JPS58219183A - 新規なクロマノ−ル，その製法及びそれらを含む製薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬理学上の活性を有する新規なりロマノール、
その製法、それらを含む製薬組成物及び哺乳動物の治療
におけるそねらの使用に関する。

米国％ＦＦ第４１１０３４７−ｊｉｊ、式（Ａ’＞〔式
中ＦＬａは水素原子であるが又はヒドロキシル又は０ト
ロアルコキシル基により置換されていてもよい０！−９
炭化水素基であり；Ｒｂは水素原子父／Ｉｉｏ、−６ア
ルキル的であるが又＃′１ＮＲａ　Ｒｂ　ｔｄ　１　個
又は２個のメチル基により置換されていてもよい３−８
員複素環式基であり；ＦＬｃは水素又はハロゲン原子又
は０１　ｇ　７　ル＊　／ｌ／　、　０２、−＠アルケ
ニルｓ　ｏｌ−８アルコキシ、０□−６アルケノキシル
＊　ｏｌ−６アルキルチオ、ヒドロキシル、アミン、ｏ
トロアルキルアミノ、ｏトロジアルキルアミノ、ニトロ
、トリフルオロメチル。

Ｃ２−７アシルアミ／　＋　ｏｌ　６アルコキシスルホ
ニルアミノ、カルゲキシル、ニトリル又はＡＯａｇ　、
　Ａ８ＥＬｇ、　ＡＳＯ，Ｋｇ　、　ＡＮＨＲｇ　、　
ＡＮｌ’ｉ４ｇ　、　０ＯＲｈ　、　ＡＮＲｇＳＯ，Ｒ
ｈ又は−Ａ　Ｎ　ＦＬ　ｇ　Ｏ０２Ｒｈ基（式中入は炭
素原子数１−４のアルキレン基であり、Ｆｔｇは炭素原
子数１−４のアルキル基であり、ａｈは炭素原子数１−
４のアルキル基である）であり：そしてａｄは水素又は
ハロゲン原子又はメチル又はメトキシであり、又はＦＬ
ｃＦｉａｄと一緒になって一０Ｈ＝ＯＨ−ＯＨ＝ＯＨ−
、−Ｎ）１−ＯＨ””（）Ｈ−、ＯＨ２ＯＨ２ＯＨ２０
Ｈ２−又ｕ　−ＯＨ＊　−０Ｈ２−０Ｈ２−００−系を
形成り、：ａｅＶｉ水素原子又ＨＯ１−、フルキル又は
フェニル基であり；そしてＲｆは水素原子又は０１−１
１アルキル又はフェニル基である〕の化金物及びその酸
付加塩である血圧低下活性ヲ有する化付物を開示してい
る。

米国特肝第４２５１５３２号は、式（Ｂ′）　　　　　
　　□〔式中ＩＬｉは水素原子であるか又は塩素又は臭
素原子により又はヒドロキシル基により又は炭素原子数
４以内のアルコキシル基により又は炭素原子数４以内の
−ｒシルオギシ基により置換されて因でもよい炭素原子
数４以内のアルキル基であり、Ｊは水素原子又は炭素原
子数４以内のアルキル基であり、又は旧１ｄＦＬｊと結
けしてそれらが結合している窒素原子と一緒になってメ
チルにより置換されていてもよい５−１６−又は７−員
の複素環式基金形成し；Ｙは００ｔＬｋ、００２）Ｌｋ
、５ＯＲｋ、５Ｏ２Ｒｋ、８００Ｒｋ、８０゜Ｏａｋ、
０Ｈ（ＯＨ）ＦＬｋ、０（Ｒｋ）　＝ＮＯＨ，０（Ｒｋ
Ｊ＝ＮＮＨａ　。

０ＯＮ＋１２　、０ＯＮＨ４Ｒｍ　、　ＳＯＮＲＩＲｍ
又はＳ　Ｏ２Ｎ　ＲＩ　Ｒｍ基（式中［Ｌｋ及びＦＬ、
はそれぞれ独立して炭素原子数８以内の炭化水素基であ
るか又は該基は塩素又は臭素原子ＶＣより又はヒドロキ
シル基により各は炭素原子数１−４のアルコキシル基に
より又は炭素原子数４以内のアシルオキシ基により又は
同一の炭素原子に結合した３個の弗素原子により不活性
的に置換されており、そしてＲｍは水素原子又は炭素原
子数４以内のアルキル基である−）である〕の化合物、
その塩及びＯ−アシル部分が１８個以内の炭素原子を含
むそのＯ−アシル誘導体（有用な抗高血圧性活性を有す
る）を開示している。

