ヒトの関節リウマチに類似した関節炎を発症するラットアジュバント関節炎モデルを用い、関節炎による骨密度減少および足蹠体積増加に対する本発明の化合物の効果を評価した。
足蹠浮腫抑制率(%)=(1−([被験化合物投与群の足蹠体積]−[正常対照群の足蹠体積])/[対照群の足蹠体積]−[正常対照群の足蹠体積]))×100
Claims (15)
- 一般式(I’)
R5は、イソブチルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、2−シクロプロピルエトキシ基、1−メチルシクロプロピルメトキシ基、3、3、3−トリフルオロプロピルオキシ基、4、4、4−トリフルオロブチルオキシ基、2−フェニルエトキシ基、2−(4−メトキシフェニル)エトキシ基、2−(3−メトキシフェニル)エトキシ基、2−(4−クロロフェニル)エトキシ基、2−(4−(N、N−ジメチルアミノ)フェニル)エトキシ基、4−クロロフェノキシ基又は4−トリフルオロメチルフェノキシ基、
R6は、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロアルキル基、C3−C6シクロアルキル基、C1−C6アルコキシ基、C3−C6シクロアルキルオキシ基、C1−C6ハロアルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基及び5員環乃至10員環ヘテロアリール基からなる群より選択されるいずれか1つの基であり、
R7は、C1−C6ハロアルキル基、置換基群βから選択される基で置換されているC1−C6アルキル基又は脂肪族アシル基で保護されていてもよいC1−C6ヒドロキシアルキル基を示し、
置換基群βは、水酸基、カルボキシル基、C1−C6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、シアノ基、アミノ基、アセタミド基、N−C6−C10アリールアセタミド基、C1−C6アルコキシカルボニルアミド基、ウレア基、置換基群γから選択される基で置換されていてもよいC3−C10シクロアルキル基、C3−C6シクロアルケニル基、3員環乃至6員環ヘテロシクリル基、置換基群γから選択される基で置換されていてもよいC6−C10アリール基、置換基群γから選択される基で置換されていてもよい5員環乃至10員環ヘテロアリール基、C1−C6アルコキシ基、置換基群γから選択される基で置換されていてもよいC6−C10アリールオキシ基及びC3−C10シクロアルキルオキシ基からなる群を示し、
置換基群γは、水酸基、シアノ基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、C1−C6ジアルキルアミノ基、C2−C6環状アミノ基、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロアルキル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキレンジオキシ基及びフェニル基からなる群を示す。]を有する化合物又はその薬理上許容される塩。 - R6が、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、イソプロピルオキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2、2、2−トリフルオロエトキシ基、2、2−ジフルオロエトキシ基、シクロプロピルオキシ基、エトキシ基、メチルチオ基又は1H−ピロール−1−イル基である、請求項1に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
- R6が、エトキシ基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、シクロプロピルオキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基又は2、2−ジフルオロエトキシ基である、請求項1に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
- R7が、C2−C3ハロアルキル基、脂肪族アシル基で保護されていてもよいC2−C3ヒドロキシアルキル基又は1−ヒドロキシシクロプロピルで置換されたC1−C3アルキル基である、請求項1乃至請求項3から選択されるいずれか1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
- R7が、2−フルオロエチル基、2,2−ジフルオロエチル基、2−ヒドロキシエチル基、2−ヒドロキシプロピル基、1−ヒドロキシシクロプロピルメチル基又は2−アセトキシエチル基である、請求項1乃至請求項3から選択されるいずれか1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
- 下記から選択される化合物又はその薬理上許容される塩:
4−(2−シクロプロピルエトキシ)−N−(2−(4−エトキシフェニル)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)ベンズアミド、
4−(2−シクロプロピルエトキシ)−N−(2−[4−(シクロプロピルオキシ)フェニル]−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)ベンズアミド、
4−(2−シクロプロピルエトキシ)−N−(2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)ベンズアミド、
4−(2−シクロプロピルエトキシ)−N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}ベンズアミド、
4−(2−シクロプロピルエトキシ)−N−(2−[4−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル]−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)ベンズアミド、
4−(2−シクロプロピルエトキシ)−N−(2−(4−シクロプロピルフェニル)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)ベンズアミド、
酢酸 2−{[(2Z)−2−{[4−(2−シクロプロピルエトキシ)ベンゾイル]アミノ}−3−(4−シクロプロピルフェニル)プロペ−2−ノイル]アミノ}エチル、
コハク酸 2−{[(2Z)−2−{[4−(2−シクロプロピルエトキシ)ベンゾイル]アミノ}−3−(4−シクロプロピルフェニル)プロペ−2−ノイル]アミノ}エチル、
4−(2−シクロプロピルエトキシ)−N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ビニル}ベンズアミド、
4−(2−シクロプロピルエトキシ)−N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(1H−ピロール−1−イル)フェニル]ビニル}ベンズアミド、
N−(2−(4−クロロフェニル)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)−4−(2−シクロプロピルエトキシ)ベンズアミド、
N−[1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−(4−イソプロポキシフェニル)ビニル]−4−[2−(4−メトキシフェニル)エトキシ]ベンズアミド、
