JPH05221860A - 骨吸収抑制剤 - Google Patents

骨吸収抑制剤

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JPH05221860A
JPH05221860A JP4239144A JP23914492A JPH05221860A JP H05221860 A JPH05221860 A JP H05221860A JP 4239144 A JP4239144 A JP 4239144A JP 23914492 A JP23914492 A JP 23914492A JP H05221860 A JPH05221860 A JP H05221860A
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寛 北川
Masakazu Kato
雅一 加藤
Ryoichi Sato
良一 佐藤
Tsutomu Inoue
勉 井上
Hansuujiei Rangu
ラング・ハンス−ジェイ
Denisu Karuniato
カルニアト・デニス
Hainritsuhi Shii Eichi Enguraato
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式 【化１】 （式中、点線部分は二重結合が存在しうることを表わ
し、Ｒ1は水素又は、ヒドロキシル基を表わし、Ｒ2はシ
アノ基、フェニルスルフォニル基、又は、ハロゲン置換
メトキシル基を表わし、Ｒ3は式 【化２】 で示される基を表わす）で示されるベンゾピラン誘導体
を有効成分とする骨吸収抑制剤。 【効果】 骨吸収抑制作用があり、骨代謝疾患の治療・
予防に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、骨からカルシウムおよ
び骨基質が異常に減少（骨吸収）することによって生ず
る疾病を予防及び治療する薬剤に関する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】異常な骨吸収は、骨粗
鬆症をはじめ関節リウマチ炎、ページェット病、悪性腫
瘍の骨転移、甲状腺機能亢進症、卵巣切除施行後、さら
に四肢の神経切断あるいは長時間の不使用又は固定によ
り起こり、その結果として骨強度の減少及び骨折の危険
性を増加させている。さらに、日本人の平均寿命の急速
な延びにより６５才以上の老人の人口が増加し、上記疾
患特に骨粗鬆症患者数が増加すると推測されている。従
来は、ビタミンＤ3、カルシトニン、エストロジェン、
ビスホスホネイト誘導体などの薬剤が臨床応用されてい
る。しかし、これらによる治療も決して充分とは言え
ず、更に優れた治療薬が求められている。尚、本発明で
言う骨粗鬆症は老人性骨粗鬆症および閉経後骨粗鬆症を
さす。
【０００３】
【課題を解決するための手段】骨吸収は、破骨細胞が活
性化されることによって起こることが知られている。本
発明者らは、この破骨細胞に選択的に作用する安全性の
高い治療薬を鋭意研究した結果、一般式Ｉで示されるベ
ンゾピラン誘導体の一連の化合物が骨吸収を抑制するこ
とを発見し、本発明を完成した。
【０００４】本発明の化合物は、一般式
【化３】 （式中、点線部分は二重結合が存在しうることを表わ
し、Ｒ1は水素又は、ヒドロキシル基を表わし、Ｒ2はシ
アノ基、フェニルスルフォニル基、又は、ハロゲン置換
メトキシル基を表わし、Ｒ3は式
【化４】 を表わす）で示されるベンゾピラン誘導体を有効成分と
する骨吸収抑制剤である。そのベンゾピラン誘導体の具
体例をあげれば次の通りである。
【０００５】
【化５】 これらの化合物はいずれも公知である。例えば、化合物
I は特開昭６３−２０１１８２に、化合物IIは Br. J.
Pharmacol., vol.88, p103〜111, (1986) 及び特開昭
５８−６７６８３、特開昭５８−１８８８８０及び特開
昭５８−２１９１８３に、化合物IIIは Br. J. Pharmac
ol., vol.101, p605〜614, (1990) に、化合物IVは J.
