JPS5899499A - ５−フルオロ−２′−デオキシウリジン誘導体を有効成分とする抗腫瘍剤 - Google Patents
５−フルオロ−２′−デオキシウリジン誘導体を有効成分とする抗腫瘍剤Info
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- JPS5899499A JPS5899499A JP56196939A JP19693981A JPS5899499A JP S5899499 A JPS5899499 A JP S5899499A JP 56196939 A JP56196939 A JP 56196939A JP 19693981 A JP19693981 A JP 19693981A JP S5899499 A JPS5899499 A JP S5899499A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発−は５−フルオロ−３′−デオキシウリジン誘導体
及びその製造法に関する。
及びその製造法に関する。
制癌剤５−フルオロウラシル（５４−ＦＵ）は乳ガン、
胃ガン、弊ガン、肝ガン、子宮ガン勢広い範囲の悪性腫
瘍に対して単独又は他剤との併用などで用いられ有効性
を有している。しかしながらこの５−ＦＵけ有効性、副
作用１体内勤態などの面でまだ改善の余地が残されてお
り各方面で精力的な研究が行なわれている。５−ＦＵ
は、細胞内においてＳ−フルオロ−２′−デオキシウリ
ジン−５１−ホスフェートとなり、これがチミジン合成
酵素を阻害することが主な制癌の作用機序であるとされ
ている。実際、５−フルオロ−２′−デオキシウリジン
（５−ＦＵｄＲ） は５−ＦＵよりも活性体に近いの
で、Ｉｔ１マ１ｔｒｏ での制ガン活性は５−ＦＵＫ
比べてはるかに強いものである。
胃ガン、弊ガン、肝ガン、子宮ガン勢広い範囲の悪性腫
瘍に対して単独又は他剤との併用などで用いられ有効性
を有している。しかしながらこの５−ＦＵけ有効性、副
作用１体内勤態などの面でまだ改善の余地が残されてお
り各方面で精力的な研究が行なわれている。５−ＦＵ
は、細胞内においてＳ−フルオロ−２′−デオキシウリ
ジン−５１−ホスフェートとなり、これがチミジン合成
酵素を阻害することが主な制癌の作用機序であるとされ
ている。実際、５−フルオロ−２′−デオキシウリジン
（５−ＦＵｄＲ） は５−ＦＵよりも活性体に近いの
で、Ｉｔ１マ１ｔｒｏ での制ガン活性は５−ＦＵＫ
比べてはるかに強いものである。
しかしながら、ｌ５−ＦＵｄＲのＩ！Ｉ ｖ濫マＱの活
性は、強い１！１ ｖｉｔｒｏ の活性にもかかわら
ず、極めて弱いとされている。この原因は、主として５
？−ＦＵｄＲの生体内動態による本のと考えられる。
性は、強い１！１ ｖｉｔｒｏ の活性にもかかわら
ず、極めて弱いとされている。この原因は、主として５
？−ＦＵｄＲの生体内動態による本のと考えられる。
かかる見地から現在までさまざまな５−ＦＵｄＲＩｔ誘
導体研究がなされている。例えば、３−アシル−５−Ｆ
ＵｄＲ（特開昭５４−１６３５８６ ）ｔ ３’、５
’−ジアシル−５−ＦＵｄＲ（日本薬学会館１００年会
講演要旨集ｐ、５２ｘ（ｔｃ＋ｇｏ））、ｓ位及びｓ′
、ｓ１位の両者をアシル化した５ −ＦＵｄＲ（特開昭
５６−１１３７９５．５６−１１３７９６．５６−１．
１８７（１？）などが知られている。
導体研究がなされている。例えば、３−アシル−５−Ｆ
ＵｄＲ（特開昭５４−１６３５８６ ）ｔ ３’、５
’−ジアシル−５−ＦＵｄＲ（日本薬学会館１００年会
講演要旨集ｐ、５２ｘ（ｔｃ＋ｇｏ））、ｓ位及びｓ′
、ｓ１位の両者をアシル化した５ −ＦＵｄＲ（特開昭
５６−１１３７９５．５６−１１３７９６．５６−１．
１８７（１？）などが知られている。
又、５−フルオロウリジン（５−ＦＵＲ）の誘導体とし
て、５′位にホスホジエステル結合を有す□るもの（４
Ｉ開昭５３−２９９３１１）も知られている。
て、５′位にホスホジエステル結合を有す□るもの（４
Ｉ開昭５３−２９９３１１）も知られている。
しかしながら、これらの誘導体も制癌作用、１１作用な
どの点から依然として改良の余地が残されている。本発
明者等はかかる知見にかんがみ、さらに有効な５−ＦＵ
ｄＲ＄９９体を得るべく鋭意検討した結果、本発明の化
合物は強力な制癌活性を有し、しかも経口投与法におい
ても有効であることを見い出し、本発明に到達した亀の
である。
どの点から依然として改良の余地が残されている。本発
明者等はかかる知見にかんがみ、さらに有効な５−ＦＵ
ｄＲ＄９９体を得るべく鋭意検討した結果、本発明の化
合物は強力な制癌活性を有し、しかも経口投与法におい
ても有効であることを見い出し、本発明に到達した亀の
である。
即ち、本発明は一般式〔Ｉ゛〕
で表わされるＳ−フルオロ−２′−デオキシウリジン誘
導体、及びその製造法に関する。
導体、及びその製造法に関する。
本発明によって得られる５−ＦＵｄＲ誘導体は新規物質
であり、すぐれた抗腫瘍活性を示すことが明らかＫなっ
た。次に本発明によって得られる５−ＦＵｄＲＩＩ誘導
体ついて詳述する。
であり、すぐれた抗腫瘍活性を示すことが明らかＫなっ
た。次に本発明によって得られる５−ＦＵｄＲＩＩ誘導
体ついて詳述する。
前記弐口〕中ｕｌＦｉ炭素数１〜ＳＯ，好ましくけｌＯ
〜２６の直鎖状又は分枝のアルキル基を表わす。
〜２６の直鎖状又は分枝のアルキル基を表わす。
炭素数１〜３０の直鎖状又は分枝のアルキル基としては
例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペ
ンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニ
ル基、デシル基（Ｃ１・）、ウンデシル基（Ｃｏ）、ド
デシル基（Ｃｕ）、 ）リゾシル基（Ｃ１ｌ ）’・、
テトラデシル基（Ｃｔａ）＋ペンタデシル基（ＣＩｉ）
、ヘキサデシル基（Ｃ１・）、ヘプタデシル基（Ｃ＋り
、オクタデシル基（Ｃ＋・）、ノナデシル基（Ｃ＋・）
、エイコシル基（ＣｓａＬへンエイコシル基（Ｃｓｓ）
、トコシル基（Ｃｕ）、トリコシル基（Ｃｓａ）、テト
ラデシル基（Ｃｓａ ） ｔベンタコシルＩｓ （ｃｐ
ｓ）、ヘキサデシル基（Ｃ３・）、ヘプタコシル基、オ
クタコシル基、ノナコシル基、トリアコンチル基、イソ
プロピル基１．イソブチル基、・−ブチル基、ｔ−ブチ
ル基、インペンチル基、１−メチルデシル基、Ｘ、Ｘ−
ジメチルデシル基、ｌ−エチルデシル基＃ １−メチル
ドデシル基、１．１−ジメチルドデシル基、１．３−ジ
メチルドデシル基、ｌ−メチルテトラデシル基、１．１
−ジメチルテトラデシル基、１−イソプロピルテトラデ
シル基。
例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペ
ンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニ
ル基、デシル基（Ｃ１・）、ウンデシル基（Ｃｏ）、ド
デシル基（Ｃｕ）、 ）リゾシル基（Ｃ１ｌ ）’・、
テトラデシル基（Ｃｔａ）＋ペンタデシル基（ＣＩｉ）
、ヘキサデシル基（Ｃ１・）、ヘプタデシル基（Ｃ＋り
、オクタデシル基（Ｃ＋・）、ノナデシル基（Ｃ＋・）
、エイコシル基（ＣｓａＬへンエイコシル基（Ｃｓｓ）
、トコシル基（Ｃｕ）、トリコシル基（Ｃｓａ）、テト
ラデシル基（Ｃｓａ ） ｔベンタコシルＩｓ （ｃｐ
ｓ）、ヘキサデシル基（Ｃ３・）、ヘプタコシル基、オ
クタコシル基、ノナコシル基、トリアコンチル基、イソ
プロピル基１．イソブチル基、・−ブチル基、ｔ−ブチ
ル基、インペンチル基、１−メチルデシル基、Ｘ、Ｘ−
ジメチルデシル基、ｌ−エチルデシル基＃ １−メチル
ドデシル基、１．１−ジメチルドデシル基、１．３−ジ
メチルドデシル基、ｌ−メチルテトラデシル基、１．１
−ジメチルテトラデシル基、１−イソプロピルテトラデ
シル基。
１−メチルヘキサデシル基、１．ｌ−ジメチルヘキサデ
シル基、ｌ−メチルオ°クタデシル基、ｌ。
シル基、ｌ−メチルオ°クタデシル基、ｌ。
ｌ−ジメチルオクタデシル基、１．１−ジエチルオクタ
デシル基、１−メチルエイコシルＪｉ、１゜１−ジメチ
