JPS58192899A - ３′−アシル−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン誘導体及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、３′−アシル−５−フルオル−２′−デオキ
シウリジン誘導体及びその製造法に関する。 制癌剤５−フルオロウラシル（５−ＦＵ　）は乳ガン、
胃ガン、界ガン、肝ガン、子宮ガン等広い範囲の悪性腫
瘍に対して単独又は他剤との併用などで用いられ有効性
を有している。しかしながらこの５−ＦＵは有効性、ｉ
ｍｍ作用１内内勤態どの面でまだ改善の余地が残されて
おり各方面で精力的な研究が行なわれている。５−ＦＵ
は、細胞内において５−フルオル−２′−デオキシウリ
ジン−５′−ホスフェートとなり、これがチミジン合成
酵素を阻害することが主な制癌の作用機序であるとされ
ている。実際、５−フルオー−２′−デオキシウリジン
（５−ＦＵｄＲ）は５−ＦＵよりも活性体に近いので、
Ｉｎマ１ｔｒｏでの制ガン活性は５−ＦＵに比べてはる
かに強いものである。 しかしながら、５−ＦＵｄＲのｉｎ　ｖｌｖｏの活性は
、強い１ｎマｌ　ｔｒｏの活性にもかかわらず、極めて
＠ζ・とされている。この原因は、主として５−ｒＵｄ
ｉｌの生体内動態によるものと考えられる。 かかる見地から現在までさまざまな５−ＦＵｄＲＩＩ導
体の研究がなされている。例えば、３−アシル−ｓ　−
ｒｕａｕ（特開ｊｉ８５４−１６３５８６　　）。 ３Ｌ、　ｓ／−ジアシル−５−ｒｕａｕ（日本薬学会第
１００年会講演要旨集ｐ、３２１（１９８０））＋　　
３位及びイ、５′位の両者を７シル化した５−ＦＵｄＲ
（特開昭５６−１１３７９５．５６−１１３７９８．５
６−１１３７９７　）　　などが知られている。 又、５−フルオロウリジン（５−ＦＵＲ）の誘導体とし
て、５′位にホスホジエステル結合を有するもの（特開
１１ｓ５Ｂ−２９９３１１）４．知うｈテ１．、−る。 しかしながら、これらの誘導体も制癌作用。 副作用などの点から依然として改良の余地が残されてい
る。本発明者等はかかる知見にかんがみ、さらに有効な
ｓ−Ｐ’ＵｄＲ誘導体を得るべく鋭意検討した結果、本
発明の化合物は強力な制癌活性を有し、しかも経口投与
法にお（・

【も有効であることを見い出し、本発明に到
達したものである。 即ち、本発明は一改式（Ｉ） で表わされる３′−アシル−５−フルオロ−！−デオキ
ンウリジン誘導体及びその薬理学的に許容される塩並び
Ｋそれらの製造法に関する。 本発明によって得られる５−ＦＵｄＲ誘導体を１新規物
質であり、すぐれた抗朧瘍活性を示すことが明らかＫな
った。次に本発明によって得られル５−ＦＵｄＲＷｌｊ
　４体について詳述する。 前記式〔Ｉ］中Ｒ１は炭素数１〜３０．好ましくは５〜
２６の直鎖状又は分枝のアルキル基を表わす。 炭素数ｌ〜３０の直鎖状又は分枝のアルキル基としては
例えばメチル基，エチル基，プロピル基，ブチル基，ペ
ンチル基（Ｃｓ）、ヘキシル基（ｃｅ）、ヘプチル基（
ｃ，　）　、オクチル基（ｃｓ’）　、ノニル基（ＣＩ
）、デシル基（Ｃ，ｏ）　ｌ　ウンデシル基（ＣＩ＋　
）＋ドデシル基（ＣＪ　　＋　　）リゾシル基（Ｃｔｏ
：’＋　　テトラデシル基（Ｃ１４）　　＋　ペンタデ
シル基（ＣＩ５）　　、　ヘキサデシル基（Ｃｔ。）、
ヘプタデシル基（Ｃｔｙ）　　＋オクタデシル基（Ｃ１
１１）　　＋　　ノナデシル基（Ｃｔｏ）　　＋エイコ
シル＆（Ｃ，）、ヘンエイフシル基（Ｃ□）。 ドフシル基（Ｃ３，）ｌトリコシル基ＣＣｔｓ）、　　
テトラコシル基（Ｃｕ）　、ベンタコシル基（Ｃ，、）
　、ヘキサコシル基（Ｃヨ）、ヘプタフシル基、オクタ
