JPS634810B2

JPS634810B2 -

Info

Publication number: JPS634810B2
Application number: JP56196939A
Authority: JP
Inventors: Kenzo Watanabe; Yoshinori Kato; Masahiko Saito; Takeo Ooba; Hisashi Fukushima; Takeshi Hara
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1981-12-09
Filing date: 1981-12-09
Publication date: 1988-02-01
Also published as: JPS5899499A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は５−フルオロ−2′−デオキシウリジン
誘導体を有効成分とする抗腫瘍剤に関する。制癌剤５−フルオロラウシル（５−FU）は乳
ガン、胃ガン、〓ガン、肝ガン、子宮ガン等広い
範囲の悪性腫瘍に対して単独又は他剤との併用な
どで用いられ有効性を有している。しかしながら
この５−FUは有効性、副作用、体内動態などの
面でまだ改善の余地が残されており各方面で精力
的な研究が行なわれている。５−FUは、細胞内
において５−フルオロ−2′−デオキシウリジン−
5′−ホスフエートとなり、これがチミジン合成酵
素を阻害することが主な制癌の作用機序であると
されている。実際、５−フルオロ−2′−デオキシ
ウリジン（５−FUdR）は５−FUよりも活性体
に近いので、in vitroでの制ガン活性は５−FU
に比べてはるかに強いものである。しかしながら、５−FUdRのin vivoの活性は、
強いin vitroの活性にもかかわらず、極めて弱い
とされている。この原因は、主として５−FUdR
の生体内動態によるものと考えられる。かかる見
地から現在までさまざまな５−FUdR誘導体の研
究がなされている。例えば、３−アシル−５−
FUdR（特開昭54−163586）、3′・5′−ジアシル−
５−FUdR（日本薬学会第100年会講演要旨集
p.321（1980））、３位及び3′・5′位の両者をアシル
化した５−FUdR（特開昭56−113795、56−
113796、56−113797）などが知られている。又、５−フルオロウリジン（５−FUR）の誘
導体として、5′位にホスホジエステル結合を有す
るもの（特開昭53−29938）も知られている。し
かしながら、これらの誘導体も制癌作用、副作用
などの点から依然として改良の余地が残されてい
る。本発明者等はかかる知見にかんがみ、さらに
有効な５−FUdR誘導体を得るべく鋭意検討した
結果、本発明の化合物は強力な制癌活性を有し、
しかも経口投与法においても有効であることを見
い出し、本発明に到達したものである。即ち、本発明は一般式〔〕〔式中、R¹は炭素数１〜30の直鎖状又は分枝の
アルキル基を表わし、R²は水素原子又はアンモ
ニウムイオン及び金属陽イオンを表わし、R³は
水素原子又はアルコールの保護基を表す。〕で表わされる５−フルオロ−2′−デオキシウリジ
ン誘導体を有効成分とする抗腫瘍剤である。本発明によつて得られる５−FUdR誘導体は新
規物質であり、すぐれた抗腫瘍活性を示すことが
明らかになつた。次に本発明によつて得られる５
−FUdR誘導体について詳述する。前記式〔〕中R¹は炭素数１〜30、好ましく
は10〜26の直鎖状又は分枝のアルキル基を表わ
す。炭素数１〜30の直鎖状又は分枝のアルキル基と
しては例えばメチル基、エチル基、プロピル基、
ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル
基、オクチル基、ノニル基、デシル基（C₁₀）、ウ
ンデシル基（C₁₁）、ドデシル基（C₁₂）、トリデシ
ル基（C₁₃）、テトラデシル基（C₁₄）、ペンタデシ
ル基（C₁₅）、ヘキサデシル基（C₁₆）、ヘプタデシ
ル基（C₁₇）、オクタデシル基（C₁₈）、ノナデシル
基（C₁₉）、エイコシル基（C₂₀）、ヘンエイコシル
基（C₂₁）、ドコシル基（C₂₂）、トリコシル基
（C₂₃）、テトラコシル基（C₂₄）、ペンタコシル基
（C₂₅）、ヘキサコシル基（C₂₆）、ヘプタコシル基、
オクタコシル基、ノナコシル基、トリアコンチル
基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓ−ブチル
基、ｔ−ブチル基、イソペンチル基、１−メチル
