JPS60169484A - 新規なミニマイシン誘導体 - Google Patents
新規なミニマイシン誘導体Info
- Publication number
- JPS60169484A JPS60169484A JP59022814A JP2281484A JPS60169484A JP S60169484 A JPS60169484 A JP S60169484A JP 59022814 A JP59022814 A JP 59022814A JP 2281484 A JP2281484 A JP 2281484A JP S60169484 A JPS60169484 A JP S60169484A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- minimycin
- formula
- expressed
- derivative
- ethyl acetate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なミニマイシン誘導体に関する。
本発明化合物を化学構造式で示せば次式のようミニマイ
シンはストレプトミセス・ヒグロスコピクスの培養液か
ら嚇離されたヌクレオシド型抗生物質で化学構造上１，
３−オキサジン−２，４−ジオンを塩基として有し、下
記の式（ｎ）で表わされる（ザ・ジャーナル・オブ・ア
ンチビオティクス第２５巻１５１頁１９７２年、特公昭
４９−４４３４８号及び米国特許１３１３＋／１９号参
照）。
シンはストレプトミセス・ヒグロスコピクスの培養液か
ら嚇離されたヌクレオシド型抗生物質で化学構造上１，
３−オキサジン−２，４−ジオンを塩基として有し、下
記の式（ｎ）で表わされる（ザ・ジャーナル・オブ・ア
ンチビオティクス第２５巻１５１頁１９７２年、特公昭
４９−４４３４８号及び米国特許１３１３＋／１９号参
照）。
○
ミニマイシンは抗腫瘍作用を有することも知られている
が毒性が高く未だ実用化されていない（ザ・ジャーナル
・オブ・アンチビオティクス第２４巻７９７頁１９７１
年及び同第２５巻４４頁１９７２年参照）。
が毒性が高く未だ実用化されていない（ザ・ジャーナル
・オブ・アンチビオティクス第２４巻７９７頁１９７１
年及び同第２５巻４４頁１９７２年参照）。
本発明者らは、ミニマイシン誘導体を種々合成し、その
生理活性を検討した結果、式Ｉの新規化合物が優れた抗
腫瘍作用を有することを見い出し本発明に至った。
生理活性を検討した結果、式Ｉの新規化合物が優れた抗
腫瘍作用を有することを見い出し本発明に至った。
式【の新規化合物は、次式
で表わされる化合物（ミニマイシン）の５！−水酸基を
保護したのち、パラニ１−ロフェニルグロロホルメイト
、カルボニルジイミダゾール等の活性化されたカルボニ
ル試薬と反応させた後、水酸基の保護基を脱離すること
により製造できる。
保護したのち、パラニ１−ロフェニルグロロホルメイト
、カルボニルジイミダゾール等の活性化されたカルボニ
ル試薬と反応させた後、水酸基の保護基を脱離すること
により製造できる。
あるいは式Ｈの化合物を直接パラニ１〜ロフエニルりロ
ロホルメイト、カルボニルジイミダゾール等の活性化さ
れたカルボニル試薬と反応させても製造できる。
ロホルメイト、カルボニルジイミダゾール等の活性化さ
れたカルボニル試薬と反応させても製造できる。
新規化合物の合成経路は下記の反応式で示される。式中
のＲは水酸基の保護Ｊ，Ｃを意味する。
のＲは水酸基の保護Ｊ，Ｃを意味する。
は、常法によりピラニル化、第三級ブチル−ジメチルシ
リル化又は１〜リチル化することができるが、１−リチ
ル化が好ましい。
リル化又は１〜リチル化することができるが、１−リチ
ル化が好ましい。
トリチル化は有機溶媒中、ミニマイシン（ＩＩ）に次式
％式％）
（式中又はハロゲン原子、例えば臭素原子，塩素原子又
は沃素原子を意味する）で表されるハロゲノトリフェニ
ルメチルを反応させることにより行なわれ（Ｉｌａ）が
得られる。
は沃素原子を意味する）で表されるハロゲノトリフェニ
ルメチルを反応させることにより行なわれ（Ｉｌａ）が
得られる。
次いで（ｎ ａ）を有機溶媒中バラニ１ーロフェニルク
ロロホルメイト又はカルボニルイミダゾール等の作置試
薬と反応させると（ｎ ｂ）が得られる。
ロロホルメイト又はカルボニルイミダゾール等の作置試
薬と反応させると（ｎ ｂ）が得られる。
次いで例えば８０％酢酸溶液等の温和な酸を用い，（ｎ
ｈ）中の５４−水酸基の保護基を脱離することによ番目
」的物質（１）が得られる。
ｈ）中の５４−水酸基の保護基を脱離することによ番目
」的物質（１）が得られる。
また別法としては、ミニマイシン（ＴＩ）を有機溶媒中
、室温で過剰のパラニトロフェニルクロロホルメイ１〜