フシル基、ノナコシル基、トリアコンチル基。 イソプルピル基、イソブチル基、■−ブチル基。 ｔ−ブチル基、インペンチル基、１−メチルデシル基、
ｌ、１−ジメチルデシル基、１−エチルデシル基、ｌ−
メチルドデシル基、１．１−ジメ千ルドデシル基、１．
３−ジメチルドデシル基。 １−メチルテトラデシル基、１．１−ジメチルエイフシ
ル基、】−イーソプロピルナトラデシル基、１−メチル
ヘキサデシル基、１．ｌ−ジメチルヘキサデシル基、ｌ
−メチルオクタデシル基。 １．１−ジメ千ルオクタデシル基、ｌ、１−ジェチルオ
クタテシル基、１−メチルエイコシル基。 １．１−ジメチルエイフシルｌ　　ｌ−メチルトコシル
、！！、　　１，１−ジメチルトコシル基、１，３，５
．−１リメ壬ルドフシル基等を挙げることが出来るがこ
れに限定されるものではない。 前記式ＣＩ’ｌ中、Ｒ２は水素又は炭素数１〜３０゜好
プしくは１〜１０の直鎖状又は分枝のアルキル基を表わ
す。炭素ｉｆ！ｋｌ〜３０の直鎖状又は分枝のアルキル
基としては、前記のＲ′の場合と同様であるが、特に好
ましい例としては、メチル基、エチル基、ブーピル基、
ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オク
チル基。 ノニル基、テシル基、イソプロピル基、イソグチル基、
ｔ−ブチル基、イソアミル基等を挙げることりｔ出来る
。 前記式（Ｉｌで表わされる３′−アシル−５−フルオロ
−７−デオキシウリジン誘導体の塩としては、薬理学的
に許容されるものであれば（・がなるものでもよ（、例
えば、アンモニウム塩。 モルホ・ノン塩、ピルリジン塩、ピペリジン４１ピリジ
ン塩、トリエチルアミン塩のようなアンモニウム塩、ナ
トリウム、カリウム、リチウムのようなアルカリ金属塩
、カルシウム、マグネシウム、バリウムのようなアルカ
リ土類金属塩、鋼、亜鉛、銀、アルミニウムのような遷
移金属塩等を挙げることが出来る。 前記式ＣＩ）で表わされる３′−アシル−５−フルオロ
−２′−デオキシウリジン誘導体は、下記〔式中、Ｒ２
は式（Ｉ）の場合と同じ。〕で嵌わされる３′−アシル
−５−フルオロ−２′−デオキシウリジンと、下記式（
ｍ） ＩＩ Ｒ’　−０−Ｐ−ＯＨ ＯＨ 〔式中、Ｒ１は式（Ｉ）の場合と同じ。〕で表わされる
リン酸モノエステル類を縮合剤の存在下反応せしめるこ
とにより製造される。 本発明にお（・て用いられる前記式（ＩＩ）で安わされ
る３′−アシル−５−フルオロ−２′−デオキシウリジ
ンは、いかなる方法で製造してもかまわないが、例先ば
、Ｊ、　Ａ、　Ｍｏｎｔｇｏｍｓｒｙ　　等により２′
−デオキシ−５−フルオロウリジンより３行程で３′−
アシル−ｚ’−デオキシ−５−フルオロウリジンが合成
されている（　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍ＠ｄｉｃａｌ
ａｎｄ　Ｐｈａｒｍａｅ＠ｕｔｉｅａｌ　Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ、　　５＋　　２４（１９６２）参照）。 本発明において用いられる前記式（ｎｌ〕で費わされる
リン酸モノエステル類は、例えば、過剰のオキシ塩化リ
ンとアルコール類とを縮合させ七ノフルキルホスホリル
クロライドとし、これを加水分解することによって得ら
れる（８ｙｎｔ−ｈ＠ｓｉｍ、７０４（１９〕４）参照
〕。 前記式（ｎ）の化合物と前記式（ｍ）の化合物との間の
縮合反応は、有＊＊媒中で縮合剤を用いて行なわれる。 縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジイミド等の
カルボジイミド類、２゜４．６−　）リイソプｐピルベ
ンゼンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリ
ド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、２．４・６−ド
リメチルベンゼンスルホニルクロリド、８−キノリンス
ルホニルクロリド等の７リールスルホニルクｐリド類、
２，４．６−）リメチルベンゼンスルホニルイミダゾリ
ド、　　２，４．６−　）リイソプｐピルベンゼンスル
ホニルイミタゾリド、　　２，４．６−　）リメチルベ
ンゼンスルホニルトリ７ゾリド、２１４．６−　）リイ
ソプービルベンゼンスルホニルトリアゾリド、　　２，
４．６−　）ジメチルベンゼンスルホニル−３−二トロ
トリアゾリド、　　２，４．６−ドリイソプロビルベン
ゼンスルホニルー３−ニド−トリアゾリド郷の７リール
スルホンアミド類が好ましく用いられる。反応溶媒は、
溶鵡力が充分でかつ反応の進行をさまたげない非プロト
ン性の有機溶籐が好ましい。最も良い結果を得るために
は、反応基質の種類及び用いられる縮合剤によって選定
する必要があるが、一般的に好ましい溶媒として、ピリ
ジン、　　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、　　Ｎ、Ｎ
−ジメチルアセトアミド。 ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスフォラストリ
アミド、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメトキシ
エタン、ジオキサン、クーロホルム、＋１３！化メチレ
ン等を単独もしくは混合溶媒として用いることが出来る
。また、本細合反応においては、縮合補助剤として、例
えば、トリエチルアミン、ピリジン、γ−ジメ千ルアミ
ノピリジン、ジメチルアニリン、トリブチルアミン等の
有機塩基を用いる場合もある。 本綿合反応の反応時間は、反応基ｌＩ、縮合剤の種類、
溶媒によっても異なるが、一般に１時間〜４日間程度で
ある。反応温度は一般に一３０℃〜１００℃で、好まし
くは０℃〜室温で反応させるのがよいが、反応性が悪い
場合には加熱してもよい。 かかる反応操作の後に得られた３−７ンル−５−フルオ
ー−２′−デオキシウリジン誘導体をま、抽出、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー？イオン交換カラムクロ
マトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、再結晶
１等の通［）操作を適宜に選択応用し、組合わせて施す
ことにより単離することが出来る。このものは所望によ
り、アルカリ又はアミン類と処理することによってリン
酸の塩とすることも出来る。 かくしてｎられた３−アシル−５−フルオロ−２′−デ
オキシウリジン誘導体は、文献上未記載の化合物であり
、強い制癌活性を示すものである。 以下、実施例により、本発明化合物の合成法と制癌活性
の試験結果を示す。 実施例１ 合成を示す、 デシルホスフェ−［（Ｃ４゜）ｔ、ｏｙｙ（４ｓｍｍｏ
ｌａ　）と１３′−７セチルー５−フルレオ　　２／−
デオキシウリジン８６４１１９　（３，Ｏｍｍｏｌ会）
を８０−の無水ピリジンに溶解し、水冷攪拌下ｐ−トリ
エンスルホニルクロリド１．３　ｇを加★、これを室温
で一夜攪拌した。これを再び水冷し、水１ｏｙを加え３
０分攪拌した後、溶媒を減圧にて留去し、ブタノールに
溶解し水で２回洗（・、ブタノール層を濃縮した。これ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ブタノ
ール−酢酸−水（１０：１：１）溶出部分を濃縮し、＃