デシル基、１・１−ジメチルデシル基、１−エチ
ルデシル基、１−メチルドデシル基、１・１−ジ
メチルドデシル基、１・３−ジメチルドデシル
基、１−メチルテトラデシル基、１・１−ジメチ
ルテトラデシル基、１−イソプロピルテトラデシ
ル基、１−メチルヘキサデシル基、１・１−ジメ
チルヘキサデシル基、１−メチルオクタデシル
基、１・１−ジメチルオクタデシル基、１・１−
ジエチルオクタデシル基、１−メチルエイコシル
基、１・１−ジメチルエイコシル基、１−メチル
ドコシル基、１・１−ジメチルドコシル基、１・
３・５−トリメチルドコシル基等を挙げることが
出来るがこれに限定されるものではない。前記式〔〕中、R²は水素原子又はアンモニ
ウムイオン及び金属陽イオンを表わす。アンモニ
ウムイオン及び金属陽イオンとしては、薬理学的
に許容されるものであればいかなるものでもよ
く、例えば、アンモニウム、ピリジニウム、トリ
エチルアンモニウムのようなアンモニウムイオ
ン、ナトリウム、カリウム、リチウムのようなア
ルカリ金属イオン、カルシウム、マグネシウム、
バリウムのようなアルカリ土類金属イオン、銅、
亜鉛、銀、アルミニウムのような遷移金属イオン
等を表わす。前記式〔〕中、R³は水素原子又はアルコー
ルの保護基を表わす。アルコールの保護基として
は、例えば、アセチル基、ブタノイル基、ベンゾ
イル基等のアシル基、テトラヒドロピラニル基、
メトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジ
ル基等のエーテル基、ｔ−ブチルジメチルシリル
基等のシリル基が挙げられる。前記式〔〕で表わされる５−フルオロ−2′−
デオキシウリジン誘導体は、下記式〔〕〔式中、R^3-1はアルコールの保護基を表わし、
前記式〔〕中のR³のアルコールの保護基と同
一のものを表わす。〕で表わされる保護された５−フルオロ−2′−デオ
キシウリジンと、下記式〔〕〔式中、ざR¹は式〔〕の場合と同じ〕で表わされるリン酸モノエステル類を縮合剤の存
在下反応せしめ、必要に応じて保護基を除去し、
所望によりアンモニウム塩又は金属陽イオンの塩
とすることにより製造される。前記式〔〕の化合物と前記式〔〕の化合物
との間の縮合反応は、有機溶媒中で縮合剤を用い
て行なわれる。縮合剤としては、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド等のカルボジイミド類、２・
４・６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルク
ロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トル
エンスルホニルクロリド、２・４・６−トリメチ
ルベンゼンスルホニルクロリド、８−キノリンス
ルホニルクロリド等のアリールスルホニルクロリ
ド類、２・４・６−トリメチルベンゼンスルホニ
ルイミダゾリド、２・４・６−トリイソプロピル
ベンゼンスルホニルイミダゾリド、２・４・６−
トリメチルベンゼンスルホニルトリアゾリド、
２・４・６−トリイソプロピルベンゼンスルホニ
ルトリアゾリド、２・４・６−トリメチルベンゼ
ンスルホニル−３−ニトロトリアゾリド、２・
４・６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル−
３−ニトロトリアゾリド等のアリールスルホンア
ミド類が好ましく用いられる。反応溶媒は、溶解
力が充分でかつ反応の進行をさまたげない非プロ
トン性の有機溶媒が好ましい。最も良い結果を得
るためには、反応基質の種類及び用いられる縮合
剤によつて選定する必要があるが、一般的に好ま
しい溶媒として、ピリジン、Ｎ・Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ・Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジ
メチルスルホキシド、ヘキサメチルホスフオラス
トリアミド、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、
ジメトキシエタン、ジオキサン、クロロホルム、
塩化メチレン等を単独もしくは混合溶媒として用
いることが出来る。また、本縮合反応において
は、縮合補助剤として、例えば、トリエチルアミ
ン、ピリジン、γ−ジメチルアミノピリジン、ジ
メチルアニリン、トリブチルアミン等の有機塩基
を用いる場合もある。本縮合反応の反応時間は、反応基質、縮合剤の
種類、溶媒によつても異なるが、一般に１時間〜
４日間程度である。反応温度は一般に−30℃〜