ヨーロッパ特許公告第９９１２号は、式（０′）（式中
ピロリジノ及びＯＲｎ部分はトランスであり、ｕｎ／ｄ
水累原氷菓炭素原子数１乃至３０アルキル基又は炭素原
子ａｔ乃至８のアシル基である）の抗高血圧性活性物又
はその製薬上許容しうる酸付加塩を記載している。

ヨーロツノ七時許公告第２８４４９号は、望筐し〈ない
心臓への影響が低いレベルの血圧低下活性を有する化付
物を記載し、それは式（Ｄ′）（式中ａｏＦ′ｉ水素原
子又は低級アルキル基であり；ＲＰは水素原子又は低級
アルキル基であり；Ｒｑは水素原子又は低級アルキル基
であり；　ＥＬｒは水素原子又は低級アルキル基であり
：ＦＬｓは低級アルキル基又は置換さｉまたアルキル基
であり；又はＲｒ及びａＳは結付してそれらが粘付して
いる窒素原子と一緒になって酸素又は硫黄原子を含有し
ていてもよい５−９６−又は７−員の環を形成し；Ｒｔ
は電子求引基であり； Ｒｕ　ｌ’ｔ　’ｄＬ子供与基であり；そしてＮルｒル
Ｓ及びＯａｑ部分はトランスである）で示される。

ヨーロツＡ特許公告第２８０６４号は、望ましくない心
臓への影響が低いレベルの血圧低下活性を有する化合物
、その塩、プロドラッグ金運べ、その化合物は式（Ｅ′
） （式中ａｏ、Ｒｐ＋Ｒｑ、ａｒ及びＥＣｍは式（Ｄ′）
で規定した通りであり、そしてＲｖは電子供与基で６９
そしてａＷは電子求引基であり：　ＮＦＬｒＲａ及びＯ
ａｑ部分はトランスである）で示される。

一群のクロマノールが見い出され、そして血圧低下活性
を有することが見い出された。

従って、本発明は式（１） 〔式中ＦＬ１及びａｍの何れか一つは水素であって他は
０１１アルキルカルＩニル、ベンソイル、　ＯＢ　−６
フルコキシ力ルゼニル、０トーアルキルカルボニルオキ
シ＊　ｏ、　６アルキルヒドロキシメチル、ニトロ、シ
アノ、塩素、トリフルオロメチル＊０１−ａアルキルス
ルフィニル、０トロアルキルスルホニル＋　０１−４ア
ルコキシスルフイニル＊　０１６アルコキシスルホニル
＋　（］１　Ｍアルキルカルゼニルアミノ＊　０Ｓ−Ｓ
アルコキンカルボニルアミノ＋０１−６アルキルーチオ
カルｌニル、　Ｑｌｇ　フルコキシーチオ力ルボニル＋
　”１−６アルキルー、チオカルゼニルオキシＩ　０１
−６アルキルーチオールメチル、ホルミルであるか又は
アミノスルフィニル、アミノスルホニル又はアミノカル
ｌニル（アミン部分が１個又は２個の０１−６アルキル
基により置換されていてもよいンであるが又は０１−６
アルキルスルフイニルアミノ＋　”　Ｉ−＠アルキルス
ルホニルアミノ、０１　ｇアルコキシスルフィニルアミ
ノ又は０１−６フルコキシスルホニルアミノであるか又
１ｄ　０１−ｓアルギルカルボニル、二）ｏ又ｉｄシフ
／基により末端を置換されているエチレニルでおるか又
は−〇（０＋−ａアルキル）　ＮＯＨ又は−０（０＋−
ｓアルキル）　ＮＮＨＩである群から選ばれ、又はｆＬ
ｌ及びＲ１の一つはニトロ、シアノ又ｕ０１−ｓアルキ
ルカルゼニルであって他はメトキシであるか又は１個又
Ｆｉ２個のＣ１−・アルキル基により又Ｆｉｏ、−４ア
ルカノイル基により置換されていてもよいアミノであり
； Ｒ３及びＲ４の一つは水素又Ｈｏｔ−ａアルキルであっ
て他は０１−４アルキルであり又はｆＬ、及び此４は一
緒になって０２１ポリメチレンでアリ； ｎは１又け２であり；ＯＨ及びアザビシクロ部分はトラ
ンスである〕の化合物そしてＲ１及びＩｔ。