又ははカルボニルイミダゾール等の保護試薬と反応させ
ることにより製造できる。
、室温で過剰のパラニトロフェニルクロロホルメイ１〜
又ははカルボニルイミダゾール等の保護試薬と反応させ
ることにより製造できる。
本発明の新〃を化合物は動物実験において優れた抗１ト
ｌ！瘍作用を有することが認めら九た上，出発物質のミ
ニマイシンに比較し毒性が顕著に低くなっている。
ｌ！瘍作用を有することが認めら九た上，出発物質のミ
ニマイシンに比較し毒性が顕著に低くなっている。
実施例１
ミニマイシン（Ｉｆ） ９．７６ｇ （０．０４モル）
及び塩化トリフェニルメチル１２．６５５ｇ（０．０４
８モル）を乾燥ピリジン５０ｍＱに溶解し、室温て３６
１１！１゛間反応させた後、ピリジンを減圧留去し、残
渣を氷水に注ぎ、析出したオイル状物質を酢酸エチルで
抽出する。
及び塩化トリフェニルメチル１２．６５５ｇ（０．０４
８モル）を乾燥ピリジン５０ｍＱに溶解し、室温て３６
１１！１゛間反応させた後、ピリジンを減圧留去し、残
渣を氷水に注ぎ、析出したオイル状物質を酢酸エチルで
抽出する。
この抽出液は， ０．ＩＮＮ塩酸−で水で洗浄し、芒硝
で乾燥する。
で乾燥する。
次いで酢酸エチル溶液を減圧濃縮した後、り［Ｉロホル
ムー酢酸エチル（２：］）の溶媒を用いシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに供する。初めに、クロロホルム
−酢酸エチル（２ ： ］ ）３３００ｍｆ＋．で洗浄
した後クロロポル１１−酢酸エチル（１ ： Ｉ）２．
Ｆｉ Ｑ．で溶出する。溶出液を濃縮乾固後、クロロポ
ルムから再結晶すると５’−０−１−リチルミニマイシ
ン（ＩＩＦＩ）を１９．４ｇ得る。
ムー酢酸エチル（２：］）の溶媒を用いシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに供する。初めに、クロロホルム
−酢酸エチル（２ ： ］ ）３３００ｍｆ＋．で洗浄
した後クロロポル１１−酢酸エチル（１ ： Ｉ）２．
Ｆｉ Ｑ．で溶出する。溶出液を濃縮乾固後、クロロポ
ルムから再結晶すると５’−０−１−リチルミニマイシ
ン（ＩＩＦＩ）を１９．４ｇ得る。
５’−０−１−リチルミニマイシン（ＩＩ ａ）１０．
４１；（０．０４モル）及びバラニトロフェニルク［１
０ホルメイ１−８ 、 ０６３ｇ （０ 、 ０４モル
）を乾燥ピリジン５Ｏｎ＋ａ．にｌ容解し、室温で４日
間反応させる。
４１；（０．０４モル）及びバラニトロフェニルク［１
０ホルメイ１−８ 、 ０６３ｇ （０ 、 ０４モル
）を乾燥ピリジン５Ｏｎ＋ａ．にｌ容解し、室温で４日
間反応させる。
反応後、反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、０
．０５Ｎ塩酸及び水で洗浄し、芒硝で乾燥する。
．０５Ｎ塩酸及び水で洗浄し、芒硝で乾燥する。
次いで酢酸エチル溶油を減圧濃縮した後、クロロホルム
を用いシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供する。
を用いシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供する。
初めに、クロロホルム−酢酸エチル（９：１）ＩＱで洗
浄した後、酢酸エチル１．５Ｑで溶出する。溶出液を濃
縮乾固し、５′−〇−トリチルミニマイシンー２′、３
′＝カーボネイト（Ｔｌｂ） １５．６ｇ（０，０３モ
ル）を得る。
浄した後、酢酸エチル１．５Ｑで溶出する。溶出液を濃
縮乾固し、５′−〇−トリチルミニマイシンー２′、３
′＝カーボネイト（Ｔｌｂ） １５．６ｇ（０，０３モ
ル）を得る。
次いで５″−〇−トリチルミニマイシンー２′、３′−
カーボネイ１〜 （ｎｂ）１５．６ｇ（０，０３モル）
を８０％酢酸溶液に懸濁し、撹拌下９０〜１００°Ｃで
３０分反応させる。溶媒留去後、残渣を酢酸エチルに溶
解し、水で洗浄した後、芒硝で乾燥する。次いで酢酸エ
チル溶液を減圧濃縮した後、クロロホルムを用いシリカ
ゲルカラムクロマ１〜グラフィーに供する。
カーボネイ１〜 （ｎｂ）１５．６ｇ（０，０３モル）
を８０％酢酸溶液に懸濁し、撹拌下９０〜１００°Ｃで
３０分反応させる。溶媒留去後、残渣を酢酸エチルに溶
解し、水で洗浄した後、芒硝で乾燥する。次いで酢酸エ
チル溶液を減圧濃縮した後、クロロホルムを用いシリカ
ゲルカラムクロマ１〜グラフィーに供する。
初めに、クロロホルム４００ｍＱ及び酢酸エチル−メタ
ノール（１： ］）４４００ｍで洗浄し、次いで酢酸エ
チル−メタノール（１： ｌ）４００ｍαで目的物質を
溶出する。溶出液を濃縮１２ｉ固後、メタノールから再
結晶し、１７６〜１７７℃の融点を有する白色結晶状の