100℃で、好ましくは０℃〜室温で反応させるの
がよいが、反応性が悪い場合には加熱してもよ
い。縮合反応終了後、保護基R³は必要に応じて除
去してもよい。すなわちアセチル基、ベンゾイル
基等のアシル基は生体内でも容易に脱離すると考
えられるので除去しなくても、除去してもかまわ
ないが、エーテル基、シリル基等の場合には除去
した方が好ましい。保護基を脱離する方法は保護
基の種類によつて異なるが、例えば、アシル基の
場合には、アンモニア／メタノール、炭酸カリウ
ム／メタノール−水、トリエチルアミン／メタノ
ール−水等を作用させることにより容易に脱離す
ることが出来る。かかる操作の後に得られた５−フルオロ−2′−
デオキシウリジン誘導体は、抽出、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー、イオン交換カラムクロ
マトグラフイー、高速液体クロマトグラフイー、
再結晶、等の通常の操作を適宜に選択応用し、組
合わせて施すことにより単離することが出来る。
このものは所望により、アルカリ又はアミン類と
処理することによつてリン酸の塩とすることも出
来る。かくして得られた５−フルオロ−2′−デオキシ
ウリジン誘導体は、文献上未記載の化合物であ
り、強い制癌活性を示すものである。以下、実施例により、本発明化合物の合成法と
制癌活性の試験結果を示す。実施例１５−フルオロ−2′−デオキシウリジン−5′−ド
コシルホスフエートの合成ドコシルホスフエート（C₂₂）1.9ｇ（4.5ｍ
mole）と3′−アセチル−５−フルオロ−2′−デオ
キシウリジン864mg（３ｍmole）を80mlの無水ピ
リジンに溶解し、氷冷撹拌下ｐ−トルエンスルホ
ニルクロリド1.72ｇ（９ｍmole）を加え、室温
で一夜撹拌した。これを再び氷冷し水３mlを加え
30分撹拌した後、溶媒を減圧にて留去した。この時点で通常の単離操作を行なえば、3′−ア
セチル−５−フルオロ−2′−デオキシウリジン−
5′−ドコシルホスフエートが得られるが、本実施
例ではこれを単離することなくアセチル基を除去
した。すなわち、前記縮合反応で得られた粗生成物を
濃アンモニア水20mlとメタノール40ml中で一夜室
温で撹拌した。反応混合物を減圧にて濃縮し、水
と２規定水酸化ナトリウム水溶液を加えPHを約12
とし、これをブタノールで洗つた。水層を氷冷下
２規定塩酸にて中和しPHを約２とし、析出した結
晶を遠心分離した。この結晶をシリカゲルカラム
クロマトグラフイーに付し、ブタノール−酢酸−
水（20：１：１）〜（10：１：１）溶出部分を濃
縮して得られた結晶を、少量のメタノールで洗
い、485mgの５−フルオロ−2′−デオキシウリジ
ン−5′−ドコシルホスフエートを得た。収率23％
であつた。融点：240〜248℃（分解） IR（KBr）：3420、2940、2860、1710、1660、
1590、1465、1210、1050cm^-1 UV λmax 268nｍ実施例２５−フルオロ−2′−デオキシウリジン−5′−オ
クタデシルホスフエートオクタデシルホスフエート（C₁₈）1.35ｇ（3.7
ｍmole）と3′−アセチル−５−フルオロ−2′−デ
オキシウリジン（3.06ｍmole）を50mlの無水ピ
リジンに溶解し、氷冷攪拌下ｐ−トルエンスルホ
ニルクロリド0.86ｇ（6.6ｍmole）を加え、室温
で一夜攪拌した。これを再び氷冷し、水３mlを加
え30分攪拌した後、溶媒を減圧にて留去した。こ
の粗縮合生成物を濃アンモニア水20mlとメタノー
ル40ml中で一夜室温で攪拌した。反応混合物を減
圧にて濃縮し、水と２規定水酸化ナトリウム水溶
液を加えPHを約12とし、これをブタノールで洗つ
た。水層を氷冷下２規定塩酸にて中和し、PHを約
２とし、析出した結晶を遠心分離した。この結晶
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、
ブタノール−酢酸−水（16：１：１）〜（10：
１：１）に溶出部分より920mgの５−フルオロ−
2′−デオキシウリジン−5′−オクタデシルホスフ
エートを得た。収率は51％であつた。融点：＞250℃（分解） IR（KBr）：3455、2940、2855、1705、1655、
1590、1465、1400、1342、1262、1210、1080、
1050cm^-1 UV λmax 268nｍ実施例３５−フルオロ−2′−デオキシウリジン−5′−テ
トラデシルホスフエートテトラデシルホスフエート（C₁₄）1.39ｇ（4.5
ｍmole）と3′−アセチル−５−フルオロ−2′−デ