のどれか一つがアミノ又はアミノ含有基であるときその
製薬上許容しうる塩を提供する。

ｆＬ、及びＲ２の一つが水素のとき、他は好ましくは０
１−６アルキルカルボニル＋　ｏ、　ＩＩＩアルコキシ
カルｌニル＋　０１　＠アルキルカルｌニルオキシ、Ｃ
ト、アルキルヒドロキシメチル、ニトロ、シアノ又は塩
素の群から選ばれる。特に、　　ｆｔ１及びＲ２の一つ
が水素のとき他は好ましくはニトロ又はシアンである。

ル、及びＲ２の一つが水素のときＲ２が水素であるのが
好ましい。

ＦＬ、及びＦＬ、の一つが、ニトロ、シアノ又は０１−
３アルキルカルｌニルのとき他（１好オしくｔ−ｔｔ個
又は２個の０Ｉ−６アルキルにより又ＦｉＯｚ−ｔアル
カノイルにより置換されていてもよいアミンである。特
に。

Ｒ１及びＩＩＬ２の一つがニトロ、シア）又は０１−３
アルキルカルゼニルのとき他はアミノ、メチルアミン。

ジメチルアミノ又はアセチルアミノである。最も好まし
くＶｉＲｌ及びＦＬ、の一つはニトロ又はシアノであっ
て他はアミンである。

Ｒ，＆び１１＝の一つがニトロ、シアノ又は０．−３ア
ルキル力ルゼニルのときａｌがニトロ、シアノ又は０、
−、アルキルカルボニルであるのが好ましい。

ｔ１又ｔｄＲ，、ＶＣついてのアルキル基又はアルキル
含有基のアルキル部分は好筐しくはメチル又は工讐ルで
ある。

好−ましく　ｌｄ　Ｒ３及びＲａ１ｄともにメチル、エ
チル。

ｎ−及びイソ−ゾロビルを含む炭素原子数１乃至４のア
ルキルである。それらはともにメチル又はエチルであり
好ましくはともにメチルである。

式中の化合物は実質的に純粋な形であるのが好ましい。

ＦＬＩ及びＲ２の一つが水素であって他１１０１−．ア
ルコキシカルボニル、Ｃ１，、，３アルキルヒドロキシ
メチル、ニトロ又はシアノであり、又はｌＬｌ及Ｕ　Ｒ
雪の一つがニトロ又はシアンであって他が１個又は２個
の０鳳−４アルキルにより又は０３−６アルカノイルに
より置換されていてもよいアミノであり；Ｒ３が水素又
ｕ　ｃｌ−４アルキルであり；８４が０１−４アルキル
であり；残りの直換基が式（１）で規定した通りである
、式（１）内の一群の化合物がある。

式１） （式中ａ及びＲ２の一つは水素であって他はシアン！ 又はニトロでありそして残りの置換基は式（Ｉ）で規定
した通りである）の式（１）内の好ましい群の化合物が
あることが理解されよう。

置換基について適当且好ましい基は式（１）で記載した
通りである。

前述から式Ｑ１１） で示される式（１１）内の好ましい化付物があることが
理解されよう。

（式中ａ２及びＦＬ２の一つはシアノ又はニトロであつ
１　　　　　　　　冨 て他は規定されたような置換されていてもよいアミンで
ありそして残りの置換基は式（Ｉ）で規定した通りであ
る）で示される式（１）内の一群の化合物がある。

好ましくはａ、Ｆｉシアノ又はニトロでありそしてＦＬ
２はアミノである。残りの置換基についての適当且好ま
しい基は式（１）で記載した通りである。

アザシクロ及び０Ｈ１ｊ勿論トランスである。

式（１）の化付物が無対称の中心を有することは理解さ
れよう５本発明は鏡像異性体を含む異性体のそれ（れと
これら異性体のラセミ体を含む混付物を包含する。

式（１）の化付物を異性体温付物として作り用いるのが
特に都合が良い。異性体は通常のやシア例えばキラル相
のクロマトグラフィ又は光学的に活性な酸を用いる分割
により互に分離される。

本発明は文武（ＶＪ ＮＨ−（ＯＨＩ　）ｎ　＋　２−０ＨＯ（式中Ｒ０及び
Ｒ８はそれぞれＲ１及びＦＬ２　であるか又はそれに変
換しうる基又は原子であるンの化合御名はその塩を環化
させ；次に鴨又はＦＬ２をそれぞれＲＩＢ又ｔｉＲ＊に
変換させてもよく、そして式（Ｄ中の１１１及びＶＬ２
の一つがアミン含有基であるときその製薬上許容しうる
塩を形成してもよい、式（Ｉ）の化付物又はその製薬上
許容しうる塩の製法を提供する。