ルエイコシル基、１−メチルトコシル基、１．ｌ−ジメ
チルトコシル基、１，３．５−）ジメチルトコシル基等
を挙げることが出来るがこれに限定されるものではない
。
デシル基、１−メチルエイコシルＪｉ、１゜１−ジメチ
ルエイコシル基、１−メチルトコシル基、１．ｌ−ジメ
チルトコシル基、１，３．５−）ジメチルトコシル基等
を挙げることが出来るがこれに限定されるものではない
。
前記式口〕中、Ｖは水素原子又はアンモニウムイオン及
び金属陽イオンを表わす。アンモニウムイオン及び金属
陽イオンとしては、薬理学的に許客されるものであれば
いかなる奄のでもよく、例えば、アンモニウム、ピリジ
ニウム、トリエチルアンモニウムのようなアンモニウム
イオン、ナトリウム、カリウム、リチウムのようなアル
カリ金属イオン、カルシウム、マグネシウム、バリウム
のようなアルカリ土類金属イオン、鋼、亜鉛、鎖、アル
ｉニウムのような遷移金属イオン等を表わす。
び金属陽イオンを表わす。アンモニウムイオン及び金属
陽イオンとしては、薬理学的に許客されるものであれば
いかなる奄のでもよく、例えば、アンモニウム、ピリジ
ニウム、トリエチルアンモニウムのようなアンモニウム
イオン、ナトリウム、カリウム、リチウムのようなアル
カリ金属イオン、カルシウム、マグネシウム、バリウム
のようなアルカリ土類金属イオン、鋼、亜鉛、鎖、アル
ｉニウムのような遷移金属イオン等を表わす。
前記式〔！〕中、Ｒｍは水素原子又はアルコールの保繰
基を表わす。アルコ・−ルの保護基とじては、例えば、
アセチル基、ブタノイル基、ベンゾイル基郷のアシル基
、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、メチル
チオメチル基。
基を表わす。アルコ・−ルの保護基とじては、例えば、
アセチル基、ブタノイル基、ベンゾイル基郷のアシル基
、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、メチル
チオメチル基。
ベンジル基郷のエーテル基、ｔ−フ０チルジメチルシリ
ル基等のシリル基が挙げられ、る。
ル基等のシリル基が挙げられ、る。
前記式［１）で表わされる５−フルオロ−２１−デオキ
シウリジン誘導体は、下記式〔璽〕ＯＲ＠−１ で表わされる保護された５−フルオロ−２１−デオキシ
ウリジンと、下記式〔腹〕 〔式中、Ｒｍは式〔１〕の場合と同じ〕で表わされるリ
ン酸モノエステル１を縮合剤の存在下反応せしめ、必要
に応じて保護基を除去し、所帽によりアンモニウム塩又
は金属陽イオンの塩とすることＫより製造される。
シウリジン誘導体は、下記式〔璽〕ＯＲ＠−１ で表わされる保護された５−フルオロ−２１−デオキシ
ウリジンと、下記式〔腹〕 〔式中、Ｒｍは式〔１〕の場合と同じ〕で表わされるリ
ン酸モノエステル１を縮合剤の存在下反応せしめ、必要
に応じて保護基を除去し、所帽によりアンモニウム塩又
は金属陽イオンの塩とすることＫより製造される。
前記式〔璽〕の化合物と前記式〔１〕−の化合物との間
の縮合反応は、有機溶媒−ｆで縮合剤を用いて行なわれ
る。縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジイミド
等のカルボジ−イミド類、２゜４、６− ） ＩＪイソ
プロピルベンゼンスルホニルクロリド、ベンゼンスル□
ホニルクロＩＪ）’、ｐ−）ルエンスルホニルクロ！Ｊ
）”、 ２，４．６−）！Ｊ”メチルベンゼンスル
ホニルクロ’Ｊ）”、８−キノリンスルホニルクロリド
婢のアリールスルホニルク【】リドＩＪ、２，４．６−
ドリメチルベンゼンスルホニルイミダゾリド、２，４．
６−ト“リイソプロビルベン七゛ンノスルホニルイミタ
ソ＋） ト、 ２．４．６− ）リメチルベンゼンス
ルホニルトリアゾリド、２゜４、６− ） ’Ｊ−（ソ
プロピルベンゼンスルホニルトーリアゾリド、２，４．
６−）リメチ゛ルベンゼンスルホニル−３−二。トロト
リアゾリド、２．４．６−）リイソグロビルベンゼンス
ルホニル−３−二トロトリアゾリド婢のアリールスルホ
ンアミド類が好ましく用いられる。反応溶媒は、溶解力
が充分でかつ反応の進行をさまたげない非プロトン性の
有機溶媒が好ましい。最も良い結果を得るためＫは、反
応基質の種類及び用いられる縮合剤によって選定する必
要があるが、一般的に好ましい溶媒として、ピリジン、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、 Ｎ、Ｎ−ジメチル
アセトアミド。
の縮合反応は、有機溶媒−ｆで縮合剤を用いて行なわれ
る。縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジイミド
等のカルボジ−イミド類、２゜４、６− ） ＩＪイソ
プロピルベンゼンスルホニルクロリド、ベンゼンスル□
ホニルクロＩＪ）’、ｐ−）ルエンスルホニルクロ！Ｊ
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ホニルクロ’Ｊ）”、８−キノリンスルホニルクロリド
婢のアリールスルホニルク【】リドＩＪ、２，４．６−
ドリメチルベンゼンスルホニルイミダゾリド、２，４．
６−ト“リイソプロビルベン七゛ンノスルホニルイミタ
ソ＋） ト、 ２．４．６− ）リメチルベンゼンス
ルホニルトリアゾリド、２゜４、６− ） ’Ｊ−（ソ
プロピルベンゼンスルホニルトーリアゾリド、２，４．
６−）リメチ゛ルベンゼンスルホニル−３−二。トロト
リアゾリド、２．４．６−）リイソグロビルベンゼンス
ルホニル−３−二トロトリアゾリド婢のアリールスルホ
ンアミド類が好ましく用いられる。反応溶媒は、溶解力
が充分でかつ反応の進行をさまたげない非プロトン性の
有機溶媒が好ましい。最も良い結果を得るためＫは、反
応基質の種類及び用いられる縮合剤によって選定する必
要があるが、一般的に好ましい溶媒として、ピリジン、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、 Ｎ、Ｎ−ジメチル
アセトアミド。
ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホス７オラストリ
アミド、酢酸エチル、テトラヒドロフラーン、ジメトキ
シエタン、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン等
を単独もしくは混合溶媒として用いることが出来る。ま
九、本縮合反応においては、縮合補助剤として、例えば
、トリエチルアミン、ピリジン、γ−ジメチルアミノピ
リジン、ジメチルアニリン、トリブチルアミン等の有機
塩基を用いる場合もある。
アミド、酢酸エチル、テトラヒドロフラーン、ジメトキ
シエタン、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン等
を単独もしくは混合溶媒として用いることが出来る。ま
九、本縮合反応においては、縮合補助剤として、例えば
、トリエチルアミン、ピリジン、γ−ジメチルアミノピ
リジン、ジメチルアニリン、トリブチルアミン等の有機
塩基を用いる場合もある。
本縮合反応の反応時間祉、反応基質、縮合剤の種類、溶
媒によっても異なるが、一般に１時間〜４日間程度であ
る。反応温度は一般に−３０℃〜１０Ｇ℃で、好ましぐ
は０℃〜室温で反応させるのがよいが、反応性が悪い場
合には加熱してもよい。
媒によっても異なるが、一般に１時間〜４日間程度であ
る。反応温度は一般に−３０℃〜１０Ｇ℃で、好ましぐ
は０℃〜室温で反応させるのがよいが、反応性が悪い場
合には加熱してもよい。
縮合反応終了稜、保護基Ｒ１は必！’に応じて除去して
もよい。すなわちアセチル基、ベンゾイル基等のアシル
基は生体内で屯容易に脱離すると考えられるので除去し
なくても、除去してもかまわないが、エーテル基、シリ
ル基環の場合には除去した方が好ましい。保護基を脱離
する方法は保護基の種１１によって異なるが、例えば、
アシル基の場合には、アンモニア／メタノール。
もよい。すなわちアセチル基、ベンゾイル基等のアシル
基は生体内で屯容易に脱離すると考えられるので除去し
なくても、除去してもかまわないが、エーテル基、シリ