オキシウリジン864mg（３ｍmole）を50mlの無水
ピリジンに溶解し、氷冷攪拌下ｐ−トルエンスル
ホニルクロリド3.0ｇ（15.7ｍmole）を加え室温
にて２日間攪拌した。これを再び氷冷して水３ml
を加え30分攪拌した後、溶媒を減圧にて留去し
た。この粗縮合生成物を濃アンモニア水20mlとメ
タノール40ml中で一夜室温で攪拌した。反応混合
物を減圧にて濃縮し、水と２規定水酸化ナトリウ
ム水溶液を加え、PHを約12とし、これをブタノー
ルで洗つた。水層を氷冷下２規定塩酸にて中和
し、ブタノールにて抽出し、ブタノール層を水洗
後減圧濃縮した。これをシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーにより分離し、ブタノール−酢酸−
水（20：１：１）〜（７：１：１）溶出部分を濃
縮した。これを少量のメタノールに溶解し、不溶
物を去した後エーテル400ml中に滴下し、析出
した結晶を遠心分離により結晶を集め843mgの５
−フルオロ−2′−デオキシウリジン−5′−テトラ
デシルホスフエートを得た。収率は48％であつ
た。融点：200〜210℃（分解） IR（KBr）：3430、2940、2860、1708、1660、
1595、1465、1400、1354、1235、1182、1132、
1045cm^-1 UV λmax 268nｍ実施例４５−フルオロ−2′−デオキシウリジン−5′−デ
シルホスフエートデシルホスフエート（C₁₀）1.43ｇ（６ｍmole）
と3′−アセチル−５−フルオロ−2′−デオキシウ
リジン1.15ｇ（４ｍmole）を60mlの無水ピリジ
ンに溶解し、氷冷攪拌下ｐ−トルエンスルホニル
クロリド2.3ｇ（12ｍmole）を加え室温で一夜攪
拌した。これを再び氷冷し、水４mlを加え30分攪
拌した後、溶媒を減圧にて留去した。この粗縮合生成物を、濃アンモニア水20mlとメ
タノール40ml中で一夜室温で攪拌した。反応混合
物を減圧にて濃縮し、水と２規定水酸化ナトリウ
ム水溶液を加えPHを約12とし、これをブタノール
で洗つた。水層を氷冷下２規定塩酸にて中和し、
PHを約２とし、ブタノールにて抽出し、ブタノー
ル層を水洗後濃縮した。これをシリカゲルカラム
クロマトグラフイーにより分離し、ブタノール〜
ブタノール−酢酸−水（10：１：１）溶出部分を
濃縮した。これを少量のメタノールに溶解し、不
溶物を去した後、300mlのアセトン中に滴下し、
析出した結晶を遠心分離にて集め1.1ｇの５−フ
ルオロ−2′−デオキシウリジン−5′−デシルホス
フエートを得た。収率は59％であつた。融点：185〜187℃（分解） IR（KBr）：3430、2940、2860、1652、1590、
1462、1400、1352、1210、1180、1124、1040、
1010cm^-2 UV λmax 268nｍ実施例５５−フルオロ−2′−デオキシウリジン−5′−テ
トラコシルホスフエートテトラコシルホスフエート（C₂₄）697mg（1.5
ｍmole）と3′−アセチル−５−フルオロ−2′−デ
オキシウリジン288mg（1.0ｍmole）を無水ピリ
ジン30mlに溶解し、氷冷撹拌下ｐ−トルエンスル
ホニルクロリド573mg（3.0ｍmole）を加え、室
温で一夜撹拌した。これを再び氷冷し、水１mlを
加え30分撹拌した後、溶媒を減圧にて留去した。
この粗生成物を、濃アンモニア水10mlとメタノー
ル20ml中で一夜室温で撹拌した。反応混合物を減
圧にて濃縮し、水と２規定水酸化ナトリウム水溶
液を加えPHを約12とし、これをブタノールで洗つ
た。水層を氷冷下２規定塩酸にて中和し、PHを約
２とし、析出した結晶を遠心分離した。これをシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、ブタ
ノール−酢酸−水（10：１：１）溶出部分より83
mgの５−フルオロ−2′−デオキシウリジン−5′−
テトラコシルホスフエートの結晶を得た。収率は
12％であつた。融点：240℃以上（分解） IR（KBr）： 3440、2945、2860、1706、1664、1592、1468、
1404、1352、1212、1050cm^-1 UV λmax 266nｍ実施例６５−フルオロ−2′−デオキシウリジン−5′−エ
イコシルホスフエートエイコシルホスフエート（C₂₀）1.77ｇ（4.5ｍ
mole）と3′−アセチル−５−フルオロ−2′−デオ
キシウリジン864mg（3.0ｍmole）を80mlの無水
ピリジンに溶解し、氷冷撹拌下ｐ−トルエンスル
ホニルクロリド1.72ｇ（９ｍmole）を加え、室