４後少址のブタノールに溶解し不溶物をＰ去した後、エ
ーテルにて結晶化し、遠ノ０分離にて結晶を集めて８６
５■の３′−７セチル−５−フルオー　２／−デオキシ
ウリジン−５′−デシルホスフェートを得た。収率を１
５７チで詰った。物性値は以下の通りであった。 融点−２５０°Ｃ以上（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）： ２９４５．２８６０．１？２０，１６６５，１５９５゜
１４６５．１４０２，１３６０，１２３０．ｔｔｔｏ。 １ １０６０．８６２，７７０Ｃ１１ ＵＶ　　　　λｍ＠１　　２６４　ｎｍ実施例２ −トの合成を示す。 実施例１０デシルホスフ二一トの代わりにドデシル；ｈ
　スフ　ニー　）　（Ｃ１り　１．２０ｊ＋（４，５ｍ
ｍｏｌｅ）を用いる以外は実施例１の場合と同様に縮合
反応、カラム操作を行ない、ブタノール−酢酸−水（ｌ
ｏ：＋　：ｔ）溶出部分を得た。これを濃縮し、濃縮後
少量のメタノールに溶解し、不溶物を１去した後、エー
テルにて結晶化し、これを遠心分離にて１集し更に水に
て２回洗滲後、減圧乾燥して６６０■の３′−１セチル
−５−フルオル−２′−デオキシウリジン−５１−ドデ
シルホスフェートを得た。収率は４ｘ％であった。 物性値は以下の通りであった。 融点：２２５〜２．３Ｑ℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）： ２９４０．２８６０．１？４０，１６６０，１５８５゜
１４７０．１３６０，１２３０，１０６０，８６４゜７
７０ｃＩＬ−’ ＵＶ　　λｍａｘ　　２６７　ｎｍ 実施例３ ２′−デオキシウリジン−５′−テトラデシルホスフェ
ートの合成な示す。 実施ＩＱＩのデシルホスフェートの代わりにテトラデシ
ルホスフェート（Ｑ４）　１．４１　（４，５ｍｍｏｌ
ｅ　）な用いる以外は実施例１の場合と全く同様にして
、５００■の３′−７セチルー５−フルオロ−２′−デ
オキシウリジン−５′−テトラデシルホス７　ニー　）
　ｆ得た。収率は２９％であった。物性値は以下の通り
であった。′ 融点：２２７〜２３３℃（分購） Ｔ　Ｒ（ＫＲｒ　）二 ＋９４０．　２８５５．　１７４０．　１７１０．　１
６６４゜１６０２．１４６４，１４００，１３６０，１
２１８゜１１１０．１０６４＠７１ ＵＶ　　λｍａｘ　　２６８　ｎｍ 実施例４ フェートの合成を示す。 実施例１のデシルホスフェートの代わりにヘキ−９−７
’　シルホス７−’　−）　（Ｃ，、）　１．４５ｊｌ
（４，５ｍｍｏｌｅ）を用（・ろ以外は実施例１の場合
と同様に縮合反応、カラム操作を行ない、ブタノール−
酢酸−水（１０：１：１）溶出部分を得た、これを濃縮
し、少量り）メタノールに溶解し不溶物をｆ去した後、
エーテルにて結晶化後、遠心分離にて結晶を集め、これ
を水で洗浄後減圧乾燥して５５９■の３′−７セチルー
５−フルオロ−２′−デオキシウリジン−５′−ヘキサ
デシルホスフェートな得た。収率は３２％であった。物
性値は以下の通りであった。− 融、点：２１４〜２１８℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）： ２９４０．２８６０，１７４０，１７１８，１６７０゜
１５９２．１４６８，１４０４，１３６２．１２３Ｇ。 １２００．１目２．　Ｉ　Ｏ６２３”−’ＵＶ　　λｍ
ａｘ　　２６７　ｎｍ 実施例５ フェートの合成を示す。 実施例１０デシルホスフエートの代わりにオクタデシル
ホスフェ−）　（Ｃ１，）　１．６５１１　（４，５ｍ
ｍｏｌｅ　）を用いる以外は実施例１の場合と全く同様
にして、１．６０．９の３′−７セチルー５−フルオロ
−２′−デオキシウリジン−５′−オクタデシルホスフ