Cardiovasc. Pharmacol., vol.15, p188〜197, (1990)
に、化合物Ｖは J. Pharmacol. Exp. Ther., vol.256,
p639〜644, (1991) に記載されている。また、化合物Ｉ
に関する急性毒性試験の結果は LD50 がマウスでは経口
投与（p.o.）で４７０ mg／kg、静脈注射（i.v.）で１
０３ mg／kg、またラットでは経口投与（p.o.）で約２,
０００ mg／kg、静脈注射（i.v.）で１２８ mg／kgと比
較的毒性は弱い。
【０００６】本発明の化合物は、骨吸収抑制剤として有
用であり、その投与形態としては例えば皮下注射、静脈
内注射、筋肉内注射による非経口投与、または錠剤、カ
プセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ等による経口投与を
あげることができる。
【０００７】本発明の化合物の投与量は、投与経路、患
者の年令、体重、症状等によって異なるが成人男子に対
して１日１〜２００mg、より望ましくは１０〜１００mg
である。
【０００８】本発明の化合物は通常の助剤例えば充填
剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、香料などとともに処方さ
れる。また、骨組織との親和性の強い化合物あるいは蛋
白、ペプチドと結合させ、特異的に骨組織に移行する剤
型とすることもできる。
【０００９】本発明の化合物の骨吸収抑制作用は、イン
ビトロでは破骨細胞（オステオクラスト、osteoclast）
活性に対する直接作用を調べることにより、またインビ
ボでは実験的高カルシウム血症ラットおよび実験的不使
用性骨萎縮ラットに対する効果を調べることにより立証
される。
【００１０】インビトロで破骨細胞活性に対する効果
は、例えば、ピットフォーメーションアッセイ（pit fo
rmation assay）で調べることができる。ピットフォー
メーションアッセイでは、破骨細胞を含むマウス骨髄細
胞懸濁液に表面を顕微鏡レベルで平滑にした象牙小片
（直径６mm 程度）を加え、さらに副甲状腺ホルモン（P
arathyroid hormone：PTH）を加えて破骨細胞を活性化
する。活性化された破骨細胞は象牙小片上の骨組織を溶
かし吸収窩（ピット）を形成する。この被験液中に本化
合物を加え、破骨細胞による象牙小片上の吸収窩数を計
測して、本化合物の効果の程度を調べることができる。
骨吸収抑制効果が高ければ、計測される吸収窩の数はよ
り少なくなる。カルシトニンをポジティブコントロール
として用いる。
【００１１】インビボでは、本化合物の全身性の効果を
調べることができる。副甲状腺ホルモンは血清中のカル
シウムイオン濃度を増加させることが知られている。こ
のため、副甲状腺ホルモンを投与することにより、実験
的に高カルシウム血症を誘発させることができる。こう
して作成された高カルシウム血症の血中のカルシウムイ
オン濃度への影響をパラメーターとして、本化合物の骨
代謝改善効果をみることができる。
【００１２】さらに、実験的不使用性骨萎縮モデルによ
っても、本化合物の骨吸収抑制効果をみることができ
る。骨折後のギブス固定や神経性の外傷切除による運動
不能により、骨の吸収と形成のバランスが負になり、骨
量が減少することが知られている。実験的に一方の上肢
の腋下の上腕神経を切除すると、前腕部の尺骨および橈
骨の骨量（乾燥重量）の不使用性骨萎縮をおこす。この
萎縮に対する本化合物の効果を、非切除側の尺骨および
橈骨の骨量との比を数値化することで測定することがで
きる。
【００１３】
【実施例】以下に実施例を示して本発明の効果を具体的
に説明する。
【００１４】〔実施例１〕 インビトロ（In vitro）に
おける骨吸収抑制作用 １０日齢の ICR 系マウス長管骨より骨髄細胞を採取
し、５％ウシ胎児血清加αMEM 培地中で遠心分離により
骨破片を除去した。骨髄細胞を上記培地に再懸濁し１０
7個／ml の細胞密度に調製し、直径６mmの象牙小片を置
いた９６穴プレート上に１００μｌ加えた。被験薬は細
胞懸濁液中に１×１０-6〜１×１０-10モルとなるよう
に加え、プレートは１×１０-7モルの副甲状腺ホルモン
存在下で３７℃３日間培養した後、象牙小片を取り出し
クマシル・ブリリアント・ブルー染色を行ない顕微鏡下
で吸収窩数を測定した。被験薬未添加群と被験薬群の吸
収窩数を Student - t 検定を行ない評価した。結果を
第１表に示した。
【００１５】副甲状腺ホルモンで促進された吸収窩数の
増加を、化合物 I は１×１０-8モルの濃度で、化合物I
Iは１×１０-6モルの濃度で有意（ｐ＜０.０１）に抑制
した。ポジティブコントロールとしては、市販のウナギ
カルシトニン（以下 eCTと略）を用いた。
【００１６】
【表1】 第１表の説明 縦の列は象牙小片（直径６mm）上の吸収窩数を、各カラ
ムは各群の平均と標準偏差を示す。横の列は処置方法を
記載し、対照は副甲状腺ホルモンにより吸収促進させな
い場合、０は被験薬を加えない場合、eCT（Ｍ）は陽性
対照としたウナギカルシトニンのモル濃度、化合物Ｉ
（Ｍ）および 化合物II（Ｍ） は本発明の被験薬のモル
濃度を示す。eCT は１×１０-8モルの濃度で有意に抑制
し、化合物Ｉは１×１０-8モルの濃度で、化合物IIは１
×１０-6モルの濃度で、有意に抑制した。**は Student
