KR101250147B1 - 치환 아크릴아미드 유도체 및 그것을 함유하는 의약 조성물 - Google Patents

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Abstract

일반식 (Ⅰ)
[화학식 1]
Figure 112007080562619-pct00322
[상기 식 중, R1 은, 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴기 등, R2 는, 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴기 등, X 는, 수산기, C1-C6 알콕시기 등을 나타낸다] 를 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.

Description

치환 아크릴아미드 유도체 및 그것을 함유하는 의약 조성물{SUBSTITUTED ACRYLAMIDE DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME}
본 발명은, 우수한 항골다공증 작용, 항염증 작용, 항관절 류머티즘 작용, 항고칼슘혈증 작용 등을 갖는 의약으로서 유용한 아미드 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염에 관한 것이다.
지금까지, 일반식 (a)
[화학식 1]
Figure 112007080562619-pct00001
를 갖는 화합물로는 이하에 나타내는 문헌이 알려져 있다.
특허 문헌 1 에는, 예를 들어 이하에 나타내는 화합물이 개시되고, 이들이 항바이러스제로서 유용하다고 나타나 있다.
[화학식 2]
Figure 112007080562619-pct00002
특허 문헌 2 에는, 예를 들어 이하에 나타내는 화합물이 개시되고, 이들이 알츠하이머병의 치료제로서 유용하다고 나타나 있다.
[화학식 3]
Figure 112007080562619-pct00003
특허 문헌 3 에는, 예를 들어 이하에 나타내는 화합물이 개시되고, Rev 저해성 화합물의 합성 방법 및 그 스크리닝 방법이 기재되어 있다.
[화학식 4]
Figure 112007080562619-pct00004
특허 문헌 4 에는, 예를 들어 이하에 나타내는 화합물이 개시되고, 이들이 항고혈압 작용에 유용하다고 나타나 있다.
[화학식 5]
Figure 112007080562619-pct00005
그러나, 상기 특허 문헌 1 내지 4 는, 모두 골대사에 관련된 질환이나 염증에 대한 작용에 대해서는 언급하고 있지 않아 본 발명과는 그 용도가 전혀 다르다. 또한, 이하에 나타낸 화합물은, 그 구조만이 지금까지 알려져 있지만, 그 용도에 대해서는 전혀 알려져 있지 않다.
[화학식 6]
Figure 112007080562619-pct00006
일반적으로, 정상적인 골대사는, 파골세포에 의한 골흡수와 골아세포에 의한 골형성이 평형 상태에 있어 항상성이 유지되어 있다. 이 골흡수와 골형성의 평형 상태가 한쪽으로 치우친 경우, 골대사에 관련된 질병에 걸리는 것으로 생각되고 있다. 뼈는 생체내 칼슘의 약 99% 를 유지하여, 골형성과 골흡수에 의한 혈중 칼슘 농도의 항상성 유지에 중요한 역할을 하고 있으며, 골흡수 과정에서 주된 기능을 담당하는 파골세포가 이상적으로 형성 또는 활성화되면 골흡수가 촉진되어 혈중 칼슘 농도가 상승하여 고칼슘혈증 등의 골대사에 관련된 질병을 일으킨다.
암이 뼈에 전이되면 사이토카인류의 분비가 이상해져 고칼슘혈증을 나타내는 것으로 알려져 있지만, 이 과정에서도 파골세포에 의한 골흡수 촉진이 혈중 칼슘 농도의 상승을 야기하고 있다 (비특허 문헌 1). 암성 고칼슘혈증을 수반하는 암환자의 예후는 대체로 불량하다.
또한, 만성 관절 류머티즘이나 변형성 관절증 등에 있어서는, 파골세포의 이상적인 형성 또는 활성화가 뼈나 관절에 보이는 여러 가지 증상의 주요한 원인의 하나로서 알려져 있다 (비특허 문헌 2). 만성 관절 류머티즘이나 변형성 관절증 등은 심한 통증을 수반하므로 환자의 생활에 현저한 불이익을 가져온다.
또한, 폐경 후의 여성 호르몬 분비 저하나 나이를 먹음에 따라 골흡수와 골형성의 평형이 골흡수측으로 계속적으로 치우친 경우, 골밀도가 저하되어 골다공증을 발증시키는데, 이 때에도 골흡수를 담당하는 것은 파골세포이다.
골다공증의 위험성이 높은 노령 환자가 골절된 경우에는 계속 누워 있게 될 가능성이 높아 사회적인 과제로 되어 있다 (비특허 문헌 3).
종래, 이들 병태에 대해서는 에스트로겐 등의 호르몬 보충 요법이나 파골세포의 활동을 억제하는 비스포스포네이트류 및 칼시토닌류 등의 치료제가 사용되어 왔는데 (비특허 문헌 4), 이들 기존의 약제는 모두 고칼슘혈증 또는 골대사에 관련된 질환의 근본적인 치료를 실시하는 데 충분한 약제라고는 하기 어려워 치료 효과가 높은 약제의 개발이 요구되고 있다.
특허 문헌 1 : 국제공개 제2004/002977호 팜플렛
특허 문헌 2 : 국제공개 제00/24392호 팜플렛
특허 문헌 3 : 일본 공표특허공보 2001-506965호
특허 문헌 4 : 영국 특허 제1,113,569호 명세서
비특허 문헌 1 : 보디 (Jean-Jacques Body), 「CANCER Supplement」, 2000 년, 88 권, p.3054
비특허 문헌 2 : 로마스 등 (E. Romas, et. al.,), 「Bone」, 2002 년, 30 권, p.340
비특허 문헌 3 : 포트렐 등 (Bruno Fautrel, et. al.,), 「Current Opinion in Rheumatology」, 2002 년, 14 권, p.121
비특허 문헌 4 : 이크발 등 (Mohammad M. Iqbal, et. al.,), 「Missouri Medicine」, 2002 년, 99 권, p.19
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
본 발명의 과제는, 골다공증, 염증, 관절 류머티즘, 고칼슘혈증 등의 개선제, 예방제 또는 치료제로서 우수한 의약을 제공하는 것이다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자들은, 우수한 혈액 중 칼슘 농도 저하 작용 및 골량 감소 억제 작용을 갖는 의약에 대해서 예의 연구한 결과, 본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 (이하, 본 발명의 화합물이라고 약기하는 경우가 있다) 을 함유하는 의약이, 독성이 낮고, 우수한 골흡수 억제 작용과 그것에서 기인하는 혈액 중 칼슘 농도 저하 작용 및 골량 감소 억제 작용을 가지며, 골다공증, 고칼슘혈증, 암의 골전이, 치주병, 골패젯병, 변형성 관절증 등의 골대사에 관련된 질환을 예방 또는 치료하기 위해 유용한 것을 찾아내어 본 발명을 완성하였다. 이하에 본 발명을 설명한다.
본 발명은,
(1) 일반식 (Ⅰ)
[화학식 7]
Figure 112007080562619-pct00007
[상기 식 중,
R1 은, 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴기 또는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 5 원자 고리 내지 10 원자 고리 헤테로아릴기를 나타내고,
R2 는, 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴기, 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 5 원자 고리 내지 10 원자 고리 헤테로아릴기 또는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3 원자 고리 내지 6 원자 고리 헤테로시클릴기를 나타내고,
X 는, 수산기, C1-C6 알콕시기, 수산기로 치환된 C1-C6 알콕시기 또는 식 N(R3)R4 를 갖는 기 (식 중, R3 은, 수소 원자, C1-C6 할로알킬기, 수산기의 보호기로 보호되어 있어도 되는 C1-C6 히드록시알킬기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C3-C10 시클로알킬기, 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴기 또는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 5 원자 고리 내지 10 원자 고리 헤테로아릴기를 나타내고, R4 는, 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내거나, 또는, R3 및 R4 는, R3 및 R4 가 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3 원자 고리 내지 6 원자 고리 헤테로시클릴기를 형성한다) 를 나타내고,
치환기군 α 는, 수산기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, C1-C6 디알킬아미노기, C3-C6 고리형 알킬아미노기, 아세트아미드기, 할로겐 원자, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C3-C10 시클로알킬기, 3 원자 고리 내지 6 원자 고리 헤테로시클릴기, C3-C6 시클로알케닐기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 5 원자 고리 내지 10 원자 고리 헤테로아릴기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시 C1-C6 알콕시기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알케닐옥시기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알키닐옥시기, C3-C10 시클로알킬옥시기, 3 원자 고리 내지 6 원자 고리 헤테로시크릴옥시기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴옥시기, C1-C6 알킬렌옥시기, C1-C6 알킬렌디옥시기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬티오기, C1-C6 할로알킬티오기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬술포닐기, C1-C6 할로알킬술포닐기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬카르보닐기, C1-C6 할로알킬카르보닐기 및 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴카르보닐기로 이루어지는 군을 나타내고,
치환기군 β 는, 수산기, 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 시아노기, 아미노기, 아세트아미드기, N-C6-C10 아릴아세트아미드기, C1-C6 알콕시카르보닐아미드기, 우레아기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C3-C10 시클로알킬기, C3-C6 시클로알케닐기, 3 원자 고리 내지 6 원자 고리 헤테로시클릴기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 5 원자 고리 내지 10 원자 고리 헤테로아릴기, C1-C6 알콕시기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴옥시기 및 C3-C10 시클로알킬옥시기로 이루어지는 군을 나타내고,
치환기군 γ 는, 수산기, 시아노기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, C1-C6 디알킬아미노기, C2-C6 고리형 아미노기, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C3-C10 시클로알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알콕시기, C3-C10 시클로알킬옥시기, C1-C6 알킬렌디옥시기 및 페닐기로 이루어지는 군을 나타낸다] 를 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 골흡수 억제제인 의약 조성물을 포함한다.
상기 조성물로서 바람직한 조성물은,
(2) R1 이, 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 또는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 피리딜기인 (1) 에 기재된 조성물,
(3) R1 이, 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기인 (1) 에 기재된 조성물,
(4) R1 이, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴옥시기 및 C1-C6 할로알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나의 기에 의해 치환된 페닐기인 (1) 에 기재된 조성물,
(5) R1 이, 4-이소부틸옥시페닐기, 4-(시클로프로필메톡시)페닐기, 4-(2-시클로프로필에톡시)페닐기, 4-(1-메틸시클로프로필메톡시)페닐기, 4-(3,3,3-트리플루오로프로필옥시)페닐기, 4-(4,4,4-트리플루오로부틸옥시)페닐기, 4-(2-페닐에톡시)페닐기, 4-(2-(4-메톡시페닐)에톡시)페닐기, 4-(2-(3-메톡시페닐)에톡시)페닐기, 4-(2-(4-클로로페닐)에톡시)페닐기, 4-(2-(4-(N,N-디메틸아미노)페닐)에톡시)페닐기, 4-(4-클로로페녹시)페닐기 또는 4-(4-트리플루오로메틸페녹시)페닐기인 (1) 에 기재된 조성물,
(6) R2 가, 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴기인 (1) 내지 (5) 에서 선택되는 어느 1 항에 기재된 조성물,
(7) R2 가, 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기인 (1) 내지 (5) 에서 선택되는 어느 1 항에 기재된 조성물,
(8) R2 가, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C3-C6 시클로알킬기, C1-C6 알콕시기, C3-C6 시클로알킬옥시기, C1-C6 할로알콕시기, C1-C6 알킬티오기 및 5 원자 고리 내지 10 원자 고리 헤테로아릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나의 기로 치환된 페닐기인 (1) 내지 (5) 에서 선택되는 어느 1 항에 기재된 조성물,
(9) R2 가, 4-플루오로페닐기, 4-클로로페닐기, 4-트리플루오로메틸페닐기, 4-이소프로필페닐기, 4-시클로프로필페닐기, 4-이소프로필옥시페닐기, 4-디플루오로메톡시페닐기, 4-트리플루오로메톡시페닐기, 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐기, 4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐기, 4-시클로프로필옥시페닐기, 4-에톡시페닐기, 4-메틸티오페닐기 또는 4-(1H-피롤-1-일)페닐기인 (1) 내지 (5) 에서 선택되는 어느 1 항에 기재된 조성물,
(10) X 가, 식 N(R3)R4 를 갖는 기 (식 중, R3 은, C1-C6 할로알킬기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기 또는 수산기의 보호기로 보호되어 있어도 되는 C1-C6 히드록시알킬기를 나타내고, R4 는, 수소 원자를 나타낸다) 인 (1) 내지 (9) 에서 선택되는 어느 1 항에 기재된 조성물,
(11) X 가, 식 N(R3)R4 를 갖는 기 (식 중, R3 은, C2-C3 할로알킬기, 수산기의 보호기로 보호되어 있어도 되는 C2-C3 히드록시알킬기 또는 1-히드록시시클로프로필로 치환된 C1-C3 알킬기를 나타내고, R4 는, 수소 원자를 나타낸다) 인 (1) 내지 (9) 에서 선택되는 어느 1 항에 기재된 조성물,
(12) X 가, 2-플루오로에틸아미노기, 2,2-디플루오로에틸아미노기, 2-히드록시에틸아미노기, 1-(2-히드록시프로필)아미노기, 1-히드록시시클로프로필메틸아미노기, 2-아세톡시에틸아미노기, 2-(모르폴린-4-일아세톡시)에틸아미노기 또는 2-(3-카르복시프로피오닐옥시)에틸아미노기인 (1) 내지 (9) 에서 선택되는 어느 1 항에 기재된 조성물 및
(13) 일반식 (Ⅰ) 에 있어서의, 아크릴아미드 부분의 위치에 관한 화학 구조가 Z 인 (1) 내지 (12) 에서 선택되는 어느 1 항에 기재된 조성물이다.
또한, 본 발명은,
(14) 일반식 (Ⅰ')
[화학식 8]
Figure 112007080562619-pct00008
[상기 식 중,
R5 및 R6 은, 각각 독립적으로 벤젠 고리 상의 치환기이며 치환기군 α 에서 선택되는 기이고,
R7 은, 수소 원자, C1-C6 할로알킬기, 수산기의 보호기로 보호되어 있어도 되는 C1-C6 히드록시알킬기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴기 또는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C3-C10 시클로알킬기를 나타내고,
m 은, 1 내지 3 의 정수를 나타내고,
n 은, 1 내지 3 의 정수를 나타내고,
벤젠 고리 상의 숫자는, 치환 위치 번호를 나타내고,
치환기군 α 는, 수산기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, C1-C6 디알킬아미노기, C3-C6 고리형 알킬아미노기, 아세트아미드기, 할로겐 원자, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C3-C10 시클로알킬기, 3 원자 고리 내지 6 원자 고리 헤테로시클릴기, C3-C6 시클로알케닐기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 5 원자 고리 내지 10 원자 고리 헤테로아릴기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시 C1-C6 알콕시기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알케닐옥시기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알키닐옥시기, C3-C10 시클로알킬옥시기, 3 원자 고리 내지 6 원자 고리 헤테로시크릴옥시기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴옥시기, C1-C6 알킬렌옥시기, C1-C6 알킬렌디옥시기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬티오기, C1-C6 할로알킬티오기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬술포닐기, C1-C6 할로알킬술포닐기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬카르보닐기, C1-C6 할로알킬카르보닐기 및 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴카르보닐기로 이루어지는 군을 나타내고,
치환기군 β 는, 수산기, 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 시아노기, 아미노기, 아세트아미드기, N-C6-C10 아릴아세트아미드기, C1-C6 알콕시카르보닐아미드기, 우레아기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C3-C10 시클로알킬기, C3-C6 시클로알케닐기, 3 원자 고리 내지 6 원자 고리 헤테로시클릴기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 5 원자 고리 내지 10 원자 고리 헤테로아릴기, C1-C6 알콕시기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴옥시기 및 C3-C10 시클로알킬옥시기로 이루어지는 군을 나타내고,
치환기군 γ 는, 수산기, 시아노기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, C1-C6 디알킬아미노기, C2-C6 고리형 아미노기, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C3-C10 시클로알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알콕시기, C3-C10 시클로알킬옥시기, C1-C6 알킬렌디옥시기 및 페닐기로 이루어지는 군을 나타낸다] 를 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 포함한다 (단, 일반식 (Ⅰ') 를 갖는 화합물은 이하의 화합물은 아니다).
[화학식 9]
Figure 112007080562619-pct00009
상기 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염으로서 바람직하게는,
(15) R5 가, 할로겐 원자, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C3-C6 시클로알킬기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴옥시기, C1-C6 할로알콕시기 및 C3-C6 시클로알킬옥시기로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나의 기인 (14) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(16) R5 가, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴옥시기 및 C1-C6 할로알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나의 기인 (14) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(17) R5 가, 이소부틸옥시기, 시클로프로필메톡시기, 2-시클로프로필에톡시기, 1-메틸시클로프로필메톡시기, 3,3,3-트리플루오로프로필옥시기, 4,4,4-트리플루오로부틸옥시기, 2-페닐에톡시기, 2-(4-메톡시페닐)에톡시기, 2-(3-메톡시페닐)에톡시기, 2-(4-클로로페닐)에톡시기, 2-(4-(N,N-디메틸아미노)페닐)에톡시기, 4-클로로페녹시기 또는 4-트리플루오로메틸페녹시기인 (14) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(18) R6 이, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C3-C6 시클로알킬기, C1-C6 알콕시기, C3-C6 시클로알킬옥시기, C1-C6 할로알콕시기, C1-C6 알킬티오기 및 5 원자 고리 내지 10 원자 고리 헤테로아릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나의 기인 (14) 내지 (17) 에서 선택되는 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(19) R6 이, 불소 원자, 염소 원자, 트리플루오로메틸기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 이소프로필옥시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 2,2-디플루오로에톡시기, 시클로프로필옥시기, 에톡시기, 메틸티오기 또는 1H-피롤-1-일기인 (14) 내지 (17) 에서 선택되는 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(20) R6 이, 에톡시기, 트리플루오로메틸기, 시클로프로필기, 시클로프로필옥시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기 또는 2,2-디플루오로에톡시기인 (14) 내지 (17) 에서 선택되는 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(21) R7 이, C1-C6 할로알킬기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기 또는 수산기의 보호기로 보호되어 있어도 되는 C1-C6 히드록시알킬기인 (14) 내지 (20) 에서 선택되는 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(22) R7 이, C2-C3 할로알킬기, 수산기의 보호기로 보호되어 있어도 되는 C2-C3 히드록시알킬기 또는 1-히드록시시클로프로필로 치환된 C1-C3 알킬기인 (14) 내지 (20) 에서 선택되는 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(23) R7 이, 2-플루오로에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 2-히드록시에틸기, 2-히드록시프로필기, 1-히드록시시클로프로필메틸기, 2-아세톡시에틸기, 2-(모르폴린-4-일아세톡시)에틸기 또는 2-(3-카르복시프로피오닐옥시)에틸기인 (14) 내지 (20) 에서 선택되는 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(24) m 및 n 이 1 인 (14) 내지 (23) 에서 선택되는 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(25) R5 가, 일반식 (Ⅰ') 의 벤젠 고리의 4 위치에 치환되고, R6 이, 일반식 (Ⅰ') 의 벤젠 고리의 4' 위치에 치환되어 있는 (24) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 및
(26) 하기에서 선택되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 :
4-(2-시클로프로필에톡시)-N-(2-(4-에톡시페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드,
4-(2-시클로프로필에톡시)-N-(2-[4-(시클로프로필옥시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드,
4-(2-시클로프로필에톡시)-N-(2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드,
4-(2-시클로프로필에톡시)-N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}벤즈아미드,
4-(2-시클로프로필에톡시)-N-(2-[4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드,
4-(2-시클로프로필에톡시)-N-(2-(4-시클로프로필페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드,
아세트산 2-{[(2Z)-2-{[4-(2-시클로프로필에톡시)벤조일]아미노}-3-(4-시클로프로필페닐)프로페-2-노일]아미노}에틸,
숙신산 2-{[(2Z)-2-{[4-(2-시클로프로필에톡시)벤조일]아미노}-3-(4-시클로프로필페닐)프로페-2-노일]아미노}에틸,
4-(2-시클로프로필에톡시)-N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐}벤즈아미드,
4-(2-시클로프로필에톡시)-N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(1H-피롤-1-일)페닐]비닐}벤즈아미드,
N-(2-(4-클로로페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-(2-시클로프로필에톡시)벤즈아미드,
N-[1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-(4-이소프로폭시페닐)비닐]-4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]벤즈아미드,
N-(2-[4-(시클로프로필옥시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]벤즈아미드,
N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]벤즈아미드,
N-(2-(4-시클로프로필페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]벤즈아미드,
N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(메틸티오)페닐]비닐}-4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]벤즈아미드,
N-(2-(4-클로로페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]벤즈아미드,
4-{2-[4-(디메틸아미노)페닐]에톡시}-N-[1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-(4-이소프로폭시페닐)비닐]벤즈아미드,
4-{2-[4-(디메틸아미노)페닐]에톡시}-N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}벤즈아미드,
N-(2-(4-시클로프로필페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-{2-[4-(디메틸아미노)페닐]에톡시}벤즈아미드,
4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]-N-(2-(4-에톡시페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드,
4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]-N-(2-[4-(시클로프로필옥시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드,
4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]-N-(2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드,
4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]-N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}벤즈아미드,
4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]-N-(2-(4-시클로프로필페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드,
4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]-N-(2-(4-클로로페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드,
4-(시클로프로필메톡시)-N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}벤즈아미드,
4-(시클로프로필메톡시)-N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐}벤즈아미드,
N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)벤즈아미드,
N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐}-4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)벤즈아미드,
N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드,
N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드,
N-{1-{[(2,2-디플루오로에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드,
N-{1-({[(2S)-2-히드록시프로필]아미노}카르보닐)-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드,
N-(2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤즈아미드,
N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤즈아미드,
N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐}-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤즈아미드,
4-(4-클로로페녹시)-N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}벤즈아미드 및
4-(4-클로로페녹시)-N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐}벤즈아미드,
(27) 아크릴아미드 부분의 위치에 관한 화학 구조가 Z 인 (14) 내지 (26) 에서 선택되는 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염이다.
또한, 본 발명은,
(28) (14) 내지 (27) 에서 선택되는 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 1 종 또는 2 종 이상 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물,
(29) 골흡수 억제제인 (28) 에 기재된 조성물,
(30) 혈액 중 칼슘 농도를 저하시키기 위해 사용되는 (1) 내지 (13) 및 (28) 내지 (29) 에서 선택되는 어느 1 항에 기재된 조성물 및
(31) 골중량 감소를 억제하기 위해 사용되는 (1) 내지 (13) 및 (28) 내지 (29) 에서 선택되는 어느 1 항에 기재된 조성물을 제공한다.
또 본 발명은,
(32) 골대사를 개선하기 위해 사용되는 (1) 내지 (13) 및 (28) 내지 (29) 에서 선택되는 어느 1 항에 기재된 조성물,
(33) 골대사에 관련된 질환을 예방 또는 치료하기 위해 사용되는 (1) 내지 (13) 및 (28) 내지 (29) 에서 선택되는 어느 1 항에 기재된 조성물,
(34) 골대사에 관련된 질환이 골다공증인 (33) 에 기재된 조성물,
(35) 골대사에 관련된 질환이 고칼슘혈증인 (33) 에 기재된 조성물 및
(36) 암의 골전이를 억제하기 위해 사용되는 (1) 내지 (13) 및 (28) 내지 (29) 에서 선택되는 어느 1 항에 기재된 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은,
(37) 포유 동물에게 (1) 내지 (13) 및 (28) 내지 (29) 에서 선택되는 어느 1 항에 기재된 조성물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 골대사의 개선 방법,
(38) 포유 동물에게 (1) 내지 (13) 및 (28) 내지 (29) 에서 선택되는 어느 1 항에 기재된 조성물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 골대사에 관련된 질환의 예방 방법 또는 치료 방법,
(39) 포유 동물에게 (1) 내지 (13) 및 (28) 내지 (29) 에서 선택되는 어느 1 항에 기재된 조성물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 골다공증의 예방 방법 또는 치료 방법,
(40) 포유 동물에게 투여했을 때 혈청 중 칼슘 농도를 유의하게 저하시키는 골흡수 억제제 및
(41) 유효 성분으로서의 투여량이 0.001㎎/㎏ 내지 100㎎/㎏ 인 (40) 에 기재된 골흡수 억제제를 제공한다.
(정의 및 바람직한 기 등)
상기 치환기군 α 중 바람직한 것은, 할로겐 원자, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C3-C10 시클로알킬기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 5 원자 고리 내지 10 원자 고리 헤테로아릴기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C3-C10 시클로알킬옥시기 및 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬티오기로 이루어지는 군이다.
상기 치환기군 β 중 바람직한 것은, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C3-C10 시클로알킬기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 5 원자 고리 내지 10 원자 고리 헤테로아릴기 및 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴옥시기로 이루어지는 군이다.
상기 치환기군 γ 중 바람직한 것은, 수산기, 시아노기, C1-C6 디알킬아미노기, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C3-C10 시클로알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬렌디옥시기 및 C3-C10 시클로알킬옥시기로 이루어지는 군이다.
일반식을 갖는 화합물 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 중 바람직한 것은, 일반식 (Ⅰ') 를 갖는 화합물이다. 또한, 일반식 (Ⅰ') 를 갖는 화합물 중 바람직한 것은, m 및 n 이 1 인 경우이고, 더욱 바람직하게는, R5 가 4 위치 치환 및 R6 이 4' 위치 치환인 화합물이다.
상기 R1, R2, R3 및 R7 의 정의에 있어서의 「치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴기」, 그리고 치환기군 α 및 β 의 정의에 있어서의 「치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴기」 의 C6-C10 아릴기란, 다른 고리형기와 축환되어 있어도 되고, 예를 들어 페닐기, 인데닐기, 인다닐기, 나프틸기, 크로마닐기일 수 있고, 바람직하게는 페닐기이다.
상기 「치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴기」 의 「치환되어 있어도 되는」 이란, 바람직하게는 1 내지 2 의 치환이고, 「치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴기」 의 「치환되어 있어도 되는」 이란, 바람직하게는 무치환 또는 1 의 치환이다.
R1, R2 및 R3 의 정의에 있어서의 「치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 5 원자 고리 내지 10 원자 고리 헤테로아릴기」 의 5 원자 고리 내지 10 원자 고리 헤테로아릴기, 그리고 치환기군 α 및 β 의 정의에 있어서의 「치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 5 원자 고리 내지 10 원자 고리 헤테로아릴기」 의 5 원자 고리 내지 10 원자 고리 헤테로아릴기란, 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자를 함유하는 탄소수 3 내지 탄소수 6 으로 이루어지는 고리형 기이고, 예를 들어 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 피라닐기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기일 수 있고, 바람직하게는 5 원자 고리 또는 6 원자 고리 헤테로아릴기이고, 상기 「5 원자 고리 내지 10 원자 고리 헤테로아릴기」 는, 다른 고리형기와 축환되어 있어도 되고, 그와 같은 기로는, 예를 들어 인돌릴기, 벤조푸라닐기, 벤조티에닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴나졸리닐기, 테트라히드로퀴놀릴기, 테트라히드로이소퀴놀릴기 등이고, R1 에 대해서는, 바람직하게는 피리딜기이고, R2 에 대해서는, 바람직하게는 피리딜기, 트리아졸릴기 또는 피롤릴기이고, R3 에 대해서는, 바람직하게는 피리딜기이고, 치환기군 β 에 대해서는, 바람직하게는 벤조티아조일기, 피리딜기 또는 피롤릴기이다.
상기 「치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 5 원자 고리 내지 10 원자 고리 헤테로아릴기」 의 「치환되어 있어도 되는」 이란, 바람직하게는 1 내지 2 의 치환이고, 「치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 5 원자 고리 내지 10 원자 고리 헤테로아릴기」 의 「치환되어 있어도 되는」 이란, 바람직하게는 무치환 또는 1 의 치환이다.
R2 의 정의에 있어서의 「치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3 원자 고리 내지 6 원자 고리 헤테로시클릴기」, R3 및 R7 의 정의에 있어서의 「치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3 원자 고리 내지 6 원자 고리 헤테로시클릴기」, 그리고 치환기군 α 및 β 의 정의에 있어서의 「3 원자 고리 내지 6 원자 고리 헤테로시클릴기」 의 「3 원자 고리 내지 6 원자 고리 헤테로시클릴기」 란, 예를 들어 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피롤리닐기, 이미다졸리디닐기, 이미다졸리닐기, 피라졸리디닐기, 피라졸리닐기, 옥사졸리디닐기, 티아졸리디닐기, 피페리딜기, 테트라히드로피리딜기, 디히드로피리딜기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 호모피페리딜기, 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로피라닐기, 2,5-디옥소피롤리디닐기, 2,6-디옥시피페라지닐기일 수 있고, 치환기군 β 에 대해서는, 바람직하게는 피롤리디닐기, 피페리딜기, 모르폴리닐기 또는 테트라히드로푸릴기이다.