ル基環の場合には除去した方が好ましい。保護基を脱離
する方法は保護基の種１１によって異なるが、例えば、
アシル基の場合には、アンモニア／メタノール。
炭酸カリウム／メタノール−水、トリエチルアミン／メ
タノール−水等を作用させることＫよ抄容易に脱離する
ことが出来る。
タノール−水等を作用させることＫよ抄容易に脱離する
ことが出来る。
＼かかる操作の彼に得られた５−フルオロ−禽′−デオ
キシウリジン誘導体は、抽出、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー、イオン交換カラムクロマトグラフィー、
高速液体クロマトグラフィー、再結晶１等の通常の操作
を適宜に選択応用し、組合わせて施すことＫより単離す
ることが出来る。このものは所望により、アルカリ又は
アミン類と処理するととＫよってリン酸の塩とすること
本出来る。
キシウリジン誘導体は、抽出、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー、イオン交換カラムクロマトグラフィー、
高速液体クロマトグラフィー、再結晶１等の通常の操作
を適宜に選択応用し、組合わせて施すことＫより単離す
ることが出来る。このものは所望により、アルカリ又は
アミン類と処理するととＫよってリン酸の塩とすること
本出来る。
かくして得られた５−フルオロ−２′−デオキシウリジ
ン銹導体は、文献上未配敏の化合物でオ抄、強い制癌活
性を示すものである。
ン銹導体は、文献上未配敏の化合物でオ抄、強い制癌活
性を示すものである。
以下、実施例により、本発明化合物の合成法と制癌活性
の試験結果を示す。
の試験結果を示す。
実施例１
トコシルホスフェート（Ｃａｔ）１．９ ｔ （４，Ｓ
ｎｍｃ＋１＊ ）ト３′−アセチルー５−フルオロ−２
′−デオキシウリジン８６４ ｑ （３ｍｍｏｌｅ
）を８０−の無水ピリジンに溶解し、水冷撹拌下ｐ−ト
ルエンスルホニルクロリド１．７２ ｆ （Ｉ ｍｔｏ
ｏｌｅ ）を加え、室温で一夜撹拌した。これを再び
氷冷し水３−を加え３０分撹拌した後、溶媒を減圧にて
留去し友。
ｎｍｃ＋１＊ ）ト３′−アセチルー５−フルオロ−２
′−デオキシウリジン８６４ ｑ （３ｍｍｏｌｅ
）を８０−の無水ピリジンに溶解し、水冷撹拌下ｐ−ト
ルエンスルホニルクロリド１．７２ ｆ （Ｉ ｍｔｏ
ｏｌｅ ）を加え、室温で一夜撹拌した。これを再び
氷冷し水３−を加え３０分撹拌した後、溶媒を減圧にて
留去し友。
この時点で通常の単離操作を行なえば、３′−アセチル
−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン−５′−トコ
シルホスフェートが得られるが、本実施例でｔよごれを
単離することなくアセチル基を除去した。
−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン−５′−トコ
シルホスフェートが得られるが、本実施例でｔよごれを
単離することなくアセチル基を除去した。
すなわち、前記縮合反応で得られた粗生成物を繰アンモ
ーア水２０−とメタノール４０−中で一夜室温で撹拌し
た。反応混合物を減圧にて濃縮し、水と２規定水酸化ナ
トリウム水溶液を加えＰＨを約１２とし、これをブタノ
ールで洗った。水層を水冷下２規定塩酸にて中和しＰＲ
を約２とし、析吊した結晶を遠心分離した。この結晶を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ブタノー
ル−酢酸−水（２０：１：１） 〜（１ｏ：ｌ：ｌ）
溶出部分を濃縮して得られた結晶を、少量のメタノ
ールで洗い、４８５”Ｐの５−フルオロ−２１−チオキ
シウリジン−５′−トコシルホスフェートを得た。収率
２３チであった。
ーア水２０−とメタノール４０−中で一夜室温で撹拌し
た。反応混合物を減圧にて濃縮し、水と２規定水酸化ナ
トリウム水溶液を加えＰＨを約１２とし、これをブタノ
ールで洗った。水層を水冷下２規定塩酸にて中和しＰＲ
を約２とし、析吊した結晶を遠心分離した。この結晶を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ブタノー
ル−酢酸−水（２０：１：１） 〜（１ｏ：ｌ：ｌ）
溶出部分を濃縮して得られた結晶を、少量のメタノ
ールで洗い、４８５”Ｐの５−フルオロ−２１−チオキ
シウリジン−５′−トコシルホスフェートを得た。収率
２３チであった。
融点：２４０−２４１１ｔｌ：（分密）ＩＲ（ＫＢｒ）
： ３４２０，２１１４０．！８６０，１７１０．。
： ３４２０，２１１４０．！８６０，１７１０．。
１＠６０． １５９０． １４６５． １２１０゜１０
５０ｃｒＲ−冨 ＵＶ λｗａｘ ２６ ＩＩ ａｍ実施例２ オクタデシルホスフェート（Ｃ１・）１．３５ ｆ （
Ｌ７間０１・ ）と３′−アセチル−５−フルオロ−２
′−デオキシウリジン（１０６ｒＩＩｍｏｌｅ）を５０
−の無水ピリジンに溶解し、水冷撹拌下ｐ−）ルエンス
ルホニルクロリド０．８６ ｔ （６，６ｍｍｏｌｅ
）を加え、室温で一夜撹拌した。これを再び氷冷し、
水３ＷＩｌを加え３０分撹拌した後、溶媒を減圧にて留
去した。この粗細合生成物を濃アン峰ニア水！〇−とメ
タビール４０ｄ中で一夜室温で撹拌した。反応混合物を
減圧にて濃縮し、水と２規定水酸化ナトリウム水溶液を
加えＰＨを約１２とし、これをブタノールで洗った。水
層を水冷下２規定塩酸にて中和し、ＰＨを約２とし、析
出し九結晶を遠心分離した。この結晶をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、ブタノール−酢酸−水（
１６：１：１）〜（１０：１：１）溶出部分より９２０
ｑの５−フルオロ−２１−デオキシウリジン−５′−オ
フタテシルホスフェートを得た。収率は５１チであった
。
５０ｃｒＲ−冨 ＵＶ λｗａｘ ２６ ＩＩ ａｍ実施例２ オクタデシルホスフェート（Ｃ１・）１．３５ ｆ （
Ｌ７間０１・ ）と３′−アセチル−５−フルオロ−２
′−デオキシウリジン（１０６ｒＩＩｍｏｌｅ）を５０
−の無水ピリジンに溶解し、水冷撹拌下ｐ−）ルエンス
ルホニルクロリド０．８６ ｔ （６，６ｍｍｏｌｅ
）を加え、室温で一夜撹拌した。これを再び氷冷し、
水３ＷＩｌを加え３０分撹拌した後、溶媒を減圧にて留
去した。この粗細合生成物を濃アン峰ニア水！〇−とメ
タビール４０ｄ中で一夜室温で撹拌した。反応混合物を
減圧にて濃縮し、水と２規定水酸化ナトリウム水溶液を
加えＰＨを約１２とし、これをブタノールで洗った。水
層を水冷下２規定塩酸にて中和し、ＰＨを約２とし、析
出し九結晶を遠心分離した。この結晶をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、ブタノール−酢酸−水（
１６：１：１）〜（１０：１：１）溶出部分より９２０
ｑの５−フルオロ−２１−デオキシウリジン−５′−オ
フタテシルホスフェートを得た。収率は５１チであった
。
融点：）２５０℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ）： ３４５５，２９４０．２−８５５．
１７０５゜１６５５．１５９０，１４６５，１４００゜
１３４２．１２６２，１２１０，１０１１０゜１ ０
６０ｙ −１ ＵＶ λｎ＋ａｘ ２６ ａ ｎｍ実施例３ テトラデシルホス７ ：Ｉニー ） （Ｃ１４）１．
Ｂ ＊ Ｆ（４，５ｍｍｏｌｅ ）と３′−アセチル
−５−フルオａ ＋＋ ２１ −デオキシウリジン８６
４１９ （３ｍｍｏｌｅ ）を５０−の無水ピリジン
に溶解し、水冷撹拌下ｐ−トルエンスルホニルクロ！Ｊ
）’ ３． Ｏｆ （，１Ｎ７ｍｍｅｌ・）を加え室
＠にて２日間撹拌した。これを再び氷冷し水３−を加え
３０分撹拌した後、溶媒を減圧にて留去した。この粗縮
合生成物を濃アンモニア水２０−とメタノール４ｏ−中
で一夜室温で撹拌した。反応混合物を減圧にて＃縮し、
水と２規定水酸化ナトリウム水浴液を加え、ＰＨを約１
２とし、これをブタノールで洗った。水増を水冷下２規
定塩酸にて中和し、ブタノールにて抽出し、ブタノール