式（１）のアザＩシクルを形成する環化は好ましくは通
常の酸触媒の下でゾロトン性例えば水性の媒体中で室温
の条件下で行われる。

式（１）で規定された如きトランス異性体は立体異性的
に形成される。

式（１）の化付物中のＥＬｌ又は隅の前述の他のＲ１又
はａ、への光学的変換の例は一般に芳香族化学の技術に
おいて良く知られている。例えばα−ヒドロキシエチル
基は酸化によりアセチルに変換され、塩素原子はアミノ
化によりアミン基へ変換され、アミノ基は１個又は２個
のＯｌ−アルキルにより又は０ドアアルカノイルにより
置換されたアミンに変換さｔ′１．又は水素原子はニト
ロ化によりニトロ基に変換される。

ａｌ又はＦＬ２は保護されたアミノでよく、その場合Ｎ
保瞳基の例ｕ　０４−６アルカノイル例えばアセチル。

プロピオニル及びｎ−及びイソーブトリル及び２．２−
ジメチルゾロパノイル、トリフルオロアセチル：０１−
４アルキル＃　ｏ、　４アルコキシ、トリフルオロメチ
ル、ハロゲン又はニトロから選ばれた１個又Ｆｉ２個の
Ｉ１１換基によりフェニル環で置換さ７′１ていてもよ
いベンゾイル：０１−４例えば三級−ブトキシカルぽニ
ル；又は上述のベンゾイルのように置換されていてもよ
いベンジルを含む。

Ｒ又はａｔが置換きれていてもよいベンゾイル又　　　
　１五 ｌ　　　　　　　企 は０２−７アルカノイルにより保護されたアミンの場酋
変侠は１ｍ常の加水分解により行われる。ａ、ａ。

０Ｉ−４アルカノイルは通常の還元によりＲ１＋　ＦＬ
！　０１　”−４アルキルに変換される。

ａ＋　／　Ｒ４カ０Ｂ−６アルコキシカルゼニルである
か又は置換されていてもよいベンジルであるとき水素へ
の変換は例えば水素化分解により通常の如く行うことが
でき、これは都合良く通常のやり方例えば約大気圧下で
例えばパラジウム又は白金−木炭を用いる遷移金属を触
媒とする水素化分解により行われる。約室温の極端でな
い温度が一般に適当である。

得られたアミノ基氷菓は部会良く例えば通常の無機還元
剤例えば鉄／酢酸／酢酸無水物の存在下対応する０１−
６フルカノン酸と式中の化合物との反応による還元的ア
シル化により０１−６アルキルへ変換される。

メチルへの変換ハネ活性の極性の高い溶媒例えばアセト
ニ）　ＩＪシル中温和な還元剤例えばナトリウムシアノ
ボロヒドリドの存在下ホルムアルデヒドにより行わねる
。

すべての前述の変換を又任意の与えられた反応条件下で
適切な１式（Ｉ）ではない対応する中間体中の対応する
置換基について行ってもよいことは勿論理解されるだろ
う。゛ 得られた式（Ｉ）の化合物中のａｌ及びＦＬ、の一つが
アミノ又はアミノ含有基であるときその製薬上許容しう
る塩の光学的形成は通常のやり方に従って行われる。

式（至）の化合物は一般に式（Ｖｌ） （式中Ｒｓ　Ｉｄ　　ＯＲ２０ＨＯ基に容易に加水分解
されうる基である）の化付物を加水分解させることによ
りその場で形成され：そして次にａ１／ａ、をＦＬｔ／
＃Ｌａへ変換させてもよい。

容易にカロ水分解されうる特に適当なＲｓ基は式（、）
乃至（Ｃ）のそれらを含む。

０　Ｈ”　０　（ＯＲ６）　　Ｈ（ａ）−ＯＨ，−０（
ＯＲ７）Ｏｆｔ、　−Ｈ（ｂ）−ＯＨ＝Ｏ（０００ＦＬ
ｓ　）　　Ｈ（Ｃ）（式中ＦＬ、は０１−４アルキル基
であり；Ｒ７及びａ、はそれぞれ０１−４アルキル基で
あるか又は−緒になって−ＯＨ，０Ｈ２−又は−ＯＨｚ
　ＯＨｚ　ＯＨｚ−基であり；（−１，てＩ’Ｌ９Ｊ’
１０＋　−ａアルキル基である）。