또한, 치환기군 α 및 β 의 정의에 있어서의 「3 원자 고리 내지 6 원자 고리 헤테로시클릴기」 의 「3 원자 고리 내지 6 원자 고리 헤테로시클릴기」는, 다른 고리형기와 축환되어 있어도 되고, 그와 같은 기로는, 예를 들어 (1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌릴, (2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸리닐기이다.
X, 치환기군 β 및 치환기군 γ 의 정의에 있어서의 「C1-C6 알콕시기」, R3 및 X 의 정의에 있어서의 「수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기」 또는 「수산기로 치환된 C1-C6 알콕시기」 의 C1-C6 알콕시기, 그리고 치환기군 α 의 정의에 있어서의 「치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기」 의 C1-C6 알콕시기란, 예를 들어 탄소수 1 내지 6 개의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기일 수 있고, 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기 또는 이소부톡시기이다.
상기 「수산기로 치환된 C1-C6 알콕시기」 에 있어서의 「치환된」 이란, 1 내지 3 의 치환을 나타내고, 바람직하게는 1 내지 2 의 치환이다.
R3, R4 및 치환기군 γ 의 정의에 있어서의 「C1-C6 알킬기」, 그리고 R3, R7 및 치환기군 α 의 정의에 있어서의 「치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기」 의 C1-C6 알킬기란, 예를 들어 탄소수 1 내지 6 개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기일 수 있고, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기 또는 부틸기이다.
상기 「치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기」 에 있어서의 「치환되어 있어도 되는」 이란, 바람직하게는 1 내지 2 의 치환이다.
R3 및 R7 의 정의에 있어서의 「수산기의 보호기」 란, 예를 들어 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 피발로일, 발레릴, 이소발레릴, 옥타노일, 노나노일, 데카노일, 3-메틸노나노일, 8-메틸노나노일, 3-에틸옥타노일, 3,7-디메틸옥타노일, 운데카노일, 도데카노일, 트리데카노일, 테트라데카노일, 펜타데카노일, 헥사데카노일, 1-메틸펜타데카노일, 14-메틸펜타데카노일, 13,13-디메틸테트라데카노일, 헵타데카노일, 15-메틸헥사데카노일, 옥타데카노일, 1-메틸헵타데카노일, 노나데카노일, 아이코사노일 및 헤나이코사노일과 같은 알킬카르보닐기, 상기 알킬카르보닐기에 치환 아미노기가 치환된, 모르폴린-4-일아세틸, 피페리딘-1-일아세틸, 피롤리딘-1-일아세틸과 같은 아미노화 알킬카르보닐기, 숙시노일, 글루타로일, 아디포일과 같은 카르복시화 알킬카르보닐기, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸과 같은 할로게노 C1-C6 알킬카르보닐기, 메톡시아세틸과 같은 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬카르보닐기, (E)-2-메틸-2-부테노일과 같은 불포화 알킬카르보닐기 등의 「지방족 아실기」 ; 벤조일, α-나프토일, β-나프토일과 같은 아릴카르보닐기, 2-브로모벤조일, 4-클로로벤조일과 같은 할로게노아릴카르보닐기, 2,4,6-트리메틸벤조일, 4-톨루오일과 같은 저급 알킬화 아릴카르보닐기, 4-아니소일과 같은 저급 알콕시화 아릴카르보닐기, 2-카르복시벤조일, 3-카르복시벤조일, 4-카르복시벤조일과 같은 카르복시화 아릴카르보닐기, 4-니트로벤조일, 2-니트로벤조일과 같은 니트로화 아릴카르보닐기, 2-(메톡시카르보닐)벤조일과 같은 저급 알콕시카르보닐화 아릴카르보닐기, 4-페닐벤조일과 같은 아릴화 아릴카르보닐기 등의 「방향족 아실기」 ; 테트라히드로피란-2-일, 3-브로모테트라히드로피란-2-일, 4-메톡시테트라히드로피란-4-일, 테트라히드로티오피란-2-일, 4-메톡시테트라히드로티오피란-4-일과 같은 「테트라히드로피라닐 또는 테트라히드로티오피라닐기」 ; 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로티오푸란-2-일과 같은 「테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로티오푸라닐기」 ; 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 이소프로필디메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 메틸디이소프로필실릴, 메틸디-t-부틸실릴, 트리이소프로필실릴과 같은 트리 저급 알킬실릴기, 디페닐메틸실릴, 디페닐부틸실릴, 디페닐이소프로필실릴, 페닐디이소프로필실릴과 같은 1 내지 2 개의 아릴기로 치환된 트리 저급 알킬실릴기 등의 「실릴기」 ; 메톡시메틸, 1,1-디메틸-1-메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 부톡시메틸, t-부톡시메틸과 같은 저급 알콕시메틸기, 2-메톡시에톡시메틸과 같은 저급 알콕시화 저급 알콕시메틸기, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸과 같은 할로게노 저급 알콕시메틸 등의 「알콕시메틸기」 ; 1-에톡시에틸, 1-(이소프로폭시)에틸과 같은 저급 알콕시화 에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸과 같은 할로겐화 에틸기 등의 「치환 에틸기」 ; 벤질, α-나프틸메틸, β-나프틸메틸, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, 9-안트릴메틸과 같은 1 내지 3 개의 아릴기로 치환된 저급 알킬기, 4-메틸벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, 3,4,5-트리메틸벤질, 4-메톡시벤질, 4-메톡시페닐디페닐메틸, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질, 4-클로로벤질, 4-브로모벤질, 4-시아노벤질, 메틸, 피페로닐과 같은 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 시아노기로 아릴 고리가 치환된 1 내지 3 개의 아릴기로 치환된 저급 알킬기 등의 「아르알킬기」 ; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐과 같은 저급 알콕시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐과 같은 할로겐 또는 트리 저급 알킬실릴기로 치환된 저급 알콕시카르보닐기 등의 「알콕시카르보닐기」 ; 비닐옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐과 같은 「알케닐옥시카르보닐기」 ; 페닐아미노카르보닐기와 같은 「아릴아미노카르보닐기」 ; 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 「1 내지 2 개의 저급 알콕시 또는 니트로기로 아릴 고리가 치환되어 있어도 되는 아르알킬옥시카르보닐기」 일 수 있고, 바람직하게는 지방족 아실기이고, 더욱 바람직하게는 알킬카르보닐기, 아미노화 알킬카르보닐기 또는 카르복시화 알킬카르보닐기이고, 더욱 바람직하게는 아세틸, 모르폴린-4-일아세틸 또는 숙시노일기이다.
R3 및 R7 의 정의에 있어서의 「수산기의 보호기로 보호되어 있어도 되는 C1-C6 히드록시알킬기」 의 C1-C6 히드록시알킬기란, 예를 들어 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 4-히드록시부틸, 5-히드록시펜틸, 6-히드록시헥실일 수 있고, 바람직하게는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸 또는 3-히드록시프로필기이다.
R3 및 R7 의 정의에 있어서의 「치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C3-C10 시클로알킬기」 의 C3-C10 시클로알킬기, 치환기군 α 의 정의에 있어서의 「C3-C10 시클로알킬기」, 그리고 치환기군 β 의 정의에 있어서의 「치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C3-C10 시클로알킬기」 의 C3-C10 시클로알킬기란, 예를 들어 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 또는 아다만틸기이다.
상기 「치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C3-C10 시클로알킬기」 및 「치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C3-C10 시클로알킬기」 에 있어서의 「치환되어 있어도 되는」 이란, 무치환 또는 1 내지 3 의 치환이다.
치환기군 α 및 치환기군 γ 의 정의에 있어서의 「C1-C6 알킬아미노기」 란, 상기 C1-C6 알킬기가 1 개 치환된 아미노기이고, 예를 들어 탄소수 1 내지 6 개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기가 1 개 치환된 아미노기일 수 있고, 바람직하게는 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기 또는 부틸아미노기이고, 더욱 바람직하게는 메틸아미노기, 에틸아미노기 또는 프로필아미노기이다.
치환기군 α 및 치환기군 γ 의 정의에 있어서의 「C1-C6 디알킬아미노기」 란, 상기 C1-C6 알킬기가 2 개 치환된 아미노기이고, 예를 들어 탄소수 1 내지 6 개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기가 2 개 치환된 아미노기일 수 있고, 바람직하게는 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디프로필아미노기, 디이소프로필아미노기 또는 디부틸아미노기이고, 더욱 바람직하게는 디메틸아미노기 또는 디에틸아미노기이다.
치환기군 α 의 정의에 있어서의 「C3-C6 고리형 알킬아미노기」 란, 예를 들어 시클로프로필아미노기, 시클로부틸아미노기, 시클로펜틸아미노기, 시클로헥실아미노기일 수 있고, 바람직하게는 시클로펜틸아미노기 또는 시클로헥실아미노기이다.
R3, R5, R6, 치환기군 α 및 치환기군 γ 의 정의에 있어서의 「C1-C6 할로알킬기」 란, 상기 C1-C6 알킬기로 가능한 한 할로겐 원자가 치환된 기이고, 예를 들어 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 플루오로에틸기, 디플루오로에틸기, 트리플루오로에틸기, 플루오로프로필기, 디플루오로프로필기, 트리플루오로프로필기, 플루오로부틸기, 디플루오로부틸기, 트리플루오로부틸기, 플루오로펜틸기, 디플루오로펜틸기, 트리플루오로펜틸기, 플루오로헥실기, 디플루오로헥실기, 트리플루오로헥실기, 펜타플루오로에틸기, 헥사플루오로프로필기, 노나플루오로부틸기, 클로로메틸기, 디클로로메틸기, 트리클로로메틸기, 클로로에틸기, 디클로로에틸기, 트리클로로에틸기, 클로로프로필기, 디클로로프로필기, 트리클로로프로필기, 클로로부틸기, 디클로로부틸기, 트리클로로부틸기, 클로로펜틸기, 디클로로펜틸기, 트리클로로펜틸기, 클로로헥실기, 디클로로헥실기, 트리클로로헥실기, 펜타클로로에틸기, 헥사클로로프로필기, 노나클로로부틸기일 수 있고, 바람직하게는 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 플루오로에틸기, 디플루오로에틸기, 트리플루오로에틸기, 플루오로프로필기, 디플루오로프로필기 또는 트리플루오로프로필기이고, 바람직하게는 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 플루오로에틸기, 디플루오로에틸기 또는 트리플루오로에틸기이다.
치환기군 α 및 치환기군 β 의 정의에 있어서의 「C3-C6 시클로알케닐기」 란, 예를 들어 시클로프로페닐기, 시클로부테닐기, 시클로펜테닐기, 시클로헥세닐기일 수 있고, 바람직하게는 시클로펜테닐기 또는 시클로헥실기이다.
치환기군 α 의 정의에 있어서의 「C1-C6 할로알콕시기」 란, 상기 C1-C6 할로알킬기의 알킬 말단에 산소 원자가 치환된 것이고, 예를 들어 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 플루오로에톡시기, 디플루오로에톡시기, 트리플루오로에톡시기, 플루오로프로폭시기, 디플루오로프로폭시기, 트리플루오로프로폭시기, 플루오로부톡시기, 디플루오로부톡시기, 트리플루오로부톡시기, 플루오로펜틸옥시기, 디플루오로펜틸옥시기, 트리플루오로펜틸옥시기, 플루오로헥실옥시기, 디플루오로헥실옥시기, 트리플루오로헥실옥시기, 펜타플루오로에톡시기, 헥사플루오로프로폭시기, 노나플루오로부톡시기, 클로로메톡시기, 디클로로메톡시기, 트리클로로메톡시기, 클로로에톡시기, 디클로로에톡시기, 트리클로로에톡시기, 클로로프로폭시기, 디클로로프로폭시기, 트리클로로프로폭시기, 클로로부톡시기, 디클로로부톡시기, 트리클로로부톡시기, 클로로펜틸옥시기, 디클로로펜틸옥시기, 트리클로로펜틸옥시기, 클로로헥실옥시기, 디클로로헥실옥시기, 트리클로로헥실옥시기, 펜타클로로에톡시기, 헥사클로로프로폭시기, 노나클로로부톡시기일 수 있고, 바람직하게는 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 플루오로에톡시기, 디플루오로에톡시기, 트리플루오로에톡시기, 플루오로프로폭시기, 디플루오로프로폭시기 또는 트리플루오로프로폭시기이고, 더욱 바람직하게는 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 플루오로에톡시기, 디플루오로에톡시기 또는 트리플루오로에톡시기이다.
치환기군 α 의 정의에 있어서의 「치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시 C1-C6 알콕시기」 의 C1-C6 알콕시 C1-C6 알콕시기란, 상기 C1-C6 알콕시기가 상기 C1-C6 알콕시기로 1 개 치환된 것이고, 예를 들어 메톡시메톡시기, 2-메톡시에톡시기, 3-메톡시프로폭시기, 4-메톡시부톡시기, 5-메톡시펜틸옥시기, 6-메톡시헥실옥시기, 에톡시메톡시기, 2-에톡시에톡시기, 3-에톡시프로폭시기, 4-에톡시부톡시기, 5-에톡시펜틸옥시기, 6-에톡시헥실옥시기일 수 있고, 바람직하게는 2-메톡시에톡시기, 3-메톡시프로폭시기, 4-메톡시부톡시기, 5-메톡시펜틸옥시기이다.
치환기군 α 의 정의에 있어서의 「치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알케닐옥시기」 의 C1-C6 알케닐옥시기란, 예를 들어 비닐옥시기, 1-프로페닐옥시기, 2-프로페닐옥시기, 1-부테닐옥시기, 2-부테닐옥시기, 3-부테닐옥시기, 1-펜테닐옥시기, 2-펜테닐옥시기, 3-펜테닐옥시기, 4-펜테닐옥시기, 1-헥세닐옥시기, 2-헥세닐옥시기, 3-헥세닐옥시기, 4-헥세닐옥시기, 5-헥세닐옥시기일 수 있고, 바람직하게는 1-프로페닐옥시기, 2-프로페닐옥시기, 1-부테닐옥시기, 2-부테닐옥시기 또는 3-부테닐옥시기이다.
치환기군 α 의 정의에 있어서의 「치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알키닐옥시기」 의 C1-C6 알키닐옥시기란, 예를 들어 1-프로피닐옥시기, 2-프로피닐옥시기, 1-부티닐옥시기, 2-부티닐옥시기, 3-부티닐옥시기, 1-펜티닐옥시기, 2-펜티닐옥시기, 3-펜티닐옥시기, 4-펜티닐옥시기, 1-헥시닐옥시기, 2-헥시닐옥시기, 3-헥시닐옥시기, 4-헥시닐옥시기, 5-헥시닐옥시기일 수 있고, 바람직하게는 1-프로피닐옥시기, 2-프로피닐옥시기, 1-부티닐옥시기, 2-부티닐옥시기 또는 3-부티닐옥시기이다.
상기 「치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시 C1-C6 알콕시기」, 「치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알케닐옥시기」 및 「치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알키닐옥시기」 에 있어서의 「치환되어 있어도 되는」 이란, 무치환 또는 1 내지 3 의 치환이다.
치환기군 α 및 치환기군 β 의 정의에 있어서의 「C3-C10 시클로알킬옥시기」 란, 상기 C3-C10 시클로알킬기에 산소 원자가 결합된 기이고, 시클로프로폭시기, 시클로부톡시기, 시클로펜틸옥시기 또는 시클로헥실옥시기일 수 있고, 바람직하게는 시클로프로폭시기, 시클로부톡시기 또는 시클로펜틸옥시기이다.
치환기군 α 의 정의에 있어서의 「3 원자 고리 내지 6 원자 고리 헤테로시크릴옥시기」 란, 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자를 함유하는 탄소수 3 내지 탄소수 6 으로 이루어지는 고리형 기에 산소 원자가 결합된 기이고, 예를 들어 아지리디닐옥시기, 아제티디닐옥시기, 피롤디닐옥시기, 피페리디닐옥시기, 티이라닐옥시기, 티에닐옥시기, 테트라히드로티에닐옥시기, 테트라히드로티오피라닐옥시기, 옥시라닐옥시기, 옥세타닐옥시기, 테트라히드로푸릴옥시기, 테트라히드로피라닐옥시기일 수 있고, 바람직하게는 테트라히드로푸릴옥시기 또는 테트라히드로피라닐옥시기이다.
치환기군 α 및 β 의 정의에 있어서의 「치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴옥시기」 의 C6-C10 아릴옥시기란, 상기 C6-C10 아릴기에 산소 원자가 결합된 기이고, 예를 들어 페녹시기, 인데닐옥시기, 나프틸옥시기일 수 있고, 바람직하게는 페녹시기이다.
상기 「치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴옥시기」 에 있어서의 「치환되어 있어도 되는」 이란 무치환 또는 1 내지 3 의 치환이다.
치환기군 α 및 치환기군 γ 의 정의에 있어서의 「C1-C6 알킬렌옥시기」 란, 예를 들어, 메틸렌옥시기, 에틸렌옥시기, 트리메틸렌옥시기, 테트라메틸렌옥시기, 펜타메틸렌옥시기, 헥사메틸렌옥시기일 수 있고, 바람직하게는 에틸렌옥시기 또는 트리메틸렌옥시기이다.
치환기군 α 및 치환기군 γ 의 정의에 있어서의 「C1-C6 알킬렌디옥시기」 란, 예를 들어 메틸렌디옥시기, 에틸렌디옥시기, 트리메틸렌디옥시기, 테트라메틸렌디옥시기, 펜타메틸렌디옥시기, 헥사메틸렌디옥시기일 수 있고, 바람직하게는 메틸렌디옥시기 또는 에틸렌디옥시기이다.
치환기군 α 의 정의에 있어서의 「치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬티오기」 의 C1-C6 알킬티오기란, 상기 C1-C6 알킬기에 황 원자가 결합된 기이고, 바람직하게는 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 이소프로필티오기, 부틸티오기이고, 더욱 바람직하게는 메틸티오기, 에틸티오기이다.
상기 「치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬티오기」 에 있어서의 「치환되어 있어도 되는」 이란, 무치환 또는 1 내지 3 의 치환이다.
치환기군 α 의 정의에 있어서의 「C1-C6 할로알킬티오기」 란, 상기 C1-C6 알킬티오기로 가능한 한 할로겐 원자가 치환된 기이고, 예를 들어 플루오로메틸티오기, 디플루오로메틸티오기, 트리플루오로메틸티오기, 플루오로에틸티오기, 디플루오로에틸티오기, 트리플루오로에틸티오기, 플루오로프로필티오기, 디플루오로프로필티오기, 트리플루오로프로필티오기, 플루오로부틸티오기, 디플루오로부틸티오기, 트리플루오로부틸티오기, 플루오로펜틸티오기, 디플루오로펜틸티오기, 트리플루오로펜틸티오기, 플루오로헥실티오기, 디플루오로헥실티오기, 트리플루오로헥실티오기, 펜타플루오로에틸티오기, 헥사플루오로프로필티오기, 노나플루오로부틸티오기, 클로로메틸티오기, 디클로로메틸티오기, 트리클로로메틸티오기, 클로로에틸티오기, 디클로로에틸티오기, 트리클로로에틸티오기, 클로로프로필티오기, 디클로로프로필티오기, 트리클로로프로필티오기, 클로로부틸티오기, 디클로로부틸티오기, 트리클로로부틸티오기, 클로로펜틸티오기, 디클로로펜틸티오기, 트리클로로펜틸티오기, 클로로헥실티오기, 디클로로헥실티오기, 트리클로로헥실티오기, 펜타클로로에틸티오기, 헥사클로로프로필티오기, 노나클로로부틸티오기일 수 있고, 바람직하게는 플루오로메틸티오기, 디플루오로메틸티오기, 트리플루오로메틸티오기, 플루오로에틸티오기, 디플루오로에틸티오기, 트리플루오로에틸티오기, 플루오로프로필티오기, 디플루오로프로필티오기 또는 트리플루오로프로필티오기이다.
치환기군 α 의 정의에 있어서의 「치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬술포닐기」 의 C1-C6 알킬술포닐기란, 상기 C1-C6 알킬기에 술포닐기가 결합된 기이고, 바람직하게는 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, 프로필술포닐기, 이소프로필술포닐기 또는 부틸술포닐기이고, 더욱 바람직하게는 메틸술포닐기 또는 에틸술포닐기이다.
상기 「치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬술포닐기」 에 있어서의 「치환되어 있어도 되는」 이란, 무치환 또는 1 내지 3 의 치환이다.
치환기군 α 의 정의에 있어서의 「C1-C6 할로알킬술포닐기」 란, 상기 C1-C6 알킬술포닐기로 가능한 한 할로겐 원자가 치환된 기이고, 예를 들어 플루오로메틸술포닐기, 디플루오로메틸술포닐기, 트리플루오로메틸술포닐기, 플루오로에틸술포닐기, 디플루오로에틸술포닐기, 트리플루오로에틸술포닐기, 플루오로프로필술포닐기, 디플루오로프로필술포닐기, 트리플루오로프로필술포닐기, 플루오로부틸술포닐기, 디플루오로부틸술포닐기, 트리플루오로부틸술포닐기, 플루오로펜틸술포닐기, 디플루오로펜틸술포닐기, 트리플루오로펜틸술포닐기, 플루오로헥실술포닐기, 디플루오로헥실술포닐기, 트리플루오로헥실술포닐기, 펜타플루오로에틸술포닐기, 헥사플루오로프로필술포닐기, 노나플루오로부틸술포닐기, 클로로메틸술포닐기, 디클로로메틸포닐기, 트리클로로메틸술포닐기, 클로로에틸술포닐기, 디클로로에틸술포닐기, 트리클로로에틸술포닐기, 클로로프로필술포닐기, 디클로로프로필술포닐기, 트리클로로프로필술포닐기, 클로로부틸술포닐기, 디클로로부틸술포닐기, 트리클로로부틸술포닐기, 클로로펜틸술포닐기, 디클로로펜틸술포닐기, 트리클로로펜틸술포닐기, 클로로헥실술포닐기, 디클로로헥실술포닐기, 트리클로로헥실술포닐기, 펜타클로로에틸술포닐기, 헥사클로로프로필술포닐기, 노나클로로부틸술포닐기일 수 있고, 바람직하게는 플루오로메틸술포닐기, 디플루오로메틸술포닐기, 트리플루오로메틸술포닐기, 플루오로에틸술포닐기, 디플루오로에틸술포닐기, 트리플루오로에틸술포닐기, 플루오로프로필술포닐기, 디플루오로프로필술포닐기 또는 트리플루오로프로필술포닐기이다.
치환기군 α 의 정의에 있어서의 「치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬카르보닐기」 의 C1-C6 알킬카르보닐기란, 상기 C1-C6 알킬기에 카르보닐기가 결합된 기이고, 예를 들어 아세틸기, 에틸카르보닐기, 프로필카르보닐기, 부틸카르보닐기, 펜틸카르보닐기, 헥실카르보닐기일 수 있고, 바람직하게는 아세틸기, 에틸카르보닐기, 프로필카르보닐기이다.
상기 「치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬카르보닐기」 에 있어서의 「치환되어 있어도 되는」 이란, 무치환 또는 1 내지 3 의 치환이다.
치환기군 α 의 정의에 있어서의 「C1-C6 할로알킬카르보닐기」 란, 상기 C1-C6 할로알킬기에 카르보닐기가 결합된 기이고, 예를 들어 플루오로메틸카르보닐기, 디플루오로메틸카르보닐기, 트리플루오로메틸카르보닐기, 플루오로에틸카르보닐기, 디플루오로에틸카르보닐기, 트리플루오로에틸카르보닐기, 플루오로프로필카르보닐기, 디플루오로프로필카르보닐기, 트리플루오로프로필카르보닐기, 플루오로부틸카르보닐기, 디플루오로부틸카르보닐기, 트리플루오로부틸카르보닐기, 플루오로펜틸카르보닐기, 디플루오로펜틸카르보닐기, 트리플루오로펜틸카르보닐기, 플루오로헥실카르보닐기, 디플루오로헥실카르보닐기, 트리플루오로헥실카르보닐기, 펜타플루오로에틸카르보닐기, 헥사플루오로프로필카르보닐기, 노나플루오로부틸카르보닐기, 클로로메틸카르보닐기, 디클로로메틸카르보닐기, 트리클로로메틸카르보닐기, 클로로에틸카르보닐기, 디클로로에틸카르보닐기, 트리클로로에틸카르보닐기, 클로로프로필카르보닐기, 디클로로프로필카르보닐기, 트리클로로프로필카르보닐기, 클로로부틸카르보닐기, 디클로로부틸카르보닐기, 트리클로로부틸카르보닐기, 클로로펜틸카르보닐기, 디클로로펜틸카르보닐기, 트리클로로펜틸카르보닐기, 클로로헥실카르보닐기, 디클로로헥실카르보닐기, 트리클로로헥실카르보닐기, 펜타클로로에틸카르보닐기, 헥사클로로프로필카르보닐기, 노나클로로부틸카르보닐기일 수 있고, 바람직하게는 플루오로메틸카르보닐기, 디플루오로메틸카르보닐기, 트리플루오로메틸카르보닐기, 플루오로에틸카르보닐기, 디플루오로에틸카르보닐기, 트리플루오로에틸카르보닐기, 플루오로프로필카르보닐기, 디플루오로프로필카르보닐기 또는 트리플루오로프로필카르보닐기이다.
치환기군 α 의 정의에 있어서의 「치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴카르보닐기」 의 C6-C10 아릴카르보닐기란, 상기 C6-C10 아릴기에 카르보닐기가 결합된 기이고, 예를 들어 벤조일기, 인데닐카르보닐기, 나프틸카르보닐기일 수 있고, 바람직하게는 벤조일기이다.
상기 「치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴카르보닐기」 에 있어서의 「치환되어 있어도 되는」 이란, 무치환 또는 1 내지 3 의 치환이다.
치환기군 β 의 정의에 있어서의 「C1-C6 알콕시카르보닐기」 란, 상기 C1-C6 알콕시기에 카르보닐기가 결합된 기이고, 예를 들어 탄소수 1 내지 6 개의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐기일 수 있고, 바람직하게는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기이고, 더욱 바람직하게는 메톡시카르보닐기 또는 에톡시카르보닐기이다.
치환기군 β 의 정의에 있어서의 「N-C6-C10 아릴아세트아미드기」 란, 질소 원자 상에 상기 C6-C10 아릴기가 치환된 아세트아미드기이고, 예를 들어 N-페닐아세트아미드기, N-인데닐아세트아미드기, N-나프틸아세트아미드기일 수 있고, 바람직하게는 N-페닐아세트아미드기이다.
치환기군 β 의 정의에 있어서의 「C1-C6 알콕시카르보닐아미드기」 란, 상기 C1-C6 알콕시카르보닐기의 카르보닐기에 아미노기가 결합된 기이고, 예를 들어 탄소수 1 내지 6 개의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐아미드기일 수 있고, 바람직하게는 메톡시카르보닐아미드기, 에톡시카르보닐아미드기, 프로폭시카르보닐아미드기, 이소프로폭시카르보닐아미드기 또는 부톡시카르보닐아미드기이고, 더욱 바람직하게는 메톡시카르보닐아미드기 또는 에톡시카르보닐아미드기이다.
치환기군 γ 의 정의에 있어서의 「C2-C6 고리형 아미노기」 란, 예를 들어 아지리딘기, 아제티딘기, 피롤리딘기, 피페리딘기일 수 있고, 바람직하게는 피롤리딘기 또는 피페리딘기이다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물에 있어서, R1 로서, 바람직하게는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 또는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 피리딜기이고, 더욱 바람직하게는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기이고, 보다 더 바람직하게는 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴옥시기 및 C1-C6 할로알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나의 기에 의해 치환된 페닐기이고, 특히 보다 더 바람직하게는 4-이소부틸옥시페닐기, 4-(시클로프로필메톡시)페닐기, 4-(2-시클로프로필에톡시)페닐기, 4-(1-메틸시클로프로필메톡시)페닐기, 4-(3,3,3-트리플루오로프로필옥시)페닐기, 4-(4,4,4-트리플루오로부틸옥시)페닐기, 4-(2-페닐에톡시)페닐기, 4-(2-(4-메톡시페닐)에톡시)페닐기, 4-(2-(3-메톡시페닐)에톡시)페닐기, 4-(2-(4-클로로페닐)에톡시)페닐기, 4-(2-(4-(N,N-디메틸아미노)페닐)에톡시)페닐기, 4-(4-클로로페녹시)페닐기 또는 4-(4-트리플루오로메틸페녹시)페닐기이다.
