JPS6124395B2

JPS6124395B2 -

Info

Publication number: JPS6124395B2
Application number: JP60057038A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Murai; Shingo Matsumura; Iwao Morita; Mitsuhiro Maehara; Kenji Suno; Hiroshi Enomoto; Kyofumi Kimura; Yutaka Kimura
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1985-03-19
Filing date: 1985-03-19
Publication date: 1986-06-10
Also published as: JPS60214789A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、次の一般式〔〕で表わされる８−
オキソ−２−アザエリスリナン誘導体およびその
酸付加塩並びにこれらの光学活性体に関する。ただし、Ｙは−ｏ−、又は−ｓ−を表わし、
R₁は水素、低級アルコキシ、又は水酸基を表わ
し、R₂は水素を表わし、R₃は水素、又はハロゲ
ンを表わす。R₄は水素、低級アルキル、

【式】（R₅，R₆は同一又は異なつて、水素低級アルキル又はフエニルを表わ
す。）、

【式】（ここにｍは１，２又は３を表わす。）、

【式】（ここにｍは１，２又は３を表わし、R₇は水素、ハロゲン、
又は低級アルキルを表わす。）、

【式】（ここにR₈は水素又は低級アルキルを表わす。）、又は

【式】を表わす。本発明者らは数多くのアザエリスリナン誘導体
を合成し、その薬理作用を鋭意研究中、幸運にも
これら化合物の激越な鎮痛作用を見出し本発明を
完成した。本発明化合物は、文献未載の新規化合
物で中枢神経抑制作用を有し、医薬品として有用
である。本発明化合物は種々の方法により製造すること
ができるが、一般式〔〕（式中R₉＝ベンジル、フエネチ
ル、メチル、又はエトキシカルボニル基、R₁₀＝
エチル、）で示される４−ピペリドン化合物と一
般式〔〕（式中R₁，R₂，R₃，Ｙは前記と同じ）
で示されるアミン類とを不活性な有機溶媒中で加
熱縮合し、縮合物を単離するか又は単離すること
なく、酸性条件下で加熱して閉環せしめることに
より得ることができる。加熱縮合に使用する不活
性な有機溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシ
レン、DMF、ジオキサン、セロソルブ、ジグラ
イム等の高沸点溶媒を使用し、水分除去器を付し
て加熱還流するのが好ましい。次に酸性条件下での閉環反応は硫酸、臭化水素
酸、塩酸、リン酸等の鉱酸類あるいはギ酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、トリクロロ酢酸、トリフル
オロ酢酸等の有機酸類か又はポリリン酸
（PPA）、ポリリン酸エステル（PPE）、五酸化リ
ン、酸性イオン交換樹脂等を単独又は水溶液か有
機溶媒中で加熱することにより行なわれる。反応温度は30〜250℃の範囲内で、好ましくは
80〜160℃で行なうのがよく、反応時間は30分か
ら数時間を要して閉環反応が達成される。一般式〔〕のR₉＝CO₂C₂H₅を原料として用
いた場合は酸性条件下での反応中に一部加水分解
を受けることもあり、一般式〔〕のR₄＝
CO₂C₂H₅とR₄＝Ｈの混合物として生成するた
め、中性物質と塩基性物質に分けて単離しなけれ
ばならない。ただし、どちらか一方を所望すると
きは酸性条件の選択により可能である。一般式〔〕の合成に使用した化合物〔〕は
下記に示す、エチル４−ピペリドン−３−カル
ボキシレート類を原料にして３位に −CH₂CO₂R₁₀基を導入後加水分解、脱炭酸してケトカルボン酸とし、エステル化すると得
ることができる。R₉＝エトキシカルボニル体は
〔〕式のR₉＝ベンジル体をエチルクロロホルメ
ートと反応することにより容易に脱ベンジル化し
て得られる。一般式〔〕中のR₄がR₉以外の置換基につい