ｔＬ、　、　Ｒ７及び１ｔｓ及びＲ９の適当な例はメチ
ル及びエチルを含む。Ｒ７及びａ、は又適当には−０１
（２０’Ｈ２−である。

加水分解は一般に都合良くその場で続いて生ずる前述の
環化と同一の条件下で行われる。

式（Ｖｌｌの化付物は式ＣｖＩＩ） □５ （式中ａｌ及びＩｔｌ及びに３及びＲ４は前記同様であ
る）１　　　　　　　　　！ の化合物と式（■ン ）１１Ｎ−（０）（２）ｎ＋１　　Ｒｓ　　　　　　　
　　　　（■）（式中ｎ及び隅は前記同様である）の化
合物とを反応させることにより作られる。

反応は普通低い、中間の又は高い温度で溶媒中で行われ
る。溶媒はアルコール例えばメタノール又はエタノール
である。

式（■）の化合物は式（ＩＸ） （式中ａ：　Ｉ　ＦＬ、　ａ　Ｒ３及びＲ４は前記同様
でありヒドロキシ基は臭素原子に対１．てトランスであ
る）の化付物と塩基例えば水酸化カリウムとｒエーテル
又は水性ジオキサンとともに反応させることにより好ま
しくはその場で製造される。

式（ＩＸ）の化合物は公知でありそして任意の適当な公
知の方法例えば前述の米国特許及びヨーロッパｔｒｆ肝
公告に述べられた方法により作られる。反応式としてｉ
ｆこの方法は次の如く示される。

ＯＨ （ａ）　　室温；メタノール中ＮａＯＨ／４０％ベンジ
ルトリメチルアンモニウムヒドロオキシド；（ｂ）ｏ−
ジクロロベンゼン中で加熱：（ｃ）Ｎ−７’ロモサクシ
ンイミド／ジメチルスル小キシド／水； （ｄ）　　四基炭素中の臭素；そして （ｅ）　　アセトン／水。

上述の方法は環形成に利用しうる部位により反応（ｂ）
中止合物の混仕物を生成する。それ故反応（ｃ）又Ｈ（
ｄ）の前に例えばクロマトグラフィにより望ましくない
化付物のすべてを除去するのが良い。

式（■）の化合物は式（ＸＪ Ｈ，Ｎ−（ＯＨ，八＋、０）１雪ＯＨＯ（Ｘ）の対応す
る化付物から作られる。

ＰＬｌＩが式（ａ）のものであるときその製−造はエノ
ールエーテル化例えば西ドイツ特許公告第２６４７９６
６．３号又は米国特許第４１８０５８５号及びベルギー
特許第８６６．８５７号又は米国特許第４２００６４５
号に記載された方法により行われる。

Ｒ５が式（ｂ）のときアセタール化の適当な方法は西ド
イツ特許公告第２６４７９６６３号又は米国特許第４１
８０５８５号の方法を含む。

Ｒ５が式（Ｃ）のときエノールエステル化の適当な方法
は西ドイツ特許公告第２６４７９６６．３号又は米国特
許第４１８０５８５号の方法を含む。

式（１）の化付物が実質的に純粋な形で単離されるのが
好ましい。

式（Ｉ）の化合物は特に好ましくは結晶性の固体として
単離される。

前述の如く式（１）の化合物は血圧低下活性を有するこ
とが分った。それ故それらは高血圧症の治療に有用であ
る。

本発明は従って式中の化付物及び製薬上許容しうる担体
よりなる製薬組成物を提供する。特に本発明は抗高血圧
性に有効な量の式中の化合物及び製薬上許容しつる担体
よりなる抗高血圧性製薬組成物を提供する。

組成物は好ましくは経口用投与用にされる。しかしそれ
らは他の態様の投与用例えば心臓に欠陥のある患者用の
非経口投与用にされる。

投与の同一性を得るために本発明の組成物が単位投与物
の形であるのが好ましい。適当な単位投与物の形は錠剤
、カプセルそして袋又はノ々イアル中の粉末を含む。こ
の単位投与物の形は本発明の化合物をｔ−１ｏｏｑ、そ
してさらに一般的には２〜５０キ例えば５〜２５１１Ｉ
Ｉ例えば６　、１０．１５又は２０■含む。この組成物
＃ｉ１日１〜６回、さらに普通にＦｉ１日２〜４回投与
されて、１日の投与量Ｆｉ７０ｋｔの大人当９５〜２０
０ηそＥ、てさらに特別にＦｉｌＯ〜１００１１Ｉにな
る。