温で一夜撹拌した。これを再び氷冷し、水３mlを
加え30分撹拌した後、溶媒を減圧にて留去した。
この粗縮合生成物を、濃アンモニア水20mlとメタ
ノール40ml中で一夜室温で撹拌した。反応混合物
を減圧にて濃縮し、水と２規定水酸化ナトリウム
水溶液を加えPHを約12とし、これをブタノールで
洗つた。水層を氷冷下２規定塩酸にて中和し、PH
を約２とし析出した結晶を遠心分離した。この結
晶をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、ブタノール−酢酸−水（10：１：１）溶出部
分を濃縮し、少量のメタノールとアセトンを加え
結晶化し、集して1.06ｇの５−フルオロ−2′−
デオキシウリジン−5′−エイコシルホスフエート
を得た。収率は57％であつた。融点：230℃以上（分解） IR（KBr）： 3440、2950、2875、1710、1660、1590、1468、
1402、1342、1264、1212、1052cm^-1 UV λmax 267nｍ実施例７５−フルオロ−2′−デオキシウリジン−5′−ド
デシルホスフエートドデシルホスフエート（C₁₂）1.2ｇ（4.5ｍ
mole）と3′−アセチル−５−フルオロ−2′−デオ
キシウリジン864mg（3.0ｍmole）を無水ピリジ
ン80mlに溶解し、氷冷撹拌下ｐ−トルエンスルホ
ニルクロリド1.72ｇを加え室温で一夜撹拌した。
これを再び氷冷し、水10mlを加え30分撹拌した
後、溶媒を減圧にて留去した。この粗生成物を、
濃アンモニア水20mlとメタノール40mlで一夜室温
で撹拌した。反応混合物を減圧にて濃縮し、水と
２規定水酸化ナトリウム水溶液を加えPHを約12と
し、これをブタノールで洗つた。水層を氷冷下２
規定塩酸にて中和し、PHを約２としブタノールで
抽出した。ブタノール層を濃縮し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付し、ブタノール−酢
酸−水（10：１：１）溶出部分を濃縮し、これを
メタノール−アセトンより結晶化し、少量の水で
洗い減圧乾燥し、870mgの５−フルオロ−2′−デ
オキシウリジン−5′−ドデシルホスフエートを得
た。収率は59％であつた。 IR（KBr）： 2950、2875、1710、1668、1600、1470、1402、
1352、1240、1190、1138、1052cm^-1 UV λmax 268nｍ実施例８５−フルオロ−2′−デオキシウリジン−5′−ヘ
キサデシルホスフエートヘキサデシルホスフエート（C₁₆）1.52ｇ（4.5
ｍmole）と3′−アセチル−５−フルオロ−2′−デ
オキシウリジン864mg（3.0ｍmole）を80mlの無
水ピリジンに溶解し、氷冷撹拌下ｐ−トルエンス
ルホニルクロリド1.72ｇを加え室温で一夜撹拌し
た。これを再び氷冷し、水10ml加え30分撹拌後、
溶媒を減圧にて留去した。この粗生成物を、濃ア
ンモニア水20mlとメタノール40ml中で一夜撹拌し
た。反応混合物を減圧にて濃縮し、水と２規定水
酸化ナトリウム水溶液を加えPHを約12とし、これ
をブタノールで洗つた。水層を２規定塩酸にて中
和、PHを約２としブタノールで抽出した。ブタノ
ール層を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーに付し、ブタノール−酢酸−水（10：１：
１）溶出部分を濃縮し、メタノール−アセトンよ
り結晶化し、少量の水で洗い減圧乾燥し、795mg
の５−フルオロ−2′−デオキシウリジン−5′−ヘ
キサデシルホスフエートを得た。収率は47％であ
つた。 IR（KBr）： 2945、2870、1700、1660、1592、1470、1402、
1358、1238、1190、1138、1052、1016cm^-1 UV λmax 268nｍ実施例９ 3′−アセチル−５−フルオロ−2′−デオキシウ
リジン−5′−デシルホスフエートデシルホスフエート（C₁₀）1.07ｇ（4.5ｍ
mole）と3′−アセチル−５−フルオロ−2′−デオ
キシウリジン864mg（3.0ｍmole）を80mlの無水
ピリジンに溶解し、氷冷撹拌下ｐ−トルエンスル
ホニルクロリド1.3ｇを加え、これを室温で一夜
撹拌した。これを再び氷冷し、水10mlを加え30分
撹拌した後、溶媒を減圧にて留去し、ブタノール
に溶解し水で２回洗い、ブタノール層を濃縮し
た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付し、ブタノール−酢酸−水（10：１：１）溶
出部分を濃縮し、濃縮後少量のブタノールに溶解