- t 検定でｐ＜０.０１で有意差を認められた事を示
す。
【００１７】〔実施例２〕 高カルシウム血症モデルで
の効果（その１） ５週齢の雄 SD 系ラットを２０時間絶食の後、１群３あ
るいは５例に群分けしヒト副甲状腺ホルモン（N1-34）
を６０Ｕ／ kg 静脈内投与し高カルシウム血症を作成し
た。被験薬は生理的食塩液に溶解し、副甲状腺ホルモン
投与１５分前に静脈内投与し、対照群には生理的食塩液
を同様に投与した。副甲状腺ホルモン投与６０分後に採
血し血清を分離しイオン化カルシウム値を測定した。測
定値を対照群と被験薬投与群の間で Student - t 検定
を行ない評価した。
【００１８】結果を第２表に示した。副甲状腺ホルモン
の投与により血清イオン化カルシウム値は有意に増加し
高カルシウム血症が誘発された。その抑制最小有効量
は、化合物Ｉは０.１ mg／ kgで、化合物IIは１.０ mg
／ kgであった。
【００１９】
【表２】
【００２０】〔実施例３〕 高カルシウム血症モデルで
の効果（その２） ５週齢の雄 SD 系ラットを２０時間絶食の後、１群４あ
るいは５例に群分けしヒト副甲状腺ホルモン（N1-34）
を３０μg／kg静脈内投与し、高カルシウム血症を作成
した。被験薬は生理的食塩液に溶解し、副甲状腺ホルモ
ン投与１５分前に静脈内投与し、対照群には、生理的食
塩水を同様に投与した。副甲状腺ホルモン投与６０分後
に採血し、血清を分離しイオン化カルシウム値を測定し
た。測定値を対照群と被験薬投与群の間で Student - t
検定を行ない評価した。
【００２１】結果を第３表に示した。副甲状腺ホルモン
の投与により血清イオン化カルシウム値は有意に増加
し、高カルシウム血症が誘発された。その抑制最小有効
量は、化合物IIIは０.３mg／kgで、化合物IVは０.１mg
／kg以下であった。
【００２２】
【表３】
【００２３】〔実施例４〕 不使用性骨萎縮モデルでの
効果 ６週齢の雄 SD 系ラットをペントバルビタール麻酔下で
左腋下部の上腕神経を切除し、不使用性骨萎縮モデルを
作成した。１群５あるいは６例に群分けし、切除直後よ
り 化合物Ｉは１.０mg／ kgを１日２回の１あるいは２
週間静脈内投与し、化合物IIは１.０mg／ kgを１日２回
１週間静脈内投与した。対照群には、生理的食塩液を同
様に１日２回１あるいは２週間静脈内投与した。１ある
いは２週間の連続投与終了後、橈骨および尺骨を摘出し
アルコール脱水・脱脂の後、１６０℃、６時間乾燥させ
重量を測定した。測定後左右の比（左／右）を求め、対
照群と各投与群との Student - t 検定を行ない評価し
た。
【００２４】結果を第４表に示した。１週間の投与で
は、化合物IIは有意に神経切除側の尺骨重量の減少を抑
制し、化合物Ｉは有意差は無いものの抑制傾向が見られ
た。２週間投与では、化合物Ｉは有意に神経切除側の尺
骨および橈骨重量の減少を抑制した。
【００２５】
【表４】 以下に本発明の製剤例を示す。
【００２６】
【製剤例】化合物Ｉ ０.４ｇ及び塩化ナトリウム（NaC
l）１６ｇに注射用蒸留水にを加えて全量２,０００mlと
する。これを０.２２ミクロンのミリポアフィルターを
用いて無菌濾過し、全量５mlのアンプルに５mlずつ分
注、融封した後、オートクレープ滅菌し注射剤を得る。
【００２７】
【発明の効果】本発明による化合物は、インビトロにお
いて骨吸収抑制作用を示し、インビボの実験的高カルシ
ウム血症動物モデル及び不使用骨萎縮動物モデルにおい
て骨代謝異常の改善作用を示し、骨粗鬆症、高カルシウ
ム血症などの骨代謝疾患に対する改善効果を示唆してい
る。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 405/04 ２１１ 8829−4Ｃ ２１３ 8829−4Ｃ (72)発明者 井上 勉 埼玉県川越市南大塚1154番１ (72)発明者 ラング・ハンス−ジェイ ドイツ連邦共和国ディー−6238ホフハイム ４．リューデスハイマー・シュトラーセ７ (72)発明者 カルニアト・デニス フランス国エフ−92140クラマル．シェフ ドウビルルー９ (72)発明者 エングラート・ハインリッヒ−シーエイチ ドイツ連邦共和国ディー−6238ホフハイ ム．シュトルムシュトラーセ13

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、点線部分は二重結合が存在しうることを表わ
    し、Ｒ1は水素又は、ヒドロキシル基を表わし、Ｒ2はシ
    アノ基、フェニルスルフォニル基、又は、ハロゲン置換
    メトキシル基を表わし、Ｒ3は式 【化２】 で示される基を表わす）で示されるベンゾピラン誘導体
    を有効成分とする骨吸収抑制剤。
  2. 【請求項２】 式ＩのＲ1がヒドロキシル基、Ｒ2がシア
    ノ基、Ｒ3がＲ1とはトランス位の２−オキソ−１−ピロ
    リジニル基、点線部分が単結合であるベンゾピラン誘導
    体を有効成分とする請求項１記載の骨吸収抑制剤。
  3. 【請求項３】 式ＩのＲ1がヒドロキシル基、Ｒ2がフェ
    ニルスルフォニル基、Ｒ3がＲ1とはトランス位の２−オ
    キソ−１−ピロリジニル基、点線部分が単結合であるベ
    ンゾピラン誘導体を有効成分とする請求項１記載の骨吸
    収抑制剤。
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