本発明の組成物は通常の助剤例えば賦形剤、崩壊剤、結
仕剤、滑沢剤、香料とともに処方される。

それらは通常のやり万例えば公知の抗高血圧剤、利尿剤
及びβ−ブロッカ−について用いられているのと同様な
やり万そ処方される。

本発明ｉｔざらに嶋′血圧症の治療に用いられる式中の
化合物全提供する。

本発明はさらに抗高血圧性に有効な置の式（１）の化付
物又は本発明の製薬組成物を病気にかかっている哺乳動
物に投与することよりなる１人間を含む哺乳動物の高血
圧症を治療する方法を提供する。

下記の参考例は中間体の製造に関し、下記め実施例は式
（１）の化合物の製造に関する。

参考例１ ６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，３−ジメチル−ト
ランス−４−（４，４−ジェトキシブチルアミノ）−２
Ｈ−ベンゾ「ｂ」ビラン（Ｄｌ）６−ジアツー３．４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−３，４−エポキシ−２Ｈ
−ベンゾ「ｂ」ビラン（２００■）及び４−アミノブチ
ルアルデヒドジエチルアセタール（２００η）ｔｌ、５
ｆｔ間１００℃に加熱すると、透明な黄色の溶液が形成
された。冷却後エーテルによる希釈、永久に食塩水によ
るｆｃ滌、　　Ｎａｌ５ｏ４による乾燥及び蒸発°によ
り。

アミノアセタール全淡黄色の油（２９１Ｗｑ）として得
た。

ＮＭＲ（ＯＤＯＩｍ）　　　　δ　　　　ｔ、２３（ｔ
、Ｊ＝７，６　　夏１　）オーツ々−ラツゾする（Ｓ、
３Ｈ） １．４５　１．９６（ｍ、４Ｈ） オーツマーラップする１、５３（８，３ＨＪ２．４７−
２．８７　　（ｍ　、　　２Ｈ）３．２９−３．９４（
ｍ、６Ｈ） ４．５４　（不規則ｔ　、　Ｊ＝５　、１）１）６．８
７　　（ｄ　　、Ｊ＝８　　、ＩＨ３７，４７（ｑ　　
、Ｊ＝８　．２．１８）７．７４（ｄ　　、Ｊ＝２．　
　ＩＨ）１ｆｔ（フィルム）：　３４７０．２２５ｃ＋
＋＋−”実施例１ ６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−４−（２−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ）−ビラン−３−オール（１） Ｈ３ 油状のアセタールをジオキサン（２−）に溶解し、２．
５　ＭＨＯｔ（１ｍｇ　＞により処理した。３０分俊反
応物をエーテルにより希釈しＮａ１００３溶液によ９中
和した。

２相を分離し、水相會さらにエーテルで抽出し抽出物を
合わせ水及び食塩水で洗いＮａ２８０４で乾燥した。有
機相を濾過し、キーゼルゲル６０（１０２）にかけ、酢
酸エチル−ヘプタン−トリエチルアミン（１０：２０：
２）により希釈した、表題の化付物を含む三つの画分（
会計１２８ｑ）′ｔｌ−得た。Ｔ　Ｌ　Ｏ（シＩＪカゲ
ル；酢酸エチルーヘプタン−トリエチルアミン１０：２
０：２）は、各画分に柚々の置の２個の位置異性体の存
在を示した。

すべての三つの両分に対してＩ　Ｒ（ＫＢｒディスク）
３４５０，２２３０副−１であった。

質量分析（インブタン及びアンモニア０．１．）はすべ
ての三つの画分についてｍ／ｚ　２７１　（ＭＨ”　−
Ｈ２Ｏ）を示した。

実施例２ ６−γセチルー３．４−ジヒ、ドロー２．２−ジメチル
−トランス−４−（２−ヒドロキシ−１−ヒｏ　ＩＪ−
）ニル）−２Ｈ−ペン／Ｇｂ〕１ビランー３−オール ６−アセチル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
トランス−４−（４，４−ジェトキシ−ブチルアミノ）
−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ビラン−３−オールを参考例１の
それと同様なやり万で作った。