し不溶物を去した後、エーテルにて結晶化し、
遠心分離にて結晶を集めて865mgの3′−アセチル
−５−フルオロ−2′−デオキシウリジン−5′−デ
シルホスフエートを得た。収率は57％であつた。融点：250℃以上（分解） IR（KBr）： 2945、2860、1720、1665、1595、1465、1402、
1360、1230、1110、1060、862、770cm^-1 UV λmax 264nｍ実施例 10 3′−アセチル−５−フルオロ−2′−デオキシウ
リジン−5′−ドデシルホスフエートドデシルホスフエート（C₁₂）1.20ｇ（4.5ｍ
mole）と3′−アセチル−５−フルオロ−2′−デオ
キシウリジン864mg（3.0ｍmole）を80mlの無水
ピリジンに溶解し、氷冷撹拌下ｐ−トルエンスル
ホニルクロリド1.3ｇを加えこれを室温で一夜撹
拌した。これを再び氷冷し、水10mlを加え30分撹
拌した後、溶媒を減圧にて留去し、ブタノールに
溶解し水で２回洗いブタノール層を濃縮した。こ
れをシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、ブタノール−酢酸−水（10：１：１）溶出部
分を濃縮し、濃縮後少量のメタノールに溶解し不
溶物を去した後、エーテルにて結晶化しこれを
遠心分離にて集し、さらに水にて２回洗浄後減
圧乾燥して660mgの3′−アセチル−５−フルオロ
−2′−デオキシウリジン−5′−ドデシルホスフエ
ートを得た。収率は41％であつた。融点：225〜230℃（分解） IR（KBr）： 2940、2860、1740、1660、1585、1470、1360、
1230、1060、864、770cm^-1 UV λmax 267nｍ実施例 11 3′−アセチル−５−フルオロ−2′−デオキシウ
リジン−5′−テトラデシルホスフエートテトラデシルホスフエート（C₁₄）1.4ｇ（4.5ｍ
mole）と3′−アセチル−５−フルオロ−2′−デオ
キシウリジン864mg（3.0ｍmole）を80mlの無水
ピリジンに溶解し、氷冷撹拌下ｐ−トルエンスル
ホニルクロリド1.3ｇを加え、これを室温で一夜
撹拌した。これを再び氷冷後、水10mlを加え30分
撹拌した後溶媒を減圧にて留去し、ブタノールに
溶解し水で２回洗い、ブタノール層を濃縮した。
これをシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、ブタノール−酢酸−水（10：１：１）溶出部
分を濃縮し、少量のブタノールに溶解し不溶物を
去し、エーテルにて結晶化し、遠心分離にて結
晶を集めて、水で２回洗い500mgの3′−アセチル
−５−フルオロ−2′−デオキシウリジン−5′−テ
トラデシルホスフエートを得た。収率は29％であ
つた。融点：227〜233℃（分解） IR（KBr）： 1940、2855、1740、1710、1664、1602、1464、
1400、1360、1218、1110、1064cm^-1 UV λmax 268nｍ実施例 12 3′−アセチル−５−フルオロ−2′−デオキシウ
リジン−5′−ヘキサデシルホスフエートヘキサデシルホスフエート（C₁₆）1.45ｇ（4.5
ｍmole）と3′−アセチル−５−フルオロ−2′−デ
オキシウリジン864mg（3.0ｍmole）を80mlの無
水ピリジンに溶解し、氷冷撹拌下ｐ−トルエンス
ルホニルクロリド1.3ｇを加え、これを室温で一
夜撹拌した。これを再び水冷し、水10mlを加え30
分撹拌した後、溶媒を減圧にて留去し、ブタノー
ルに溶解し水で２回洗いブタノール層を濃縮し
た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付し、ブタノール−酢酸−水（10：１：１）溶
出部分を濃縮し、少量のメタノールに溶解し不溶
物を去した後、エーテルにて結晶化後遠心分離
にて結晶を集め、水で洗浄後減圧にて乾燥して
559mgの3′−アセチル−５−フルオロ−2′−デオ
キシウリジン−5′−ヘキサデシルホスフエートを
得た。収率は32％であつた。融点：214〜218℃（分解） IR（KBr）： 2940、2860、1740、1718、1670、1592、1468、
1404、1362、1230、1200、1112、1062cm^-1 UV λmax 267nｍ実施例 13 3′−アセチル−５−フルオロ−2′−デオキシウ
リジン−5′−オクタデシルホスフエートオクタデシルホスフエート（C₁₈）1.65ｇ（4.5
ｍmole）と3′−アセチル−５−フルオロ−2′−デ
オキシウリジン864mg（3.0ｍmole）を80mlの無