R2 로서, 바람직하게는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴기이고, 더욱 바람직하게는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기이고, 보다 더 바람직하게는 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C3-C6 시클로알킬기, C1-C6 알콕시기, C3-C6 시클로알킬옥시기, C1-C6 할로알콕시기, C1-C6 알킬티오기 및 5 원자 고리 내지 10 원자 고리 헤테로아릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나의 기로 치환된 페닐기이고, 특히 보다 더 바람직하게는 4-플루오로페닐기, 4-클로로페닐기, 4-트리플루오로메틸페닐기, 4-이소프로필페닐기, 4-시클로프로필페닐기, 4-이소프로필옥시페닐기, 4-디플루오로메톡시페닐기, 4-트리플루오로메톡시페닐기, 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐기, 4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐기, 4-시클로프로필옥시페닐기, 4-에톡시페닐기, 4-메틸티오페닐기 또는 4-(1H-피롤-1-일)페닐기이다.
X 로서, 바람직하게는 식 N(R3)R4 를 갖는 기의 식 중, R4 가 수소 원자이고, R3 이 C1-C6 할로알킬기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기 또는 수산기의 보호기로 보호되어 있어도 되는 C1-C6 히드록시알킬기이고, 더욱 바람직하게는 식 N(R3)R4 를 갖는 기의 식 중, R4 가 수소 원자이고, R3 이 C2-C3 할로알킬기, 수산기의 보호기로 보호되어 있어도 되는 C2-C3 히드록시알킬기 또는 1-히드록시시클로프로필로 치환된 C1-C3 알킬기이고, 보다 더 바람직하게는 2-플루오로에틸아미노기, 2,2-디플루오로에틸아미노기, 2-히드록시에틸아미노기, 1-(2-히드록시프로필)아미노기, 1-히드록시시클로프로필메틸아미노기, 2-아세톡시에틸아미노기, 2-(모르폴린-4-일아세톡시)에틸아미노기 또는 2-(3-카르복시프로피오닐옥시)에틸아미노기이다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ') 를 갖는 화합물에 있어서, R5 로서, 바람직하게는 할로겐 원자, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C3-C6 시클로알킬기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴옥시기, C1-C6 할로알콕시기 및 C3-C6 시클로알킬옥시기로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나의 기이고, 더욱 바람직하게는 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴옥시기 및 C1-C6 할로알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나의 기이고, 보다 더 바람직하게는 이소부틸옥시기, 시클로프로필메톡시기, 2-시클로프로필에톡시기, 1-메틸시클로프로필메톡시기, 3,3,3-트리플루오로프로필옥시기, 4,4,4-트리플루오로부틸옥시기, 2-페닐에톡시기, 2-(4-메톡시페닐)에톡시기, 2-(3-메톡시페닐)에톡시기, 2-(4-클로로페닐)에톡시기, 2-(4-(N,N-디메틸아미노)페닐)에톡시기, 4-클로로페녹시기 또는 4-트리플루오로메틸페녹시기이다.
R6 으로서, 바람직하게는 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C3-C6 시클로알킬기, C1-C6 알콕시기, C3-C6 시클로알킬옥시기, C1-C6 할로알콕시기, C1-C6 알킬티오기 및 5 원자 고리 내지 10 원자 고리 헤테로아릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나의 기이고, 더욱 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자, 트리플루오로메틸기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 이소프로필옥시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 2,2-디플루오로에톡시기, 시클로프로필옥시기, 에톡시기, 메틸티오기 또는 1H-피롤-1-일기이고, 보다 더 바람직하게는 에톡시기, 트리플루오로메틸기, 시클로프로필기, 시클로프로필옥시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기 또는 2,2-디플루오로에톡시기이다.
R7 로서, 바람직하게는 C1-C6 할로알킬기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기 또는 수산기의 보호기로 보호되어 있어도 되는 C1-C6 히드록시알킬기이고, 더욱 바람직하게는 C2-C3 할로알킬기, 수산기의 보호기로 보호되어 있어도 되는 C2-C3 히드록시알킬기 또는 1-히드록시시클로프로필로 치환된 C1-C3 알킬기이고, 보다 더 바람직하게는 2-플루오로에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 2-히드록시에틸기, 2-히드록시프로필기, 1-히드록시시클로프로필메틸기, 2-아세톡시에틸기, 2-(모르폴린-4-일아세톡시)에틸기 또는 2-(3-카르복시프로피오닐옥시)에틸기이다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ') 를 갖는 화합물에 있어서의 치환기의 조합으로서, 바람직하게는 R5 가, 할로겐 원자, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C3-C6 시클로알킬기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴옥시기, C1-C6 할로알콕시기 및 C3-C6 시클로알킬옥시기로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나의 기이고, R6 이, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C3-C6 시클로알킬기, C1-C6 알콕시기, C3-C6 시클로알킬옥시기, C1-C6 할로알콕시기, C1-C6 알킬티오기 및 5 원자 고리 내지 10 원자 고리 헤테로아릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나의 기이고, R7 이, C1-C6 할로알킬기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기 또는 수산기의 보호기로 보호되어 있어도 되는 C1-C6 히드록시알킬기이다. 더욱 바람직한 치환기의 조합으로는, R5 가, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴옥시기 및 C1-C6 할로알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나의 기이고, R6 이, 불소 원자, 염소 원자, 트리플루오로메틸기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 이소프로필옥시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 2,2-디플루오로에톡시기, 시클로프로필옥시기, 에톡시기, 메틸티오기 또는 1H-피롤-1-일기이고, R7 이, C2-C3 할로알킬기, 수산기의 보호기로 보호되어 있어도 되는 C2-C3 히드록시알킬기 또는 1-히드록시시클로프로필로 치환된 C1-C3 알킬기이다. 보다 더 바람직한 치환기의 조합으로는, R5 가, 이소부틸옥시기, 시클로프로필메톡시기, 2-시클로프로필에톡시기, 1-메틸시클로프로필메톡시기, 3,3,3-트리플루오로프로필옥시기, 4,4,4-트리플루오로부틸옥시기, 2-페닐에톡시기, 2-(4-메톡시페닐)에톡시기, 2-(3-메톡시페닐)에톡시기, 2-(4-클로로페닐)에톡시기, 2-(4-(N,N-디메틸아미노)페닐)에톡시기, 4-클로로페녹시기 또는 4-트리플루오로메틸페녹시기이고, R6 이, 에톡시기, 트리플루오로메틸기, 시클로프로필기, 시클로프로필옥시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기 또는 2,2-디플루오로에톡시기이고, R7 이, 2-플루오로에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 2-히드록시에틸기, 2-히드록시프로필기, 1-히드록시시클로프로필메틸기, 2-아세톡시에틸기, 2-(모르폴린-4-일아세톡시)에틸기 또는 2-(3-카르복시프로피오닐옥시)에틸기이다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ') 를 갖는 화합물에 있어서, 바람직한 화합물은,
4-(2-시클로프로필에톡시)-N-(2-(4-에톡시페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드,
4-(2-시클로프로필에톡시)-N-(2-[4-(시클로프로필옥시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드,
4-(2-시클로프로필에톡시)-N-(2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드,
4-(2-시클로프로필에톡시)-N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}벤즈아미드,
4-(2-시클로프로필에톡시)-N-(2-[4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드,
4-(2-시클로프로필에톡시)-N-(2-(4-시클로프로필페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드,
아세트산 2-{[(2Z)-2-{[4-(2-시클로프로필에톡시)벤조일]아미노}-3-(4-시클로프로필페닐)프로페-2-노일]아미노}에틸,
숙신산 2-{[(2Z)-2-{[4-(2-시클로프로필에톡시)벤조일]아미노}-3-(4-시클로프로필페닐)프로페-2-노일]아미노}에틸,
4-(2-시클로프로필에톡시)-N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐}벤즈아미드,
4-(2-시클로프로필에톡시)-N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(1H-피롤-1-일)페닐]비닐}벤즈아미드,
N-(2-(4-클로로페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-(2-시클로프로필에톡시)벤즈아미드,
N-[1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-(4-이소프로폭시페닐)비닐]-4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]벤즈아미드,
N-(2-[4-(시클로프로필옥시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]벤즈아미드,
N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]벤즈아미드,
N-(2-(4-시클로프로필페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]벤즈아미드,
N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(메틸티오)페닐]비닐}-4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]벤즈아미드,
N-(2-(4-클로로페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]벤즈아미드,
4-{2-[4-(디메틸아미노)페닐]에톡시}-N-[1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-(4-이소프로폭시페닐)비닐]벤즈아미드,
4-{2-[4-(디메틸아미노)페닐]에톡시}-N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}벤즈아미드,
N-(2-(4-시클로프로필페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-{2-[4-(디메틸아미노)페닐]에톡시}벤즈아미드,
4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]-N-(2-(4-에톡시페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드,
4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]-N-(2-[4-(시클로프로필옥시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드,
4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]-N-(2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드,
4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]-N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}벤즈아미드,
4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]-N-(2-(4-시클로프로필페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드,
4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]-N-(2-(4-클로로페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드,
4-(시클로프로필메톡시)-N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}벤즈아미드,
4-(시클로프로필메톡시)-N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐}벤즈아미드,
N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)벤즈아미드,
N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐}-4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)벤즈아미드,
N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드,
N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드,
N-{1-{[(2,2-디플루오로에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드
N-{1-({[(2S)-2-히드록시프로필]아미노}카르보닐)-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드,
N-(2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤즈아미드,
N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤즈아미드,
N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐}-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤즈아미드,
4-(4-클로로페녹시)-N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}벤즈아미드 및
4-(4-클로로페녹시)-N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐}벤즈아미드이고, 더욱 바람직하게는
4-(2-시클로프로필에톡시)-N-(2-(4-에톡시페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드,
4-(2-시클로프로필에톡시)-N-(2-[4-(시클로프로필옥시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드,
4-(2-시클로프로필에톡시)-N-(2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드,
4-(2-시클로프로필에톡시)-N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}벤즈아미드,
4-(2-시클로프로필에톡시)-N-(2-(4-시클로프로필페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드,
아세트산 2-{[(2Z)-2-{[4-(2-시클로프로필에톡시)벤조일]아미노}-3-(4-시클로프로필페닐)프로페-2-노일]아미노}에틸,
4-(2-시클로프로필에톡시)-N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐}벤즈아미드,
N-(2-(4-클로로페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-(2-시클로프로필에톡시)벤즈아미드,
N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]벤즈아미드,
N-(2-(4-시클로프로필페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]벤즈아미드,
4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]-N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}벤즈아미드,
4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]-N-(2-(4-시클로프로필페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드,
4-(시클로프로필메톡시)-N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}벤즈아미드,
4-(시클로프로필메톡시)-N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐}벤즈아미드,
N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)벤즈아미드,
N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐}-4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)벤즈아미드,
N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드,
N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드,
N-{1-{[(2,2-디플루오로에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드,
N-{1-({[(2S)-2-히드록시프로필]아미노}카르보닐)-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드,
N-(2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤즈아미드,
N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤즈아미드,
N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐}-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤즈아미드,
4-(4-클로로페녹시)-N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}벤즈아미드 및
4-(4-클로로페녹시)-N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐}벤즈아미드이다.
본 발명에 있어서, 「골대사에 관련된 질환」 이란, 실질적인 골량의 감소 또는 혈액 중 칼슘 농도의 상승을 특징으로 하는 모든 질환이고, 그것을 예방하거나 또는 치료하기 위해서는 골흡수 또는 골흡수 속도를 억제할 필요가 있는 질환을 의미한다.
이러한 골대사에 관련된 질환으로는, 예를 들어 골다공증, 고칼슘혈증, 암의 골전이, 치주병, 골패젯병, 변형성 관절증 등이 있다.
상기 「골다공증」 이란, 골량의 감소에 의해 골미세 구조의 파탄을 초래하고 골강도가 저하되어 골절에 대한 리스크가 높아진 전신성 질환을 의미하고, 예를 들어 폐경 후 골다공증, 노인성 골다공증, 스테로이드나 면역 억제제의 사용에 의한 속발성 골다공증, 관절 류머티즘에 있어서의 골파괴나 골감소증, 인공 관절 치환에 의한 골감소증 등이다.
상기 「치료한다」 란, 병 또는 증상을 치유시키는 것 또는 개선시키는 것 또는 증상을 억제시키는 것을 의미한다.
상기 「혈청 중 칼슘 농도를 유의하게 저하시킨다」 란, 통상 엄밀히 일정하게 유지되어 있는 혈액 중 칼슘 농도를 통상 상태보다 저하시키는 것이고, 그 저하율은, 바람직하게는 0.1% 이상이고, 더욱 바람직하게는 0.5% 이상이고, 보다 더 바람직하게는 1% 이상이고, 특히 더 바람직하게는 5% 이상이다.
상기 「그 약리상 허용되는 염」 이란, 본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물이, 산성기 또는 염기성기를 갖는 경우, 염기 또는 산과 반응시킴으로써, 염기성 염 또는 산성 염으로 할 수 있기 때문에, 그 염을 나타낸다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물의 약리상 허용되는 「염기성 염」 으로는, 바람직하게는 나트륨염, 칼륨염, 리튬염과 같은 알칼리 금속염 ; 마그네슘염, 칼슘염과 같은 알칼리 토금속염 ; N-메틸모르폴린염, 트리에틸아민염, 트리부틸아민염, 디이소프로필에틸아민염, 디시클로헥실아민염, N-메틸피페리딘염, 피리딘염, 4-피롤리디노피리딘염, 피콜린염과 같은 유기 염기염류 또는 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루타민산염, 아스파라긴산염과 같은 아미노산염이고, 바람직하게는 알칼리 금속염이다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물의 약리상 허용되는 「산성염」 으로는, 바람직하게는 불화 수소산염, 염산염, 브롬화 수소산염, 요오드화 수소산염과 같은 할로겐화 수소산염, 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염 ; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염과 같은 저급 알칸술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염과 같은 아릴술폰산염, 아세트산염, 말산염, 푸마르산염, 숙신산염, 시트르산염, 아스코르브산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레산염 등의 유기산염 ; 및 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루타민산염, 아스파라긴산염과 같은 아미노산염이고, 가장 바람직하게는 할로겐화 수소산염이다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은, 대기 중에 방치하거나 또는 재결정함으로써, 수분을 흡수하여 흡착수가 부착되어 수화물이 되는 경우가 있고, 그와 같은 수화물도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은, 그 분자 내에 아크릴아미드 구조를 갖기 때문에, 그 이중 결합에서 유래되는 2 개의 위치 이성체, 즉, (E)-체와 (Z)-체가 존재한다. 본 발명의 화합물에 있어서는, 이들 위치 이성체 및 위치 이성체의 혼합물이 모두 단일의 일반식 (Ⅰ) 로 나타나 있다. 따라서, 본 발명은 위치 이성체 및 위치 이성체의 혼합물을 임의의 비율로 함유하는 혼합물을 전부 포함하는 것인데, 바람직하게는 주로 (Z)-체를 포함하는 것이다. 이들 이성체의 혼합물은, 공지된 분할 수단에 의해 분리할 수 있다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염이, 그 분자 내에 부제 탄소 원자를 갖는 경우에는, 광학 이성체가 존재한다. 본 발명의 화합물에 있어서는, 광학 이성체 및 광학 이성체의 혼합물이 모두 단일의 식, 즉 일반식 (Ⅰ) 로 나타나 있다. 따라서, 본 발명은 광학 이성체 및 광학 이성체를 임의의 비율로 함유하는 혼합물도 모두 포함하는 것이다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물은, 동위체 원소 (예를 들어, 3H, 14C, 35S 등) 로 표지되어 있는 것도 포함된다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물의 바람직한 구체예로는, 예를 들어 하기 표 1, 표 2 및 표 3 에 기재된 일반식 (Ⅰ-1), (Ⅰ-2) 또는 (Ⅰ-3) 을 갖는 화합물인데, 본 발명은, 이들 화합물에 한정되는 것은 아니다.
표 중의 치환기에는, 이하에 나타나 있는 약호를 사용하였다. 또, 치환기는 복수의 약호에 의해 표시되어 있는 경우가 있고, 그와 같은 경우에는 치환기끼리가 결합되어 있는 것을 나타낸다. 예를 들어, 2-cPrEtO 란, 2-시클로프로필에톡시기를 나타낸다.
di 디
Me 메틸기
Et 에틸기
Pr 프로필기
cPr 시클로프로필기
iPr 이소프로필기
cBu 시클로부틸기
iBu 이소부틸기
tBu 3 급 부틸기
Pn 펜틸기
cPn 시클로펜틸기
cHx 시클로헥실기
cHp 시클로헵틸기
Ph 페닐기
diEtN 디에틸아미노기
diMeN 디메틸아미노기
Thi 티오펜-2-일기
Pyrr 피롤-1-일기
Ind 인덴-2-일기
1-cPen 시클로펜텐-1-일기
2-cPen 시클로펜텐-2-일기
αNp 나프탈렌-1-일기
βNp 나프탈렌-2-일기
Ac 아세틸기
Ada 아다만틸기
Bn 벤질기
Boc t-부톡시카르보닐기
Bun 3-부텐-1-일기
Bz 벤조일기
BDO 2-벤조[1,3]디옥솔-5-일기
CF3Pr 4,4,4-트리플루오로부틸기
CF3CF2Pr 4,4,5,5,5-펜타플루오로펜타닐기
Chr 2,2-디메틸크로만-6-일기
DDQZ 2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일기
2-DHBD 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-2-일기
6-DHBD 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일기
MEDO 메틸렌디옥시기
Fur 푸란-2-일기
Mor 모르폴린-4-일기
Phtl 프탈로일기
Pip 피페리딘-4-일기
Piz 피페라진-1-일기
Pre 2-프로펜-1-일기
Pry 2-프로핀-1-일기
Phthiz 벤조티아졸-2-일기
2-Py 피리딘-2-일기
3-Py 피리딘-3-일기
4-Py 피리딘-4-일기
Pyrd 피롤리딘-1-일기
DOPyrd 2,5-디옥소피롤리딘-1-일기
Pyrr 피롤-1-일기
Quin 퀴놀린-3-일기
THF 테트라히드로푸란-2-일기
THP 테트라히드로피란-4-일기
Triz 트리아졸-1-일기
[표 1]
예시 화합물표 1
[화학식 10]
Figure 112007080562619-pct00010
Figure 112007080562619-pct00011
Figure 112007080562619-pct00012
Figure 112007080562619-pct00013
Figure 112007080562619-pct00014
Figure 112007080562619-pct00015
Figure 112007080562619-pct00016
Figure 112007080562619-pct00017
Figure 112007080562619-pct00018
Figure 112007080562619-pct00019
Figure 112007080562619-pct00020
Figure 112007080562619-pct00021
Figure 112007080562619-pct00022
Figure 112007080562619-pct00023
Figure 112007080562619-pct00024
Figure 112007080562619-pct00025
Figure 112007080562619-pct00026
Figure 112007080562619-pct00027
Figure 112007080562619-pct00028
Figure 112007080562619-pct00029
Figure 112007080562619-pct00030
Figure 112007080562619-pct00031
Figure 112007080562619-pct00032
Figure 112007080562619-pct00033
상기 표 1 에 있어서, 본 발명의 일반식 (Ⅰ-1) 을 갖는 화합물로서, 바람직하게는
예시 화합물 번호 : 1-58∼110, 1-128∼1-144, 1-162∼1-178, 1-196∼1-212, 1-274∼1-282, 1-438∼1-443, 1-504∼1-506 및 1-517∼1-519 이고,
더욱 바람직하게는
예시 화합물 번호 1-58 : (실시예 15) 4-(2-시클로프로필에톡시)-N-((Z)-2-(4-에톡시페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드,
예시 화합물 번호 1-60 : (실시예 16) 4-(2-시클로프로필에톡시)-N-((Z)-2-[4-(시클로프로필옥시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드,
예시 화합물 번호 1-61 : (실시예 10) 4-(2-시클로프로필에톡시)-N-((Z)-2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드,
예시 화합물 번호 1-62 : (실시예 11) 4-(2-시클로프로필에톡시)-N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}벤즈아미드,
예시 화합물 번호 1-64 : (실시예 12) 4-(2-시클로프로필에톡시)-N-((Z)-2-[4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드,
예시 화합물 번호 1-68 : (실시예 9) 4-(2-시클로프로필에톡시)-N-((Z)-2-(4-시클로프로필페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드,
예시 화합물 번호 1-69 : (실시예 19) 4-(2-시클로프로필에톡시)-N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐}벤즈아미드,
예시 화합물 번호 1-72 : (실시예 18) 4-(2-시클로프로필에톡시)-N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(1H-피롤-1-일)페닐]비닐}벤즈아미드,
예시 화합물 번호 1-109 : (실시예 14) N-((Z)-2-(4-클로로페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-(2-시클로프로필에톡시)벤즈아미드,
예시 화합물 번호 1-129 : (실시예 7) N-[(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-(4-이소프로폭시페닐)비닐]-4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]벤즈아미드,
예시 화합물 번호 1-130 : (실시예 6) N-((Z)-2-[4-(시클로프로필옥시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]벤즈아미드,
예시 화합물 번호 1-132 : (실시예 3) N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]벤즈아미드,
예시 화합물 번호 1-138 : (실시예 5) N-((Z)-2-(4-시클로프로필페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]벤즈아미드,
예시 화합물 번호 1-141 : (실시예 8) N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(메틸티오)페닐]비닐}-4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]벤즈아미드,
예시 화합물 번호 1-144 : (실시예 1) N-((Z)-2-(4-클로로페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]벤즈아미드,
예시 화합물 번호 1-163 : (실시예 27) 4-{2-[4-(디메틸아미노)페닐]에톡시}-N-[(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-(4-이소프로폭시페닐)비닐]벤즈아미드,
예시 화합물 번호 1-166 : (실시예 23) 4-{2-[4-(디메틸아미노)페닐]에톡시}-N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}벤즈아미드,
예시 화합물 번호 1-172 : (실시예 25) N-((Z)-2-(4-시클로프로필페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-{2-[4-(디메틸아미노)페닐]에톡시}벤즈아미드,
예시 화합물 번호 1-196 : (실시예 83) 4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]-N-((Z)-2-(4-에톡시페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드,
예시 화합물 번호 1-198 : (실시예 81) 4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]-N-((Z)-2-[4-(시클로프로필옥시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드,
예시 화합물 번호 1-199 : (실시예 78) 4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]-N-((Z)-2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드,
예시 화합물 번호 1-200 : (실시예 79) 4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]-N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}벤즈아미드,
예시 화합물 번호 1-206 : (실시예 80) 4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]-N-((Z)-2-(4-시클로프로필페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드,
예시 화합물 번호 1-212 : (실시예 82) 4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]-N-((Z)-2-(4-클로로페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드,
예시 화합물 번호 1-277 : (실시예 108) N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드,
예시 화합물 번호 1-440 : (실시예 104) 4-(시클로프로필메톡시)-N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}벤즈아미드,
예시 화합물 번호 1-506 : (실시예 107) N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)벤즈아미드 및
예시 화합물 번호 1-519 : (실시예 112) N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤즈아미드이다.
[표 2]
예시 화합물표 2
[화학식 11]
Figure 112007080562619-pct00034
Figure 112007080562619-pct00035
상기 표 2 에 있어서, 본 발명의 일반식 (Ⅰ-2) 를 갖는 화합물로서, 바람직하게는
예시 화합물 번호 2-6 : N-[(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-(2-나프틸)비닐]-4-이소부톡시벤즈아미드,
예시 화합물 번호 2-16 : N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]비닐}-4-이소부톡시벤즈아미드,
예시 화합물 번호 2-19 : N-[(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-(4-이소프로폭시페닐)비닐]-6-이소부톡시니코틴아미드 및
예시 화합물 번호 2-21 : 2-플루오로-N-[(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-(4-이소프로폭시페닐)비닐]-4-이소부톡시벤즈아미드이다.
[표 3]
예시 화합물표 3
[화학식 12]
Figure 112007080562619-pct00036
Figure 112007080562619-pct00037
Figure 112007080562619-pct00038
Figure 112007080562619-pct00039
Figure 112007080562619-pct00040
Figure 112007080562619-pct00041
Figure 112007080562619-pct00042
Figure 112007080562619-pct00043
Figure 112007080562619-pct00044
Figure 112007080562619-pct00045
Figure 112007080562619-pct00046
Figure 112007080562619-pct00047
상기 표 3 에 있어서 본 발명의 일반식 (Ⅰ-3) 을 갖는 화합물로서, 바람직하게는 3-48∼3-77, 3-88∼3-117, 3-128∼3-157, 3-168∼3-197, 3-208∼3-237, 3-248∼3-277 이고,
더욱 바람직하게는
예시 화합물 번호 (3-92) : 아세트산 2-({(2Z)-2-{[4-(2-시클로프로필에톡시)벤조일]아미노}-3-[4-(시클로프로필옥시)페닐]프로페-2-노일}아미노)에틸,
예시 화합물 번호 (3-102) : 아세트산 2-{[(2Z)-2-{[4-(2-시클로프로필에톡시)벤조일]아미노}-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로페-2-노일]아미노}에틸,
예시 화합물 번호 (3-112) : (실시예 20) 아세트산 2-{[(2Z)-2-{[4-(2-시클로프로필에톡시)벤조일]아미노}-3-(4-시클로프로필페닐)프로페-2-노일]아미노}에틸,
예시 화합물 번호 (3-172) : 아세트산 2-{[(2Z)-3-[4-(시클로프로필옥시)페닐]-2-({4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]벤조일}아미노)프로페-2-노일]아미노}에틸,
예시 화합물 번호 (3-182) : 아세트산 2-({(2Z)-2-({4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]벤조일}아미노)-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로페-2-노일}아미노)에틸,
예시 화합물 번호 (3-192) : 아세트산 2-{[(2Z)-3-(4-시클로프로필페닐)-2-({4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]벤조일}아미노)프로페-2-노일]아미노}에틸,
예시 화합물 번호 (3-212) : 아세트산 2-({(2Z)-3-[4-(시클로프로필옥시)페닐]-2-[(4-{2-[4-(디메틸아미노)페닐]에톡시}벤조일)아미노]프로페-2-노일}아미노)에틸,
예시 화합물 번호 (3-222) : 아세트산 2-({(2Z)-2-[(4-{2-[4-(디메틸아미노)페닐]에톡시}벤조일)아미노]-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로페-2-노일}아미노)에틸,
예시 화합물 번호 (3-232) : 아세트산 2-({(2Z)-3-(4-시클로프로필페닐)-2-[(4-{2-[4-(디메틸아미노)페닐]에톡시}벤조일)아미노]프로페-2-노일}아미노)에틸,
예시 화합물 번호 (3-252) : 아세트산 2-({(2Z)-2-({4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]벤조일}아미노)-3-[4-(시클로프로폭시)페닐]프로페-2-노일}아미노)에틸,
예시 화합물 번호 (3-262) : 아세트산 2-({(2Z)-2-({4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]벤조일}아미노)-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로페-2-노일}아미노)에틸 및
예시 화합물 번호 (3-272) : 아세트산 2-{[(2Z)-2-({4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]벤조일}아미노)-3-(4-시클로프로필페닐)프로페-2-노일]아미노}에틸이다.
(일반적 제법)
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물은, 이하에 기재하는 방법에 따라서 제조할 수 있다.
하기의 제조 방법은, 통상 공지된 방법에 준하여 실시되었다. 공지된 방법으로는, 예를 들어 「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS」, 제 2 판, ACADEMIC PRESS, INC., 1989 년 간행, 「Comprehensive Organic Transformations」, VCH Publishers Inc., 1989 년 간행 등에 기재된 방법 등이 있다.
또한, 관능기의 종류에 따라서는, 그 관능기를 원료 내지 중간체의 단계에서 적당한 보호기, 즉, 용이하게 당해 관능기로 변환하는 것이 가능한 기에 의해 보호해 두는 것이 제조상 필요한 경우가 있다. 이러한 경우에는, 필요에 따라 보호기를 제거하여 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
이러한 관능기로는 예를 들어 수산기, 카르복실기, 수산기, 카르보닐기, 아미노기 등을 들 수 있고, 그들의 보호기로는, 예를 들어 그린 (Greene) 및 웃츠 (Wuts) 저, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 제 3 판, JOHN WILEY & SONS, INC., 1999 년 간행에 기재된 보호기를 들 수 있고, 이들을 반응 조건에 따라 적절히 사용하면 된다.
카르복실기의 보호기로는, 예를 들어 C1-C6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸 등), C7-C11 아르알킬 (예, 벤질 등), 페닐, 트리틸, 실릴 (예, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디에틸실릴 등), C2-C6 알케닐 (예, 1-알릴 등) 등이 사용된다. 이들 기는, 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), C1-C6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등) 또는 니트로 등으로 치환되어 있어도 된다.