層を水洗後減圧鋳翻した。これをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより分離し、ブタノ−ルー酢酸−水（
２ｏ：１：１）〜（７：１：１）溶出部分を濃縮した。
１７０５゜１６５５．１５９０，１４６５，１４００゜
１３４２．１２６２，１２１０，１０１１０゜１ ０
６０ｙ −１ ＵＶ λｎ＋ａｘ ２６ ａ ｎｍ実施例３ テトラデシルホス７ ：Ｉニー ） （Ｃ１４）１．
Ｂ ＊ Ｆ（４，５ｍｍｏｌｅ ）と３′−アセチル
−５−フルオａ ＋＋ ２１ −デオキシウリジン８６
４１９ （３ｍｍｏｌｅ ）を５０−の無水ピリジン
に溶解し、水冷撹拌下ｐ−トルエンスルホニルクロ！Ｊ
）’ ３． Ｏｆ （，１Ｎ７ｍｍｅｌ・）を加え室
＠にて２日間撹拌した。これを再び氷冷し水３−を加え
３０分撹拌した後、溶媒を減圧にて留去した。この粗縮
合生成物を濃アンモニア水２０−とメタノール４ｏ−中
で一夜室温で撹拌した。反応混合物を減圧にて＃縮し、
水と２規定水酸化ナトリウム水浴液を加え、ＰＨを約１
２とし、これをブタノールで洗った。水増を水冷下２規
定塩酸にて中和し、ブタノールにて抽出し、ブタノール
層を水洗後減圧鋳翻した。これをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより分離し、ブタノ−ルー酢酸−水（
２ｏ：１：１）〜（７：１：１）溶出部分を濃縮した。
これを少量のメタノールに溶解し、不溶物をｐ去（１，
死後エーテル４００−中に滴下し、析出した結晶を遠心
分離により結晶を集め８４３ＨＩＩの５−フルオロ−２
′−デオキシウリジン−５１−テトラデシルホスフェー
トを得た。収率は４８％であった。
死後エーテル４００−中に滴下し、析出した結晶を遠心
分離により結晶を集め８４３ＨＩＩの５−フルオロ−２
′−デオキシウリジン−５１−テトラデシルホスフェー
トを得た。収率は４８％であった。
融点：２００〜２１０・℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ）： ３４３０，２９４０，２８６０，
１７０８゜１６６０、 １５９５． １４６６、 １４
（１０゜１３５４、 １２３５． １１８２． １１３
２゜１０４５ｃＷ１−Ｉ ＵＶ ２ｍａｘ ２６８ｎｍ 夾施例４ デシルホスフェート（Ｃ１ｌｌ）１．４３ ｔ （６ｍ
ｍｏｌｅ）ト３′−アセチルー５−フルオロ−２′−チ
オキシウリジン１．１６ ？ （４ｍｍｏｌｅ ）を
６０ｄの無水ピリジンに溶解し、水冷撹拌下Ｐ−）ルエ
ンスルホニルクロリド２．３ ｆ （１２ｍｍｏｌｅ
）を加え室温で一夜撹拌した。これを再び氷冷し、水４
−を加え３０分撹拌した後、溶媒を減圧にて留去した。
１７０８゜１６６０、 １５９５． １４６６、 １４
（１０゜１３５４、 １２３５． １１８２． １１３
２゜１０４５ｃＷ１−Ｉ ＵＶ ２ｍａｘ ２６８ｎｍ 夾施例４ デシルホスフェート（Ｃ１ｌｌ）１．４３ ｔ （６ｍ
ｍｏｌｅ）ト３′−アセチルー５−フルオロ−２′−チ
オキシウリジン１．１６ ？ （４ｍｍｏｌｅ ）を
６０ｄの無水ピリジンに溶解し、水冷撹拌下Ｐ−）ルエ
ンスルホニルクロリド２．３ ｆ （１２ｍｍｏｌｅ
）を加え室温で一夜撹拌した。これを再び氷冷し、水４
−を加え３０分撹拌した後、溶媒を減圧にて留去した。
との粗縮合生成物を、濃アンモニア水２０ｍとメタノー
ル４〇−中で一夜室温で撹拌した。
ル４〇−中で一夜室温で撹拌した。
反応混合物を減圧にて澱縮し、水と２規定水酸化ナトリ
ウム水溶液を加えＰＨを約１２とし、これをブタノール
で洗った。水層を氷冷下２規定塩酸にて中和し、ＰＨを
約２とし、ブタノールにて抽出し、ブタノール層を水洗
へ後濃縮した。
ウム水溶液を加えＰＨを約１２とし、これをブタノール
で洗った。水層を氷冷下２規定塩酸にて中和し、ＰＨを
約２とし、ブタノールにて抽出し、ブタノール層を水洗
へ後濃縮した。
これをシリカゲルカラムクロマドグ２フイーにより分離
し、ブタノール−ブタノール−酢酸−水（１０：１：１
） ＃！出部分を濃縮した。これを少量のメタノール
に溶解し、不溶物をテ去した後、ａＯＯ−のアセトン中
に滴下し、析出した結晶を遠心分離にて集めｌｌｆの５
−フルオロ−２′−デオキシウリジン−５′−デシルホ
スフェートを得た。収率１５９％であった。
し、ブタノール−ブタノール−酢酸−水（１０：１：１
） ＃！出部分を濃縮した。これを少量のメタノール
に溶解し、不溶物をテ去した後、ａＯＯ−のアセトン中
に滴下し、析出した結晶を遠心分離にて集めｌｌｆの５
−フルオロ−２′−デオキシウリジン−５′−デシルホ
スフェートを得た。収率１５９％であった。
融点＝１８５〜１８７℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ）：’３４３０，２９４０．２８６Ｇ、１
６５２゜１５９Ｇ、１４６２．１４００．１３５２゜１
２１０．１１８０，１１２４．１０４Ｇ。
６５２゜１５９Ｇ、１４６２．１４００．１３５２゜１
２１０．１１８０，１１２４．１０４Ｇ。
１ ０ １ ０ｃｆ！１−１
υＶ λｗａｘ ２ ＠ ＩＩ ｎｍ奥施例５
抗腫瘍活性のＥ験
１）固型癌に対する効果
１群５匹のＩＣＲマウ−ス（７退会、雄、体重的３０２
）の鼠径部皮下に、３ｘｔｏ’個のＳａｒｃｏｍａ １
８０朦痰細胞を移植した。移植後−２日、４日、７日、
９日目に前記実施例で合成した化合物を経口投与した。
）の鼠径部皮下に、３ｘｔｏ’個のＳａｒｃｏｍａ １
８０朦痰細胞を移植した。移植後−２日、４日、７日、
９日目に前記実施例で合成した化合物を経口投与した。
なお、対照薬剤として用いた５−ＦＵ は腹腔内投与
した。移植後１４４日目腫瘍重量を測定し、薬剤を含ま
ないリンｔｉｔ ｍｌ Ｉｉ生理食塩水（ＰＨ１）のみ
を投与した対照群の腫瘍重量に対する比率（嘩）で抗腫
瘍活性を示した。結果は第１表に示した。
した。移植後１４４日目腫瘍重量を測定し、薬剤を含ま
ないリンｔｉｔ ｍｌ Ｉｉ生理食塩水（ＰＨ１）のみ
を投与した対照群の腫瘍重量に対する比率（嘩）で抗腫
瘍活性を示した。結果は第１表に示した。
第 １ 表
なお抗−瘍活性の評価結果は〒／Ｃ７０〜５１かやや有
効、５０以下を有効とした（応用薬層７１２７７−１２
１ｉ１２，１９７３ 参照）。
効、５０以下を有効とした（応用薬層７１２７７−１２
１ｉ１２，１９７３ 参照）。
２）腹水腫瘍に対する効果
１群５匹のＣＤＦ＞マウス（雄、ＢＷ令、体重的２７ｔ
）の腹腔に、マウス白血病細腔Ｌ１２１０１ Ｘ １０
’個を移植した。移植後１日目、３日目、５日目の３回
前記実施例で合成した薬剤を経口投与した。抗腫瘍活性
は、対照群である薬剤懸濁′に使用したリン酸緩衝生理
食塩水のみを投与したマウスに対する生命延長率（ＩＬ
８ ％ ）で表示した。結果を第２表に示した。比較の
ために、５−ＦＵｄＲの結果も記載した。
）の腹腔に、マウス白血病細腔Ｌ１２１０１ Ｘ １０
’個を移植した。移植後１日目、３日目、５日目の３回
前記実施例で合成した薬剤を経口投与した。抗腫瘍活性
は、対照群である薬剤懸濁′に使用したリン酸緩衝生理
食塩水のみを投与したマウスに対する生命延長率（ＩＬ
８ ％ ）で表示した。結果を第２表に示した。比較の
ために、５−ＦＵｄＲの結果も記載した。
第 ２ 表
優 数値が大きい程効果が大。
手続補正書
昭和５７年に月ノ 日
特許庁長官殿
１、事件の表示
特願昭 ５６ − １９６９３９ 号２、発明の名称
５−フルオロ−２′−デオキシウリジン誘導体及びその
製造法 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 大阪市東区南本町１丁目１１番地 （３００）帝人株式会社 代表者 徳 末 知 夫 ５、補正の対象 （ＩＩ 明細書の第１９〜２１買（実施例５）を削除
し、代わりに別紙の通り実施例５〜１５を追加する。
製造法 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 大阪市東区南本町１丁目１１番地 （３００）帝人株式会社 代表者 徳 末 知 夫 ５、補正の対象 （ＩＩ 明細書の第１９〜２１買（実施例５）を削除
し、代わりに別紙の通り実施例５〜１５を追加する。