水ピリジンに溶解し、氷冷撹拌下ｐ−トルエンス
ルホニルクロリド1.3ｇを加え、これを室温で一
夜撹拌した後、溶媒を減圧にて留去し、ブタノー
ルに溶解し水で２回洗いブタノール層を濃縮し
た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付し、ブタノール−酢酸−水（10：１：１）溶
出部分を濃縮し、少量のブタノールに溶解し不溶
物を去した後、エーテルにて結晶化し遠心分離
にて結晶を集めて1.60ｇの3′−アセチル−５−フ
ルオロ−2′−デオキシウリジン−5′−オクタデシ
ルホスフエートを得た。収率は84％であつた。融点：240℃以上（分解） IR（KBr）： 2940、2860、1740、1710、1664、1600、1470、
1404、1360、1230、1110、1060cm^-1 UV λmax 267nｍ実施例 14 3′−アセチル−５−フルオロ−2′−デオキシウ
リジン−5′−エイコシルホスフエートエイコシルホスフエート（C₂₀）1.18ｇ（3.0ｍ
mole）と3′−アセチル−５−フルオロ−2′−デオ
キシウリジン578mg（2.0ｍmole）を60mlの無水
ピリジンに溶解し、氷冷撹拌下ｐ−トルエンスル
ホニルクロリド1.14ｇを加えこれを室温で一夜撹
拌した。これを再び氷冷し、水10mlを加え30分撹
拌した後溶媒を減圧にて留去し、ブタノールに溶
解し水で２回洗い、ブタノール層を濃縮した。こ
れをシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、ブタノール−酢酸−水（10：１：１）溶出部
分を濃縮し、結晶を水で２回洗い、減圧乾燥して
770mgの3′−アセチル−５−フルオロ−2′−デオ
キシウリジン−5′−エイコシルホスフエートを得
た。収率は58％であつた。融点：187〜193℃ IR（KBr）： 2945、2860、1720、1600、1700、1362、1240、
1120、1070cm^-1 UV λmax 267nｍ実施例 15 3′−アセチル−５−フルオロ−2′−デオキシウ
リジン−5′−テトラデシルホスフエートのナト
リウム塩テトラデシルホスフエート（C₁₄）1.98ｇ（6.6
ｍmole）と3′−アセチル−５−フルオロ−2′−デ
オキシウリジン1.73ｇ（6.0ｍmole）を60mlの無
水ピリジンに溶解し、氷冷撹拌下ｐ−トルエンス
ルホニルクロリド2.52ｇ（13.2ｍmole）を加え、
室温で一夜撹拌した。これに氷水を加え20分撹拌
した後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル100ml、
水70ml、ギ酸２mlを加え抽出し、有機層を無水
MgSO₄にて乾燥、過後減圧濃縮した。これを
酢酸エチルに溶解後、アンバーリストＡ−21陰イ
オン交換樹脂（ギ酸型）カラムにチヤージし、酢
酸エチル150mlを流した。次いでこれに、３％ト
リフルオロ酢酸／酢酸エチル150mlを流し、溶出
部分を濃縮し、3′−アセチル−５−フルオロ−
2′−デオキシウリジン−5′−テトラデシルホスフ
エート1.47ｇを得た。これを50mlの水に溶解し、氷冷下0.5規定の水
酸化ナトリウムを加えPH6.5とした。これを減圧
濃縮後、少量のエーテルで洗い、減圧乾燥して粉
末状の3′−アセチル−５−フルオロ−2′−デオキ
シウリジン−5′−テトラデシルホスフエートのナ
トリウム塩1.37ｇを得た。元素分析値Ｃ％Ｈ％Ｎ％Ｐ％ Na％計算値：51.1 7.2 4.76 5.27 3.91 実測値：50.7 6.97 4.4 5.06 4.06 UV λmax 267nｍ実施例 16 3′−アセチル−５−フルオロ−2′−デオキシウ
リジン−5′−テトラデシルホスフエートとカル
シウムの２：１塩実施例15と同様にして製造した、3′−アセチル
−５−フルオロ−2′−デオキシウリジン−5′−テ
トラデシルホスフエート1.55ｇを50mlの水に溶解
し、これに0.046規定の水酸化カルシウムを滴下
しPH6.0とした。析出した結晶を集し、減圧乾燥して、1.24ｇ
の3′−アセチル−５−フルオロ−2′−デオキシウ
リジン−5′−テトラデシルホスフエートの２：１
カルシウム塩を得た。元素分析値Ｃ％Ｈ％Ｎ％Ｐ％ Ca％計算値：51.45 7.08 4.79 5.30 3.43 実測値：51.43 6.87 4.73 5.34 3.34 実施例 17 3′−アセチル−５−フルオロ−2′−デオキシウ
リジン−5′−テトラデシルホスフエートとエチ
レンジアミンの２：１塩実施例15と同様にして製造した、3′−アセチル