수산기의 보호기로는, 예를 들어 C1-C6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸 등), 페닐, 트리틸, C7-C11 아르알킬 (예, 벤질 등), 포르밀, C1-C6 알킬카르보닐 (예, 아세틸, 프로피오닐 등), 벤조일, C7-C11 아르알킬카르보닐 (예, 벤질카르보닐 등), 2-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로푸라닐, 실릴 (예, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디에틸실릴 등), C2-C6 알케닐 (예, 1-알릴 등) 등이 사용된다. 이들 기는, 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), C1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, n-프로필 등), C1-6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등) 또는 니트로 등으로 치환되어 있어도 된다.
카르보닐기의 보호기로는, 예를 들어 고리형 아세탈 (예, 1,3-디옥산 등), 비고리형 아세탈 (예, 디-C1-C6 알킬아세탈 등) 등이 사용된다.
아미노기의 보호기로는, 예를 들어 포르밀, C1-C6 알킬카르보닐 (예, 아세틸, 프로피오닐 등), C1-C6 알콕시카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), 벤조일, C7-C11 아르알킬카르보닐 (예, 벤질카르보닐 등), C7-C14 아르알킬옥시카르보닐 (예, 벤질옥시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐 등), 트리틸, 프탈로일, N,N-디메틸아미노메틸렌, 실릴 (예, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디에틸실릴 등), C2-C6 알케닐 (예, 1-알릴 등) 등이 사용된다. 이들 기는, 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), C1-C6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등) 또는 니트로 등으로 치환되어 있어도 된다.
상기한 보호기의 제거 방법은, 자체 공지된 방법, 예를 들어 산, 염기, 자외광, 히드라진, 페닐히드라진, N-메틸디티오카르바민산 나트륨, 테트라부틸암모늄플루오리드, 아세트산 팔라듐, 트리알킬실릴할라이드 (예를 들어, 트리메틸실릴요오드화물, 트리메틸실릴브로마이드 등) 등을 사용하는 방법, 환원법 등이 사용된다.
A 법은, 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물을 제조하는 방법이다.
A 법
[화학식 13]
Figure 112007080562619-pct00048
상기 식 중, R1, R2 및 X 는 상기 서술한 것과 동일한 의미를 나타낸다.
제 A1 공정은, 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정이고, 일반식 (Ⅱ) 를 갖는 화합물과 일반식 (Ⅲ) 을 갖는 화합물을 용매 존재 하에서 반응시킴으로써 실시된다.
상기 반응에 사용되는 일반식 (Ⅲ) 을 갖는 화합물로는, 바람직하게는 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 부틸아민, 이소부틸아민, 2-플루오로에틸아민, 2-메톡시에틸아민, 에탄올아민, 에톡시아민, 아미노아세토니트릴, 1-아미노-2-프로판올, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올, 2-아미노-1-프로판올, 3-아미노-1-프로판올, N-아세틸에틸렌디아민, 벤질아민, 푸르푸릴아민, 티오펜-2-메틸아민, 2-(아미노메틸)피리딘, 1-페닐에틸아민, 2-페닐에틸아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 2-(메틸아미노)에탄올과 같은 1 급 또는 2 급 지방족 아민류 또는 아닐린, 2-아미노페놀, 3-아미노페놀, 4-아미노페놀, 4-플루오로아닐린, 4-클로로아닐린, 4-메톡시아닐린과 같은 방향족 아민류이고, 더욱 바람직하게는 1 급 지방족 아민류이고, 특히 더 바람직하게는 에탄올아민이다.
상기 반응에 사용되는 용매로는, 예를 들어 헥산, 헵탄, 리그로인, 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 톨루엔, 벤젠, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산 트리아미드와 같은 아미드류 ; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올과 같은 저급 알킬알코올류이다. 위치 이성체로서 (Z) 체를 얻는 경우에는, 바람직하게는 알코올류 또는 에테르류이고, 더욱 바람직하게는 알코올류이고, 특히 더 바람직하게는 에탄올이다. 위치 이성체로서 (E) 체를 얻는 경우에는, 바람직하게는 방향족 탄화수소류이고, 더욱 바람직하게는 톨루엔이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 용매, 염기의 종류 등에 따라 다르지만, 통상 0℃ 내지 200℃ 이고, 바람직하게는 25℃ 내지 80℃ 이다.
반응 시간은, 원료 화합물, 용매, 염기, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 1 분 내지 24 시간이고, 바람직하게는 10 분간 내지 6 시간이다.
반응 종료 후, 본 공정의 목적 화합물은, 통상적인 방법에 따라서 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어, 반응 혼합물을 적절히 중화하고, 또, 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의해 제거한 후, 반응액을 톨루엔과 같은 물과 혼화되지 않는 유기 용매로 추출하고, 물 등으로 세정한 후, 목적 화합물을 함유하는 유기층을 감압 하에서 농축시키고, 용제를 증류 제거함으로써 목적 화합물이 얻어진다.
얻어진 목적 화합물은 필요에 따라, 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전 또는 통상의 유기 화합물의 분리 정제에 관용되고 있는 방법 (예를 들어, 실리카 겔, 알루미나, 마그네슘-실리카 겔계 플로리실과 같은 담체를 사용한 흡착 칼럼 크로마토그래피, 세파덱스 LH-20 (팔마시아사 제조), 안바라이트 XAD-11 (롬·앤드·하스사 제조), 다이아이온 HP-20 (미쯔비시 화학사 제조) 과 같은 담체를 사용한 분배 칼럼 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피 또는 실리카 겔 또는 알킬화 실리카 겔에 의한 순상·역상 칼럼 크로마토그래피, 바람직하게는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피이다) 에 의해 분리, 정제할 수 있다.
또, 이성체를 분리할 필요가 있는 경우에는, 상기 각 공정의 반응 종료 후 또는 원하는 공정의 종료 후의 적절한 시기에, 상기 분리 정제 수단에 의해 분리할 수 있다.
화합물 (Ⅰ) 이, 위치 이성체, 회전 이성체, 디아스테레오머 등의 이성체로서 존재하는 경우에는, 원하는 바에 따라, 상기 분리, 정제 수단에 의해 각각을 단리할 수 있다. 본 법에 있어서는, 위치 이성체로서 (E) 체와 (Z) 체가 생성되는데, 상기 분리 정제 수단에 의해 분리할 수 있다.
또한, 화합물 (Ⅰ) 이 라세미체인 경우에는, 통상의 광학 분할 수단에 의해 (S) 체 및 (R) 체로 분리할 수 있다.
B 법은, 일반식 (Ⅱ) 를 갖는 화합물을 제조하는 방법이다.
B 법
[화학식 14]
Figure 112007080562619-pct00049
상기 식 중, R1 및 R2 는, 상기 서술한 것과 동일한 의미를 나타낸다.
제 B1 공정은, 일반식 (Ⅱ) 를 갖는 화합물을 제조하는 공정이고, 일반식 (Ⅳ) 를 갖는 화합물과 일반식 (Ⅴ) 를 갖는 화합물을 용매 존재 하에서 또는 비존재 하에서 반응시킴으로써 실시된다.
상기 반응에 사용되는 용매로는, 예를 들어 헥산, 헵탄, 리그로인, 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 톨루엔, 벤젠, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산 트리아미드와 같은 아미드류 ; 무수 아세트산과 같은 산무수물류이고, 바람직하게는 산무수물류이고, 더욱 바람직하게는 무수 아세트산이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 용매, 염기의 종류 등에 따라 다르지만, 통상 25℃ 내지 200℃ 이고, 바람직하게는 80℃ 내지 120℃ 이다.
반응 시간은, 원료 화합물, 용매, 염기, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 1 분 내지 1 시간이고, 바람직하게는 10 분간 내지 6 시간이다.
본 법에 의해 얻어진, 일반식 (Ⅱ) 를 갖는 화합물은, (E) 체 및 (Z) 체의 위치 이성체의 혼합물로서 얻어지는데, 통상 (Z) 체가 우선적으로 얻어진다. (E) 체를 제조하는 경우에는, 본 법에 의해 얻어진, 일반식 (Ⅱ) 를 갖는 화합물을 추가로 산처리함으로써 (E) 체의 비율을 향상시킬 수 있다.
상기 산처리에 사용되는 산으로는, 염산, 브롬화 수소산, 황산, 과염소산, 인산과 같은 무기산 또는 아세트산, 포름산, 옥살산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄파술폰산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄술폰산과 같은 유기산 등의 브렌스테드산 또는 염화 아연, 4염화 주석, 보론트리클로라이드, 보론트리플루오라이드, 보론트리브로마이드와 같은 루이스산 또는 산성 이온 교환 수지이고, 바람직하게는 무기산이고, 더욱 바람직하게는 브롬화 수소산이다.
상기 산처리에 사용되는 용매로는, 아세트산이 바람직하다.
반응 온도는, 원료 화합물, 사용되는 산, 용매의 종류 등에 따라 다르지만, 통상 -20℃ 내지 100℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 0℃ 내지 25℃ 이다.
반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라 다르지만, 통상 10 분 내지 10 시간이고, 바람직하게는 30 분 내지 2 시간이다.
반응 종료 후, 본 공정의 목적 화합물은, A 법과 동일한 방법에 따라서 반응 혼합물로부터 채취된다.
C 법은, 일반식 (Ⅳ) 를 갖는 화합물을 제조하는 방법이다.
C 법
[화학식 15]
Figure 112007080562619-pct00050
상기 식 중, R1 은, 상기 서술한 것과 동일한 의미를 나타내고, Y 는, 할로겐 원자 또는 일반식 -O-S(O)2RC 로 표시되는 기를 나타낸다 (RC 는, 메톡시기 또는 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기를 나타낸다).
제 C1 공정은, 일반식 (Ⅶ) 을 갖는 화합물을 제조하는 방법이다.
일반식 (Ⅵ) 을 갖는 화합물과 할로겐화제 또는 술포닐화제를, 염기의 존재 하에서 또는 비존재 하에서 용매 중 반응시킴으로써 실시된다.
상기 반응에 사용되는 할로겐화제로는, 통상 1 급 알코올의 할로겐화 반응에 사용되는 것이면 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 옥살릴클로라이드 ; 티오닐클로라이드, 티오닐브로마이드와 같은 티오닐할라이드류 ; 3염화 인, 3브롬화 인과 같은 3할로겐화 인류 ; 5염화 인, 5브롬화 인과 같은 5할로겐화 인류 ; 옥시염화 인, 옥시브롬화 인과 같은 옥시할로겐화 인류 ; 염화 N,N-디메틸클로로포르뮴 또는 브롬화 N,N-디메틸브로모포르뮴과 같은 Vilsmeier 형 시약 ; 트리페닐포스핀과 같은 포스핀류와 할로겐 또는 4할로겐화 메탄류의 조합 ; 트리페닐포스핀, 아조디카르복실산 디에틸, 브롬화 리튬의 조합과 같은 포스핀류, 아조디카르복실산 에스테르류, 금속 할로겐화물의 조합이고, 바람직하게는 옥살릴클로라이드이다. 더욱 바람직하게는 촉매량의 디메틸포름아미드와 옥살릴클로라이드의 조합이다. 디메틸포름아미드의 첨가는, 반응 속도를 빠르게 하는 효과가 있다.
상기 반응에 사용되는 술포닐화제로는, 통상 술포닐화에 사용되는 것이면 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 메탄술포닐클로라이드, p-톨루엔술포닐클로라이드와 같은 술포닐할라이드 또는 무수 술폰산일 수 있고, 바람직하게는 메탄술포닐클로라이드, p-톨루엔술포닐클로라이드이다.
상기 반응에 사용되는 염기로는, 사용되는 시약 등에 따라 다르며, 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 이미다졸, 피리딘, 트리에틸아민, N-메틸이미다졸과 같은 유기 염기일 수 있고, 바람직하게는 이미다졸, 피리딘, 트리에틸아민이다.
상기 반응에 사용되는 용매로는, 예를 들어 헥산, 헵탄과 같은 지방족 탄화수소류 ; 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 아세트산 에틸, 아세트산 부틸과 같은 에스테르류 ; 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, t-부틸메틸에테르와 같은 에테르류 ; 1-메틸-2-피롤리디논, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드와 같은 아미드류일 수 있고, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류이고, 더욱 바람직하게는 디클로로메탄이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 사용되는 시약, 용매의 종류 등에 따라 다르지만, 통상 -20℃ 내지 100℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 0℃ 내지 25℃ 이다.
반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라 다르지만, 통상 10 분 내지 12 시간이고, 바람직하게는 2 시간 내지 3 시간이다.
제 C2 공정은, 일반식 (Ⅳ) 를 갖는 화합물을 제조하는 방법이다.
일반식 (Ⅶ) 을 갖는 화합물과 글리신을, 염기의 존재 하에서 용매 중 반응시킴으로써 실시된다.
상기 반응에 사용되는 염기로는, 사용되는 시약 등에 따라 다르며, 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 이미다졸, 피리딘, 트리에틸아민, N-메틸이미다졸, 디이소프로필에틸아민과 같은 유기 염기이고, 바람직하게는 트리에틸아민이다.
상기 반응에 사용되는 용매로는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올, 메틸셀로솔브와 같은 알코올류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 물 ; 또는 물과 상기 유기 용매의 혼합 용매이고, 바람직하게는 에테르류와 물의 혼합 용매이고, 더욱 바람직하게는 테트라히드로푸란과 물의 혼합 용매이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 사용되는 시약, 용매의 종류 등에 따라 다르지만, 통상 -20℃ 내지 100℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 0℃ 내지 25℃ 이다.
반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라 다르지만, 통상 10 분 내지 24 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간이다.
반응 종료 후, 본 공정의 목적 화합물은, A 법과 동일한 방법에 따라서 반응 혼합물로부터 채취된다.
D 법은, 일반식 (Ⅳ) 를 갖는 화합물을 제조하는 방법이고, C 법의 다른 법이다.
D 법
[화학식 16]
Figure 112007080562619-pct00051
상기 식 중, R1 은, 상기 서술한 것과 동일한 의미를 나타내고, Rp 는, 카르복실기의 보호기를 나타내고, 상기 서술한 것과 동일한 의미이다.
제 D1 공정은, 일반식 (Ⅸ) 를 제조하는 방법이고, 일반식 (Ⅵ) 을 갖는 화합물과 일반식 (Ⅷ) 을 갖는 화합물을 축합제의 존재 하에서, 염기의 존재 하에서 또는 비존재 하에서, 용매 중 반응시킴으로써 실시된다.
상기 반응에 사용되는 축합제로는, 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 아조디카르복실산 디에틸에스테르-트리페닐포스핀과 같은 아조디카르복실산 디 저급 알킬에스테르-트리페닐포스핀류 ; N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDCI) 와 같은 카르보디이미드 유도체 ; 2-클로르-1-메틸피리디늄요오드화물과 같은 2-할로-1-저급 알킬피리디늄할라이드류 ; 디페닐포스포릴아지드 (DPPA) 와 같은 디아릴포스포릴아지드류 ; 클로로포름산 에틸, 클로로포름산 이소부틸과 같은 클로로포름산 에스테르류 ; 디에틸포스포릴클로라이드와 같은 포스포릴클로라이드류 ; N,N'-카르보디이미다졸 (CDI) 과 같은 이미다졸 유도체 ; O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (HATU), (1H-벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄헥사플루오로포스페이트 (PyBOP) 와 같은 벤조트리아졸 유도체 또는 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드 (DMT-MM) 이고, 바람직하게는 DMT-MM 이다.
상기 반응에 사용되는 염기로는, 사용되는 시약 등에 따라 다르며, 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 이미다졸, 피리딘, 트리에틸아민, N-메틸이미다졸, 디이소프로필에틸아민과 같은 유기 염기이고, 바람직하게는 트리에틸아민이다.
상기 반응에 사용되는 용매로는, 예를 들어 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올, 메틸셀로솔브와 같은 알코올류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 물이고, 바람직하게는 알코올류 또는 물, 더욱 바람직하게는 에탄올이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 사용되는 시약, 용매의 종류 등에 따라 다르지만, 통상 -20℃ 내지 100℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃ 이다.
반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라 다르지만, 통상 10 분 내지 24 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간이다.
반응 종료 후, 본 공정의 목적 화합물은, A 법과 동일한 방법에 따라서 반응 혼합물로부터 채취된다.
제 D2 공정은, 일반식 (Ⅳ) 를 갖는 화합물을 제조하는 공정이고, 용매 중, 염기의 존재 하에서, 일반식 (Ⅸ) 를 갖는 화합물을 가수분해함으로써 실시된다.
상기 반응에 사용되는 염기로는, 예를 들어 탄산 리튬, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염류 ; 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨과 같은 알칼리 금속 중탄산염류 ; 수소화 리튬, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물류 ; 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물류 ; 또는 리튬메톡시드, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 t-부톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드류이고, 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물류이고, 더욱 바람직하게는 수산화 리튬 또는 수산화 나트륨이다.
상기 반응에 사용되는 용매로는, 예를 들어 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세토니트릴, 프로피오니트릴과 같은 저급 알킬니트릴류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산 트리아미드와 같은 아미드류 ; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올과 같은 저급 알킬알코올류 ; 또는 물이고, 바람직하게는 알코올류, 에테르류 또는 물이고, 더욱 바람직하게는 에탄올이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 사용되는 시약, 용매의 종류 등에 따라 다르지만, 통상 0℃ 내지 100℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 25℃ 내지 80℃ 이다.
반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라 다르지만, 통상 10 분 내지 12 시간이고, 바람직하게는 2 시간 내지 3 시간이다.
반응 종료 후, 본 공정의 목적 화합물은, A 법과 동일한 방법에 따라서 반응 혼합물로부터 채취된다.
E 법은, D 법 제 D2 공정에서의, 일반식 (Ⅸ) 를 갖는 화합물로부터 일반식 (Ⅳ) 를 갖는 화합물을 제조하는 방법의 다른 방법이다.
E 법
[화학식 17]
Figure 112007080562619-pct00052
상기 식 중, R1 은, 상기 서술한 것과 동일한 의미를 나타내고, Rp 는, 상기 서술한 카르복실기의 보호기 중 산으로 탈보호가 가능한 보호기를 나타낸다.
「산으로 탈보호가 가능한 보호기」 란, 바람직하게는 THP (테트라히드로피라닐) 기, 테트라히드로푸라닐기, MEM (메톡시에톡시메틸) 기, BOM (벤질옥시메틸) 기, tert-부틸(t-부틸)기, 디페닐메틸기, 9-안트릴메틸, 5-디벤조일수베릴기 등이다.
제 E1 공정은, 일반식 (Ⅳ) 를 갖는 화합물을 제조하는 공정이고, 용매 중, 산의 존재 하에서, 일반식 (Ⅸ) 를 갖는 화합물을 가수분해함으로써 실시된다.
상기 반응에 사용되는 산으로는, 염산, 브롬화 수소산, 황산, 과염소산, 인산과 같은 무기산 또는 아세트산, 포름산, 옥살산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄파술폰산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄술폰산과 같은 유기산 등의 브렌스테드산 또는 염화 아연, 4염화 주석, 보론트리클로라이드, 보론트리플루오라이드, 보론트리브로마이드와 같은 루이스산 또는 산성 이온 교환 수지이고, 바람직하게는 무기산 또는 유기산이고, 더욱 바람직하게는 트리플루오로아세트산이다.
상기 반응에 사용되는 용매로는, 예를 들어 헥산, 헵탄, 리그로인, 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 톨루엔, 벤젠, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세토니트릴, 프로피오니트릴과 같은 저급 알킬니트릴류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산 트리아미드와 같은 아미드류이고, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류이고, 더욱 바람직하게는 디클로로메탄이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 사용되는 시약, 용매의 종류 등에 따라 다르지만, 통상 0℃ 내지 100℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃ 이다.
반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라 다르지만, 통상 10 분 내지 6 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 3 시간이다.
반응 종료 후, 본 공정의 목적 화합물은, A 법과 동일한 방법에 따라서 반응 혼합물로부터 채취된다.
F 법은, C 법 또는 D 법에 있어서 일반식 (Ⅵ) 을 갖는 화합물로서 사용될 수 있는 일반식 (Ⅵ') 를 갖는 화합물을 제조하는 방법이다.
F 법
[화학식 18]
Figure 112007080562619-pct00053
상기 식 중, Rp 는, 상기 D 법 또는 E 법과 동일한 의미를 나타내고, RX 는, 상기 치환기군 α 에서 선택되는 기 중, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시 C1-C6 알콕시기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알케닐옥시기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알키닐옥시기, C3-C6 시클로알킬옥시기, C1-C6 헤테로시크릴옥시기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴옥시기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬티오기 및 C1-C6 할로알킬티오기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타낸다.
제 F1 공정은, 일반식 (ⅩⅡ) 를 제조하는 방법이고, 일반식 (Ⅹ) 을 갖는 화합물과 일반식 (ⅩⅠ) 을 갖는 화합물을 미쯔노부 시약 등을 사용함으로써, 용매 중 반응시킴으로써 실시된다.
상기 반응에 사용되는 미쯔노부 시약 등이란, 바람직하게는 아조디카르복실산 디에틸, 아조디카르복실산 디이소프로필과 같은 디아조디카르복실산 저급 알킬에스테르류 또는 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘과 같은 아조디카르보닐류 등의 아조 화합물과 트리페닐포스핀과 같은 트리아릴포스핀류 또는 트리부틸포스핀과 같은 트리 저급 알킬포스핀류 등의 포스핀류의 조합, 또는 트리부틸포스포라닐리덴아세토니트릴이다. 더욱 바람직하게는 디아조디카르복실산 저급 알킬에스테르류와 트리아릴포스핀류의 조합 또는 트리부틸포스포라닐리덴아세토니트릴이고, 더욱 특히 바람직하게는 아조디카르복실산 디에틸과 트리페닐포스핀의 조합 또는 트리부틸포스포라닐리덴아세토니트릴이다.
(1) 사용되는 미쯔노부 시약 등이 트리부틸포스포라닐리덴아세토니트릴인 경우
사용되는 용매로는, 예를 들어 헥산, 헵탄, 리그로인, 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 톨루엔, 벤젠, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류이고, 바람직하게는 방향족 탄화수소류이고, 더욱 바람직하게는 톨루엔이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 사용되는 시약, 용매의 종류 등에 따라 다르지만, 통상 0℃ 내지 150℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 50℃ 내지 120℃ 이다.
반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라 다르지만, 통상 30 분 내지 12 시간이고, 바람직하게는 2 시간 내지 5 시간이다.
(2) 사용되는 미쯔노부 시약 등이 아조 화합물과 포스핀류의 조합인 경우
사용되는 용매로는, 예를 들어 헥산, 헵탄, 리그로인, 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 톨루엔, 벤젠, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류이고, 바람직하게는 에테르류이고, 더욱 바람직하게는 테트라히드로푸란이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 사용되는 시약, 용매의 종류 등에 따라 다르지만, 통상 -20℃ 내지 80℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃ 이다.
반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라 다르지만, 통상 30 분 내지 24 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 3 시간이다.
반응 종료 후, 본 공정의 목적 화합물은, A 법과 동일한 방법에 따라서 반응 혼합물로부터 채취된다.
제 F2 공정은, 일반식 (Ⅵ') 를 제조하는 방법이고, 일반식 (ⅩⅡ) 를 갖는 화합물을 용매 중, 염기 또는 산의 존재 하에서, D 법 제 D2 공정 또는 E 법 제 E1 공정과 동일한 방법으로 가수분해함으로써 실시된다.
(유용성을 나타내는 기재 등)
본 발명의 의약의 유효 성분인 아미드 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염은, 독성이 낮아 우수한 골흡수 억제 작용을 가지며, 본 발명의 의약은, 특히 골다공증의 예방제 또는 치료제 (특히 치료제) 로서 유용하다.
본 발명의 의약의 유효 성분인 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을, 상기 예방제 또는 치료제 (특히 치료제) 로서 사용하는 경우에는, 그 자체 또는 적절한 약리학적으로 허용되는, 부형제, 희석제 등과 혼합하고, 예를 들어 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 또는 시럽제 등에 의한 경구적 또는 주사제 또는 좌제 등에 의한 비경구적으로 투여할 수 있다.
이들 제제는, 부형제 (예를 들어, 젖당, 백당, 포도당, 만니톨, 소르비톨과 같은 당 유도체 ; 옥수수 전분, 감자 전분, α 전분, 덱스트린과 같은 전분 유도체 ; 결정 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체 ; 아라비아 고무 ; 덱스트란 ; 풀루란과 같은 유기계 부형제 : 및 경질 무수 규산, 합성 규산 알루미늄, 규산 칼슘, 메타규산 알루민산 마그네슘과 같은 규산염 유도체 ; 인산 수소칼슘과 같은 인산염 ; 탄산칼슘과 같은 탄산염 ; 황산칼슘과 같은 황산염 등의 무기계 부형제를 들 수 있다), 활택제 (예를 들어, 스테아르산, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘과 같은 스테아르산 금속염 ; 탤크 ; 콜로이드 실리카 ; 비검, 경랍과 같은 왁스류 ; 붕산 ; 아디프산 ; 황산 나트륨과 같은 황산염 ; 글리콜 ; 푸마르산 ; 벤조산 나트륨 ; DL 류신 ; 지방산 나트륨염 ; 라우릴황산 나트륨, 라우릴황산 마그네슘과 같은 라우릴 황산염 ; 무수 규산, 규산 수화물과 같은 규산류 ; 및 상기 전분 유도체를 들 수 있다), 결합제 (예를 들어, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 마크로골, 및 상기 부형제와 동일한 화합물을 들 수 있다), 붕괴제 (예를 들어, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복실메틸셀룰로오스, 카르복실메틸셀룰로오스칼슘, 내부 가교 카르복실메틸셀룰로오스나트륨과 같은 셀룰로오스 유도체 ; 카르복실메틸스타치, 카르복실메틸스타치나트륨, 가교 폴리비닐피롤리돈과 같은 화학 수식된 전분·셀룰로오스류를 들 수 있다), 안정제 (메틸파라벤, 프로필파라벤과 같은 파라옥시벤조산 에스테르류 ; 클로로부탄올, 벤질알코올, 페닐에틸알코올과 같은 알코올류 ; 염화 벤잘코늄 ; 페놀, 크레졸과 같은 페놀류 ; 티메로살 ; 데히드로아세트산 ; 및 소르브산을 들 수 있다), 교미 교취제 (예를 들어, 통상 사용되는 감미료, 산미료, 향료 등을 들 수 있다), 희석제 등의 첨가제를 사용하여 주지된 방법으로 제조된다.
그 투여량 및 투여 방법은 증상, 연령 등에 따라 다르지만, 이하와 같이 투여된다.
경구 투여의 경우, 1 회당의 투여량은 0.001㎎/㎏ 내지 100㎎/㎏, 바람직하게는 0.01㎎/㎏ 내지 10㎎/㎏ 이다.
정맥내 투여의 경우, 1 회당의 투여량은 0.0001㎎/㎏ 내지 10㎎/㎏, 바람직하게는 0.001㎎/㎏ 내지 1㎎/㎏ 이다.
또한, 투여 횟수 및 투여 간격은, 처치되어야 할 질환의 종류 및 중한 정도 또는 치료적으로 사용하는지 또는 예방적으로 사용하는지에 따라 다르지만, 통상 1 일에 1 회 내지 3 회 또는 1 주일 내지 1 개월에 1 회 내지 6 회의 사이에서 설정된다. 본 발명의 의약 조성물은, 물리학적 안정성, 생물학적 흡수성 및 체내 동태가 양호하기 때문에, 그 투여 횟수가 적어도 된다는 우수한 성질을 갖고 있다.