以 上
別 紙
実施例６
５−フルオー−２′−デオキシウリジン−５１−テトラ
コシルホスフエート テトラコシルホスフェート（Ｃ，４）６９フＷ（ｔ、Ｓ
ｍｍｏｌｅ ）と３′−７セチルー ５−７ ルｔ ａ
−２’ −デオキシウリジン２８８■（１，０ｍｍｏｌ
ｅ）を無水ピリジン３０１１７に溶解し、水冷攪拌下Ｐ
−）ルエンスルホニルクロリドｓ ｙ ｓ ｗ （ｓ、
ｏｍｍｏｌｅ）を加え、室温で一夜攪拌した。これを再
び氷冷し、水１−を加え３０分攪拌した後、溶媒を減圧
にて留去した。この粗生成物を、濃７ンモニ７水ｔｏｄ
とメタノール２０ｍ／中で一夜室温で攪拌した。反応混
合物を減圧にて一縮し、水と２規定水酸化ナトリウム水
溶液を加えＰＨを約１！とし、これをブタノールで洗っ
た。水層を水冷下２規定塩酸にて中和し、ｐｉを約２と
し、析出した結晶を遠心分離した。これをシリカゲルカ
ラムクーマドグラフィーに付し、ブタノール−酢駿−水
（１ｏ：１．：１）溶出部分よりｓｓｑの５−フルオー
−２′−デオキシウリジン−５′−ナト１．ラマシルホ
スフエートの結晶を得た。
コシルホスフエート テトラコシルホスフェート（Ｃ，４）６９フＷ（ｔ、Ｓ
ｍｍｏｌｅ ）と３′−７セチルー ５−７ ルｔ ａ
−２’ −デオキシウリジン２８８■（１，０ｍｍｏｌ
ｅ）を無水ピリジン３０１１７に溶解し、水冷攪拌下Ｐ
−）ルエンスルホニルクロリドｓ ｙ ｓ ｗ （ｓ、
ｏｍｍｏｌｅ）を加え、室温で一夜攪拌した。これを再
び氷冷し、水１−を加え３０分攪拌した後、溶媒を減圧
にて留去した。この粗生成物を、濃７ンモニ７水ｔｏｄ
とメタノール２０ｍ／中で一夜室温で攪拌した。反応混
合物を減圧にて一縮し、水と２規定水酸化ナトリウム水
溶液を加えＰＨを約１！とし、これをブタノールで洗っ
た。水層を水冷下２規定塩酸にて中和し、ｐｉを約２と
し、析出した結晶を遠心分離した。これをシリカゲルカ
ラムクーマドグラフィーに付し、ブタノール−酢駿−水
（１ｏ：１．：１）溶出部分よりｓｓｑの５−フルオー
−２′−デオキシウリジン−５′−ナト１．ラマシルホ
スフエートの結晶を得た。
収率は１２％であった。
融点＝２４０℃以上（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ）：
３４４０．２９４５．２８６０．１７０６，１６６４゜
１５９Ｊ １４６ｇ、１４（１４，１１５２，１２１！
。
１５９Ｊ １４６ｇ、１４（１４，１１５２，１２１！
。
１０ ｓ’ｏｆｉ−’
ＵＶ λｗａｘ ２６４１ ｎｍ
夾実施６
ローフルオロー２′−デオキシウリジン−５′−エイコ
シルホ大フエート エイ２ シｈホｙ、）：ｔ−−） （Ｃ，）１．７？
ｇ（ｔｓｍｍｏｌ＊ ）と３′−７セチルーＳ−フルオ
ｖｓ−２’−デオキシクリシフ８６４＃（３，０ｍｍ０
１ｅ ）を８０−の無水ピリジンに溶解し、水冷攪拌下
ｐ−トルエンスルホニルクｐリド１．７１１ ｇ （９
ｒｎｍｏｌ・）を加え、室温で一夜攪拌した。これを再
び氷冷し、水３１を加え３０分攪拌した後、溶媒を減圧
にて留去した。この粗細合生成物を、濃アンモニア水２
０ｍとメタノール４０ＷＬｌ中で一夜室温で攪拌した。
シルホ大フエート エイ２ シｈホｙ、）：ｔ−−） （Ｃ，）１．７？
ｇ（ｔｓｍｍｏｌ＊ ）と３′−７セチルーＳ−フルオ
ｖｓ−２’−デオキシクリシフ８６４＃（３，０ｍｍ０
１ｅ ）を８０−の無水ピリジンに溶解し、水冷攪拌下
ｐ−トルエンスルホニルクｐリド１．７１１ ｇ （９
ｒｎｍｏｌ・）を加え、室温で一夜攪拌した。これを再
び氷冷し、水３１を加え３０分攪拌した後、溶媒を減圧
にて留去した。この粗細合生成物を、濃アンモニア水２
０ｍとメタノール４０ＷＬｌ中で一夜室温で攪拌した。
反応混合−を減圧にて鎖線し、水と２＃を定本酸化ナト
リウ入水溶液を加えＰＲを約１２とし、これをブタノー
ルで洗った。
リウ入水溶液を加えＰＲを約１２とし、これをブタノー
ルで洗った。
水層な水冷下２規定塩酸にて中和し、 ＰＨを約２とし
析出した結晶を遠心分離した。この結晶をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、ブタノール−酢酸−水
（１０：１：１）溶出部分を濃縮し、少量のメタノール
と７七トンを加え結晶化し、ｒ集して１．０６ ＃の５
−フルオー−２′−チオキシウリジン−５′−エイコシ
ルホスフェートを得た。収率は５７チであった。
析出した結晶を遠心分離した。この結晶をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、ブタノール−酢酸−水
（１０：１：１）溶出部分を濃縮し、少量のメタノール
と７七トンを加え結晶化し、ｒ集して１．０６ ＃の５
−フルオー−２′−チオキシウリジン−５′−エイコシ
ルホスフェートを得た。収率は５７チであった。
融点；２３０℃以上（分解）
１Ｂ（ＫＢｒ）：
３４４０．２９５０，２８７５，１７１０，１６６０゜
１１ｓ９０，１４６８，１４０２，１３４２，１２６４
゜１２１！、１０１５２（＠−’ ＵＶ λｍａｘ ２６７ｎｍ 実施例７ ドデシルｙｈ Ｘ ７ ｘ −ト（ＣＩり １．２１
（４，８ｍｍｏｌｅ）と３′−７七チル−５−フルオル
−２′−デオキシウリジン８６４ Ｉｆ （３，０ｍｍ
ｏｌｅ ）を無水ピリジン８０ｍ／に溶解し、水冷攪拌
下ｐ−）ルエンスルホニルクｑｙド１．７２ Ｎを加え
室温で一夜攪拌した。これな再び氷冷し、水１ｏ−を加
え３０分攪拌した後、溶媒を減圧にて留去した。
１１ｓ９０，１４６８，１４０２，１３４２，１２６４
゜１２１！、１０１５２（＠−’ ＵＶ λｍａｘ ２６７ｎｍ 実施例７ ドデシルｙｈ Ｘ ７ ｘ −ト（ＣＩり １．２１
（４，８ｍｍｏｌｅ）と３′−７七チル−５−フルオル
−２′−デオキシウリジン８６４ Ｉｆ （３，０ｍｍ
ｏｌｅ ）を無水ピリジン８０ｍ／に溶解し、水冷攪拌
下ｐ−）ルエンスルホニルクｑｙド１．７２ Ｎを加え
室温で一夜攪拌した。これな再び氷冷し、水１ｏ−を加
え３０分攪拌した後、溶媒を減圧にて留去した。
この粗生成物を、濃アンモニア朶２０ｓｌとメタノール
４０ｍ中で一夜室温で攪拌した。反応混合物を減圧にて
濃縮し、水と２規定水酸化ナトリウム水溶液を加えＰＨ
を約１°２とし、これをブタノールで洗った。水層を水
冷下２規定塩酸にて中和し、ＰＨを約２としブタノール
で抽出した。
４０ｍ中で一夜室温で攪拌した。反応混合物を減圧にて
濃縮し、水と２規定水酸化ナトリウム水溶液を加えＰＨ
を約１°２とし、これをブタノールで洗った。水層を水
冷下２規定塩酸にて中和し、ＰＨを約２としブタノール
で抽出した。
ブタノール層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー“に付し、ブタ、ノール−酢酸−水（１０：１：
１）溶出部分を濃縮し、これをメタノ−ルーア七トンよ
り結晶化し、少量の水で洗い減圧乾燥し、８７０１１の
５−フルオー−２１−デオキシウリジン−５′−ドデシ
ルポスフェートを得た。収率は５９チであった。
フィー“に付し、ブタ、ノール−酢酸−水（１０：１：
１）溶出部分を濃縮し、これをメタノ−ルーア七トンよ
り結晶化し、少量の水で洗い減圧乾燥し、８７０１１の
５−フルオー−２１−デオキシウリジン−５′−ドデシ
ルポスフェートを得た。収率は５９チであった。
ＩＲ（ＫＢｒ）：
！９５０，２８７５，１７１０，１６６８，１６００゜
１４７０．１４０２，１３５２，１２４０．１１９０゜
１１３８．１０５２．−” ＵＶ λｍａｘ ２６８ ｎｍ 実施例８ − ヘキサデシルホスフェート（Ｃ，、） １．５２５
１（４，ｌｒｅｍｏｔｅ）と３′−アセチｋ −Ｓ−７
ルオＲ−冨＃ −デオキシウリジンｓ ｓ ４＃（３，
Ｏｍｍｏｌ・）を８０−の無水ピリジンに溶解し、水冷
攪拌下ｐ−トルエンスルホニルクーリドｔ、ｙ２ｊｋ加
え室温で一夜攪拌した。これを再び氷冷し、水１０１１
１１！加え３０分攪拌後、溶媒を減圧にて留去した。こ
の粗生成物を、濃７ンモニ７水２０ｍとメタノール４０
−中で一夜攪拌した。反応混合物を減圧にＣＩＩＩ縮し
、水と２規定水酸化ナトリウム水溶液を加えＰＨを約１
２とし、これをブタノールで洗った。水層な２規定塩酸