ては、前記閉環反応により合成した一般式〔〕
中のR₄＝エトキシカルボニルとR₄＝ベンジルを
用い、前者では酸又はアルカリ条件下で加水分解
して〔〕R₄＝Ｈ体とし、後者のベンジル基は
加水素分解により還元的に脱離して〔〕R₄＝
Ｈ体とするか、又はブロムシアンやクロロホルメ
ート類たとえばエチルクロロホルメートを反応せ
しめて前述〔〕R₄＝エトキシカボニル体と
し、同様に加水分解して〔〕R₄＝Ｈ体を得、
次いでこの〔〕R₄＝Ｈ体を用いて所望の置換
基を導入すればよい。脱エトキシカルボニル化は
好ましくは酸性条件下で、特に鉱酸中で加熱還流
すると容易に〔〕R₄＝Ｈ体を得ることができ
る。〔〕R₄＝Ｈのアルキル化は一般的なアルキ
ル化により容易に行なえる。たとえば、脱酸剤の
存在下にアルキルハライド類や反応性エステル類
を反応せしめるか、アルデヒド類を還元的にアル
キル化する方法が用いられる。アラルキル刈やア
リル化も同様にして行なえる。〔〕R₄＝２−ベ
ンゾイルエチル体はアセトフエノンとホルマリン
とを用いるMannich反応により、〔〕R₄＝３−
オキシ−３−フエニルプロピル体はMannich反応
で得た２−ベンゾイルエチル体を還元して得られ
る。〔〕R₄＝ブチロフエノン類は３−ベンゾイ
ルプロピルハライド類をケタール化してカルボニ
ル基を保護して〔〕R₄＝Ｈ体と反応せしめ、
次いで加水分解により脱ケタール化して得られ
る。〔〕R₁，R₂＝Ｈ、R₃＝ニトロ化合物は
〔〕R₁，R₂，R₃，R₄＝Ｈ体を一般的なニトロ化
条件でニトロ化すれば好収率で得られることがで
きる。閉環反応後〔〕R₄＝ベンジル基から他の置
換基に変換する方法としては、所望する置換基の
ハライド類やその活性エステル類と反応せしめて
四級塩とし、次いで還元的に脱ベンジル化する
か、アルカリ溶液中でチオフエノールを用いて脱
ベンジル化する方法がある。〔〕式中R₁，R₂，R₃が水酸基の化合物は対
応するメトキシ体を脱メチル化することにより得
られる。メトキシ基の脱メチル化は一般的な方
法、たとえば臭化水素酸と共に加熱すれば好収率
で脱メチル化できる。脱メチル化条件下でR₄の
置換基が変化を受ける場合は、下記に示す一般式
〔〕（式中Ｙは前記と同じ）のメトキシ基を脱メ
チル化して〔〕とし、次いで〔〕を前述のア
ルキル化条件でＮ位をR₄で置換して〔〕とする。但し、同時に起る０−アルキル化を防ぐ
ため脱酸剤を使用する時は炭酸塩を用いることが
望ましい。脱メチル化条件下で変化を受けない置
換基の場合でも同様の方法で〔〕を得ることが
できる。一般式〔〕で示される化合物は２個の不斉炭
素（Ｃ−５とＣ−６位）を有しているが、エリス
リナン骨格の場合閉環反応時にＡ／Ｂ間の環結合がcis配位のもののみが生成することをA.Mondon
等〔Ber.，98，46，（1965）〕はその骨格合成にお
いて証明している。そのため同様の反応により生
成する化合物〔〕はＡ／Bcisのラセミ体であ
る。代表的な鎮痛剤であるモルヒネは左旋性であ
りモルヒネ様の合成鎮痛剤も一般に左旋性の方が
活性である。いずれにしてもラセミ体を光学分割
して光学活性な化合物を得れば、どちらか一方が
活性でラセミ体より強くなるのが一般的である。一般式〔〕で示される化合物についても光学
活性な誘導体を得ることができる。光学分割は常
法通り光学活性な有機酸類を用いてその塩類と分
別結晶すれば容易にできる。光学分割は〔〕式
の各々についても可能であるが、〔〕式中R₄＝
Ｈの化合物について分割した後、所望の置換基を
R₄位に導入する方法によつても得ることができ
る。以上のようにして得た一般式〔〕で示される
化合物は塩酸又は生理学的に許容しうる酸によつ
て結晶性酸付加塩に変えることができる。以下に本発明化合物の鎮痛作用を述べる。 Kostar等の方法〔Fed.Proc.，18，412
（1959）を参照〕に準じてdd系雄性マウス（体重
25〜32ｇ）１群６匹として用い、0.6％酢酸を10
ml／Kg腹腔内投与した際に生じるWrithing数を
測定し、対照群に対する抑制を指標とした。ま
た、体重23〜30ｇのdd系雄性マウスを用い、１
群４匹として各被験薬物投与（i.p.）後24時間に
おける死亡率よりWeil氏法によつてLD₅₀値を算
出した。これらの結果を表１に示す。