발명의 효과
본 발명자들은, 우수한 혈액 중 칼슘 농도 저하 작용 및 골량 감소 억제 작용을 갖는 의약에 대해서 예의 연구를 실시한 결과, 본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물을 함유하는 의약을 찾아냈다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물은, 독성이 낮아 우수한 골흡수 억제 작용과 그것에서 기인하는 혈액 중 칼슘 농도 저하 작용 및 골량 감소 억제 작용을 갖는 점에서, 상기과 같은 골대사에 관련된 질환의 예방제 또는 치료제 (특히 치료제) 로서 유용하다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
(실시예)
이하에, 실시예 및 시험예를 들어 본 발명에 대해서 더욱 구체적으로 상세하게 서술하는데, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
(실시예 1) N-((Z)-2-(4-클로로페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-144)
[화학식 19]
Figure 112007080562619-pct00054
(1a) N-(4-히드록시벤조일)글리신 tert-부틸에스테르
4-벤질옥시벤조산 (11.1g, 48.6mmol) 의 디클로로메탄 (40mL) 용액에 빙냉 하에서, 염화 옥살릴 (8.7mL, 99.7mmol) 과 N,N-디메틸포름알데히드 (이하 DMF) 몇 방울을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반한 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 디클로로메탄 (100mL) 에 용해하고, 빙냉 하에서 글리신 tert-부틸에스테르 염산염 (8.20g, 48.9mmol) 과 N-에틸-N,N-디이소프로필아민 (21mL, 120mmol) 을 첨가하였다. 실온에서 19 시간 교반한 후, 물을 첨가하여 반응을 정지시키고, 디클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 유기층을 모아 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산 에틸, 9:1-2:1, V/V) 로 정제하여 N-[4-(벤질옥시)벤조일]글리신 tert-부틸에스테르를 얻었다. 이것을 전량 메탄올 (165mL) 에 용해하고, 20% 수산화 팔라듐-탄소 (926㎎) 를 첨가하고, 실온에서 수소 분위기 하에서 3.5 시간 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과한 후 농축시키고, 12.2g 의 표기 화합물 (무색 결정, 수율 : 정량적) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00055
(1b) N-{4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]벤조일}글리신
실시예 1 (1a) 에서 제조한 N-(4-히드록시벤조일)글리신 tert-부틸에스테르 (264㎎, 1.05mmol) 와 2-(4-메톡시페닐)에탄올 (176㎎, 1.16mmol) 의 톨루엔 (7mL) 용액에 (트리부틸포스포라닐리덴)아세토니트릴 (428μL, 1.50mmol) 을 첨가하였다. 100℃ 에서 3.5 시간 교반한 후, 물을 첨가하고, 아세트산 에틸에 의해 추출하였다. 유기층을 모으고, 이것을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산→헥산:아세트산 에틸, 6:1-4:1-3:1, V/V) 로 정제하여 유상 (油狀) 물질 (358㎎) 을 얻었다. 본 유상 물질 (358㎎, 0.929mmol) 의 디클로로메탄 (1mL) 용액에 트리플루오로아세트산 (0.5mL) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반한 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하여 현탁시키고, 생성된 침전을 여과하여 얻고, 디이소프로필에테르로 세정하여 248㎎ 의 표기 화합물 (무색 결정, 수율 : 72%) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00056
(1c) (4Z)-4-(4-클로로벤질리덴)-2-{4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]페닐}-1,3-옥사졸-5(4H)-온
실시예 1 (1b) 에서 제조한 N-{4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]벤조일}글리신 (329㎎, 1.00mmol), 4-클로로벤즈알데히드 (148㎎, 1.05mmol), 아세트산 나트륨 (111㎎, 1.35mmol), 무수 아세트산 (467μL, 5.00mmol) 의 혼합물을 120℃ 에서 20 분 교반한 후, 물을 첨가하여 반응을 정지시키고, 그대로 실온까지 격렬하게 교반하였다. 석출된 침전을 여과하여 얻고, 물 및 헥산으로 세정한 후 감압 가열 건조시킴으로써 376㎎ 의 표기 화합물 (황색 분말상, 수율 : 87%) 을 얻었다.
이하, 본 고리화 반응에 의해 얻어진 화합물을 옥사졸론이라고 한다.
Figure 112007080562619-pct00057
(1d) N-((Z)-2-(4-클로로페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]벤즈아미드
실시예 1 (1c) 에서 제조한 (4Z)-4-(4-클로로벤질리덴)-2-{4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]페닐}-1,3-옥사졸-5(4H)-온 (108㎎, 0.25mmol) 의 에탄올 (0.7mL) 용액에 2-아미노에탄올 (18μL, 0.30mmol) 을 첨가하고, 60℃ 에서 3 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (아세트산 에틸:메탄올, 30:1, V/V, 3 회 전개) 로 정제하여 88㎎ 의 표기 화합물 (백색 아모퍼스, 수율 : 71%) 을 얻었다.
MS(FAB)m/z : 495[M+H]+ ;
Figure 112007080562619-pct00058
(실시예 2) N-((Z)-2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미 노]카르보닐}비닐)-4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-131)
[화학식 20]
Figure 112007080562619-pct00059
실시예 1 (1b) 에서 제조한 N-{4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]벤조일}글리신 (329㎎) 과, 4-(디플루오로메톡시)벤즈알데히드 (139μL) 를 사용하고, 실시예 1 (1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (334㎎) 을 얻었다. 이 중, 121㎎ 을 사용하고, 실시예 1 (1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 114㎎ 의 표기 화합물 (백색 아모퍼스) 을 얻었다.
MS(FAB)m/z : 527[M+H]+ ;
Figure 112007080562619-pct00060
(실시예 3) N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-132)
[화학식 21]
Figure 112007080562619-pct00061
실시예 1 (1b) 에서 제조한 N-{4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]벤조일}글리신 (329㎎) 과, 4-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 (150μL) 를 사용하고, 실시예 1 (1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (366㎎) 을 얻었다. 이 중, 160㎎ 을 사용하고, 실시예 1 (1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 126㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
mp : 139-141℃ ;
Figure 112007080562619-pct00062
(실시예 4) N-((Z)-2-[4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-134)
[화학식 22]
Figure 112007080562619-pct00063
(4a) 4-(2,2-디플루오로에톡시)벤즈알데히드
문헌 (J. Med. Chem., (1994), 37, 3977-3985) 을 참고로 실시하였다. 2,2-디플루오로에탄올 (5.75g, 70.1mmol) 의 DMF (100mL) 용액에, 수소화 나트륨 (3.36g, 55%, 77.1mmol) 을 질소 기류 하에서, 빙냉 하에서 5 분에 걸쳐 첨가하였다. 동 온도에서 10 분 교반한 후, 반응액에 4-플루오로벤즈알데히드 (9.56g, 77.0mmol) 의 DMF (40mL) 용액을 5 분에 걸쳐 적하하였다. 실온에서 4 시간 교반한 후, 반응액을 빙수 (500mL) 에 붓고, 이것을 에테르:헥산 (300mL, 1:1, V/V) 으로 3 회 추출하였다. 추출한 유기층을 물 (300mL) 로 3 회, 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하여 조 (粗) 생성물을 얻었다. 이것에, 에테르/헥산 혼합액 (20mL, 1:10, V/V) 을 첨가하고, 상청액을 제거하였다. 이 조작을 총 4 회 반복하여 결정을 세정하여 10.1g 의 표기 화합물 (무색 결정, 수율 : 77%) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00064
(4b) N-((Z)-2-[4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미 노]카르보닐}비닐)-4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]벤즈아미드
실시예 1 (1b) 에서 제조한 N-{4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]벤조일}글리신 (329㎎) 과, 실시예 4 (4a) 에서 제조한 4-(2,2-디플루오로에톡시)벤즈알데히드 (196㎎) 를 사용하고, 실시예 1 (1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (306㎎) 을 얻었다. 이 중, 158㎎ 을 사용하고, 실시예 1 (1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 144㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
mp : 172-174℃ ;
Figure 112007080562619-pct00065
(실시예 5) N-((Z)-2-(4-시클로프로필페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-138)
[화학식 23]
Figure 112007080562619-pct00066
실시예 1 (1b) 에서 제조한 N-{4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]벤조일}글리신 (329㎎) 과, 4-시클로프로필벤즈알데히드 (Tetrahedron Lett., (2002), 43, 6987-6990 에 기재된 화합물, 154㎎) 을 사용하고, 실시예 1 (1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (300㎎) 을 얻었다. 이 중, 154㎎ 을 사용하고, 실시예 1 (1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 155㎎ 의 표기 화합물 (백색 아모퍼스) 을 얻었다.
MS(FAB)m/z : 501[M+H]+ ;
1H-핵자기 공명 스펙트럼 (400MHz, CDCl3)δppm :
Figure 112007080562619-pct00067
(실시예 6) N-((Z)-2-[4-(시클로프로필옥시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-130)
[화학식 24]
Figure 112007080562619-pct00068
(6a) 1-브로모-4-(2-클로로에톡시)벤젠
문헌 (J. Org. Chem., (2002), 67, 1093-1101) 을 참고로 제조하였다. 4-브로모페놀 (50.4g, 291mmol) 의 DMF (500mL) 용액에, 실온에서 탄산 칼륨 (83.0g, 600mmol) 을 첨가하고, 동 온도에서 30 분 교반한 후, 4-메틸벤젠술폰산 2-클로로에틸 (70.2g, 299mmol) 을 첨가하여 50℃ 에서 24 시간 교반하였다. 반응액을 10℃ 까지 냉각시키고, 물 (500mL) 을 첨가함으로써 석출된 백색 고체를 여과하여 얻고, 추가로 수세 (500mL) 하였다. 50℃ 에서 감압 건조시킴으로써, 58.6g 의 표기 화합물 (수율 : 86%) 을 얻었다.
mp : 54-56℃ ;
Figure 112007080562619-pct00069
(6b) 1-브로모-4-(비닐옥시)벤젠
실시예 6 (6a) 에서 제조한 1-브로모-4-(2-클로로에톡시)벤젠 (58.6g, 249mmol) 의 테트라히드로푸란 (이하 THF) (250mL) 용액에, -10℃ 에서 tert-부톡시칼륨 (33.7g, 300mmol) 을 10 분에 걸쳐 첨가한 후, 실온에서 21 시간 교반하였다. 물 (500mL) 을 첨가하고, 메틸 tert-부틸에테르 (200mL, 150mL) 로 2 회 추출하였다. 유기층을 모으고, 포화 식염수 (100mL) 로 2 회 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 헥산 (100mL) 에 용해하고, 석출된 불용물을 여과하여 제거하고, 다시 이 불용물을 헥산 (5mL) 으로 5 회 세정하였다. 이들 여과액을 모아 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산) 로 정제하여 39.0g 의 표기 화합물 (무색 유상, 수율 : 79%) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00070
(6c) 4-(시클로프로필옥시)벤즈알데히드
문헌 (Tetrahedron Lett., (1998), 39, 8621-8624) 을 참고로 이하의 시클로프로판화를 실시하였다. 디클로로메탄 (250mL) 에 디에틸아연 (1.0M 헥산 용액, 250mL, 250mmol) 을 첨가하고, 빙냉 하에서 트리플루오로아세트산 (19.2mL, 249mmol) 의 디클로로메탄 (120mL) 용액을 100 분에 걸쳐 첨가하고, 추가로 1 시간 교반하였다. 이어서, 빙냉 하에서 클로로요오드메탄 (20.1mL, 250mmol) 의 디클로로메탄 (100mL) 용액을 40 분에 걸쳐 첨가하였다. 동 온도에서, 실시예 6 (6b) 에서 제조한 1-브로모-4-(비닐옥시)벤젠 (32.8g, 165mmol) 의 디클로로메탄 (120mL) 용액을 20 분에 걸쳐 첨가한 후, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액에 0.1N 염산 (400mL) 을 첨가하여 30 분 교반한 후, 셀라이트 여과하고, 추가로 헥산 (200mL) 으로 세정하였다. 여과액과 헥산 세정액을 합치고, 유기층을 0.1N 염산 (100mL) 으로 세정한 후, 약 1g 의 아황산 나트륨을 함유하는 포화 식염수 (100mL) 로 2 회 세정하였다. 이 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거하고, 36.0g 의 1-브로모-4-(시클로프로필옥시)벤젠 (황색 유상) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00071
이 조생성물 (36.0g, 165mmol) 의 THF (350mL) 용액에, 질소 분위기 하에서, -66℃ 에서 n-부틸리튬 (116mL, 1.56M 헥산 용액, 181mmol) 을 40 분에 걸쳐 첨가하고, 동 온도에서 추가로 1 시간 교반하였다. 이어서, 반응액에 DMF (23.6g, 323mmol) 를 12 분에 걸쳐 적하하고, 동 온도에서 30 분 교반하였다. 실온에서 하룻밤 정치한 후, 포화 염화 암모늄 수용액 (150mL) 을 5 분에 걸쳐 적하하였다. 유기층을 나누고, 이 유기층을 포화 염화 암모늄 수용액 (100mL), 포화 식염수 (100mL) 로 세정하였다. 또, 세정액을 모아 헥산 (200mL) 으로 추출하고, 모든 유기층을 모아 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산 에틸, 9:1, V/V) 로 정제하여 23.3g 의 표기 화합물 (담황색 유상, 수율 : 87%) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00072
(6d) N-((Z)-2-[4-(시클로프로필옥시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]벤즈아미드
실시예 1 (1b) 에서 제조한 N-{4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]벤조일}글리신 (329㎎) 과, 실시예 6 (6c) 에서 제조한 4-(시클로프로필옥시)벤즈알데히드 (170㎎) 를 사용하고, 실시예 1 (1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응 하는 옥사졸론 (304㎎) 을 얻었다. 이 중, 159㎎ 을 사용하고, 실시예 1 (1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 159㎎ 의 표기 화합물 (백색 아모퍼스) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00073
(실시예 7) N-[(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-(4-이소프로폭시페닐)비닐]-4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-129)
[화학식 25]
Figure 112007080562619-pct00074
실시예 1 (1b) 에서 제조한 N-{4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]벤조일}글리신 (248㎎) 과, 4-이소프로폭시벤즈알데히드 (131μL) 를 사용하고, 실시예 1 (1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (227㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 1 (1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 122㎎ 의 표기 화합물 (백색 아모퍼스) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00075
(실시예 8) N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(메틸티오)페닐]비닐}-4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-141)
[화학식 26]
Figure 112007080562619-pct00076
실시예 1 (1b) 에서 제조한 N-{4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]벤조일}글리신 (329㎎) 과, 4-(메틸티오)벤즈알데히드 (140μL) 를 사용하고, 실시예 1 (1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (342㎎) 을 얻었다. 이 중, 156㎎ 을 사용하고, 실시예 1 (1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 134㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00077
(실시예 9) 4-(2-시클로프로필에톡시)-N-((Z)-2-(4-시클로프로필페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-68)
[화학식 27]
Figure 112007080562619-pct00078
(9a) 4-(2-시클로프로필에톡시)벤조산
4-히드록시벤조산메틸 (8.83g, 58.0mmol) 과 2-시클로프로필에탄올 (5.13g, 59.6mmol) 과 트리페닐포스핀 (15.7g, 59.9mmol) 을 THF (250mL) 에 용해하고, 빙냉 하에서 교반하면서 아조디카르복실산 디에틸 (29.8mL, 40% 톨루엔 용액, 59.6mmol) 을 첨가하였다. 실온에서 2 일간 교반한 후, 반응액에 물 (200mL) 을 첨가하고, 아세트산 에틸에 의해 2 회 추출하였다. 유기층을 합치고, 이것을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 디에틸에테르에 용해하고, 생성된 침전을 여과하여 제거한 후, 디에틸에테르를 증류 제거하였다. 이 여과 조작을 2 회 반복하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산 에틸, 20:1, V/V) 로 정제하여 유상 물질 (13.2g) 을 얻었다. 이것을 전량 에탄올 (200mL) 에 용해하고, 2M 수산화 리튬 수용액 (60mL, 120mmol) 을 첨가하고, 60℃ 에서 50 분 교반한 후, 빙냉 하에서 10% 염산 (40mL) 을 첨가하고, 아세트산 에틸로 2 회 추출하였다. 유기층을 모아 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 디이소프로필에테르에 현탁시키고, 침전을 여과하여 얻고, 감압 건조시켜 9.28g 의 표기 화합물 (분말상, 수율 : 78%) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00079
(9b) N-[4-(2-시클로프로필에톡시)벤조일]글리신
실시예 9 (9a) 에서 제조한 4-(2-시클로프로필에톡시)벤조산 (9.28g, 45.0mmol) 의 디클로로메탄 (30mL) 용액에 빙냉 하에서, 염화 옥살릴 (8.64mL, 99.0mmol) 과 DMF 1 방울을 첨가하고, 실온에서 1.75 시간 교반한 후, 용매를 증류 제거하였다. 이어서, 얻어진 잔류물을 THF (3mL) 에 현탁시키고, 이것을 빙냉 하에서, 글리신 (4.41g, 58.7mmol) 과 트리에틸아민 (15.7mL, 112mmol) 의 50% THF 수용액 (120mL) 에 적하하였다. 실온에서 1.5 시간 교반한 후, 빙냉 하에서 10% 염산 (40mL) 을 첨가하고, 생성된 침전을 여과하여 얻고, 물로 세정, 감압 가 열 건조시킴으로써 11.4g 의 표기 화합물 (분말상, 수율 : 97%) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00080
(9c) (4Z)-4-(4-시클로프로필벤질리덴)-2-[4-(2-시클로프로필에톡시)페닐]-1,3-옥사졸-5(4H)-온
실시예 9 (9b) 에서 제조한 N-[4-(2-시클로프로필에톡시)벤조일]글리신 (184㎎, 0.699mmol), 실시예 5 에서 제조한 4-시클로프로필벤즈알데히드 (113㎎, 0.769mmol), 아세트산 나트륨 (75㎎, 0.909mmol), 무수 아세트산 (660μL, 6.99mmol) 의 혼합물을 120℃ 에서 30 분 교반한 후, 실온까지 방랭시켰다. 고화된 생성물에 헥산 (2mL) 과 물 (4mL) 을 첨가하여 초음파 진동에 의해 세정한 후, 침전을 여과하여 얻고, 물 및 헥산으로 세정한 후 감압 가열 건조시킴으로써 196㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상, 74%) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00081
(9d) 4-(2-시클로프로필에톡시)-N-((Z)-2-(4-시클로프로필페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드
실시예 9 (9c) 에서 제조한 (4Z)-4-(4-시클로프로필벤질리덴)-2-[4-(2-시클 로프로필에톡시)페닐]-1,3-옥사졸-5(4H)-온 (95㎎, 0.25mmol) 의 에탄올 (1.6mL) 용액에 2-아미노에탄올 (20μL, 0.33mmol) 을 첨가하고, 60℃ 에서 1 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 헥산:아세트산 에틸 (3:1, V/V) 로 세정한 후, 침전을 여과하여 얻고, 감압 건조시켜 95㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상, 수율 : 86%) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00082
(실시예 10) 4-(2-시클로프로필에톡시)-N-((Z)-2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-61)
[화학식 28]
Figure 112007080562619-pct00083
실시예 9 (9b) 에서 제조한 N-[4-(2-시클로프로필에톡시)벤조일]글리신 (150㎎) 과, 4-(디플루오로메톡시)벤즈알데히드 (83μL) 를 사용하고, 실시예 9 (9c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (188㎎) 을 얻었다. 이 중, 90㎎ 을 사용하고, 실시예 9 (9d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 76㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00084
(실시예 11) 4-(2-시클로프로필에톡시)-N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-62)
[화학식 29]
Figure 112007080562619-pct00085
실시예 9 (9b) 에서 제조한 N-[4-(2-시클로프로필에톡시)벤조일]글리신 (150㎎) 과, 4-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 (90μL) 를 사용하고, 실시예 9 (9c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (176㎎) 을 얻었다. 이 중, 80㎎ 을 사용하고, 실시예 9 (9d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 74㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00086
(실시예 12) 4-(2-시클로프로필에톡시)-N-((Z)-2-[4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-64)
[화학식 30]
Figure 112007080562619-pct00087
실시예 9 (9b) 에서 제조한 N-[4-(2-시클로프로필에톡시)벤조일]글리신 (212㎎) 과, 실시예 4 (4a) 에서 제조한 4-(2,2-디플루오로에톡시)벤즈알데히드 (170㎎) 를 사용하고, 실시예 9 (9c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (281㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 9 (9d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 164㎎ 의 표기 화합물 (담황색 아모퍼스) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00088
(실시예 13) 4-(2-시클로프로필에톡시)-N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]비닐}벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-65)
[화학식 31]
Figure 112007080562619-pct00089
(13a) 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤즈알데히드
질소 분위기 하에서, 수소화 나트륨 (787㎎, 55%, 18.0mmol) 을 DMF (10mL) 에 현탁시키고, 거기에 4-히드록시벤즈알데히드 (2.00g, 16.4mmol) 의 DMF (5mL) 용액을 실온에서 5 분에 걸쳐 적하하였다. 바로 담황색 불용물이 석출되었는데, 5 분 후, 4-메틸벤젠술폰산 2,2,2-트리플루오로에틸 (4.00g, 17.2mmol) 의 DMF (5mL) 용액을 반응액에 적하하면, 갈색 용액이 되고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 물 (100mL), 아세트산 에틸 (150mL) 을 첨가하여 유기층을 분리한 후, 추가로 물 (50mL) 로 5 회, 10% 수산화 나트륨 수용액 (50mL) 으로 3 회, 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하여 조생성물을 얻었다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산 에틸, 5:1, V/V) 로 정제하여 1.40g 의 표기 화합물 (담황색 유상, 수율 : 42%) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00090
(13b) 4-(2-시클로프로필에톡시)-N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]비닐}벤즈아미드
실시예 9 (9b) 에서 제조한 N-[4-(2-시클로프로필에톡시)벤조일]글리신 (150㎎) 과, 실시예 13 (13a) 에서 제조한 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤즈알데히드 (128㎎) 를 사용하고, 실시예 9 (9c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (215㎎) 을 얻었다. 이 중, 96㎎ 을 사용하고, 실시예 9 (9d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 65㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00091
(실시예 14) N-((Z)-2-(4-클로로페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보 닐}비닐)-4-(2-시클로프로필에톡시)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-109)
[화학식 32]
Figure 112007080562619-pct00092
실시예 9 (9b) 에서 제조한 N-[4-(2-시클로프로필에톡시)벤조일]글리신 (213㎎) 과, 4-클로로벤즈알데히드 (131㎎) 를 사용하고, 실시예 9 (9c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (288㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 9 (9d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 56㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00093
(실시예 15) 4-(2-시클로프로필에톡시)-N-((Z)-2-(4-에톡시페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-58)
[화학식 33]
Figure 112007080562619-pct00094
실시예 9 (9b) 에서 제조한 N-[4-(2-시클로프로필에톡시)벤조일]글리신 (210mg) 과, 4-에톡시벤즈알데히드 (122μL) 를 사용하고, 실시예 9 (9c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (180㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 9 (9d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 154㎎ 의 표기 화합물 (백색 아모퍼스) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00095
(실시예 16) 4-(2-시클로프로필에톡시)-N-((Z)-2-[4-(시클로프로필옥시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-60)
[화학식 34]
Figure 112007080562619-pct00096
실시예 9 (9b) 에서 제조한 N-[4-(2-시클로프로필에톡시)벤조일]글리신 (263㎎) 과, 실시예 6 (6c) 에서 제조한 4-(시클로프로필옥시)벤즈알데히드 (170㎎) 를 사용하고, 실시예 9 (9c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (235㎎) 을 얻었다. 이 중, 156㎎ 을 사용하고, 실시예 9 (9d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 157㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00097
(실시예 17) 4-(2-시클로프로필에톡시)-N-[(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-(4-이소프로폭시페닐)비닐]벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-59)
[화학식 35]
Figure 112007080562619-pct00098
실시예 9 (9b) 에서 제조한 N-[4-(2-시클로프로필에톡시)벤조일]글리신 (211mg) 과, 4-이소프로폭시벤즈알데히드 (139μL) 를 사용하고, 실시예 9 (9c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (188㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 9 (9d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 90.0㎎ 의 표기 화합물 (백색 아모퍼스) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00099
(실시예 18) 4-(2-시클로프로필에톡시)-N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(1H-피롤-1-일)페닐]비닐}벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-72)
[화학식 36]
Figure 112007080562619-pct00100
실시예 9 (9b) 에서 제조한 N-[4-(2-시클로프로필에톡시)벤조일]글리신 (212㎎) 과, 4-(1H-피롤-1-일)벤즈알데히드 (153㎎) 를 사용하고, 실시예 9 (9c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (328㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 9 (9d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 113㎎ 의 표기 화합물 (백색 아모퍼스) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00101
(실시예 19) 4-(2-시클로프로필에톡시)-N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐}벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-69)
[화학식 37]
Figure 112007080562619-pct00102
실시예 9 (9b) 에서 제조한 N-[4-(2-시클로프로필에톡시)벤조일]글리신 (212㎎) 과, 4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (122μL) 를 사용하고, 실시예 9 (9c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (235㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 9 (9d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 163㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00103
(실시예 20) 아세트산 2-{[(2Z)-2-{[4-(2-시클로프로필에톡시)벤조일]아미노}-3-(4-시클로프로필페닐)프로페-2-노일]아미노}에틸 (예시 화합물 번호 3-112)
[화학식 38]
Figure 112007080562619-pct00104
실시예 9 (9d) 에서 제조한 4-(2-시클로프로필에톡시)-N-((Z)-2-(4-시클로프로필페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드 (197㎎, 0.453mmol) 의 디클로로메탄 (2mL) 용액에 염화 아세틸 (97.0μL, 1.36mmol) 과 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (287㎎, 2.56mmol) 을 첨가하여 실온에서 14 시간 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 정지시키고, 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기층을 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산 에틸, 1:3, V/V) 로 정제하여 146㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상, 수율 : 68%) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00105
(실시예 21) 모르폴린-4-일아세트산 2-{[(2Z)-2-{[4-(2-시클로프로필에톡시)벤조일]아미노}-3-(4-시클로프로필페닐)프로페-2-노일]아미노}에틸 (예시 화합물 번호 3-116)
[화학식 39]
Figure 112007080562619-pct00106
실시예 9 (9d) 에서 제조한 4-(2-시클로프로필에톡시)-N-((Z)-2-(4-시클로프로필페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드 (355㎎, 0.817mmol) 를 사용하고, 문헌 (J. Med. Chem., (1994), 37, 4538-4554) 의 방법에 따라서 합성함으로써, 73㎎ 의 표기 화합물 (백색 아모퍼스, 수율 : 16%) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00107
(실시예 22) 숙신산 2-{[(2Z)-2-{[4-(2-시클로프로필에톡시)벤조일]아미노}-3-(4-시클로프로필페닐)프로페-2-노일]아미노}에틸 (예시 화합물 번호 3-117)
[화학식 40]
Figure 112007080562619-pct00108
실시예 9 (9d) 에서 제조한 4-(2-시클로프로필에톡시)-N-((Z)-2-(4-시클로프로필페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드 (182㎎, 0.817mmol) 를 사용하고, 문헌 (Tetrahedron Lett., (1989), 30, 5045-5048) 의 방법에 따라서 합성함으로써, 198㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상, 수율 : 88%) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00109
(실시예 23) 4-{2-[4-(디메틸아미노)페닐]에톡시}-N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-166)
[화학식 41]
Figure 112007080562619-pct00110
(23a) 4-{2-[4-(디메틸아미노)페닐]에톡시}벤조산
2-[4-(디메틸아미노)페닐]에탄올 (567㎎, 3.43mmol) 을 사용하고, 실시예 9 (9a) 에 기재된 방법과 동일한 반응을 실시하여 567㎎ 의 표기 화합물 (분말상, 수율 : 63%) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00111
(23b) N-(4-{2-[4-(디메틸아미노)페닐]에톡시}벤조일)글리신
실시예 23 (23a) 에서 제조한 4-{2-[4-(디메틸아미노)페닐]에톡시}벤조산 (567㎎, 1.99mmol) 과 글리신메틸에스테르 염산염 (280㎎, 2.23mmol) 의 에탄올 (10mL) 용액에, N-에틸-N,N-디이소프로필아민 (388μL, 2.23mmol) 과 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드 (615㎎, 2.22mmol) 를 첨가하고, 실온에서 18 시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 반응을 정지시킨 후, 아세트산 에틸로 2 회 추출, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산 에틸, 1:1-2:5, V/V) 로 정제하여 유상 화합물을 얻었다. 얻어진 화합물의 에탄올 (6mL) 용액에, 2M 수산화 리튬 수용액 (1.60mL, 3.20mmol) 을 첨가하고, 60℃ 에서 40 분 교반한 후, 빙냉 하에서 10% 염산 (3.5mL) 을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 합쳐 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 395㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상, 수율 : 58%) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00112
(23c) (4Z)-2-(4-{2-[4-(디메틸아미노)페닐]에톡시}페닐)-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤질리덴]-1,3-옥사졸-5(4H)-온
실시예 23 (23b) 에서 제조한 N-(4-{2-[4-(디메틸아미노)페닐]에톡시}벤조일)글리신 (241㎎, 0.676mmol), 4-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 (106μL, 0.742mmol), 아세트산 나트륨 (83.9㎎, 1.02mmol), 무수 아세트산 (319μL, 3.38mmol) 의 혼합물을 120℃ 에서 15 분 교반한 후, 실온까지 방랭시켰다. 고화된 생성물에 포화 탄산수소나트륨 수용액과, 헥산과 에탄올을 첨가하여 초음파 진동에 의해 세정한 후, 침전을 여과하여 얻고, 감압 가열 건조시켜 234㎎ 의 표기 화합물 (오렌지색 고체, 수율 : 70%) 을 얻었다.