ＮＭｆＬ（ＯＤＯｌｓＪ　　δ１．２０（ｔ　、Ｊ＝７
．６Ｈ）オーバーラツプする１、２７（８，３Ｈ）１．
４７−１．８３（Ｍ、４Ｈ） オーツモーランプする１、５．５　（８、３Ｈ）２．２
０−２．８７　　（Ｍ　、　　４　Ｈ）オーバーラツプ
する２、５３（８，３ｆ（）３．１７−３．８３　　（
Ｍ　、　　６　Ｈ）４．４３　　（目　、Ｊ＝５．１Ｈ
） ６．６８（ｄ、Ｊ＝８．ＩＨ） ７．６３　　Ｃｑ　　、Ｊ＝８．２．１８）７．８７（
ｄ　　、Ｊ＝２．　　ＩＨ）アミノアセタールを実施例
１におけるアセタールと同じやり万で処理した。ジエチ
ルエーテルによる抽出により６−アセチル−３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−４−（２−ヒド
ロキシ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ビラ
ン−３−オールを得た。

Ｉ　Ｒ（Ｋ８ｒディスク）３４２０，１６７５ｃＩｎ−
息。

質量分析（電子インノＶクト）はｍ／ｚ２８７．１５２
ＱτＭ”−Ｈ，０を示す。（’１？　ＨＨＮＯ３として
２　Ｂ　７．１５２，１、薬理学上のデータ 収縮期の血圧ｆ　ＩＭＯＩａｘｔｏｎ、Ｍ　Ｇ　Ｐａｌ
ｆｒｅｙｍａｎ。

ＲＨＰｏｙｓｅｒ、ＲＬ　Ｗｈｉｔｉｎｇ、ｒＥｕｒｏ
ｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｙ、Ｊ　　３７　、１７９　（１９７６）により記載
された尾力つ法の変法により記録した。

Ｗ＋ＷＢＰレコーダー（モデル８００５）を脈拍ｋｉす
のに用いた。すべての測定前に、ラットヲ加熱された環
境（３３，５±０．５℃）におき１次に抑制されたケー
ジに移しに０血圧の各測定は少くとも６回の読みとりの
平均であった。収縮期血圧）１７（１ｗＨｇの先天性高
血圧のラット（１２〜１８週）を高血圧症とした。

実施例１の化合物　投与稜の時間　収縮期血　　　心拍
数の６匹のラット　　　　　　　ｌ　　　−２２±４　
−１±４投与ｔｌｑ／ｋｅ Ｐｏ　　　　　　　　　２　　−４５±７　−４±２最
初の血圧　　　　　　　４”　　　−５３−１１４９３
±８７＋　　　　　２４　　　−４±８　−７±３・４
時間で５匹のラットの脈拍は測定不能。

・−６時間で６匹のラットの脈拍は測定不能。

実施例１の　投与後の　収縮期血圧　心拍数の化合物　
　　時間（時）　の変化（チ）　変化（％）６匹のラッ
ト　　　　　１　　〜２±４　　　　−８±２投与普１
０ηＡ Ｐｏ　　　　　　　２　　−７±２　　−３±１最初の
血圧　　　　　　４　　−４４±７°　　　−２±２最
初の心拍数 ５１１±４／分　　　２４　　−１±３　　　　−９±
３・４時間で２匹のラットの脈拍はｍｌｌｌ不定。

拳・、６時間で６匹のラットの脈拍は測定不能。

毒性 毒性は上述のテストにおいて認められなかった。

代理人　弁理士　　秋　２沢　政　光 信１名 特許庁　１官　殿 １、事件の表示 ｑ斗　願昭タ２−第　７ダコタ７号 事件との関係　出！！！Ａ 居　所　東京都中央区日本僑兜町１２番１号人洋ビル８
、補正の内容　別紙の通り＋ｆ叩畑りうう（７’３ｆｔ
（＋ゎ♀１、少！７１８Ａ