にて中和、ＰＨを約２としブタノールで抽出した。ブタ
ノール層を饋縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、ブタノール−酢酸−水（１０：１：１）溶出部
分を濃縮し、メタノ−ルーア七トンより結晶化し、少量
の水で洗い減圧乾燥し、７９５岬の５−フルオー−２′
−デオキシウリジン−５′−ヘキサデシルホスフェート
を得た。収率はａｔ％であった。
１４７０．１４０２，１３５２，１２４０．１１９０゜
１１３８．１０５２．−” ＵＶ λｍａｘ ２６８ ｎｍ 実施例８ − ヘキサデシルホスフェート（Ｃ，、） １．５２５
１（４，ｌｒｅｍｏｔｅ）と３′−アセチｋ −Ｓ−７
ルオＲ−冨＃ −デオキシウリジンｓ ｓ ４＃（３，
Ｏｍｍｏｌ・）を８０−の無水ピリジンに溶解し、水冷
攪拌下ｐ−トルエンスルホニルクーリドｔ、ｙ２ｊｋ加
え室温で一夜攪拌した。これを再び氷冷し、水１０１１
１１！加え３０分攪拌後、溶媒を減圧にて留去した。こ
の粗生成物を、濃７ンモニ７水２０ｍとメタノール４０
−中で一夜攪拌した。反応混合物を減圧にＣＩＩＩ縮し
、水と２規定水酸化ナトリウム水溶液を加えＰＨを約１
２とし、これをブタノールで洗った。水層な２規定塩酸
にて中和、ＰＨを約２としブタノールで抽出した。ブタ
ノール層を饋縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、ブタノール−酢酸−水（１０：１：１）溶出部
分を濃縮し、メタノ−ルーア七トンより結晶化し、少量
の水で洗い減圧乾燥し、７９５岬の５−フルオー−２′
−デオキシウリジン−５′−ヘキサデシルホスフェート
を得た。収率はａｔ％であった。
ＩＲ（ＫＢｒ）：
２９４５．２８７０，１７００．１６ｊ０．１Ｇ９２゜
１４７０．１４（１，１３５８，１２Ｂ８，１１９０゜
１１３８．１０５２．１０１６０−’ ＵＶ λｍａｘ ２６８ ｎｍ 実施例９ ３′−７セチルー５−フルオ、ロー２′−デオキシウリ
ジン−１′−デシルホスフェート デシルホスフェート（ＣＩ。） １．０ ？ ｊｌ （
４，５１爾ｏ１・）と３′−７セチルー５−フルオロ−
２′−デオキシウリジン８６４１Ｆ （３，０ｍｍｏｌ
ｅ ）を８０−の無水ピリジンに溶解し、水冷攪拌下ｐ
−）ルエンスルホニルクーリド１゜３９を加え、これを
室温で一夜攪拌した。これを再び氷冷し、水５ｏ１１ｊ
を加え３０分攪拌した後、溶媒を減圧にて留去し、ブタ
ノールに溶解し水で２＠洗い、ブタノール層を鎖線した
。これをシリカゲルカラムタロマドグラフィーに付し、
ブタノール−酢酸−水（１（１： １ ： １ ）溶出
部分を濃縮し、淡縮螢少量のブタノールに溶解し不溶物
をｒ去した後、エーテルにて結晶化し、遠心分−にて結
晶を集めて５５５ｗの３’ −７セ４− ルー ５−７
ルオロー２′−チオキシウリジン−６′−デシルホス
フェートを得た。収率は５？−であった。
１４７０．１４（１，１３５８，１２Ｂ８，１１９０゜
１１３８．１０５２．１０１６０−’ ＵＶ λｍａｘ ２６８ ｎｍ 実施例９ ３′−７セチルー５−フルオ、ロー２′−デオキシウリ
ジン−１′−デシルホスフェート デシルホスフェート（ＣＩ。） １．０ ？ ｊｌ （
４，５１爾ｏ１・）と３′−７セチルー５−フルオロ−
２′−デオキシウリジン８６４１Ｆ （３，０ｍｍｏｌ
ｅ ）を８０−の無水ピリジンに溶解し、水冷攪拌下ｐ
−）ルエンスルホニルクーリド１゜３９を加え、これを
室温で一夜攪拌した。これを再び氷冷し、水５ｏ１１ｊ
を加え３０分攪拌した後、溶媒を減圧にて留去し、ブタ
ノールに溶解し水で２＠洗い、ブタノール層を鎖線した
。これをシリカゲルカラムタロマドグラフィーに付し、
ブタノール−酢酸−水（１（１： １ ： １ ）溶出
部分を濃縮し、淡縮螢少量のブタノールに溶解し不溶物
をｒ去した後、エーテルにて結晶化し、遠心分−にて結
晶を集めて５５５ｗの３’ −７セ４− ルー ５−７
ルオロー２′−チオキシウリジン−６′−デシルホス
フェートを得た。収率は５？−であった。
融点：２６０℃以上（分解）
ＩＲ（Ｋｌｌｒ）：
！１４６．１！８６０．１７１！０．１６１１６．１５
９Ｂ。
９Ｂ。
１４６！ｌ、１４０２．菫！１６０，１２３Ｇ、１１１
０゜１０６０，８６２． フｙｏ、ｚ−’ＵＶ
λｍａｘ ２１１４ ｎｍ実施例１０ ドデシルホスフェート（Ｃ，り １．２０１１（４，５
ｍｍｏｌｅ）と３′−７セチルー５−フルオロ−２′−
デオキシウリジンｓ ｓｔ ４ ｗ （３，ｏ ｍｍｏ
ｔ＊ ）を８０−の無水ピリジンＫｆ＃解し、水冷攪拌
下ｐ−トルエンスルホニルクーリド１．３９を加えこれ
を室温で一夜攪拌した。これを再び氷冷し、水１０ｍ１
を加え３０分攪拌した後、溶媒を減圧にて留去し、ブタ
ノールに溶解し水で２回洗いブタノール層を濃縮した。
０゜１０６０，８６２． フｙｏ、ｚ−’ＵＶ
λｍａｘ ２１１４ ｎｍ実施例１０ ドデシルホスフェート（Ｃ，り １．２０１１（４，５
ｍｍｏｌｅ）と３′−７セチルー５−フルオロ−２′−
デオキシウリジンｓ ｓｔ ４ ｗ （３，ｏ ｍｍｏ
ｔ＊ ）を８０−の無水ピリジンＫｆ＃解し、水冷攪拌
下ｐ−トルエンスルホニルクーリド１．３９を加えこれ
を室温で一夜攪拌した。これを再び氷冷し、水１０ｍ１
を加え３０分攪拌した後、溶媒を減圧にて留去し、ブタ
ノールに溶解し水で２回洗いブタノール層を濃縮した。
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ブ
タノール−酢酸−水（１０：１：１）溶出５部分を濃縮
し、濃縮後少量のメタノールに溶解し不溶物をＦ４した
後、エーテルにて結晶化しこれを遠心分離にてＦ祭し、
さらに水にて２回洗浄後減圧乾燥して６６０Ｉｖの３′
−７セチルー５−フルオロ−２′−デオキシウリジン−
５′−ドデシルホスフェートを得た。収率は４ｓ％であ
った。
タノール−酢酸−水（１０：１：１）溶出５部分を濃縮
し、濃縮後少量のメタノールに溶解し不溶物をＦ４した
後、エーテルにて結晶化しこれを遠心分離にてＦ祭し、
さらに水にて２回洗浄後減圧乾燥して６６０Ｉｖの３′
−７セチルー５−フルオロ−２′−デオキシウリジン−
５′−ドデシルホスフェートを得た。収率は４ｓ％であ
った。
融点；２２５〜２３０℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ）：
２Ｇ４０，２８６０，１７４０，１６６０．１！＋８５
゜１４７０．１３６０，１２３０，１０６０．８６４゜
７７０傷＝１ ＵＶ λｍｉｘ ２６７ ｎｍ 実施例１１ テトラデシルホスフェート（ＣＩ４） １．４１ （４
，１ｍｍｏｌｅ ）と３′−７セチルー５−フルオａ−
２’−デオキシウリジン８６４ Ｉｆ （３，０ｍｍｏ
ｌｅ）を８０Ｉｌｊの無水ｚ−ｙジンに溶解し、水冷攪
拌下ｐ−トルエンスルホニルクロリドｓ、ｓ＃を加ｔ、
これを室温で一夜攪拌した。これを再び氷冷俵、水ｔｏ
ｙを加え３０分攪拌した後溶媒を減圧にて留去し、ブタ
ノールに溶解し水で２回洗い、ブタノール層を織縮した
。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
ブタノール−酢酸−水（ｓｏ：ｔ：１）溶出部分を濃縮
し、少量のブタノールに溶解し不溶物をｒ去し、エーテ
ルにて結晶化し、遠心分離にて結晶を集めて、水で２回
洗イ！１００ ｍ＋ＩＰの３’−７Ｊｒｘ＋ルー５−フ
ルオロ−２′−デオキシウリジン−５′−テトラデシル
ホスフェートを得た。収率は２９９６であった。
゜１４７０．１３６０，１２３０，１０６０．８６４゜
７７０傷＝１ ＵＶ λｍｉｘ ２６７ ｎｍ 実施例１１ テトラデシルホスフェート（ＣＩ４） １．４１ （４
，１ｍｍｏｌｅ ）と３′−７セチルー５−フルオａ−
２’−デオキシウリジン８６４ Ｉｆ （３，０ｍｍｏ
ｌｅ）を８０Ｉｌｊの無水ｚ−ｙジンに溶解し、水冷攪
拌下ｐ−トルエンスルホニルクロリドｓ、ｓ＃を加ｔ、
これを室温で一夜攪拌した。これを再び氷冷俵、水ｔｏ
ｙを加え３０分攪拌した後溶媒を減圧にて留去し、ブタ
ノールに溶解し水で２回洗い、ブタノール層を織縮した