(23d) 4-{2-[4-(디메틸아미노)페닐]에톡시}-N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}벤즈아미드
실시예 23 (23c) 에서 제조한 (4Z)-2-(4-{2-[4-(디메틸아미노)페닐]에톡시}페닐)-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤질리덴]-1,3-옥사졸-5(4H)-온 (234㎎, 0.471mmol) 의 에탄올 (0.5mL) 용액에 2-아미노에탄올 (57μL, 0.944mmol) 을 첨가하고, 60℃ 에서 2.5 시간 교반한 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸:메탄올, 50:1, V/V) 로 정제하여 167㎎ 의 표기 화합물 (백색 아모퍼스, 수율 : 64%) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00114
(실시예 24) N-((Z)-2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-{2-[4-(디메틸아미노)페닐]에톡시}벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-165)
[화학식 42]
Figure 112007080562619-pct00115
실시예 23 (23b) 에서 제조한 N-(4-{2-[4-(디메틸아미노)페닐]에톡시}벤조일)글리신 (230㎎) 과, 4-(디플루오로메톡시)벤즈알데히드 (93.8μL) 를 사용하고, 실시예 23 (23c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (387㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 23 (23d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 247㎎ 의 표기 화합물 (백색 아모퍼스) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00116
(실시예 25) N-((Z)-2-(4-시클로프로필페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-{2-[4-(디메틸아미노)페닐]에톡시}벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-172)
[화학식 43]
Figure 112007080562619-pct00117
실시예 23 (23b) 에서 제조한 N-(4-{2-[4-(디메틸아미노)페닐]에톡시}벤조일)글리신 (324㎎) 과, 실시예 5 에서 제조한 4-시클로프로필벤즈알데히드 (170㎎) 를 사용하고, 실시예 23 (23c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (360㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 23 (23d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 293㎎ 의 표기 화합물 (백색 아모퍼스) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00118
(실시예 26) N-((Z)-2-(4-시클로프로필페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-{2-[4-(디메틸아미노)페닐]에톡시}벤즈아미드 염산염 (예시 화합물 번호 1-172)
[화학식 44]
Figure 112007080562619-pct00119
실시예 25 에서 제조한 N-((Z)-2-(4-시클로프로필페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-{2-[4-(디메틸아미노)페닐]에톡시}벤즈아미드 (133㎎, 0.259mmol) 의 메탄올 (3mL) 용액에, 4N 염산 아세트산 에틸 용액 (97μL, 0.388mmol) 과 메탄올 (680μL) 혼합 용액을 첨가하고, 실온에서 45 분 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜 150㎎ 의 표기 화합물 (백색 아모퍼스) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00120
(실시예 27) 4-{2-[4-(디메틸아미노)페닐]에톡시}-N-[(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-(4-이소프로폭시페닐)비닐]벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-163)
[화학식 45]
Figure 112007080562619-pct00121
실시예 23 (23b) 에서 제조한 N-(4-{2-[4-(디메틸아미노)페닐]에톡시}벤조일)글리신 (255㎎) 과, 4-(이소프로폭시)벤즈알데히드 (174㎎) 를 사용하고, 실시예 23 (23c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (189㎎) 을 얻었다. 이 중 185㎎ 을 사용하고, 실시예 23 (23d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 89㎎ 의 표기 화합물 (백색 아모퍼스) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00122
(실시예 28) 4-{2-[4-(디메틸아미노)페닐]에톡시}-N-[(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-(4-이소프로폭시페닐)비닐]벤즈아미드 염산염 (예시 화합물 번호 1-163)
[화학식 46]
Figure 112007080562619-pct00123
실시예 27 에서 제조한 4-{2-[4-(디메틸아미노)페닐]에톡시}-N-[(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-(4-이소프로폭시페닐)비닐]벤즈아미드 (37.7㎎, 0.071mmol) 의 메탄올 (1mL) 용액에 4N 염산 아세트산 에틸 용액 (27μL, 0.108mmol) 과 메탄올 (186μL) 혼합 용액을 첨가하고, 실온에서 40 분 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜 42.3㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상, 수율 : 99%) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00124
(실시예 29) 4-{2-[4-(디메틸아미노)페닐]에톡시}-N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐}벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-173)
[화학식 47]
Figure 112007080562619-pct00125
실시예 23 (23b) 에서 제조한 N-(4-{2-[4-(디메틸아미노)페닐]에톡시}벤조일)글리신 (202㎎) 과, 4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (90.6μL) 를 사용하고, 실시예 23 (23c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (241㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 23 (23d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 165㎎ 의 표기 화합물 (백색 아모퍼스) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00126
(실시예 30) N-((Z)-2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-이소부톡시벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-4)
[화학식 48]
Figure 112007080562619-pct00127
(30a) N-(4-이소부톡시벤조일)글리신
문헌 (J. Am. Chem. Soc., 61, 3050 (1939)) 의 방법에 따라서 제조한 4-이소부톡시벤조산 (55.0g, 283mmol) 을 사용하고, 실시예 9 (9b) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 50.2g 의 표기 화합물 (무색 결정, 수율 : 71%) 을 얻었다.
mp : 140-142℃
(30b) N-((Z)-2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-이소부톡시벤즈아미드
실시예 30 (30a) 에서 제조한 N-(4-이소부톡시벤조일)글리신 (184㎎) 과, 4-(디플루오로메톡시)벤즈알데히드 (165㎎) 를 사용하고, 실시예 9 (9c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 195㎎ 을 얻었다. 그것을 전량 사용하고, 실시예 9 (9d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 99㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00128
(실시예 31) N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-이소부톡시벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-5)
[화학식 49]
Figure 112007080562619-pct00129
실시예 30 (30a) 에서 제조한 N-(4-이소부톡시벤조일)글리신 (539㎎) 과, 4-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 (351μL) 를 사용하고, 실시예 9 (9c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (659㎎) 을 얻었다. 이 중, 106㎎ 을 사용하고, 실시예 9 (9d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 58㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00130
(실시예 32) N-((Z)-2-[4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-이소부톡시벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-7)
[화학식 50]
Figure 112007080562619-pct00131
실시예 30 (30a) 에서 제조한 N-(4-이소부톡시벤조일)글리신 (184㎎) 과, 실시예 4 (4a) 에서 제조한 4-(2,2-디플루오로에톡시)벤즈알데히드 (150㎎) 를 사용하고, 실시예 9 (9c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (256㎎) 을 얻었다. 이 중, 122㎎ 을 사용하고, 실시예 9 (9d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 63㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00132
(실시예 33) N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]비닐}-4-이소부톡시벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-8)
[화학식 51]
Figure 112007080562619-pct00133
실시예 30 (30a) 에서 제조한 N-(4-이소부톡시벤조일)글리신 (500㎎) 과, 실시예 13 (13a) 에서 제조한 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤즈알데히드 (447㎎) 를 사용하고, 실시예 9 (9c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (592㎎) 을 얻었다. 이 중, 100㎎ 을 사용하고, 실시예 9 (9d) 에 기재 된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 85㎎ 의 표기 화합물 (백색 고체) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00134
(실시예 34) N-((Z)-2-(4-에틸페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-이소부톡시벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-10)
[화학식 52]
Figure 112007080562619-pct00135
실시예 30 (30a) 에서 제조한 N-(4-이소부톡시벤조일)글리신 (520㎎) 과, 4-에틸벤즈알데히드 (312μL) 를 사용하고, 실시예 9 (9c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (442㎎) 을 얻었다. 이 중, 122㎎ 을 사용하고, 실시예 9 (9d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 110㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00136
(실시예 35) N-[(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-(4-이소프로필페닐)비닐]-4-이소부톡시벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-11)
[화학식 53]
Figure 112007080562619-pct00137
실시예 30 (30a) 에서 제조한 N-(4-이소부톡시벤조일)글리신 (183㎎) 과, 4-이소프로필벤즈알데히드 (118㎎) 를 사용하고, 실시예 9 (9c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (188㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 9 (9d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 127㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00138
(실시예 36) N-((Z)-2-(4-시클로프로필페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-이소부톡시벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-12)
[화학식 54]
Figure 112007080562619-pct00139
실시예 30 (30a) 에서 제조한 N-(4-이소부톡시벤조일)글리신 (215㎎) 과, 실시예 5 에서 제조한 4-시클로프로필벤즈알데히드 (135㎎) 를 사용하고, 실시예 9 (9c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (215㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 9 (9d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 126㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00140
(실시예 37) N-((Z)-2-(4-시클로펜타-1-엔-1-일페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-이소부톡시벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-14)
[화학식 55]
Figure 112007080562619-pct00141
(37a) 4-시클로펜타-1-엔-1-일벤즈알데히드
1-브로모-4-(디메톡시메틸)벤젠 (2.29g, 9.91mmol) 의 THF (25mL) 용액에 -78℃ 에서 n-부틸리튬 (7.2mL, 1.56M 헥산 용액, 11.2mmol) 을 첨가하고, 동 온도에서 2 시간 교반하였다. 그 후, 시클로펜탄온 (1.34mL, 15.1mmol) 을 첨가하고, 실온까지 온도를 낮춘 후 1 시간 교반하였다. 포화 염화 암모늄 수용액으로 반응을 정지시키고, 아세트산 에틸로 3 회 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산 에틸, 5:1, V/V) 로 정제하여 유상 화합물을 얻었다. 얻어진 유상 화합물의 디클로로메탄-물 (9.1mL, 100:1, V/V) 혼합 용액에 트리플루오로아세트산 (9mL) 을 실온에서 첨가하고, 그대로 20 분 교반하였다. 용매를 증류 제거, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산 에틸, 10:1, V/V) 로 정제하여 1.18g 의 표기 화합물 (담갈색 결정, 수율 : 90%) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00142
(37b) N-((Z)-2-(4-시클로펜타-1-엔-1-일페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-이소부톡시벤즈아미드
실시예 30 (30a) 에서 제조한 N-(4-이소부톡시벤조일)글리신 (216㎎) 과, 실시예 37 (37a) 에서 제조한 4-시클로펜타-1-엔-1-일벤즈알데히드 (157㎎) 를 사용하고, 실시예 9 (9c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (194㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 9 (9d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 128㎎ 의 표기 화합물 (백색 아모퍼스) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00143
(실시예 38) N-((Z)-2-(4-에톡시페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-이소부톡시벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-1)
[화학식 56]
Figure 112007080562619-pct00144
실시예 30 (30a) 에서 제조한 N-(4-이소부톡시벤조일)글리신 (514㎎) 과, 4-에톡시벤즈알데히드 (338㎎) 를 사용하고, 실시예 9 (9c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (422㎎) 을 얻었다. 이 중, 102㎎ 을 사용하고, 실시예 9 (9d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 54㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00145
(실시예 39) N-((Z)-2-[4-(시클로프로필옥시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-이소부톡시벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-3)
[화학식 57]
Figure 112007080562619-pct00146
실시예 30 (30a) 에서 제조한 N-(4-이소부톡시벤조일)글리신 (155㎎) 과, 실시예 6 (6c) 에서 제조한 4-(시클로프로필옥시)벤즈알데히드 (200㎎) 를 사용하고, 실시예 9 (9c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (141㎎) 을 얻었다. 이 중, 126㎎ 을 사용하고, 실시예 9 (9d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 126㎎ 의 표기 화합물 (백색 아모퍼스) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00147
(실시예 40) N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]비닐}-4-이소부톡시벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-9)
[화학식 58]
Figure 112007080562619-pct00148
실시예 30 (30a) 에서 제조한 N-(4-이소부톡시벤조일)글리신 (518㎎) 과, 4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤즈알데히드 (375μL) 를 사용하고, 실시예 9 (9c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (715㎎) 을 얻었다. 이 중, 101㎎ 을 사용하고, 실시예 9 (9d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 89㎎ 의 표기 화합물 (백색 고체) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00149
(실시예 41) N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(메틸티오)페닐]비닐}-4-이소부톡시벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-15)
[화학식 59]
Figure 112007080562619-pct00150
실시예 30 (30a) 에서 제조한 N-(4-이소부톡시벤조일)글리신 (520㎎) 과, 4-(메틸티오)벤즈알데히드 (303μL) 를 사용하고, 실시예 9 (9c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (594㎎) 을 얻었다. 이 중, 129㎎ 을 사용하고, 실시예 9 (9d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 134㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00151
(실시예 42) N-((Z)-2-[4-(에틸티오)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-이소부톡시벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-16)
[화학식 60]
Figure 112007080562619-pct00152
실시예 30 (30a) 에서 제조한 N-(4-이소부톡시벤조일)글리신 (520㎎) 과, 4-(에틸티오)벤즈알데히드 (387㎎) 를 사용하고, 실시예 9 (9c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (574㎎) 을 얻었다. 이 중, 100㎎ 을 사용하고, 실시예 9 (9d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 82㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00153
(실시예 43) N-((Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-{4-[(트리플루오로메틸)티오]페닐}비닐)-4-이소부톡시벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-17)
[화학식 61]
Figure 112007080562619-pct00154
실시예 30 (30a) 에서 제조한 N-(4-이소부톡시벤조일)글리신 (512㎎) 과, 4-[(트리플루오로메틸)티오]벤즈알데히드 (462㎎) 를 사용하고, 실시예 9 (9c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (719㎎) 을 얻었다. 이 중, 101㎎ 을 사용하고, 실시예 9 (9d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 101㎎ 의 표기 화합물 (담황색 아모퍼스) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00155
(실시예 44) N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(1H-피롤-1-일)페닐]비닐}-4-이소부톡시벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-18)
[화학식 62]
Figure 112007080562619-pct00156
실시예 30 (30a) 에서 제조한 N-(4-이소부톡시벤조일)글리신 (520㎎) 과, 4-(1H-피롤-1-일)벤즈알데히드 (390㎎) 를 사용하고, 실시예 9 (9c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (723㎎) 을 얻었다. 이 중, 200㎎ 을 사용하고, 실시예 9 (9d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 163㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00157
(실시예 45) N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐}-4-이소부톡시벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-13)
[화학식 63]
Figure 112007080562619-pct00158
실시예 30 (30a) 에서 제조한 N-(4-이소부톡시벤조일)글리신 (524㎎) 과, 4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (314μL) 를 사용하고, 실시예 9 (9c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (663㎎) 을 얻었다. 이 중, 95㎎ 을 사용하고, 실시예 9 (9d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 43㎎ 의 표기 화합물 (무색 결정) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00159
(실시예 46) 4-(시클로부틸메톡시)-N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-251)
[화학식 64]
Figure 112007080562619-pct00160
(46a) N-[4-(시클로부틸메톡시)벤조일]글리신
4-히드록시벤조산 메틸 (3.81g, 25.0mmol) 과, 시클로부틸메탄올 (2.36mL, 25.0mmol) 을 사용하고, 실시예 9 (9a) 및 (9b) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 6.41g 의 표기 화합물 (무색 유상, 수율 : 97%) 을 얻었다.
(46b) 4-(시클로부틸메톡시)-N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}벤즈아미드
실시예 46 (46a) 에서 제조한 N-[4-(시클로부틸메톡시)벤조일]글리신 (150㎎) 과, 4-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 (90μL) 를 사용하고, 실시예 9 (9c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (161㎎) 을 얻었다. 이 중, 81㎎ 을 사용하고, 실시예 9 (9d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 73㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00161
(실시예 47) N-[(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-(4-이소프로폭시페닐)비닐]-4-(2-페닐에톡시)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-112)
[화학식 65]
Figure 112007080562619-pct00162
(47a) N-[4-(2-페닐에톡시)벤조일]글리신
4-히드록시벤조산 메틸 (2.23g, 14.7mmol) 과, 2-페닐에탄올 (1.80mL, 15.1mmol) 을 사용하고, 실시예 9 (9a) 및 (9b) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 3.23g 의 표기 화합물 (담황색 분말상, 수율 : 74%) 을 얻었다.
[단, 이 경우에는, 2M 수산화 리튬 수용액 대신에 2N 수산화 나트륨 수용액을 사용하였다]
(47b) N-[(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-(4-이소프로폭시페닐)비닐]-4-(2-페닐에톡시)벤즈아미드
실시예 47 (47a) 에서 제조한 N-[4-(2-페닐에톡시)벤조일]글리신 (174㎎) 과, 4-이소프로폭시벤즈알데히드 (101μL) 를 사용하고, 실시예 9 (9c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (205㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 9 (9d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 111㎎ 의 표기 화합물 (백색 아모퍼스) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00163
(실시예 48) N-((Z)-2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-(2-페닐에톡시)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-114)
[화학식 66]
Figure 112007080562619-pct00164
실시예 47 (47a) 에서 제조한 N-[4-(2-페닐에톡시)벤조일]글리신 (150㎎) 과, 4-(디플루오로메톡시)벤즈알데히드 (73μL) 를 사용하고, 실시예 9 (9c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (181㎎) 을 얻었다. 이 중, 88㎎ 을 사용하고, 실시예 9 (9d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 74㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00165
(실시예 49) N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-(2-페닐에톡시)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-115)
[화학식 67]
Figure 112007080562619-pct00166
실시예 47 (47a) 에서 제조한 N-[4-(2-페닐에톡시)벤조일]글리신 (150㎎) 과, 4-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 (79μL) 를 사용하고, 실시예 9 (9c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (172㎎) 을 얻었다. 이 중, 80㎎ 을 사용하고, 실시예 9 (9d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 64㎎ 의 표기 화합물 (백색 아모퍼스) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00167
(실시예 50) N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]비닐}-4-(2-페닐에톡시)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-118)
[화학식 68]
Figure 112007080562619-pct00168
실시예 47 (47a) 에서 제조한 N-[4-(2-페닐에톡시)벤조일]글리신 (150㎎) 과, 실시예 13 (13a) 에서 제조한 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤즈알데히드 (113㎎) 를 사용하고, 실시예 9 (9c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (186㎎) 을 얻었다. 이 중, 88㎎ 을 사용하고, 실시예 9 (9d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 64㎎ 의 표기 화합물 (백색 고체) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00169
(실시예 51) N-((Z)-2-(4-시클로프로필페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-(2-페닐에톡시)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-121)
[화학식 69]
Figure 112007080562619-pct00170
실시예 47 (47a) 에서 제조한 N-[4-(2-페닐에톡시)벤조일]글리신 (180㎎) 과, 실시예 5 에서 제조한 4-시클로프로필벤즈알데히드 (97㎎) 를 사용하고, 실시예 9 (9c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (196㎎) 을 얻었다. 이 중, 95㎎ 을 사용하고, 실시예 9 (9d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 67㎎ 의 표기 화합물 (담황색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00171
(실시예 52) N-((Z)-2-[4-(시클로프로필옥시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-(2-페닐에톡시)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-113)
[화학식 70]
Figure 112007080562619-pct00172
실시예 47 (47a) 에서 제조한 N-[4-(2-페닐에톡시)벤조일]글리신 (185㎎) 과, 실시예 6 (6c) 에서 제조한 4-(시클로프로필옥시)벤즈알데히드 (180㎎) 를 사용하고, 실시예 9 (9c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (220㎎) 을 얻었다. 이 중, 101㎎ 을 사용하고, 실시예 9 (9d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 58㎎ 의 표기 화합물 (담황색 아모퍼스) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00173
(실시예 53) N-[(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-(4-이소프로필페닐)비닐]-4-(2-페닐에톡시)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-120)
[화학식 71]
Figure 112007080562619-pct00174
실시예 47 (47a) 에서 제조한 N-[4-(2-페닐에톡시)벤조일]글리신 (187㎎) 과, 4-이소프로필벤즈알데히드 (104μL) 를 사용하고, 실시예 9 (9c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (147㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 9 (9d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 114㎎ 의 표기 화합물 (백색 아모퍼스) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00175
(실시예 54) N-[(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-(4-이소프로폭시페닐)비닐]-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-274)
[화학식 72]
Figure 112007080562619-pct00176
(54a) N-[4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤조일]글리신
4-히드록시벤조산 메틸 (1.52g, 9.99mmol) 과, 3,3,3-트리플루오로프로판-1-올 (1.14g, 9.99mmol) 을 사용하고, 실시예 9 (9a) 및 (9b) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 385㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상, 수율 : 14%) 을 얻었다.
(54b) N-[(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-(4-이소프로폭시페닐)비닐]-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드
실시예 54 (54a) 에서 제조한 N-[4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤조일]글리신 (291㎎) 과, 4-이소프로폭시벤즈알데히드 (173㎎) 를 사용하고, 실시예 9 (9c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (240㎎) 을 얻었다. 이 중, 76㎎ 을 사용하고, 실시예 9 (9d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 69㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00177
(실시예 55) N-((Z)-2-(4-시클로프로필페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-279)
[화학식 73]
Figure 112007080562619-pct00178
실시예 54 (54a) 에서 제조한 N-[4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤조일]글리신 (1.46g) 과, 실시예 5 에서 제조한 4-시클로프로필벤즈알데히드 (768㎎) 를 사용하고, 실시예 9 (9c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (1.72g) 를 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 9 (9d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 1.22g 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00179
(실시예 56) N-[(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-(4-이소프로폭시페닐)비닐]-4-(2-페녹시에톡시)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-313)
[화학식 74]
Figure 112007080562619-pct00180
(56a) N-[4-(2-페녹시에톡시)벤조일]글리신
실시예 1 (1a) 에서 제조한 N-(4-히드록시벤조일)글리신 tert-부틸에스테르 (249㎎, 0.991mmol) 와, 2-페녹시에탄올 (163μL, 1.19mmol) 을 사용하고, 실시예 1 (1b) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 241㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상, 수율 : 78%) 을 얻었다.
(56b) N-[(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-(4-이소프로폭시페닐)비닐]-4-(2-페녹시에톡시)벤즈아미드
실시예 56 (56a) 에서 제조한 N-[4-(2-페녹시에톡시)벤조일]글리신 (241㎎) 과, 4-이소프로폭시벤즈알데히드 (133μL) 를 사용하고, 실시예 1 (1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (250㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 1 (1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 129㎎ 의 표기 화합물 (백색 아모퍼스) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00181
(실시예 57) N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-(2-페녹시에톡시)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-317)
[화학식 75]
Figure 112007080562619-pct00182
실시예 56 (56a) 에서 제조한 N-[4-(2-페녹시에톡시)벤조일]글리신 (157㎎) 과, 4-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 (69μL) 를 사용하고, 실시예 1 (1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (176㎎) 을 얻었다. 이 중, 175㎎ 을 사용하고, 실시예 1 (1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 58㎎ 의 표기 화합물 (백색 아모퍼스) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00183
(실시예 58) N-((Z)-2-(4-시클로프로필페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-(2-페녹시에톡시)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-316)
[화학식 76]
Figure 112007080562619-pct00184
실시예 56 (56a) 에서 제조한 N-[4-(2-페녹시에톡시)벤조일]글리신 (157㎎) 과, 실시예 5 에서 제조한 4-시클로프로필벤즈알데히드 (71㎎) 를 사용하고, 실시예 1 (1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (166㎎) 을 얻었다. 이 중, 165㎎ 을 사용하고, 실시예 1 (1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 62㎎ 의 표기 화합물 (담황색 아모퍼스) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00185
(실시예 59) 4-(3-시클로프로필프로폭시)-N-[(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-(4-이소프로폭시페닐)비닐]벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-323)
[화학식 77]
Figure 112007080562619-pct00186
(59a) N-[4-(3-시클로프로필프로폭시)벤조일]글리신
4-히드록시벤조산 메틸 (6.09g, 40.0mmol) 과, 3-시클로프로필프로판-1-올 (Helv. Chim. Acta, (2003), 86, 865-893 에 기재된 화합물, 4.41g, 44.0mmol) 을 사용하고, 실시예 9 (9a) 및 (9b) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 5.74g 의 표기 화합물 (백색 분말상, 수율 : 51%) 을 얻었다.
(59b) 4-(3-시클로프로필프로폭시)-N-[(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-(4-이소프로폭시페닐)비닐]벤즈아미드
실시예 59 (59a) 에서 제조한 N-[4-(3-시클로프로필프로폭시)벤조일]글리신 (139㎎) 과, 4-이소프로폭시벤즈알데히드 (86㎎) 를 사용하고, 실시예 9 (9c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (124㎎) 을 얻었다. 이 중, 91㎎ 을 사용하고, 실시예 9 (9d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 63㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00187
(실시예 60) 4-(3-시클로프로필프로폭시)-N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-327)
[화학식 78]
Figure 112007080562619-pct00188
실시예 59 (59a) 에서 제조한 N-[4-(3-시클로프로필프로폭시)벤조일]글리신 (277㎎) 과, 4-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 (150μL) 를 사용하고, 실시예 9 (9c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (224㎎) 을 얻었다. 이 중, 151㎎ 을 사용하고, 실시예 9 (9d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 123㎎ 의 표기 화합물 (무색 아모퍼스) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00189
(실시예 61) 4-(3-시클로프로필프로폭시)-N-((Z)-2-[4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-330)
[화학식 79]
Figure 112007080562619-pct00190
실시예 59 (59a) 에서 제조한 N-[4-(3-시클로프로필프로폭시)벤조일]글리신 (277㎎) 과, 실시예 4 (4a) 에서 제조한 4-(2,2-디플루오로에톡시)벤즈알데히드 (196㎎) 를 사용하고, 실시예 9 (9c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (244㎎) 을 얻었다. 이 중, 150㎎ 을 사용하고, 실시예 9 (9d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 84㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00191
(실시예 62) N-((Z)-2-(4-시클로프로필페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-(3-시클로프로필프로폭시)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-326)
[화학식 80]
Figure 112007080562619-pct00192
실시예 59 (59a) 에서 제조한 N-[4-(3-시클로프로필프로폭시)벤조일]글리신 (277㎎) 과, 실시예 5 에서 제조한 4-시클로프로필벤즈알데히드 (154㎎) 를 사용하고, 실시예 9 (9c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (260㎎) 을 얻었다. 이 중, 151㎎ 을 사용하고, 실시예 9 (9d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 148㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00193
(실시예 63) N-[(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-(4-이소프로폭시페닐)비닐]-4-[2-(2-티에닐에톡시)]벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-283)
[화학식 81]
Figure 112007080562619-pct00194
(63a) N-{4-[2-(2-티에닐)에톡시]벤조일}글리신
4-히드록시벤조산 메틸 (1.55g, 10.2mmol) 과, 2-(2-티에닐)에탄올 (1.20mL, 10.8mmol) 을 사용하고, 실시예 9 (9a) 및 (9b) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 2.02g 의 표기 화합물 (백색 분말상, 수율 : 65%) 을 얻었다.
[단, 이 경우에는, 2M 수산화 리튬 수용액 대신에 2N 수산화 나트륨 수용액을 사용하였다]
(63b) N-[(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-(4-이소프로폭시페닐)비닐]-4-[2-(2-티에닐에톡시)]벤즈아미드
실시예 63 (63a) 에서 제조한 N-{4-[2-(2-티에닐)에톡시]벤조일}글리신 (251 ㎎) 과, 4-이소프로폭시벤즈알데히드 (139μL) 를 사용하고, 실시예 9 (9c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (191㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 9 (9d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 134㎎ 의 표기 화합물 (백색 아모퍼스) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00195
(실시예 64) N-((Z)-2-(4-시클로프로필페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-[2-(2-티에닐)에톡시]벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-288)
[화학식 82]
Figure 112007080562619-pct00196
실시예 63 (63a) 에서 제조한 N-{4-[2-(2-티에닐)에톡시]벤조일}글리신 (279㎎) 과, 실시예 5 에서 제조한 4-시클로프로필벤즈알데히드 (171㎎) 를 사용하고, 실시예 9 (9c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (268㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 9 (9d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 124㎎ 의 표기 화합물 (백색 아모퍼스) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00197
(실시예 65) N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-[2-(1H-피롤-1-일)에톡시]벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-295)
[화학식 83]
Figure 112007080562619-pct00198
(65a) N-{4-[2-(1H-피롤-1-일)에톡시]벤조일}글리신
4-히드록시벤조산 메틸 (913㎎, 6.00mmol) 과, 2-(1H-피롤-1-일)에탄올 (692μL, 6.60mmol) 을 사용하고, 실시예 23 (23a) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 벤조산 유도체 (1.23g, 수율 : 89%) 를 얻었다. 이 중 578㎎ (2.50mmol) 을 사용하여 실시예 23 (23b) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 568㎎ 의 표기 화합물 (무색 결정, 수율 : 79%) 을 얻었다.