目的物質（Ｔ）５．４ｇを得る（出発物質ミニマイシン
からの通ｔつ収率６６％）。
ノール（１： ］）４４００ｍで洗浄し、次いで酢酸エ
チル−メタノール（１： ｌ）４００ｍαで目的物質を
溶出する。溶出液を濃縮１２ｉ固後、メタノールから再
結晶し、１７６〜１７７℃の融点を有する白色結晶状の
目的物質（Ｔ）５．４ｇを得る（出発物質ミニマイシン
からの通ｔつ収率６６％）。
元素分析値： Ｃｓｏ Ｉ（９Ｎ 、ＯｎとしてＣＨＮ
計算値（％） ４４．２！’］ ３．３８ ５．１７実
測値（％） ４／１．３Ｆ＋ ３．３０ ！’ｉ、２ｎ
実施例２ ミニマイシン（ＩＩ）Ｏ，／１８８＋８（＋１．００２
モル）及びパラニトロフェニルプロロホルメイ１−１、
Ｉｇ （０，００５モル）を乾燥ピリジン１゜ｍＱに加
え、撹拌上室温にて５日間反応させる。
測値（％） ４／１．３Ｆ＋ ３．３０ ！’ｉ、２ｎ
実施例２ ミニマイシン（ＩＩ）Ｏ，／１８８＋８（＋１．００２
モル）及びパラニトロフェニルプロロホルメイ１−１、
Ｉｇ （０，００５モル）を乾燥ピリジン１゜ｍＱに加
え、撹拌上室温にて５日間反応させる。
反応後、実施例１と同様の操作を行い、１７６〜１７７
°Ｃの融点を有する白色結晶状のｌ］的物質（１）０．
０８４ｇ （１６％）が得られる。
°Ｃの融点を有する白色結晶状のｌ］的物質（１）０．
０８４ｇ （１６％）が得られる。
前記実施例により１ニドられた化合物のシリカゲル１１
９層り［＋７１−クラフィーにおける１り「値を第１表
にまとめて示す。
９層り［＋７１−クラフィーにおける１り「値を第１表
にまとめて示す。
用いたｔ賓媒はド記の通りである。
溶媒１１Ｉ１１酸エチル
溶媒２ クロロホルム−酢酸エチル（Ｉｌｌ）第１表
〈抗腫亀試験例〉
Ｃ，、ｎＦ、−Ｊウス（１群６［＋１１．）（７）腹腟
内にＰ３８８マウス白血病糺胞をＩ Ｘ ］ ０６個／
マウス移植したのち、式（１）の化合物を１日１回、５
日間４９すした。
内にＰ３８８マウス白血病糺胞をＩ Ｘ ］ ０６個／
マウス移植したのち、式（１）の化合物を１日１回、５
日間４９すした。
無投与群の生存数に対する投Ｉｊ群の牛（＋１１数の比
（Ｔ／Ｃ％）を第２表に示す。
（Ｔ／Ｃ％）を第２表に示す。
第２表
〈急性毒性〉
ｒ）ＤＮ雄性マウス（５週令、体重２Ｇ、０〜２８゜０
ｇ）を用い、腹腔内投与によりＬ ｌ’） 、−ｏを品
、〜１へた。
ｇ）を用い、腹腔内投与によりＬ ｌ’） 、−ｏを品
、〜１へた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ハ で表わされるミニマイシン誘導体
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59022814A JPS60169484A (ja) | 1984-02-13 | 1984-02-13 | 新規なミニマイシン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59022814A JPS60169484A (ja) | 1984-02-13 | 1984-02-13 | 新規なミニマイシン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60169484A true JPS60169484A (ja) | 1985-09-02 |
Family
ID=12093155
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59022814A Pending JPS60169484A (ja) | 1984-02-13 | 1984-02-13 | 新規なミニマイシン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60169484A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06318104A (ja) * | 1993-12-28 | 1994-11-15 | Mazda Motor Corp | シ−ケンサのソフトウェア作成装置 |
-
1984
- 1984-02-13 JP JP59022814A patent/JPS60169484A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06318104A (ja) * | 1993-12-28 | 1994-11-15 | Mazda Motor Corp | シ−ケンサのソフトウェア作成装置 |
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