−５−フルオロ−2′−デオキシウリジン−5′−テ
トラデシルホスフエート360mgを水30mlに溶解し、
これに10ｍＭのエチレンジアミン水溶液を加え、
PH5.0とした。これを減圧濃縮した後、残渣にジエチルエーテ
ルを加え固体を集し、減圧乾燥して、270mgの
3′−アセチル−５−フルオロ−2′−デオキシウリ
ジン−5′−テトラデシルホスフエートの２：１エ
チレンジアミン塩を得た。元素分析値Ｃ％Ｈ％Ｎ％Ｐ％計算値： 52.5 7.8 7.06 5.2 実測値： 52.06 7.68 6.84 5.54 実施例 18 ５−フルオロ−2′−デオキシウリジン−5′−テ
トラデシルホスフエートのナトリウム塩テトラデシルホスフエート（C₁₄）2.06ｇ（7.0
ｍmole）と3′−アセチル−５−フルオロ−2′−デ
オキシウリジン2.02ｇ（7.0ｍmole）を40mlの無
水ピリジンに溶解し、氷冷撹拌下ｐ−トルエンス
ルホニルクロリド2.67ｇ（14ｍmole）を加え、
室温で一夜撹拌した。これに氷水を加え20分撹拌後、減圧濃縮した。
残渣に酢酸エチル100ml、水70ml、ギ酸２mlを加
え抽出し、有機層を無水MgSO₄に乾燥、過後
濃縮した。これをメタノール50mlに溶解し、２規定水酸化
ナトリウム14mlを加え、30分間撹拌した。これを
減圧濃縮した後、２規定塩酸17mlを添加し、酢酸
エチルを加えて抽出した。有機層を無水MgSO₄
にて乾燥後過、濃縮した。これをエタノール−
水−酢酸混合溶媒より再結晶して、５−フルオロ
−2′−デオキシウリジン−5′−テトラデシルホス
フエート2.36ｇを得た。融点：124〜６℃ 元素分析Ｃ％Ｈ％Ｎ％Ｐ％計算値：52.87 7.72 5.36 5.96 実測値：52.77 7.43 5.29 5.86 上記方法で得られた５−フルオロ−2′−デオキ
シウリジン−5′−テトラデシルホスフエート1.04
ｇを、20mlの水に懸濁し、0.5規定水酸化ナトリ
ウムを添加しPH6.5とした。この時点で不溶物は
完全に溶解していた。この溶液を減圧にて濃縮
後、ジエチルエーテルで固体を洗い集し、減圧
乾燥して粉末状の５−フルオロ−2′−デオキシウ
リジン−5′−テトラデシルホスフエートのナトリ
ウム塩1.07ｇを得た。 UV：λmax 267nｍ元素分析値Ｃ％Ｈ％Ｎ％Ｐ％ Na％実測値：50.73 7.21 5.14 5.68 4.22 計算値：50.37 7.02 5.11 5.73 4.36 実施例 19 (1) 固型癌に対する効果１群５匹のICRマウス（７週令、雄、体重約
30ｇ）の鼠径部皮下に、３×10⁶個の
Sarcoma180腫瘍細胞を移植した。移植後２
日、４日、７日、９日目に前記実施例で合成し
た化合物を経口投与した。なお、対照薬剤とし
て用いた５−FUは腹腔内投与した。移植後14
日目に腫瘍重量を測定し、薬剤を含まないリン
酸緩衝生理食塩水（PBS）のみを投与した対
照群の腫瘍重量に対する比率（％）で抗腫瘍活
性を示した。結果は第１表に示した。

【表】

【表】なお、抗腫瘍活性の評価結果はＴ／C70〜51
がやや有効（＋）、50〜21が有効（＋＋）、20以
下を極めて有効（＋＋＋）とした（応用薬理
71277−1292、1973参照）。 (2) 腹水腫瘍に対する効果１群５匹のCDF₁マウス（雄、8W令、体重約
27ｇ）の腹腔に、マウス白血病細胞L1210 １
×10⁵個を移植した。移植後１日目、３日目、
５日目の３回前記実施例で合成した薬剤を経口
投与した。抗腫瘍活性は、対照群である薬剤懸
濁に使用したリン酸緩衝生理食塩水のみを投与
したマウスに対する生命延長率（ILS％）で表
示した。結果を第２表に示した。比較のため
に、５−FUdRの結果も記載した。

【表】

【表】＊数値が大きい程効果が大。
(3) 腹水腫瘍に対する効果（その２）１群５匹のCDF₁マウス（雄、６週令、体重
22〜24ｇ）の腹腔に、マウス白血病細胞LI210
１×10⁵個を移植した。移植後１日目〜５日目
の５回、本発明の薬剤を経口投与した。抗腫瘍
効果は、対照群であるリン酸緩衝生理食塩水の
みを投与したマウスに対する、生命延長率で表
示した。結果を第３表に示した。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１下記式〔式中、R¹は炭素数１〜30の直鎖状又は分枝の
アルキル基を表わし、R²は水素原子又はアンモ
ニウムイオン及び金属陽イオンを表わし、R³に
水素原子又はアルコールの保護基を表わす。〕で表わされる５−フルオロ−2′−デオキシウリジ
ン誘導体を有効成分とする抗腫瘍剤。