(65b) N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-[2-(1H-피롤-1-일)에톡시]벤즈아미드
실시예 65 (65a) 에서 제조한 N-{4-[2-(1H-피롤-1-일)에톡시]벤조일}글리신 (120㎎) 과, 4-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 (63μL) 를 사용하고, 실시예 23 (23c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (128㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 23 (23d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 91㎎ 의 표기 화합물 (백색 아모퍼스) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00199
(실시예 66) N-((Z)-2-(4-시클로프로필페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-[2-(1H-피롤-1-일)에톡시]벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-297)
[화학식 84]
Figure 112007080562619-pct00200
실시예 65 (65a) 에서 제조한 N-{4-[2-(1H-피롤-1-일)에톡시]벤조일}글리신 (173㎎) 과, 실시예 5 에서 제조한 4-시클로프로필벤즈알데히드 (92㎎) 를 사용하고, 실시예 23 (23c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (178㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 23 (23d) 에 기재된 방 법과 동일하게 반응을 실시하여 118㎎ 의 표기 화합물 (담황색 아모퍼스) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00201
(실시예 67) N-[(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-(4-이소프로폭시페닐)비닐]-4-[2-(3-메톡시페닐)에톡시]벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-146)
[화학식 85]
Figure 112007080562619-pct00202
(67a) N-{4-[2-(3-메톡시페닐)에톡시]벤조일}글리신
4-히드록시벤조산 메틸 (4.26g, 28.0mmol) 과, 2-(3-메톡시페닐)에탄올 (4.32mL, 31.0mmol) 을 사용하고, 실시예 9 (9a) 및 (9b) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 8.54g 의 표기 화합물 (무색 결정, 수율 : 92%) 을 얻었다.
(67b) N-[(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-(4-이소프로폭시페닐)비닐]-4-[2-(3-메톡시페닐)에톡시]벤즈아미드
실시예 67 (67a) 에서 제조한 N-{4-[2-(3-메톡시페닐)에톡시]벤조일}글리신 (264㎎) 과, 4-이소프로폭시벤즈알데히드 (138㎎) 를 사용하고, 실시예 9 (9c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (236㎎) 을 얻었다. 이 중, 151㎎ 을 사용하고, 실시예 9 (9d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 138㎎ 의 표기 화합물 (백색 아모퍼스) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00203
(실시예 68) N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-[2-(3-메톡시페닐)에톡시]벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-149)
[화학식 86]
Figure 112007080562619-pct00204
실시예 67 (67a) 에서 제조한 N-{4-[2-(3-메톡시페닐)에톡시]벤조일}글리신 (329㎎) 과, 4-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 (200㎎) 를 사용하고, 실시예 9 (9c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (416㎎) 을 얻었다. 이 중, 121㎎ 을 사용하고, 실시예 9 (9d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 96㎎ 의 표기 화합물 (무색 아모퍼스) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00205
(실시예 69) N-((Z)-2-(4-시클로프로필페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-[2-(3-메톡시페닐)에톡시]벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-155)
[화학식 87]
Figure 112007080562619-pct00206
실시예 67 (67a) 에서 제조한 N-{4-[2-(3-메톡시페닐)에톡시]벤조일}글리신 (231㎎) 과, 실시예 5 에서 제조한 4-시클로프로필벤즈알데히드 (108㎎) 를 사용하고, 실시예 9 (9c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (249㎎) 을 얻었다. 이 중, 101㎎ 을 사용하고, 실시예 9 (9d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 97㎎ 의 표기 화합물 (백색 아모퍼스) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00207
(실시예 70) N-((Z)-2-(4-클로로페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-[2-(3-메톡시페닐)에톡시]벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-161)
[화학식 88]
Figure 112007080562619-pct00208
실시예 67 (67a) 에서 제조한 N-{4-[2-(3-메톡시페닐)에톡시]벤조일}글리신 (329㎎) 과, 4-클로로벤즈알데히드 (148㎎) 를 사용하고, 실시예 9 (9c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (396㎎) 을 얻었다. 이 중, 108㎎ 을 사용하고, 실시예 9 (9d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 90㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00209
(실시예 71) 4-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)에톡시]-N-[(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-(4-이소프로폭시페닐)비닐]벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-331)
[화학식 89]
Figure 112007080562619-pct00210
(71a) N-{4-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)에톡시]벤조일}글리신
실시예 1 (1a) 에서 제조한 N-(4-히드록시벤조일)글리신 tert-부틸에스테르 (300㎎, 1.19mmol) 와, 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)에탄올 (Tetrahedron, (2003), 59, 3369-3378 에 기재된 화합물, 239㎎, 1.44mmol) 을 사용하고, 실시예 1 (1b) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 356㎎ 의 표기 화합물 (담적색 분말상, 수율 : 87%) 을 얻었다.
(71b) 4-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)에톡시]-N-[(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미 노]카르보닐}-2-(4-이소프로폭시페닐)비닐]벤즈아미드
실시예 71 (71a) 에서 제조한 N-{4-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)에톡시]벤조일}글리신 (179㎎) 과, 4-이소프로폭시벤즈알데히드 (95μL) 를 사용하고, 실시예 1 (1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (212㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 1 (1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 94㎎ 의 표기 화합물 (담황색 아모퍼스) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00211
(실시예 72) 4-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)에톡시]-N-((Z)-2-(4-시클로프로필페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-334)
[화학식 90]
Figure 112007080562619-pct00212
실시예 71 (71a) 에서 제조한 N-{4-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)에톡시]벤조일}글리신 (180㎎) 과, 실시예 5 에서 제조한 4-시클로프로필벤즈알데히드 (95㎎) 를 사용하고, 실시예 1 (1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (192㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 1 (1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 123㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00213
(실시예 73) 4-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]-N-[(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-(4-이소프로폭시페닐)비닐]벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-214)
[화학식 91]
Figure 112007080562619-pct00214
(73a) N-{4-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]벤조일}글리신
실시예 1 (1a) 에서 제조한 N-(4-히드록시벤조일)글리신 tert-부틸에스테르 (249㎎, 0.991mmol) 와, 2-(4-플루오로페닐)에탄올 (150μL, 1.20mmol) 을 사용하고, 실시예 1 (1b) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 241㎎ 의 표기 화합물 (수율 : 91%) 을 얻었다.
(73b) 4-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]-N-[(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카 르보닐}-2-(4-이소프로폭시페닐)비닐]벤즈아미드
실시예 73 (73a) 에서 제조한 N-{4-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]벤조일}글리신 (250㎎) 과, 4-이소프로폭시벤즈알데히드 (137μL) 를 사용하고, 실시예 1 (1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (215㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 1 (1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 122㎎ 의 표기 화합물 (백색 아모퍼스) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00215
(실시예 74) 4-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]-N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-217)
[화학식 92]
Figure 112007080562619-pct00216
실시예 73 (73a) 에서 제조한 N-{4-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]벤조일}글리신 (317㎎) 과, 4-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 (200㎎) 를 사용하고, 실시예 1 (1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (360㎎) 을 얻었다. 이 중, 109㎎ 을 사용하고, 실시예 1 (1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 92㎎ 의 표기 화합물 (무색 아모퍼스) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00217
(실시예 75) N-((Z)-2-(4-시클로프로필페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-223)
[화학식 93]
Figure 112007080562619-pct00218
실시예 73 (73a) 에서 제조한 N-{4-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]벤조일}글리신 (254㎎) 과, 실시예 5 에서 제조한 4-시클로프로필벤즈알데히드 (130㎎) 를 사용하고, 실시예 1 (1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (226㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 1 (1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 166㎎ 의 표기 화합물 (백색 아모퍼스) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00219
(실시예 76) N-((Z)-2-[4-(시클로프로필옥시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-215)
[화학식 94]
Figure 112007080562619-pct00220
실시예 73 (73a) 에서 제조한 N-{4-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]벤조일}글리신 (203㎎) 과, 실시예 6 (6c) 에서 제조한 4-(시클로프로필옥시)벤즈알데히드 (116㎎) 를 사용하고, 실시예 1 (1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (179㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 1 (1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 132㎎ 의 표기 화합물 (백색 아모퍼스) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00221
(실시예 77) N-((Z)-2-(4-클로로페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-229)
[화학식 95]
Figure 112007080562619-pct00222
실시예 73 (73a) 에서 제조한 N-{4-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]벤조일}글리신 (317㎎) 과, 4-클로로벤즈알데히드 (148㎎) 를 사용하고, 실시예 1 (1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (342㎎) 을 얻었다. 이 중, 110㎎ 을 사용하고, 실시예 1 (1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 98㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00223
(실시예 78) 4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]-N-((Z)-2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-199)
[화학식 96]
Figure 112007080562619-pct00224
(78a) N-{4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]벤조일}글리신
N-(4-히드록시벤조일)글리신에틸에스테르 (J. Med. Chem., (1999), 42, 1041-1052 에 기재된 화합물, 663㎎, 2.97mmol) 와, 2-(4-클로로페닐)에탄올 (447μL, 3.30mmol) 의 톨루엔 (12mL) 용액에 (트리부틸포스포라닐리덴)아세토니트릴 (1.31g, 4.89mmol) 을 첨가하였다. 100℃ 에서 4 시간 교반한 후, 아세트산 에틸을 첨가하고, 물과 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하여 얻어지는 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산→헥산:아세트산 에틸, 4:1-3:1-아세트산 에틸, V/V) 로 정제하여 분말상 물 질 (1.23g) 을 얻었다. 이것을 전량 에탄올 (12mL) 에 용해하고, 2M 수산화 리튬 수용액 (3.00mL, 6.00mmol) 을 첨가하여 60℃ 에서 30 분 교반한 후, 빙냉 하에서 10% 염산 (2.1mL) 을 첨가하였다. 생성된 침전을 여과하여 얻고, 물과 디이소프로필에테르로 순차 세정한 후, 감압 건조시킴으로써 861㎎ 의 표기 화합물 (분말상, 수율 : 87%) 을 얻었다.
(78b) 4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]-N-((Z)-2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드
실시예 78 (78a) 에서 제조한 N-{4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]벤조일}글리신 (267㎎) 과, 4-(디플루오로메톡시)벤즈알데히드 (111μL) 를 사용하고, 실시예 1 (1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (333㎎) 을 얻었다. 이 중 118㎎ 을 사용하고, 실시예 1 (1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 91㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00225
(실시예 79) 4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]-N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-200)
[화학식 97]
Figure 112007080562619-pct00226
실시예 78 (78a) 에서 제조한 N-{4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]벤조일}글리신 (234㎎) 과, 4-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 (110μL) 를 사용하고, 실시예 1 (1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (208㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 1 (1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 160㎎ 의 표기 화합물 (백색 아모퍼스) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00227
(실시예 80) 4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]-N-((Z)-2-(4-시클로프로필페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-206)
[화학식 98]
Figure 112007080562619-pct00228
실시예 78 (78a) 에서 제조한 N-{4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]벤조일}글리신 (238㎎) 과, 실시예 5 에서 제조한 4-시클로프로필벤즈알데히드 (124㎎) 를 사용하고, 실시예 1 (1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (215㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 1 (1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 173㎎ 의 표기 화합물 (백색 아모퍼스) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00229
(실시예 81) 4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]-N-((Z)-2-[4-(시클로프로필옥시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-198)
[화학식 99]
Figure 112007080562619-pct00230
실시예 78 (78a) 에서 제조한 N-{4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]벤조일}글리신 (267㎎) 과, 실시예 6 (6c) 에서 제조한 4-(시클로프로필옥시)벤즈알데히드 (136㎎) 를 사용하고, 실시예 1 (1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응 하는 옥사졸론 (341㎎) 을 얻었다. 이 중 115㎎ 을 사용하고, 실시예 1 (1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 79㎎ 의 표기 화합물 (담황색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00231
(실시예 82) 4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]-N-((Z)-2-(4-클로로페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-212)
[화학식 100]
Figure 112007080562619-pct00232
실시예 78 (78a) 에서 제조한 N-{4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]벤조일}글리신 (267㎎) 과, 4-클로로벤즈알데히드 (118㎎) 를 사용하고, 실시예1 (1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (301㎎) 을 얻었다. 이 중 110㎎ 을 사용하고, 실시예 1 (1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 50㎎ 의 표기 화합물 (무색 결정) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00233
(실시예 83) 4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]-N-((Z)-2-(4-에톡시페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-196)
[화학식 101]
Figure 112007080562619-pct00234
실시예 78 (78a) 에서 제조한 N-{4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]벤조일}글리신 (236㎎) 과, 4-에톡시벤즈알데히드 (107μL) 를 사용하고, 실시예 1 (1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (183㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 1 (1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 124㎎ 의 표기 화합물 (백색 아모퍼스) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00235
(실시예 84) 4-[2-(4-시클로프로필페닐)에톡시]-N-((Z)-2-(4-시클로프로필페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-240)
[화학식 102]
Figure 112007080562619-pct00236
(84a) 4-[2-(4-브로모페닐)에톡시]벤조산 메틸
4-히드록시벤조산 메틸 (1.09g, 7.14mmol) 과 2-(4-브로모페닐)에탄올 (1.44g, 7.14mmol) 과 트리페닐포스핀 (2.06g, 7.86mmol) 을 THF (44mL) 에 용해하고, 빙냉 하에서 교반하면서 아조디카르복실산 디에틸 (3.57mL, 40% 톨루엔 용액, 7.86mmol) 을 첨가하였다. 실온에서 2 일간 교반한 후, 반응액을 감압 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산 에틸, 19:1-9:1, V/V) 로 정제하여 1.75g 의 표기 화합물 (백색 분말상, 수율 : 73%) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00237
(84b) 4-[2-(4-시클로프로필페닐)에톡시]벤조산
Tetrahedron Lett., (2002), 43, 6987-6990 에 기재된 방법에 따라서 시클로프로필화 반응을 실시하였다. 붕산 시클로프로필 (298㎎, 3.46mmol) 을 톨루엔 (10mL)-물 (0.54mL) 혼합 용매에 용해하고, 실시예 84(84a) 에서 제조한 4-[2-(4-브로모페닐)에톡시]벤조산 메틸 (893㎎, 2.66mmol), 트리시클로헥실포스핀 (15% 톨루엔 용액, 0.58mL, 0.266mmol), 인산 칼륨 (2.16g, 9.86mmol), 및 아세트산 팔라듐 (45㎎, 0.200mmol) 을 첨가하고, 100℃ 에서 2 시간 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 아세트산 에틸을 첨가하여 물 (2 회) 과 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산 에틸, 9:1, V/V) 로 정제하여 대응하는 시클로프로필체 (544㎎, 1.84mmol) 를 얻었다.
그 전량을 에탄올 (4.59mL) 에 용해하고, 2M 수산화 리튬 수용액 (1.84mL, 3.67mmol) 을 첨가하여 60℃ 에서 1 시간 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 물과 1N 염산 (3.67mL, 3.67mmol) 을 첨가하고, 생성된 침전을 여과하여 얻고, 감압 가열 건조시킴으로써 448㎎ 의 표기 화합물 (수율 : 60%) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00238
(84c) N-{4-[2-(4-시클로프로필페닐)에톡시]벤조일}글리신
실시예 84 (84b) 에서 제조한 4-[2-(4-시클로프로필페닐)에톡시]벤조산 (444㎎, 1.57mmol) 을 사용하고, 실시예 9 (9b) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 492㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상, 수율 : 92%) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00239
(84d) 4-[2-(4-시클로프로필페닐)에톡시]-N-((Z)-2-(4-시클로프로필페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드
실시예 84 (84c) 에서 제조한 N-{4-[2-(4-시클로프로필페닐)에톡시]벤조일}글리신 (150㎎) 과, 실시예 5 에서 제조한 4-시클로프로필벤즈알데히드 (68㎎) 를 사용하고, 실시예 9 (9c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (100㎎) 을 얻었다. 이 중 97㎎ 을 사용하고, 실시예 9 (9d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 77㎎ 의 표기 화합물 (백색 아모퍼스) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00240
(실시예 85) N-((Z)-2-(4-클로로페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-[2-(4-시클로프로필페닐)에톡시]벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-246)
[화학식 103]
Figure 112007080562619-pct00241
실시예 84 (84c) 에서 제조한 N-{4-[2-(4-시클로프로필페닐)에톡시]벤조일}글리신 (150㎎) 과, 4-클로로벤즈알데히드 (65㎎) 를 사용하고, 실시예 9 (9c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (112㎎) 을 얻었다. 이 중 109㎎ 을 사용하고, 실시예 9 (9d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 90㎎ 의 표기 화합물 (백색 아모퍼스) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00242
(실시예 86) 4-{2-[3-(디메틸아미노)페닐]에톡시}-N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-183)
[화학식 104]
Figure 112007080562619-pct00243
(86a) N-(4-{2-[3-(디메틸아미노)페닐]에톡시}벤조일)글리신
N-(4-히드록시벤조일)글리신에틸에스테르 (J. Med. Chem., (1999), 42, 1041-1052 에 기재된 화합물, 666㎎, 2.98mmol) 와, 2-[3-(디메틸아미노)페닐]에탄올 (555㎎, 3.36mmol) 을 사용하고, 실시예 78 (78a) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 783㎎ (백색 분말상, 수율 : 77%) 의 표기 화합물을 얻었다.
(86b) 4-{2-[3-(디메틸아미노)페닐]에톡시}-N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}벤즈아미드
실시예 86 (86a) 에서 제조한 N-(4-{2-[3-(디메틸아미노)페닐]에톡시}벤조일)글리신 (242㎎) 과, 4-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 (110μL) 를 사용하고, 실시예 1 (1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (245㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 1 (1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 192㎎ 의 표기 화합물 (백색 아모퍼스) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00244
(실시예 87) N-((Z)-2-(4-시클로프로필페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-{2-[3-(디메틸아미노)페닐]에톡시}벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-189)
[화학식 105]
Figure 112007080562619-pct00245
실시예 86 (86a) 에서 제조한 N-(4-{2-[3-(디메틸아미노)페닐]에톡시}벤조일)글리신 (242㎎) 과, 실시예 5 에서 제조한 4-시클로프로필벤즈알데히드 (126㎎) 를 사용하고, 실시예 1 (1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (222㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 1 (1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 145㎎ 의 표기 화합물 (담황색 아모퍼스) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00246
(실시예 88) N-((Z)-2-(4-클로로페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-{2-[3-(디메틸아미노)페닐]에톡시}벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-195)
[화학식 106]
Figure 112007080562619-pct00247
실시예 86 (86a) 에서 제조한 N-(4-{2-[3-(디메틸아미노)페닐]에톡시}벤조일)글리신 (241㎎) 과, 4-클로로벤즈알데히드 (108㎎) 를 사용하고, 실시예 1 (1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (227㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 1 (1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 160㎎ 의 표기 화합물 (백색 아모퍼스) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00248
(실시예 89) 4-(4-에틸페녹시)-N-[(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-(4-이소프로폭시페닐)비닐]벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-335)
[화학식 107]
Figure 112007080562619-pct00249
(89a) N-[4-(4-에틸페녹시)벤조일]글리신
4-(4-에틸페녹시)벤즈알데히드 (J. Med. Chem., (1996), 39, 3984-3997 에 기재된 화합물, 500㎎, 2.21mmol) 를 사용하고, 산화 반응 (Tetrahedron, (1987), 43, 4767-4776 에 기재된 방법) 을 실시하였다. 4-(4-에틸페녹시)벤즈알데히드의 tert-부탄올 (3.6mL)-물 (1.0mL) 혼합 용액에, 2-메틸-2-부텐 (940μL, 8.84mmol), 인산 2수소나트륨 2수화물 (338㎎, 2.16mmol), 아염소산 나트륨 (80%, 875㎎, 7.74mmol) 을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 1N 염산으로 반응을 정지시키고, 아세트산 에틸로 추출, 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후에 용매를 증류 제거하여 622㎎ 의 4-(4-에틸페녹시)벤조산 (백색 분말상, 수율 : 정량적) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 9 (9b) 와 동일하게 반응을 실시하여 437㎎ 의 표기 화합물 (담적색 분말상, 수율 : 66%) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00250
(89b) (4Z)-2-[4-(4-에틸페녹시)페닐]-4-(4-이소프로폭시벤질리덴)-1,3-옥사졸-5(4H)-온
실시예 89 (89a) 에서 제조한 N-[4-(4-에틸페녹시)벤조일]글리신 (200㎎, 0.668mmol) 과 무수 아세트산 (0.38mL, 4.03mmol) 의 혼합물을 80℃ 에서 20 분 교반하고, 반응 혼합물에 아세트산 에틸을 첨가하여 실온까지 냉각시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산 에틸, 3:1, V/V) 로 정제하여 2-[4-(4-에틸페녹시)페닐]-1,3-옥사졸-5(4H)-온 (120㎎, 0.427mmol) 을 얻었다. 이것을 전량 벤젠 (0.9mL) 에 용해하고, 4-이소프로폭시벤즈알데히드 (71㎎, 0.432mmol) 와 트리에틸아민 (24μL, 0.172mmol) 을 첨가하고, 90℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 헥산과 아세트산 에틸의 혼합 용매로 추출하였다. 유기층을 모아 포화 식염수로 세정, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후에 농축시키고, 181㎎ 의 표기 화합물 (갈색 유상, 수율 : 99%) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00251
(89c) 4-(4-에틸페녹시)-N-[(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-(4-이소프로폭시페닐)비닐]벤즈아미드
실시예 89 (89b) 에서 제조한 (4Z)-2-[4-(4-에틸페녹시)페닐]-4-(4-이소프로폭시벤질리덴)-1,3-옥사졸-5(4H)-온 (181㎎, 0.422mmol) 을 사용하고, 실시예 9 (9d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 115㎎ 의 표기 화합물 (담황색 아모퍼스, 수율 : 56%) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00252
(실시예 90) N-[(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-(4-이소프로폭시페닐)비닐]-4-(4-페닐부톡시)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-307)
[화학식 108]
Figure 112007080562619-pct00253
(90a) N-[4-(4-페닐부톡시)벤조일]글리신
실시예 1 (1a) 에서 제조한 N-(4-히드록시벤조일)글리신 tert-부틸에스테르 (249㎎, 0.991mmol) 와, 4-페닐부탄-1-올 (200μL, 1.30mmol) 을 사용하고, 실시예 1 (1b) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 203㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상, 수율 : 63%) 을 얻었다.
(90b) N-[(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-(4-이소프로폭시페닐)비닐]-4-(4-페닐부톡시)벤즈아미드
실시예 90 (90a) 에서 제조한 N-[4-(4-페닐부톡시)벤조일]글리신 (203㎎) 과, 4-이소프로폭시벤즈알데히드 (108μL) 를 사용하고, 실시예 1 (1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (167㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 1 (1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 110㎎ 의 표기 화합물 (백색 아모퍼스) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00254
(실시예 91) N-[(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-(4-이소프로폭시페닐)비닐]-4-(3-페닐프로폭시)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-301)
[화학식 109]
Figure 112007080562619-pct00255
(91a) N-(4-히드록시벤조일)글리신메틸에스테르
4-벤질옥시벤조산 (2.29g, 10.0mmol) 의 디클로로메탄 (5mL) 용액에 빙냉 하에서, 염화 옥살릴 (4.0mL, 45.9mmol) 과 DMF 몇 방울을 첨가하고, 디클로로메탄 (2.5mL) 을 추가한 후, 실온에서 2.5 시간 교반한 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 디클로로메탄 (20mL) 에 용해하고, 빙냉 하에서 글리신메틸에스테르 염산염 (1.39g, 11.1mmol) 과 N-에틸-N,N-디이소프로필아민 (4.4mL, 25.2mmol) 을 첨가하였다. 실온에서 18 시간 교반한 후, 물을 첨가하여 반응을 정지시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 모아 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산 에틸, 3:4-0:1, V/V) 로 정제하여 N-[4-(벤질옥시)벤조일]글리신메틸에스테르를 얻었다. 이 중 1.66g 을 메탄올 (8mL) 과 THF (8mL) 의 혼합 용매에 용해하고, 20% 수산화 팔라듐-탄소 (168㎎) 를 첨가하고, 실온에서 수소 분위기 하에서 4 시간 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과한 후 농축시켜 1.19g 의 표기 화합물 (백색 분말상, 수율 : 85%) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00256
(91b) N-[4-(3-페닐프로폭시)벤조일]글리신
실시예 91 (91a) 에서 제조한 N-(4-히드록시벤조일)글리신메틸에스테르 (0.34g, 1.63mmol) 와 3-페닐프로판-1-올 (0.23mL, 1.70mmol) 과 트리페닐포스핀 (457㎎, 1.74mmol) 을 THF (6.5mL) 에 용해하고, 빙냉 하에서 교반하면서 아조디카르복실산 디에틸 (0.88mL, 40% 톨루엔 용액, 1.76mmol) 을 첨가하였다. 실온에서 3.5 시간 교반한 후, 반응액을 아세트산 에틸로 희석하고, 물과 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산→헥산:아세트산 에틸, 5:1-3:1-2:1-1:1, V/V) 로 정제하여 490㎎ 의 유상 물질을 얻었다.
그 전량을 에탄올 (7.5mL) 에 용해하고, 2N 수산화 나트륨 수용액 (3.80mL, 7.60mmol) 을 첨가하여 90℃ 에서 2 시간 교반하였다. 빙냉 후, 농염산을 첨가하여 산성으로 한 후, 농축시켜 에탄올을 증류 제거하였다. 생성된 침전을 여과하여 얻고, 물로 세정한 후 감압 가열 건조시킴으로써 318㎎ 의 표기 화합물 (수율 : 63%) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00257
(91c) N-[(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-(4-이소프로폭시페닐)비닐]-4-(3-페닐프로폭시)벤즈아미드
실시예 91 (91b) 에서 제조한 N-[4-(3-페닐프로폭시)벤조일]글리신 (227㎎) 과, 4-이소프로폭시벤즈알데히드 (125μL) 를 사용하고, 실시예 1 (1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (244㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 1 (1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 130㎎ 의 표기 화합물 (백색 아모퍼스) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00258
(실시예 92) 4-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일메톡시)-N-[(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-(4-이소프로폭시페닐)비닐]벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-341)
[화학식 110]
Figure 112007080562619-pct00259
(92a) N-[4-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일메톡시)벤조일]글리신
실시예 1 (1a) 에서 제조한 N-(4-히드록시벤조일)글리신 tert-부틸에스테르 (250㎎, 0.995mmol) 와, 2,3-디히드로-1H-인덴-2-일메탄올 (J. Med. Chem., (1989), 32, 1326-1334 에 기재된 화합물, 165㎎, 1.11mmol) 을 사용하고, 실시예 1 (1b) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 263㎎ 의 표기 화합물 (무색 결정, 수율 : 85%) 을 얻었다.
(92b) 4-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일메톡시)-N-[(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-(4-이소프로폭시페닐)비닐]벤즈아미드
실시예 92 (92a) 에서 제조한 N-[4-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일메톡시)벤조일]글리신 (258㎎) 과, 4-이소프로폭시벤즈알데히드 (138μL) 를 사용하고, 실시예 1 (1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (279㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 1 (1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 130㎎ 의 표기 화합물 (백색 아모퍼스) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00260
(실시예 93) 4-(2-시클로펜타-2-엔-1-일에톡시)-N-[(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-(4-이소프로폭시페닐)비닐]벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-344)
[화학식 111]
Figure 112007080562619-pct00261
(93a) N-[4-(2-시클로펜타-2-엔-1-일에톡시)벤조일]글리신
실시예 1 (1a) 에서 제조한 N-(4-히드록시벤조일)글리신 tert-부틸에스테르 (157㎎, 0.625mmol) 와, 2-시클로펜타-2-엔-1-일에탄올 (J. Org. Chem., (2000), 65, 4241-4250 에 기재된 화합물, 85㎎, 0.75mmol) 을 사용하고, 실시예 1 (1b) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 128㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상, 수율 : 72%) 을 얻었다.
(93b) 4-(2-시클로펜타-2-엔-1-일에톡시)-N-[(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-(4-이소프로폭시페닐)비닐]벤즈아미드
실시예 93 (93a) 에서 제조한 N-[4-(2-시클로펜타-2-엔-1-일에톡시)벤조일]글리신 (128㎎) 과, 4-이소프로폭시벤즈알데히드 (76㎎) 를 사용하고, 실시예 1 (1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (90㎎) 을 얻었다. 이 중, 75㎎ 을 사용하고, 실시예 1 (1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 77㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00262
(실시예 94) N-[(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-(4-이소프로폭시페닐)비닐]-4-(2-페닐프로폭시)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-347)
[화학식 112]
Figure 112007080562619-pct00263
(94a) N-[4-(2-페닐프로폭시)벤조일]글리신
실시예 1 (1a) 에서 제조한 N-(4-히드록시벤조일)글리신 tert-부틸에스테르 (247㎎, 0.983mmol) 와, 2-페닐프로판-1-올 (185μL, 1.32mmol) 을 사용하고, 실시예 1 (1b) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 221㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상, 수율 : 72%) 을 얻었다.