。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
ブタノール−酢酸−水（ｓｏ：ｔ：１）溶出部分を濃縮
し、少量のブタノールに溶解し不溶物をｒ去し、エーテ
ルにて結晶化し、遠心分離にて結晶を集めて、水で２回
洗イ！１００ ｍ＋ＩＰの３’−７Ｊｒｘ＋ルー５−フ
ルオロ−２′−デオキシウリジン−５′−テトラデシル
ホスフェートを得た。収率は２９９６であった。
融点：２２７〜２３３℃（分解）
ｒｉ（Ｋ！ｌｒ）：
１９４０．２８６Ｉ！ｉ、１７４０，１７１０，１６６
４゜１１１０２．１４６４，１４００，１３６０，１２
１８゜１１１０．１０６４ｃＩｌ”−’ ＵＶ λｒｎａＸ ２６８ ｎｍ 実施例１２ ３′−７セチルー５−フルオル−２′−−オ シラリジ
ン−５′−ヘキサデシルホスフエートヘキサデ’／ルホ
ス７ ニー ） （Ｃ１４） １．４５１ Ｃ４，ｍｍ
ｍｏ１句）と３′−７セチルー５−フルオａ−ｚｊ−デ
オキシクリジン８６４智（３，０ｍｍｏｌｅ）をＢｏｗ
ｌの無水ピリジンに溶解し、水冷攪拌下ｐ−トルエンス
ルホニルクロリド１．３ｇをｍｔ、これを室温で一夜攪
拌した。これを貴び水冷し、水１０ｍｊを加え３０分攪
拌した後、溶媒を減圧にて留去し、ブタノールに溶解し
水で２回洗いブタノール層を濃縮した。これをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、ブタノール−酢酸
−水（１０：１：１）溶出部分を濃縮し、少量のメタノ
ールに溶解し不溶物をｒ去した後、エーテルにて結晶化
後遠心分離にて結晶を集め、水で洗浄後減圧にて乾燥し
て５５９ダのＶ−７セチルー５−フルオル−２′−デオ
キシウリジン＝５′−ヘキサデシルホスフェートを得た
。収率はｓ２％であった。
４゜１１１０２．１４６４，１４００，１３６０，１２
１８゜１１１０．１０６４ｃＩｌ”−’ ＵＶ λｒｎａＸ ２６８ ｎｍ 実施例１２ ３′−７セチルー５−フルオル−２′−−オ シラリジ
ン−５′−ヘキサデシルホスフエートヘキサデ’／ルホ
ス７ ニー ） （Ｃ１４） １．４５１ Ｃ４，ｍｍ
ｍｏ１句）と３′−７セチルー５−フルオａ−ｚｊ−デ
オキシクリジン８６４智（３，０ｍｍｏｌｅ）をＢｏｗ
ｌの無水ピリジンに溶解し、水冷攪拌下ｐ−トルエンス
ルホニルクロリド１．３ｇをｍｔ、これを室温で一夜攪
拌した。これを貴び水冷し、水１０ｍｊを加え３０分攪
拌した後、溶媒を減圧にて留去し、ブタノールに溶解し
水で２回洗いブタノール層を濃縮した。これをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、ブタノール−酢酸
−水（１０：１：１）溶出部分を濃縮し、少量のメタノ
ールに溶解し不溶物をｒ去した後、エーテルにて結晶化
後遠心分離にて結晶を集め、水で洗浄後減圧にて乾燥し
て５５９ダのＶ−７セチルー５−フルオル−２′−デオ
キシウリジン＝５′−ヘキサデシルホスフェートを得た
。収率はｓ２％であった。
融点＝２１４〜２１８℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ）：
２９４０、 ２８６０． １フ４０，１７１ｇ、１６７
０゜１１５９２． １４６８． １４０４． １３６２
． １２３０゜１２００、 １１１２． １０６２＜２
−’ＵＶ λｍａｗ ２６７ ｎｍ実施例１３ オクタ７シルホスフエート（Ｃ，８） １．６５ ＃
（４，５ｍｍｏｌｅ ）と３′−７セチルー５−フルオ
Ｐ−２’−デオキシウリジン８６４ Ｉｆ （３，０ｍ
ｍｏｌｅ ）を８０ｄの無水ピリジンに溶解し、水冷攪
拌下ｐ−トルエンスルホニルクロリＦ ｔ、ｓ ｊｌ
を加Ｌ、これを室温で一夜攪拌した後、溶媒を減圧にて
留去し、ブタノールに溶解し水で２回洗いブタノール層
を濃縮した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、ブタノール−酢酸−水（１０：１：１）溶出
部分を濃縮し、少量のブタノールに溶解し不溶物をｒ去
した後、二二テルにて結晶化し遠心分離にて結晶を集め
て１．６０ ！’の３′−７セチルー・５−フルオル−
２’−デオキシウリジン−５′−オクタデシルホスフェ
ートを得た。収率は８４チであった。
０゜１１５９２． １４６８． １４０４． １３６２
． １２３０゜１２００、 １１１２． １０６２＜２
−’ＵＶ λｍａｗ ２６７ ｎｍ実施例１３ オクタ７シルホスフエート（Ｃ，８） １．６５ ＃
（４，５ｍｍｏｌｅ ）と３′−７セチルー５−フルオ
Ｐ−２’−デオキシウリジン８６４ Ｉｆ （３，０ｍ
ｍｏｌｅ ）を８０ｄの無水ピリジンに溶解し、水冷攪
拌下ｐ−トルエンスルホニルクロリＦ ｔ、ｓ ｊｌ
を加Ｌ、これを室温で一夜攪拌した後、溶媒を減圧にて
留去し、ブタノールに溶解し水で２回洗いブタノール層
を濃縮した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、ブタノール−酢酸−水（１０：１：１）溶出
部分を濃縮し、少量のブタノールに溶解し不溶物をｒ去
した後、二二テルにて結晶化し遠心分離にて結晶を集め
て１．６０ ！’の３′−７セチルー・５−フルオル−
２’−デオキシウリジン−５′−オクタデシルホスフェ
ートを得た。収率は８４チであった。
融点：２４０℃以上（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ）：
２９４０．２８６０．１７４０．１？１０，１６６４゜
１６Ｇ０，１４７０，１４０４，１３６０，１２３０゜
１目０．１０６０ｖａ−’ ＵＶ λｍｉｘ ２６７ｎｍ 実施例１４ エイ’：２ シルホス７ ｚ−ト（Ｃ，） １．１ ｓ
Ｉ （３，０ｍｍｏｌｅ ）と３′−７セチルー５−
フルオｃｙ−２’ −デオキシウリジン５７８ Ｉｆ
（２，０ｍｍｏｌｅ ）を６０−の無水ピリジンに溶解
し、水冷攪拌下ｐ−トルエンスルホ′：ニルクロリド１
．’１４ｊｌを加えこれを室温で一夜攪拌した。これを
再び氷冷し、水１０１１７を加え３０分攪拌した後溶媒
を減圧にて留去し、ブタノールに溶解し水で２回洗い、
ブタノール層を濃縮した。これをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、メタノール−酢酸−水（１０：
１：１）溶出部分を濃縮し、結晶を水で２回洗い、減圧
乾燥して７７０啼の３′−７セチルー５−フルオロ−２
′−デオキシウリジン−６１−エイコシルホスフェート
を得た。
１６Ｇ０，１４７０，１４０４，１３６０，１２３０゜
１目０．１０６０ｖａ−’ ＵＶ λｍｉｘ ２６７ｎｍ 実施例１４ エイ’：２ シルホス７ ｚ−ト（Ｃ，） １．１ ｓ
Ｉ （３，０ｍｍｏｌｅ ）と３′−７セチルー５−
フルオｃｙ−２’ −デオキシウリジン５７８ Ｉｆ
（２，０ｍｍｏｌｅ ）を６０−の無水ピリジンに溶解
し、水冷攪拌下ｐ−トルエンスルホ′：ニルクロリド１
．’１４ｊｌを加えこれを室温で一夜攪拌した。これを
再び氷冷し、水１０１１７を加え３０分攪拌した後溶媒
を減圧にて留去し、ブタノールに溶解し水で２回洗い、
ブタノール層を濃縮した。これをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、メタノール−酢酸−水（１０：
１：１）溶出部分を濃縮し、結晶を水で２回洗い、減圧
乾燥して７７０啼の３′−７セチルー５−フルオロ−２
′−デオキシウリジン−６１−エイコシルホスフェート
を得た。
収率は５８チであった。
融点：１８７〜１°９３℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：
２９４５．２８６０．１？２０，１６００．１７００゜
１３６２．１２４０．１１２０．１０７０．−’ＵＶ
λｍｍ’ｘ １６７１ｍ 実施例１５ １）−固槃癌に対する効果 １群５匹のＩＣＲマウス（７週令、雄、体重的３０ｇ）
の紙径部皮下に、３Ｘ１０’ 債の８ａｒｅ□ｎＩａ
１８０腫瘍細胞を移植した。移植Ｉ１２日、日目、７
日、９日目に前記実施例で合成した化合物を経口投与し
た。なお、対照薬剤として用いた５−ＦＵは腹腔内投与
した。移植後１４ ・８目に腫瘍重量を測定し、薬却ｊ