ェートを得た。収車は８４％であった。物性値は以下の
通りであった。 融煮：２４０℃以上（分解） Ｉｌｌ（ＫＢｒ）： ２９４０．２ｇ６０，１７４０，１７１０．１６６４１
６００．１４７Ｇ、１４０４．１３ｇ０．１２３０゜１
１１０．１０６０傷−１ ＵＶ　　　λｍ＊Ｘ　　２６７　！Ｉｔ！１実施例６ ２′−デオキシウリジン−５′−エイフシルホスフェー
トの合成を示す。 エイコシルホスフェート（Ｃ２Ｏ）　　１．１８　＆　
（３，０ｍｍｏｌｅ　）と３′−１セチル−５−フルオ
Ｒ−２’　−デオキシウリジン５７８　ｌ１ｌ（２，０
ｍｍｏｌｅ　）な６０ａ／の無水ピリジンに溶解し、水
冷攪拌下ｐ−トルエンスルホニルクｐリドｔ、ｔ４ｇを
加え、これを室温で一夜攪拌した。これを再び氷冷し、
水１０１Ｉｔを加え３０分攪拌した後、溶媒を減圧にて
留去し、ブタ／−ルに溶解し水で２回洗い、ブタ／−ル
層を濃縮した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、ブタノール−酢酸−水（ｌｏ：ｔ：ｔ）溶
出部分なｌ１ｉｉＬ、生成した結晶を水で２回洗い、減
圧乾燥して７１Ｏ■の３′−７セチルー５−フルオ＋：
＋−２’　−デオキシウリジン−５′−エイコシルホス
フェルトを得た。収率は５８％であった、物性値は以下
の通りであった。 融点：１）１７〜１９３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）： ２９４５、　　２８６０．　　１　　フ　２０．　　１
６００．　　１４７０゜＋３６２．１２４０．■２０．
１０７０．−’ＵＶ　　　　λｎ１＠ｚ　　　２６７　
ｎｍ実施例７ 本実施例は、本発明の化合物の抗臓瘍活性の試雇結東を
示す。 １群５匹のＩＣＲマウス（７退会、準、体重約３０ｇ）
の鼠径部皮下に、３Ｘ１０　　＠のＳａｒｅｏｍａ　１
８０腫瘍細胞を移植した。移植後２日、４日、７日、９
８目に前記実施例で合成した化合物を経口投与した。な
お、対照薬剤として用（・た５−ＶＵは腹腔内投与した
１、移植後１４日５に腫瘍重量を測定し、薬剤を含まな
いリンＩＩ緩衝生理食塩水（ＰＩ３　）のみを投与した
対照群の腫瘍重量に対する比率（チ）で抗噛瘍活性を示
した。結果は第１表に示した通りであった。 第１表 なお、抗腫瘍活性の評価結果はＴ／Ｃ７ｏ〜５１がやや
有効（＋）、５０〜２１が有効（＋十）。 ２０以下が極めて有効（−）＋十）とした（応用薬理７
．１２？？−１２９２，口１３参照）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式［、Ｉ） で表わされる３′−アシル−５−フルオー−２′−デオ
   キシウリジン誘導体及びその薬理学的に許容される壇。 ２、Ｒ：が炭素数１〜ｉｏの直鎖状又は分枝のフルキル
   基である特許請求の範囲第１項記載の３′−アシル−５
   −フルオロ−２′−チオキシウリジン酵導体及び薬理学
   的に許容される塩。 ３、Ｒ１がメチル基である特許請求の範囲第１項記載の
   ３′−アシル−５−フルオロ−２′−デすキシウリジン
   誘導体及び薬理学的に許容される塩。 ４、下記式（ＩＩ） 〔式中、Ｒ１は式（１）の場合と同じ。〕で表わされる
   ３′−７シルー５−フルオロ−２′−デオキシウリジン
   と、下記式（Ｉ［［〕賛 ａ’−ｏ−ｐ−ｏａ　　　　　　　・・・・・・・・・
   　〔■〕Ｈ 〔式中、Ｒ１は式ＣＩ）の場合と同じ。〕で表わされる
   リン酸モノエステル類を縮合剤の存在下反応せしめるこ
   とを特徴とする、下記式（１） Ｏ 〔式中、Ｒ１及びＲ１は前記と同じ。〕で六わされる３
   ′−アシル−５−フルオル−２′−デオキシウリジン誘
   導体及びその薬理学的に許容される塩の製造法。