(94b) N-[(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-(4-이소프로폭시페닐)비닐]-4-(2-페닐프로폭시)벤즈아미드
실시예 94 (94a) 에서 제조한 N-[4-(2-페닐프로폭시)벤조일]글리신 (219㎎) 과, 4-이소프로폭시벤즈알데히드 (121μL) 를 사용하고, 실시예 1 (1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (185㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 1 (1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 134㎎ 의 표기 화합물 (백색 아모퍼스) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00264
(실시예 95) 4-(4-시클로프로필부톡시)-N-[(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-(4-이소프로폭시페닐)비닐]벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-350)
[화학식 113]
Figure 112007080562619-pct00265
(95a) N-[4-(4-시클로프로필부톡시)벤조일]글리신
실시예 1 (1a) 에서 제조한 N-(4-히드록시벤조일)글리신 tert-부틸에스테르 (251㎎, 1.00mmol) 와, 4-시클로프로필부탄-1-올 (J. Med. Chem., (1998), 41, 1112-1123 에 기재된 화합물, 137㎎, 1.20mmol) 을 사용하고, 실시예 1 (1b) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 257㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상, 수율 : 88%) 을 얻었다.
(95b) 4-(4-시클로프로필부톡시)-N-[(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-(4-이소프로폭시페닐)비닐]벤즈아미드
실시예 95 (95a) 에서 제조한 N-[4-(4-시클로프로필부톡시)벤조일]글리신 (146㎎) 과, 4-이소프로폭시벤즈알데히드 (86㎎) 를 사용하고, 실시예 1 (1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (94㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 1 (1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 55㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00266
(실시예 96) N-[(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-(4-이소프로폭시페닐)비닐]-4-[2-(2-나프틸)에톡시]벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-353)
[화학식 114]
Figure 112007080562619-pct00267
(96a) N-{4-[2-(2-나프틸)에톡시]벤조일}글리신
실시예 1 (1a) 에서 제조한 N-(4-히드록시벤조일)글리신 tert-부틸에스테르 (251㎎, 1.00mmol) 와, 2-(2-나프틸)에탄올 (207㎎, 1.20mmol) 을 사용하고, 실시예 1 (1b) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 314㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상, 수율 : 90%) 을 얻었다.
(96b) N-[(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-(4-이소프로폭시페닐)비닐]-4-[2-(2-나프틸)에톡시]벤즈아미드
실시예 96 (96a) 에서 제조한 N-{4-[2-(2-나프틸)에톡시]벤조일}글리신 (140㎎) 과, 4-이소프로폭시벤즈알데히드 (69㎎) 를 사용하고, 실시예 1 (1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (108㎎) 을 얻었다. 이 중, 81㎎ 을 사용하고, 실시예 1 (1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 57㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00268
(실시예 97) N-[(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-(4-이소프로폭시페닐)비닐]-4-{2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에톡시}벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-356)
[화학식 115]
Figure 112007080562619-pct00269
(97a) N-(4-{2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에톡시}벤조일)글리신
실시예 1 (1a) 에서 제조한 N-(4-히드록시벤조일)글리신 tert-부틸에스테르 (502㎎, 2.00mmol) 와, 2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에탄올 (330μL, 2.20mmol) 을 사용하고, 실시예 1 (1b) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 368㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상, 수율 : 80%) 을 얻었다.
(97b) N-[(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-(4-이소프로폭시페닐)비닐]-4-{2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에톡시}벤즈아미드
실시예 97 (97a) 에서 제조한 N-(4-{2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에톡시}벤조일)글리신 (368㎎) 과, 4-이소프로폭시벤즈알데히드 (174μL) 를 사용하고, 실시예 1 (1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (338㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 1 (1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 311㎎ 의 표기 화합물 (백색 아모퍼스) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00270
(실시예 98) 4-[2-(2-플루오로페닐)에톡시]-N-[(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-(4-이소프로폭시페닐)비닐]벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-359)
[화학식 116]
Figure 112007080562619-pct00271
(98a) N-{4-[2-(2-플루오로페닐)에톡시]벤조일}글리신
실시예 1 (1a) 에서 제조한 N-(4-히드록시벤조일)글리신 tert-부틸에스테르 (231㎎, 0.919mmol) 와, 2-(2-플루오로페닐)에탄올 (137μL, 1.02mmol) 을 사용하고, 실시예 1 (1b) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 214㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상, 수율 : 73%) 을 얻었다.
(98b) 4-[2-(2-플루오로페닐)에톡시]-N-[(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-(4-이소프로폭시페닐)비닐]벤즈아미드
실시예 98 (98a) 에서 제조한 N-{4-[2-(2-플루오로페닐)에톡시]벤조일}글리신 (214㎎) 과, 4-이소프로폭시벤즈알데히드 (118μL) 를 사용하고, 실시예 1 (1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (232㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 1 (1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 168㎎ 의 표기 화합물 (백색 아모퍼스) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00272
(실시예 99) 4-[2-(4-시아노페닐)에톡시]-N-[(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-(4-이소프로폭시페닐)비닐]벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-362)
[화학식 117]
Figure 112007080562619-pct00273
(99a) N-{4-[2-(4-시아노페닐)에톡시]벤조일}글리신
실시예 1 (1a) 에서 제조한 N-(4-히드록시벤조일)글리신 tert-부틸에스테르 (582㎎, 3.83mmol) 와, 4-(2-히드록시에틸)벤조니트릴 (592㎎, 4.02mmol) 을 사용하고, 실시예 1 (1b) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 226㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상, 수율 : 46%) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00274
(99b) 4-[2-(4-시아노페닐)에톡시]-N-[(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-(4-이소프로폭시페닐)비닐]벤즈아미드
실시예 99 (99a) 에서 제조한 N-{4-[2-(4-시아노페닐)에톡시]벤조일}글리신 (226㎎) 과, 4-이소프로폭시벤즈알데히드 (121μL) 를 사용하고, 실시예 1 (1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (217㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 1 (1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 128㎎ 의 표기 화합물 (백색 아모퍼스) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00275
(실시예 100) N-[(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-(4-이소프로폭시페닐)비닐]-4-{2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에톡시}벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-365)
[화학식 118]
Figure 112007080562619-pct00276
(100a) N-(4-{2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에톡시}벤조일)글리신
실시예 1 (1a) 에서 제조한 N-(4-히드록시벤조일)글리신 tert-부틸에스테르 (251㎎, 1.00mmol) 와, 문헌 (J. Med. Chem., (2002), 45, 4321-4335) 에 기재된 방법에 따라서 제조한 2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에탄올 (209㎎, 1.10mmol) 을 사용하고, 실시예 1 (1b) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 278㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상, 수율 : 정량적) 을 얻었다.
(100b) N-[(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-(4-이소프로폭시페닐)비닐]-4-{2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에톡시}벤즈아미드
실시예 100 (100a) 에서 제조한 N-(4-{2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에톡시}벤조일)글리신 (278㎎) 과, 4-이소프로폭시벤즈알데히드 (130㎎) 를 사용하고, 실시예 1 (1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (180㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 1 (1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 28㎎ 의 표기 화합물 (백색 아모퍼스) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00277
(실시예 101) N-[(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-(4-이소프로폭시페닐)비닐]-4-[2-(4-메틸페닐)에톡시]벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-368)
[화학식 119]
Figure 112007080562619-pct00278
(101a) N-{4-[2-(4-메틸페닐)에톡시]벤조일}글리신
실시예 1 (1a) 에서 제조한 N-(4-히드록시벤조일)글리신 tert-부틸에스테르 (275㎎, 1.09mmol) 와, 2-(4-메틸페닐)에탄올 (159μL, 1.14mmol) 을 사용하고, 실시예 1 (1b) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 306㎎ 의 표기 화합물 (무색 결정, 수율 : 90%) 을 얻었다.
(101b) N-[(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-(4-이소프로폭시페닐)비닐]-4-[2-(4-메틸페닐)에톡시]벤즈아미드
실시예 101 (101a) 에서 제조한 N-{4-[2-(4-메틸페닐)에톡시]벤조일}글리신 (306㎎) 과, 4-이소프로폭시벤즈알데히드 (176㎎) 를 사용하고, 실시예 1 (1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (335㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 1 (1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 300㎎ 의 표기 화합물 (담황색 아모퍼스) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00279
(실시예 102) N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-[2-(4-이소프로폭시페닐)에톡시]벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-373)
[화학식 120]
Figure 112007080562619-pct00280
(102a) N-{4-[2-(4-이소프로폭시페닐)에톡시]벤조일}글리신
N-(4-히드록시벤조일)글리신에틸에스테르 (J. Med. Chem., (1999), 42, 1041-1052 에 기재된 화합물, 397㎎, 2.20mmol) 과, 2-(4-이소프로폭시페닐)에탄올 (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, (1983), 619-624 에 기재된 화합물, 447㎎, 2.00mmol) 을 사용하고, 실시예 78 (78a) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시 하여 636㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상, 수율 : 82%) 을 얻었다.
(102b) N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-[2-(4-이소프로폭시페닐)에톡시]벤즈아미드
실시예 102 (102a) 에서 제조한 N-{4-[2-(4-이소프로폭시페닐)에톡시]벤조일}글리신 (228㎎) 과, 4-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 (96μL) 를 사용하고, 실시예 1 (1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (207㎎) 을 얻었다. 이 중 204㎎ 을 사용하고, 실시예 1 (1d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 171㎎ 의 표기 화합물 (백색 아모퍼스) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00281
(실시예 103) N-[(E)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-(4-이소프로폭시페닐)비닐]-4-이소부톡시벤즈아미드
[화학식 121]
Figure 112007080562619-pct00282
(103a) 2-(4-이소부톡시페닐)-4-(4-이소프로폭시벤질리덴)-1,3-옥사졸- 5(4H)-온
실시예 30 (30a) 에서 제조한 N-(4-이소부톡시벤조일)글리신 (5.00g) 과, 4-이소프로폭시벤즈알데히드 (3.59g) 를 사용하고, 실시예 1 (1c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (4.21g) 을 얻었다. 이 중 313㎎ 을, 33% 브롬화 수소-아세트산 용액 (5.0mL) 에 실온에서 용해하고, 0.5 시간 교반하였다. 반응액을 빙수에 붓고, 석출된 결정을 여과하여 얻고, 수세, 건조시킨 후, 282㎎ 의 표기 화합물 (황색 분말상, 수율 : 84%, 4E 체/4Z 체=4.6/1 혼합물) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00283
(103b) N-[(E)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-(4-이소프로폭시페닐)비닐]-4-이소부톡시벤즈아미드
실시예 103 (103a) 에서 제조한 2-(4-이소부톡시페닐)-4-(4-이소프로폭시벤질리덴)-1,3-옥사졸-5(4H)-온 (151㎎, 0.398mmol, 4E 체/4Z 체=4.6/1 혼합물) 의 톨루엔 (2.0mL) 용액에 2-아미노에탄올 (50μL, 0.828mmol) 을 첨가하고, 50℃ 에서 15 분 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸에 의해 추출하였다. 유기층을 모으고, 이것을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 분취용 박 층 크로마토그래피 (아세트산 에틸) 로 정제하여 37㎎ 의 표기 화합물 (백색 고체, 수율 : 21%) 을 얻었다 [또 표기 화합물에 대응하는 Z 체 53㎎ (백색 고체, 수율 : 30%) 을 얻었다].
Figure 112007080562619-pct00284
(실시예 104) 4-(시클로프로필메톡시)-N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-440)
[화학식 122]
Figure 112007080562619-pct00285
실시예 9 (9b) 에 기재된 방법과 동일한 방법으로 제조한 N-[4-(시클로프로필메톡시)벤조일]글리신 (499㎎) 과, 4-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 (300μL) 를 사용하고, 실시예 9 (9c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (668㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 9 (9d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 698㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00286
(실시예 105) N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐1-4-[(1-메틸시클로프로필)메톡시]벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-443)
[화학식 123]
Figure 112007080562619-pct00287
실시예 9 (9b) 에 기재된 방법과 동일한 방법으로 제조한 N-{4-[(1-메틸시클로프로필)메톡시]벤조일}글리신 (363㎎) 과, 4-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 (207μL) 를 사용하고, 실시예 9 (9c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (532㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 9 (9d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 545㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00288
(실시예 106) N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-이소프로폭시벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-415)
[화학식 124]
Figure 112007080562619-pct00289
N-(4-이소프로폭시벤조일)글리신 (Tetrahedron Lett., (1995), 36, 6193-6196 에 기재된 화합물, 380㎎) 과, 4-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 (240μL) 를 사용하고, 실시예 9 (9c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (548㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 9 (9d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 588㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00290
(실시예 107) N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-506)
[화학식 125]
Figure 112007080562619-pct00291
실시예 9 (9b) 에 기재된 방법과 동일한 방법으로 제조한 N-[4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)벤조일]글리신 (350㎎) 과, 4-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 (172μL) 를 사용하고, 실시예 9 (9c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (337㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 9 (9d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 297㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00292
(실시예 108) N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-277)
[화학식 126]
Figure 112007080562619-pct00293
실시예 9 (9b) 에 기재된 방법과 동일한 방법으로 제조한 N-[4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤조일]글리신 (291㎎) 과, 4-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 (150μL) 를 사용하고, 실시예 9 (9c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (390㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 9 (9d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 349㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00294
(실시예 109) N-((Z)-2-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드
[화학식 127]
Figure 112007080562619-pct00295
실시예 9 (9b) 에 기재된 방법과 동일한 방법으로 제조한 N-[4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤조일]글리신 (300㎎) 과, 2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈알데히드 (150μL) 를 사용하고, 실시예 9 (9c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (265㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 9 (9d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 286㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00296
(실시예 110) N-((Z)-2-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드
[화학식 128]
Figure 112007080562619-pct00297
실시예 9 (9b) 에 기재된 방법과 동일한 방법으로 제조한 N-[4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤조일]글리신 (300㎎) 과, 3-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈알데히드 (208㎎) 를 사용하고, 실시예 9 (9c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (274㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 9 (9d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 281㎎ 의 표기 화합물 (담황색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00298
(실시예 111) N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-비닐}-4-프로폭시벤즈아미드
[화학식 129]
Figure 112007080562619-pct00299
N-(4-프로폭시벤조일)글리신 (Chem. Abstr., (1974), 80, 60167w 에 기재된 화합물, 403㎎) 과, 4-트리플루오로메톡시벤즈알데히드 (255μL) 를 사용하고, 실시예 9 (9c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (461㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 9 (9d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 353㎎ 의 표기 화합물 (백색 아모퍼스) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00300
(실시예 112) N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤즈아미드 (예시 화합물 번호 1-519)
[화학식 130]
Figure 112007080562619-pct00301
실시예 9 (9b) 에 기재된 방법과 동일한 방법으로 제조한 N-{4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조일}글리신 (382㎎) 과, 4-트리플루오로메톡시벤즈알데히드 (169μL) 를 사용하고, 실시예 9 (9c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (256㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 9 (9d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 256㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00302
(실시예 113) 4-(4-클로로페녹시)-N-{(Z)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}벤즈아미드
[화학식 131]
Figure 112007080562619-pct00303
실시예 9 (9b) 에 기재된 방법과 동일한 방법으로 제조한 N-[4-(4-클로로페녹시)벤조일]글리신 (333㎎) 과, 4-트리플루오로메톡시벤즈알데히드 (163μL) 를 사용하고, 실시예 9 (9c) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 대응하는 옥사졸론 (270㎎) 을 얻었다. 이것을 전량 사용하고, 실시예 9 (9d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 248㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00304
(실시예 114) N-{(Z)-1-{[(2,2-디플루오로에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드
[화학식 132]
Figure 112007080562619-pct00305
실시예 108 의 제조 과정에서 얻어진 옥사졸론 (223㎎) 과, 2,2-디플루오로에틸아민 (49㎎) 을 사용하고, 실시예 9 (9d) 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 180㎎ 의 표기 화합물 (백색 분말상) 을 얻었다.
Figure 112007080562619-pct00306
상기 실시예 1 내지 실시예 114 외에도 동일하게 하여 표 4 의 화합물을 합성하였다. 표 4 중, 예시 화합물 번호는 상기 표 1, 2 및 3 에 기재된 예시 화합물 번호이다.
[표 4]
Figure 112007080562619-pct00307
Figure 112007080562619-pct00308
Figure 112007080562619-pct00309
Figure 112007080562619-pct00310
Figure 112007080562619-pct00311
Figure 112007080562619-pct00312
Figure 112007080562619-pct00313
Figure 112007080562619-pct00314
Figure 112007080562619-pct00315
Figure 112007080562619-pct00316
또 표 4 중, dec. 는 분해 온도를 나타낸다.
(시험예 1) 혈액 중 칼슘 농도 저하 작용의 평가
생체에 있어서의 혈액 중의 칼슘 농도는, 장관 (腸管) 으로부터의 흡수와 뇨 중으로의 배설 및 골조직에 있어서의 용출 (골흡수) 과 흡착 (골형성) 에 의해 엄밀히 제어되어 일정하게 유지되어 있다. 골흡수와 골형성이 왕성한 어린 래트에 있어서 골흡수를 강력하게 억제하면, 유의한 혈액 중 칼슘 농도의 저하가 관찰된다. 본 발명의 화합물을 투여한 어린 래트의 혈액 중 칼슘 농도의 저하를 지표로 골흡수의 억제 작용을 평가하였다.
시험에는 12∼24 시간 절식한 4 주령 수컷 Wistar 래트를 사용하였다. 각 피험 화합물을 0.5% 메틸셀룰로오스 (MC) 에 현탁시키고, 그 현탁액을 래트에 5㎖/㎏ 경구 투여하였다. 정상 대조군에는 0.5%MC 만을 동일하게 투여하였다. 각 피험 화합물 및 0.5%MC 만의 투여로부터 6 시간 후, 에테르 마취 하에서 래트 경정맥으로부터 채혈하였다. 혈액은 바로 실온에서 원심하여 (10000 회전, 5 분간) 혈청을 분리하였다. 혈청 중 칼슘 농도를 자동 분석 장치 (닛폰 전자 주 식회사, JCA-BM2250) 로 측정하였다. 시험군마다 래트를 5 마리 사용하였다.
시험 결과를 하기 표 5 에 나타냈다. 정상 대조군과의 비교 시험을 실시하고, 다음 식에 의해 혈청 중 칼슘 농도 저하율 (%) 을 산출하여 평가하였다.
혈청 중 칼슘 농도 저하율 (%)=(([정상 대조군의 혈청 중 칼슘 농도]-[피험 화합물 투여군의 혈청 중 칼슘 농도])/[정상 대조군의 혈청 중 칼슘 농도])×100
[표 5]
Figure 112007080562619-pct00317
통상 혈액 중 칼슘 농도는 엄밀히 일정하게 유지되어 있음에도 불구하고, 본 화합물의 투여에 의해 혈액 중 칼슘 농도의 저하가 보였다. 이 결과로부터, 본 발명의 화합물이 갖는 혈액 중 칼슘 농도 저하 작용이 강력한 것으로 생각된다.
(시험예 2) 골밀도 감소의 억제 작용 및 항관절염 작용의 평가
관절 류머티즘에 있어서는 관절염에 의한 부종이나 통증뿐만 아니라, 현저한 골흡수의 항진에 의한 전신성 골량 감소나 관절 파괴가 관찰된다. 인간의 관절 류머티즘과 유사한 관절염을 발증하는 래트 애주번트 관절염 모델을 사용하고, 관절염에 의한 골밀도 감소 및 족저 체적 증가에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 평 가하였다.
시험에는 8 주령 암컷 Lewis 래트를 사용하였다. Mycobacterium butyricum 가열 사균체를 마노 막자사발로 미세화한 후, 건열 멸균시킨 유동 파라핀에 2㎎/mL 가 되도록 현탁시키고, 초음파 처리하여 애주번트를 조제하였다. 에테르 마취 하에서, 정상 대조군을 제외한 대조군 및 피험 화합물 투여군의 래트 미근부 (尾根部) 의 피내 2 지점에, 애주번트를 0.05mL 씩 (총 0.1mL/래트) 주사하였다. 애주번트 주사 14 일 후부터 0.5%MC 에 현탁시킨 피험 화합물을, 7 일간 1 일 1 회, 5㎖/㎏ 경구 투여하였다. 대조군에는 0.5%MC 만을 동일하게 투여하였다. 애주번트 주사 21 일후, 족저 부종 용적 측정 장치 (무로마치 기계 주식회사, TK-101CMP) 로 뒷다리 족저의 체적을 측정한 후, 대퇴골을 채취하였다. 대퇴골은 연조직을 제거한 후, 에탄올로 충분히 고정·탈수·건조시켰다. 대퇴골의 골밀도는 골밀도 측정 장치 (아로카 주식회사, DOS-600 EX-ⅢR) 에 의해 측정하였다. 시험군마다 래트를 5 마리 사용하였다.
시험 결과를 하기 표 6 에 나타냈다. 정상 대조군 및 대조군과의 비교 시험을 실시하고, 다음 식에 의해 골밀도 감소 억제율 (%) 및 족저 부종 억제율 (%) 을 산출하여 평가하였다.
골밀도 감소 억제율 (%)=(1-([정상 대조군의 대퇴골 골밀도]-[피험 화합물 투여군의 대퇴골 골밀도])/([정상 대조군의 대퇴골 골밀도]-[대조군의 대퇴골 골밀도]))×100
족저 부종 억제율 (%)=(1-([피험 화합물 투여군의 족저 체적]-[정상 대조군 의 족저 체적])/([대조군의 족저 체적]-[정상 대조군의 족저 체적]))×100
[표 6]
Figure 112007080562619-pct00318
본 발명의 화합물의 투여에 의해, 골밀도 저하 및 족저 체적 증가에 대한 유의한 억제 효과가 관찰되며, 본 발명의 화합물의 골대사에 관련된 질환 및 염증 질환에 대한 예방제 또는 치료제로서의 효과를 확인할 수 있다.
본 발명의 의약은, 우수한 골흡수 억제 작용에 의한 혈액 중 칼슘 농도 저하 효과 및 골량 감소 억제 효과를 가지며, 독성도 약하기 때문에, 포유 동물 (예를 들어, 인간, 원숭이, 개, 고양이, 말, 돼지 등, 특히 인간) 에 있어서의 골대사에 관련된 질환, 예를 들어 골다공증, 고칼슘혈증, 암의 골전이, 치주병, 골패젯병, 변형성 관절증 등의 예방약 또는 치료약으로서 유용하다.

Claims (41)

  1. 일반식 (Ⅰ')
    Figure 112012072322968-pct00323
    및
    Figure 112012072322968-pct00324
    [상기 식 중,
    R5 은 이소부틸옥시기, 시클로프로필메톡시기, 2-시클로프로필에톡시기, 1-메틸시클로프로필메톡시기, 3,3,3-트리플루오로프로필옥시기, 4,4,4-트리플루오로부틸옥시기, 2-페닐에톡시기, 2-(4-메톡시페닐)에톡시기, 2-(3-메톡시페닐)에톡시기, 2-(4-클로로페닐)에톡시기, 2-(4-(N,N-디메틸아미노)페닐)에톡시기, 4-클로로페녹시기 또는 4-트리플루오로메틸페녹시기이고;
    R6 은 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C3-C6 시클로알킬기, C1-C6 알콕시기, C3-C6 시클로알킬옥시기, C1-C6 할로알콕시기, C1-C6 알킬티오기 및 5 원자 고리 내지 10 원자 고리 헤테로아릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나의 기이며;
    R7 은 C1-C6 할로알킬기, 치환기군 β 에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기 또는 수산기의 보호기로 보호되어 있어도 되는 C1-C6 히드록시알킬기이고;
    치환기군 β 는, 수산기, 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 시아노기, 아미노기, 아세트아미드기, N-C6-C10 아릴아세트아미드기, C1-C6 알콕시카르보닐아미드기, 우레아기, 치환기군 γ 에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 C3-C10 시클로알킬기, C3-C6 시클로알케닐기, 3 원자 고리 내지 6 원자 고리 헤테로시클릴기, 치환기군 γ 에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴기, 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 하나 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 5 원자 고리 내지 10 원자 고리 헤테로아릴기, C1-C6 알콕시기, 치환기군 γ 에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴옥시기 및 C3-C10 시클로알킬옥시기로 이루어지는 군을 나타내며;
    치환기군 γ 는, 수산기, 시아노기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, C1-C6 디알킬아미노기, C2-C6 고리형 아미노기, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C3-C10 시클로알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알콕시기, C3-C10 시클로알킬옥시기, C1-C6 알킬렌디옥시기 및 페닐기로 이루어지는 군을 나타낸다] 를 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염. 단, 일반식 (Ⅰ') 를 갖는 화합물은 이하의 화합물은 아니다.
    [화학식 3]
    Figure 112012072322968-pct00325
  2. 제 1 항에 있어서,
    R6 이, 불소 원자, 염소 원자, 트리플루오로메틸기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 이소프로필옥시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 2,2-디플루오로에톡시기, 시클로프로필옥시기, 에톡시기, 메틸티오기 또는 1H-피롤-1-일기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R6 이, 에톡시기, 트리플루오로메틸기, 시클로프로필기, 시클로프로필옥시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기 또는 2,2-디플루오로에톡시기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R7 이, C2-C3 할로알킬기, 수산기의 보호기로 보호되어 있어도 되는 C2-C3 히드록시알킬기 또는 1-히드록시시클로프로필기로 치환된 C1-C3 알킬기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R7 이, 2-플루오로에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 2-히드록시에틸기, 2-히드록시프로필기, 1-히드록시시클로프로필메틸기, 2-아세톡시에틸기, 2-(모르폴린-4-일아세톡시)에틸기 또는 2-(3-카르복시프로피오닐옥시)에틸기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  6. 하기에서 선택되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 :
    4-(2-시클로프로필에톡시)-N-(2-(4-에톡시페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드,
    4-(2-시클로프로필에톡시)-N-(2-[4-(시클로프로필옥시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드,
    4-(2-시클로프로필에톡시)-N-(2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드,
    4-(2-시클로프로필에톡시)-N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}벤즈아미드,
    4-(2-시클로프로필에톡시)-N-(2-[4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드,
    4-(2-시클로프로필에톡시)-N-(2-(4-시클로프로필페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드,
    아세트산 2-{[(2Z)-2-{[4-(2-시클로프로필에톡시)벤조일]아미노}-3-(4-시클로프로필페닐)프로페-2-노일]아미노}에틸,
    숙신산 2-{[(2Z)-2-{[4-(2-시클로프로필에톡시)벤조일]아미노}-3-(4-시클로프로필페닐)프로페-2-노일]아미노}에틸,
    4-(2-시클로프로필에톡시)-N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐}벤즈아미드,
    4-(2-시클로프로필에톡시)-N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(1H-피롤-1-일)페닐]비닐}벤즈아미드,
    N-(2-(4-클로로페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-(2-시클로프로필에톡시)벤즈아미드,
    N-[1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-(4-이소프로폭시페닐)비닐]-4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]벤즈아미드,
    N-(2-[4-(시클로프로필옥시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]벤즈아미드,
    N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]벤즈아미드,
    N-(2-(4-시클로프로필페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]벤즈아미드,
    N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(메틸티오)페닐]비닐}-4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]벤즈아미드,
    N-(2-(4-클로로페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]벤즈아미드,
    4-{2-[4-(디메틸아미노)페닐]에톡시}-N-[1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-(4-이소프로폭시페닐)비닐]벤즈아미드,
    4-{2-[4-(디메틸아미노)페닐]에톡시}-N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}벤즈아미드,
    N-(2-(4-시클로프로필페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-{2-[4-(디메틸아미노)페닐]에톡시}벤즈아미드,
    4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]-N-(2-(4-에톡시페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드,
    4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]-N-(2-[4-(시클로프로필옥시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드,
    4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]-N-(2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드,
    4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]-N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}벤즈아미드,
    4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]-N-(2-(4-시클로프로필페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드,
    4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]-N-(2-(4-클로로페닐)-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)벤즈아미드,
    4-(시클로프로필메톡시)-N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}벤즈아미드,
    4-(시클로프로필메톡시)-N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐}벤즈아미드,
    N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)벤즈아미드,
    N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐}-4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)벤즈아미드,
    N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드,
    N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드,
    N-{1-{[(2,2-디플루오로에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드
    N-{1-({[(2S)-2-히드록시프로필]아미노}카르보닐)-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드,
    N-(2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}비닐)-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤즈아미드,
    N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤즈아미드,
    N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐}-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤즈아미드,
    4-(4-클로로페녹시)-N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐}벤즈아미드 및
    4-(4-클로로페녹시)-N-{1-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐}벤즈아미드.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 일반식 (Ⅰ') 의 아크릴아미드 부분의 위치에 관한 화학 구조가 Z 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 골흡수 억제제로 사용되는 의약 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 혈액 중 칼슘 농도를 저하시키기 위해 사용되는 의약 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 골중량 감소를 억제하기 위해 사용되는 의약 조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 골대사를 개선하기 위해 사용되는 의약 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 골대사에 관련된 질환을 예방 또는 치료하기 위해 사용되는 의약 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서, 골대사에 관련된 질환이 골다공증인 의약 조성물.
  14. 제 12 항에 있어서, 골대사에 관련된 질환이 고칼슘혈증인 의약 조성물.
  15. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 암의 골전이를 억제하기 위해 사용되는 의약 조성물.
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