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）　　式（１） 〔式中も及びル２の何れか１つは氷菓であって他はＣｌ
   −６アルキルカルｌニル、ベンゾイル、　Ｏｌ−，７Ａ
   ／コキシカルボニルａＣ１−６フルキルカルボニルオキ
   シ＋　０１−６フルキ／レヒドロキシメチル、ニトロ、
   シアノ、塩累　トリフルオロメチル＋Ｃｌ−６アルキル
   スルフイニル＋　Ｃｌ−６アルキルスルホニル＋　ＤＩ
   　−ＩＩアルコキシスルフィニル＋　０１−６了ルコキ
   シスルホニル、０ト６アルキルカルゼニルアミノ＋　０
   １−＠アルコキシカルボニルアミノ、０トロアルキル−
   チオカルｌニル、Ｃト６アルコキシーチオカルゼニル、
   Ｃト６アルキルーチオカルゼニルオキシ、０トロアルキ
   ル−チオールメチル、ホルミル、又は了ミノスルフィニ
   ル、アミノスルホニル又はアミノスルホニル（アミノ部
   分゛は１個又は２個の０１−６アルキル基により置換さ
   れていてもよい）。 又１ｄＯ’、＠アルキルスルフイニルアミノｓ　Ｃ１−
   ４フルキルスルホニルアミノＳ　Ｏ，−Ｓアルコキシス
   ルフィニルアミノ＋　０ｌ−ＩＳアルコギシスルホニル
   アξノ又は０１−・アルキルカルｌニル、ニトロ又ハシ
   アノ基により末端が１ｄ換されたエチレニル、又は０　
   （０Ｈ−ｓアルキル）ＮＯＨ又１ｌ−０（Ｏｔ−ｓアル
   キル）　ＮＮｆ（、の群から選はれるか、又はＲ１及び
   此２の一つはニトロ、シアノ又４は０１−３アルキル力
   ルデニルであって他はメトキシであるか又は１個又は２
   個の０１−６アルキル基により又＃ｉｏ、−７アルカノ
   イル基により置換されていてもよいアミンであり； Ｒ１及びＲ４の一つは水素又は０１−４アルキルであ。 つて他は０１−４アルキルであるか又はＲｊ及びＲ４は
   一緒になってＯ，−Ｓポリメチレンであり；ｎはｌ又は
   ２であす；そしてＯＨ及びアザビシクル部分はトランス
   である〕の化合物又はＲ１及びＲ２のどれか一つがアミ
   ノ又はアミノ含有基であるときその製薬上許容しうる塩
   。
2. （２）　　Ｒ１及びＲ２の一つは水素であって他は０１
   −６アルキルカルボニル＃　Ｏ，−Ｓアルコキシカルボ
   ニｋ　、　０１−ａ　フルコキシカルボニルオキシｌ　
   ｃ＋！−ｓアルキルヒドロキシメチル、ニトロ、７７ノ
   又は塩素の群から選ばれる特許請求の範囲第（１）項記
   載の化合物。
3. （３）式（■） （式中ａ及びへの−っは水素であって他はシアノ！ 又はニトロであり残シの置換基は特許請求の範囲第（１
   ）項記載の通りである）の特許請求の範囲第（２）項記
   載の化合物。
4. （４）　　化合物が６−ジアツー３，４−ジヒドロ−２
   ，２−ジメチル−トランス−４−Ｃ２−ヒドロキシ−１
   −ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾｒｂ」−ピラン−３−
   オール又ｔｉ６−アセチルー３．４−ジヒドロ−２，２
   −ジメチル−トランス−４−（２−ヒドロキシ−１−ピ
   ロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ「ｂ」ビラン−３−オール
   である特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
5. （５）°式（ｆＶ） （式中ＥＬ１及びａ、の一つはシアン又はニトロであっ
   て他は特許請求の範囲第（１）項で規定された置換され
   ていてもよいアミンであり、そして残りの置換基は特許
   請求の範囲第（１）項で規定さ−れた通りである】の特
   許ｉｉ＊累の範囲第（１）項記載の化合物。
6. （６）実質的に純粋な形で単離された特許請求の範囲第
   （１ン〜（５）項のいずれか一つの項記載の化合物。
7. （７）式（至） ＮＨ−（Ｏｒ−ｈ）ｎ　＋Ｅ　０ＨＯ （式中ａ（及び鴫はそれ）れＦＬｌ及びａ鵞であるか又
   はそれに変換しうる基又は原子である）の化合物又はそ
   の塩ｔｍ化させ；次にｔ：又はＲｔそれぞれＦＬｌ又は
   ＦＬ雪に変換させてもよく、そして式（１）の化付物中
   のＦＬｌ及びＲ３の−っがアミノ含有基であるときその
   製薬・上許容しうる塩を形成させてもよい、特許請求の
   範囲第（１）〜（６）項のいづれか−っの項記載の化合
   物の製法。
8. （８）　　式（Ｍ） ＨＮ　（ＯＨＭ　）　ｎ　＋　ｌ　−ａｓ（式中にＳは
   −ＯＨ！０）（０に容易に加水分解されうる基でめる）
   の化合物を加水分解させることにより弐閉の化合物をそ
   の場で生成させ；次にａ：／鴫’ｋ　ＥＬ１／　ＥＬｓ
   に変換させてもよい特許請求の範囲第（７）項記載の方
   法。
9. （９）　　特許請求の範囲第（１３〜（６）項のいづれ
   か一つの項記載の化合物又はその製薬上許容しうる塩と
   製薬上許容しつる担体とよりなる製薬組成物。