【表】これらにより、本発明化合物の優れた薬理効果
が明らかである。本発明化合物の一部を表２に示した。なお、表２中の化合物は一般式〔〕における
記号をもつて表わす。化合物番号171以下173まで
の化合物については、いずれも光学活性体であ
り、またR₁，R₂及びR₃はともに水素で、Ｙは酸
素である。

【表】

【表】以下に本発明化合物の製造に関する実施例を掲
げる。実施例１２−ベンジル−17−メトキシ−８−オキソ−
11a−オキサ−２−アザ−Ｃ−ホモエリスリナ
ン（化合物番号32）エチル１−ベンジル−４−ピペリドン−３−ア
セテート41.3ｇと２−（２−メトキシフエノキ
シ）−エチルアミン24.4ｇをトルエン600mlに溶解
し、水分除去器を付したフラスコ中で18時間加熱
還流する。反応液を濃縮し、残留物を更に150〜
160℃の油浴上で３時間加熱する。冷後、反応混合物にポリリン酸450ｇを加えて
120〜130℃の油浴上で５時間加熱撹拌する。冷
後、反応液を氷水2.5に注ぎ、炭酸カリウムで
中和し、遊離する油状物をクロロホルムで抽出、
水洗、乾燥してクロロホルムを留去する。残留物に酢酸エチル300mlを加え、これにシリ
カゲル30ｇを加えて撹拌後濾過する。濾液を濃縮
し、残留物に塩酸のエタノール溶液を加えて塩酸
塩として結晶化し濾取、風乾する。得量は27.2ｇ（44％）、98％エタノールから再
結晶する。m.p.280〜281℃。 IRν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1；2300（〓⁺NH）、 1690（五員環ラクタム）実施例２ 17−メトキシ−８−オキソ−11a−オキサ−２
−アザ−Ｃ−ホモエリスリナン（化合物番号
124）実施例１で得た２−ベンジル−17−メトキシ−
８−オキソ−11a−オキサ−２−アジ−Ｃ−ホモ
エリスリナンの塩酸塩24.0ｇを20％エタノール
200mlに溶解し、10％パラジウム−炭酸3.0ｇを触
媒にして常圧で接触還元する。触媒を濾去し、濾
液を濃縮して残留物を結晶化し、これにエタノー
ル70mlを加えて加熱後放令する。析出晶を濾取し
て風乾する。得量は17.0ｇ（90％）。95％エタノ
ールから再結晶する。m.p.292℃（dec.）。実施例３ 17−メトキシ−２−メチル−８−オキソ−11a
−オキサ−２−アザ−Ｃ−ホモエリスリナン
（実施例番号128）実施例２で得た17−メトキシ−８−オキソ−
11a−オキサ−２−アザ−Ｃ−ホモエリスリナン
の塩酸塩1.7ｇを水に溶解し、炭酸カリウムで中
和する。遊離する塩基をクロロホルム抽出し、水
洗、乾燥してクロロホルムを留去する。残留物に
バラホルムアルデヒド250mgとギ酸１mlを加えて
３時間加熱還流する。冷後、反応液に氷水10mlを
加あ、炭酸カリウムで中和し、遊離する塩基をク
ロロホルムで抽出し、水洗、乾燥してクロロホル
ムを留去する。残留物に塩酸のエタノール溶液を
加えて塩酸塩として結晶化する。95％エタノール
から再結晶して濾取、風乾する。得量は1.3ｇ
（73.5％）。m.p.271℃（dec.）。 IRν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1；2600〜2500（〓⁺NH）、 1678（五員環ラクタム）実施例４ 17−ハイドロキシ−８−オキソ−２−アザ−
11a−オキサ−Ｃ−ホモエリスリナン（化合物
番号158） 17−メトキシ−８−オキソ−２−アザ−11a−
オキサ−Ｃ−ホモエリスリナン17.0ｇを48％臭化
水素酸50mlに溶解し130℃の油浴上３時間加熱す
る。冷後析出晶を濾取し水洗して風乾、臭化水素