を含まな（・リン酸緩衝生理食塩水（ＰＨ１）のみを投
与 だ対照群の腫瘍重量に対する比率（チ）で抗腫瘍活
性を示したつ結果は第１表に示した。
１３６２．１２４０．１１２０．１０７０．−’ＵＶ
λｍｍ’ｘ １６７１ｍ 実施例１５ １）−固槃癌に対する効果 １群５匹のＩＣＲマウス（７週令、雄、体重的３０ｇ）
の紙径部皮下に、３Ｘ１０’ 債の８ａｒｅ□ｎＩａ
１８０腫瘍細胞を移植した。移植Ｉ１２日、日目、７
日、９日目に前記実施例で合成した化合物を経口投与し
た。なお、対照薬剤として用いた５−ＦＵは腹腔内投与
した。移植後１４ ・８目に腫瘍重量を測定し、薬却ｊ
を含まな（・リン酸緩衝生理食塩水（ＰＨ１）のみを投
与 だ対照群の腫瘍重量に対する比率（チ）で抗腫瘍活
性を示したつ結果は第１表に示した。
第 １ 表 （続き ）
なお、抗腫瘍活性の評価結果はＴ／ＣＴＯ〜５１かやや
有効（＋）、５０〜２１が有効（＋＋）。
有効（＋）、５０〜２１が有効（＋＋）。
２０以下を極めて有効（＋＋＋）とした（応用薬理７．
１２７？−１２９２，１９７３参照）。
１２７？−１２９２，１９７３参照）。
２）腹水ｍ瘍に対する効果
１群５匹のＣＤＦ、マウス（雄、８Ｗ令、体重的２７Ｉ
）の腹腔に、マウス白血病細胞Ｌ １２１０ＩＸＩＯ’
個を移植した。移植後１日月、３日目。
）の腹腔に、マウス白血病細胞Ｌ １２１０ＩＸＩＯ’
個を移植した。移植後１日月、３日目。
δ日月の３回前記実施例で合成した薬剤を経口投与した
。抗腫瘍活性は、対照群である薬剤懸濁に使用したリン
酸緩衝生理食塩水のみな投与したマウスに対する生命延
長率（ＩＬ８ ＊ ”）で表示した。結果を第２表に示
した。比較のために、５−ＦＵｄＲの結果も記載した。
。抗腫瘍活性は、対照群である薬剤懸濁に使用したリン
酸緩衝生理食塩水のみな投与したマウスに対する生命延
長率（ＩＬ８ ＊ ”）で表示した。結果を第２表に示
した。比較のために、５−ＦＵｄＲの結果も記載した。
第 ２表
−８３：
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 で表わされるＳ−フルオロ−１−デオキシウリジン誘導
体。 で表わされる保験されたＳ−フルオロ−３′−デオ中シ
ウリジンと、下記式（１） 〔式中 １１は式〔菖〕の場合と同じ〕で表わされるリ
ン酸セノエステル類を縮★剤の存在下反応せしめ、必要
に応じて保−基を除去し、所望によりアンモニウム塩又
は金属陽イオンの塩とすることを特徴とする下記式〔式
中、１１． Ｒ”及びＶは前記と同じ〕で表わされる
５−フルオロ−２′−デオキシクリジン誘導体Ｏ製造法
。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56196939A JPS5899499A (ja) | 1981-12-09 | 1981-12-09 | ５−フルオロ−２′−デオキシウリジン誘導体を有効成分とする抗腫瘍剤 |
| EP82306541A EP0081386B1 (en) | 1981-12-09 | 1982-12-08 | 5-fluoro-2'-deoxyuridine derivatives and a process for the preparation thereof |
| DE8282306541T DE3263939D1 (en) | 1981-12-09 | 1982-12-08 | 5-fluoro-2'-deoxyuridine derivatives and a process for the preparation thereof |
| US06/448,087 US4605645A (en) | 1981-12-09 | 1982-12-09 | 5-fluoro-2'-deoxyuridine derivatives and a process for the preparation thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56196939A JPS5899499A (ja) | 1981-12-09 | 1981-12-09 | ５−フルオロ−２′−デオキシウリジン誘導体を有効成分とする抗腫瘍剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5899499A true JPS5899499A (ja) | 1983-06-13 |
| JPS634810B2 JPS634810B2 (ja) | 1988-02-01 |
Family
ID=16366161
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56196939A Granted JPS5899499A (ja) | 1981-12-09 | 1981-12-09 | ５−フルオロ−２′−デオキシウリジン誘導体を有効成分とする抗腫瘍剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5899499A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5993096A (ja) * | 1982-11-19 | 1984-05-29 | Teijin Ltd | ５−フルオロ−２′−デオキシウリジン誘導体及びその製造法 |
| US5032680A (en) * | 1988-02-29 | 1991-07-16 | Kuraray Co., Ltd. | 2'-deoxy-5-fluorouridine derivatives |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS52139082A (en) * | 1976-05-07 | 1977-11-19 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 5-fluorouridinephosphates |
| JPS5329938A (en) * | 1976-08-27 | 1978-03-20 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Carcinostatic agent |
-
1981
- 1981-12-09 JP JP56196939A patent/JPS5899499A/ja active Granted
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS52139082A (en) * | 1976-05-07 | 1977-11-19 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 5-fluorouridinephosphates |
| JPS5329938A (en) * | 1976-08-27 | 1978-03-20 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Carcinostatic agent |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5993096A (ja) * | 1982-11-19 | 1984-05-29 | Teijin Ltd | ５−フルオロ−２′−デオキシウリジン誘導体及びその製造法 |
| JPS635038B2 (ja) * | 1982-11-19 | 1988-02-01 | Teijin Ltd | |
| US5032680A (en) * | 1988-02-29 | 1991-07-16 | Kuraray Co., Ltd. | 2'-deoxy-5-fluorouridine derivatives |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS634810B2 (ja) | 1988-02-01 |
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