N−(2−[4−(シクロプロピルオキシ)フェニル]−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)−4−[2−(4−メトキシフェニル)エトキシ]ベンズアミド、
N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}−4−[2−(4−メトキシフェニル)エトキシ]ベンズアミド、
N−(2−(4−シクロプロピルフェニル)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)−4−[2−(4−メトキシフェニル)エトキシ]ベンズアミド、
N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(メチルチオ)フェニル]ビニル}−4−[2−(4−メトキシフェニル)エトキシ]ベンズアミド、
N−(2−(4−クロロフェニル)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)−4−[2−(4−メトキシフェニル)エトキシ]ベンズアミド、
4−{2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]エトキシ}−N−[1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−(4−イソプロポキシフェニル)ビニル]ベンズアミド、
4−{2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]エトキシ}−N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}ベンズアミド、
N−(2−(4−シクロプロピルフェニル)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)−4−{2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]エトキシ}ベンズアミド、
4−[2−(4−クロロフェニル)エトキシ]−N−(2−(4−エトキシフェニル)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)ベンズアミド、
4−[2−(4−クロロフェニル)エトキシ]−N−(2−[4−(シクロプロピルオキシ)フェニル]−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)ベンズアミド、
4−[2−(4−クロロフェニル)エトキシ]−N−(2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)ベンズアミド、
4−[2−(4−クロロフェニル)エトキシ]−N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}ベンズアミド、
4−[2−(4−クロロフェニル)エトキシ]−N−(2−(4−シクロプロピルフェニル)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)ベンズアミド、
4−[2−(4−クロロフェニル)エトキシ]−N−(2−(4−クロロフェニル)−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)ベンズアミド、
4−(シクロプロピルメトキシ)−N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}ベンズアミド、
4−(シクロプロピルメトキシ)−N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ビニル}ベンズアミド、
N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)ベンズアミド、
N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ビニル}−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)ベンズアミド、
N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}−4−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ベンズアミド、
N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ビニル}−4−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ベンズアミド、
N−{1−{[(2,2−ジフルオロエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}−4−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ベンズアミド
N−{1−({[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}カルボニル)−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}−4−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ベンズアミド、
N−(2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビニル)−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンズアミド、
N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンズアミド、
N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ビニル}−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンズアミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}ベンズアミド及び
4−(4−クロロフェノキシ)−N−{1−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ビニル}ベンズアミド。 - 一般式(I’)のアクリルアミド部分の位置に関する化学構造がZである、請求項1乃至請求項6から選択されるいずれか1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1乃至請求項7から選択されるいずれか1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- 骨吸収抑制剤である、請求項8に記載された組成物。
- 血液中カルシウム濃度を低下させるために用いられる、請求項8に記載された組成物。
- 骨重量減少を抑制するために用いられる、請求項8に記載された組成物。
- 骨代謝を改善するために用いられる、請求項8に記載された組成物。
- 骨代謝に関連する疾患を予防又は治療するために用いられる、請求項8に記載された組成物。
- 骨代謝に関連する疾患が、骨粗鬆症である、請求項13に記載された組成物。
- 骨代謝に関連する疾患が、高カルシウム血症である、請求項13に記載された組成物。
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