酸塩得量＝19.0ｇ、m.p.300℃以上。この臭化水
素酸塩をアンモニア水で処理して塩基としCHCl₃
抽出、飽和食塩水で洗浄して乾燥後CHCl₃を留
去、残留物を結晶化しエタノールから再結晶す
る。塩基得量＝12.8ｇ、m.p.233〜234℃。 IRν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：3400，3300 （−OH，＞NH），1688（五員環ラクタ
ム）実施例５ 17−ハイドロキシ−２−メチル−８−オキソ−
２−アザ−11a−オキサ−Ｃ−ホモエリスリナ
ン（化合物番号159） 17−メトキシ−２−メチル−８−オキソ−２−
アザ−11a−オキサ−Ｃ−ホモエリスリナン1.3ｇ
を48％臭化水素酸４mlに溶解し、130℃の油浴上
２時間加熱する。冷後反応液に氷水10mlを加え氷冷下にアンモニ
ア水でアルカリ性としてクロロホルム抽出、飽和
食塩水で洗浄して乾燥後クロロホルムを留去、残
留物を結晶化、濾取（1.1ｇ）しエタノールから
再結晶する。塩基得量＝0.9ｇ、m.p.257〜259℃ 塩酸塩（HCl・H₂O）m.p.276〜277℃（dec.）
（95％エタノールから再結晶する） IRν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：3400（−OH）、 1673（五員環ラクタム）実施例６２−フルフリル−17−ハイドロキシ−８−オキ
ソ−２−アザ−11a−オキサ−Ｃ−ホモエリス
リナン（化合物番号163） 17−ハイドロキシ−８−オキソ−２−アザ−
11a−オキサ−Ｃ−ホモエリスリナン2.0ｇを
DMF30mlに加熱溶解し放冷、冷後重炭酸ソーダ
3.0ｇを加えて室温撹拌下にフルフリルクロライ
ド0.85ｇを滴加し、後16時間室温で撹拌を続け
る。反応液を減圧下に濃縮し残渣に10％塩酸を加
えて酸性とし、酢酸エチルを加えて分液、酸性液
をアンモニア性アルカリとして遊離する塩基をク
ロロホルムで抽出し、水洗して乾燥後クロロホル
ムを留去、残留物をカラムクロマト（シリカゲル
80ｇ、酢酸エチル溶媒）に付して精製し塩基1.8
ｇを得、結晶化して酢酸エチルから再結晶する。得量＝1.6ｇ。m.p.167〜168℃。塩酸塩m.p.248〜250℃（dec.） IRν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：3310（−OH）、 1672（五員環ラクタム）実施例７８−オキソ−２−アザ−11a−オキサ−Ｃ−ホ
モエリスリナンの光学分割（化合物番号171）Ｌ−（＋）−酒石酸7.5ｇと等モルの８−オキソ
−２−アザ−11a−オキサ−Ｃ−ホモエリスリナ
ン12.9ｇを80％含水アルコール160mlに加熱溶解
して放冷する。約４時間後析出晶を濾取し、次い
で80％含水アタノールから２回再結晶する。得量は4.80ｇ。m.p.230〜231℃（dec.）〔α〕^２４ _Ｄ＝98.8゜（Ｃ＝0.989、水）この（＋）−酒石酸塩を水に溶解、炭酸カリウ
ムで中和、遊離塩基をクロロホルムで抽出、水
洗、乾燥してクロロホルムを留去する。粗塩基
3.07ｇをエタノール−エーテルの混媒から再結
晶。得量は2.21ｇ。m.p.163〜164℃。〔α〕^２４ _Ｄ＝137.4゜（Ｃ＝1.161，エタノール）、無色プリズム晶。前記分別結晶母液より析出晶9.8ｇを得、炭酸
カリウムで中和して、粗塩基6.2ｇを得、Ｄ−
（−）−酒石酸3.5ｇと塩をつくり、80％含水エタ
ノールから再結晶を２回する。得量＝5.30ｇ。 m.p.230〜231℃（dec.）。〔α〕^２４ _Ｄ＝−98.0゜（Ｃ＝0.851、水）次にこの（−）−酒石酸塩を、塩基にもどして
3.15ｇを得、エタノール−エーテルの混媒から再
結晶して、2.50ｇを得る。 m.p.163〜164℃（dec.）〔α〕^２４ _Ｄ＝−138.2゜（Ｃ＝1.003、エタノール）実施例８（＋）−２−シンナミル−８−オキソ−２−アザ
−11a−オキサ−Ｃ−ホモエリスリナン（化合
物番号172）（＋）−８−オキソ−２−アザ−11a−オキサ−
Ｃ−ホモエリスリナン1.50ｇをジメチルホルムア
ミド30mlに溶解し、炭酸カリウム2.0ｇを加えて
室温撹拌下にシンナミルクロライド0.93ｇを滴下
し、後室温で16時間撹拌する。反応液を減圧下に
濃縮し、残留物に酢酸エチルを加えて抽出、水
洗、乾燥して酢酸エチルを留去する。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに付し精製す
る。塩基得量＝1.85ｇを塩酸塩にして濃縮乾固、
非結晶性粉末を得る。元素分析結果より水１分子
を含めて一致する。〔α〕^２４ _Ｄ＝71.5゜（Ｃ＝0.936、エタノール） Massスペクトル：M⁺374（100），Ｍ−91 283（43.8） IRν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：3400，2700〜2400，1690 （−）体も前記と同様にして反応、後処理を
し、非結晶性粉末の塩酸塩（１分子の水含有）を
得る。〔α〕^２４ _Ｄ＝−71.4゜（Ｃ＝0.966，エタノール） Massスペクトル：M⁺374（100），Ｍ−91 283（43.8） IRは（＋）体と一致。実施例９（＋）−８−オキソ−２−（３−フエニルプロピ
ル）−２−アザ−11a−オキサ−Ｃ−ホモエリス
リナン（化合物番号173）（＋）−８−オキソ−２−アザ−11a−オキサ−
Ｃ−ホモエリスリナン0.70ｇをジメチルホルムア
ミド20mlに溶解し、これに炭酸カリウム1.00ｇと
ヨードカリウム0.10ｇを加えて室温撹拌下に３−
フエニルプロピルクロライド0.50ｇを滴下し、後
80〜90℃の油浴上で８時間加熱撹拌する。反応液
を減圧下に濃縮し、残留物に酢酸エチルを加えて
抽出、水洗、乾燥して酢酸エチルを留去する。残
留物をエタノール性塩酸で処理し、塩酸塩として
結晶化、濾取、エタノール−エーテル混合溶媒か
ら再結晶する。得量＝552mg。m.p.229〜232℃。〔α〕^２４ _Ｄ＝79.0゜（Ｃ＝0.957、エタノール） IRν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：2300〜2500，1687 （−）体も前記と同様に反応、後処理をする。
得量＝775mg。m.p.229〜232℃。〔α〕^２４ _Ｄ−73.8゜（Ｃ＝1.001、エタノール） IRは（＋）体と一致する。

Claims

【特許請求の範囲】１次の一般式〔〕で表わされる８−オキソ−
２−アザエリスリナン誘導体およびその酸付加
塩、並びにこれらの光学活性体。ただし、Ｙは−ｏ−、又は−ｓ−を表わし、
R₁は水素、低級アルコキシ、又は水酸基を表わ
し、R₂は水素を表わし、R₃は水素、又はハロゲ
ンを表わす。R₄は水素、低級アルキル、【式】（R₅，R₆は同一又は異なつて、水素、低級アルキル又はフエニルを表わ
す。）、【式】（ここにｍは１，２又は３を表わす。）、【式】（ここにｍは１，２又は３を表わし、R₇は水素、ハロゲン、
又は低級アルキルを表わす。）、【式】（ここにR₈は水素又は低級アルキルを表わす。）、又は【式】を表わす。