KR100352734B1 - 3'-아지리디노-안트라사이클린유도체 - Google Patents

3'-아지리디노-안트라사이클린유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR100352734B1
KR100352734B1 KR1019950703348A KR19950703348A KR100352734B1 KR 100352734 B1 KR100352734 B1 KR 100352734B1 KR 1019950703348 A KR1019950703348 A KR 1019950703348A KR 19950703348 A KR19950703348 A KR 19950703348A KR 100352734 B1 KR100352734 B1 KR 100352734B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
group
deamino
aziridinyl
anhydrous
Prior art date
Application number
KR1019950703348A
Other languages
English (en)
Other versions
KR960701074A (ko
Inventor
알베르토바르기오티
미첼카루소
마리아그란디
마리나리파몬티
안토니오수아라토
Original Assignee
파르마시아 앤드 업존 에스.피.에이
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 파르마시아 앤드 업존 에스.피.에이 filed Critical 파르마시아 앤드 업존 에스.피.에이
Publication of KR960701074A publication Critical patent/KR960701074A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100352734B1 publication Critical patent/KR100352734B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 종양 억제제로서 작용하는 일반식(1) 및 (2)의 안트라사이클린 글리코사이드 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
상기식 에서,
R1은 수소 또는 메톡시 그룹이고;
R2는 수소, 하이드록시 그룹 또는 일반식 -0-COR5(3)의 아실옥시 잔기이며; 여기서
R5는 각각 (a) 아미노 그룹 -NR6R7(여기서, R6및 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이다) 또는 (b) 카복시 그룹으로 치환될 수 있는, 직쇄 또는 측쇄된 C1-C8알킬,
아릴 그룹 또는 헤테로사이클릭 모노 또는 비사이클릭 환이고;
R3및 R4는 모두 수소이거나 R3및 R4중 하나는 수소이고 다른 하나는 하이드록시 그룹 또는 일반식 -OSO2R8의 그룹이며 ; 여기서
R8은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄된 알킬 그룹이거나 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄된 알킬 또는 알콕시 그룹, 할로겐 원자 또는 니트로 그룹일 수 있는 1 내지 3개의 치환제로 치환되거나 비치환된 아릴 그룹이다.

Description

3'-아지리디노-안트라사이클린 유도체
본 발명은 종양 억제 활성이 있는 신규한 안트라사이클린 글리코사이드, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 당 잔기의 3'-아미노 그룹이 아지리디노 환중에 포함되고, 임의로 당의 C-4'에서의 하이드록시 그룹이 설포네이트 형태로 보호될 수 있는, 다우노루비신 및 독소루비신과 관련된 안트라사이클린 글리코사이드를 제공한다. 본 발명은 또한 수용성 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 제공한다.
본 발명은 일반식(1) 또는 (2)의 안트라사이클린 글리코사이드인 화합물을 제공한다:
상기식에서 ,
R1은 수소 또는 메톡시 그룹이고;
R2는 수소, 하이드록시 그룹 또는 일반식 -O-COR5(3)의 아실옥시 잔기이며; 여기서
R5는 각각 (a) 아미노 그룹 -NR6R7(여기서, R6및 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이다) 또는 (b) 카복시 그룹으로 치환될 수 있는, 직쇄 또는 측쇄된 C1-C8알킬,
모노 또는 비시이클릭 아릴 그룹, 바람직하게는 페닐; 또는 헤테로 모노 또는 비사이클릭 환, 바람직하게는 피리딜; 또는 카복시 그룹이고;
R3및 R4는 모두 수소이거나 R3및 R4중 하나는 수소이고 다른 하나는 하이드록시 그룹 또는 일반식 -OSO2R8의 그룹이며 ; 여기서
R8은 탄소수 1 내지 6, 예를 들면 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄된 알킬 그룹일 수 있고, 특히 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필일 수 있다.
한편, R8은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6, 예를 들면 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄된 알킬 또는 알콕시 그룹, 할로겐 원자 또는 니트로 그룹일 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐과 같은 아릴 그룹일 수 있다. 할로겐 원자의 예에는 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 바람직하게는 불소 또는 염소, 더욱 바람직하게는 염소가 포함된다.
본 발명에서, 아릴 그룹은 탄소수 6 내지 10의 모노사이클릭 또는 비사이클릭 탄화수소, 예들 들면 페닐 또는 나프틸이다. 헤테로사이클릭 환은 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하고, 임의로 제2의 5- 또는 6-원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 그룹에 융합되는, 5- 또는 6-원의 포화되거나불포화된 헤테로사이클릭 환이다.
포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 환의 예에는 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피라질, 피리미딜, 피리다지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 푸릴 및 티에닐 환이 포함된다.
바람직하게는, R2가 하이드록시 또는 O-니코티닐이고, R3가 하이드록시 또는 -OSO2R8(여기서, R8은 C1-C4알킬이다)이며, R4가 수소이다.
본 발명의 화합물은 하기로 예시된다.
(1a) 3'-데아미노-3'-[1-아지리디닐]-4-O-에탄설포닐 다우노루비신(R1=OCH3, S4=H, R3=OSO2CH3)
(1b) 4-데메톡시-3'-데아미노-3'-[1-아지리디닐]-4-O-메탄설포닐 다우노루비신(R1=R4=H, R3=OSO2CH3)
(1c) 3'-데아미노-3'-[1-아지리디닐]-다우노루비신 (R1=OCH3, R4=H, R3=OH)
(1d) 4-데메톡시-3'-데아미노-3'-[1-아지리디닐]-다우노루비신(R1=R4=H, R3=OH)
(2a) 3'-데아미노-3'-[1-아지리디닐]-4-O-에탄설포닐-14-니코티네이트-독소루비신 (R1=OCH3, R2=O-니코티노일, R4=H, R3=OSO2CH3)
(2b) 3'-데아미노-3'-[1-아지리디닐]-14-니코티네이트-독소루비신(Rl-OCH3,R2=O-니코티노일, R4=H, R3=OH)
(2c) 3'-데아미노-3'-[1-아지리디닐]-4-O-메탄설포닐 독소루비신(R1=OCH3, R2=OH, R4=H, R3=OSO2CH3)
(2d) 4-데메톡시-3'-데아미노-3'-[1-아지리디닐]-4-O-메탄설포닐 독소루비신(R4=R4=H, R2=OH, R3=OSO2CH3)
(2e) 3'-데아미노-3'-[1-아지리디닐]-독소루비신(R1=OCH3, R4=H, R2=R3=OH)
(2f) 4-데메톡시-3'-데아미노-3'-[1-아지리디닐]-독소루비신(R1=R4=H, R2=R3=OH)
(2g) 3'-데아미노-3'-[1-아지리디닐]-4'-요도독소루비신(R1=OCH3, R2=OH, R4=H, R3=I)
(2h) 3'-데아미노-3'-[1-아지리디닐]-4'-데옥시독소루비신(R1=OCH3, R2=OH, R3=R4=H) 및
염화수소염과 같은 약제학적으로 허용되는 이의 염.
또한, 본 발명은,
(a) 바람직하게는 무수 유기용매중에 용해된 일반식(4)의 안트라사이클린을 무수 알칼리 금속염 및 약염기의 존재하에 일반식(1)의 안트라사이클린으로 전환시키는 단계; 및 경우에 따라,
(b) 미합중국 특허 제3,803,124호에 기술된 방법을 수행하여 일반식(1)의 화합물로부터 제조할 수 있는, 일반식(5)의 유도체를 가수분해하여 R2가 하이드록시 그룹인 일반식(2)의 아지리디노 안트라사이클린 유도체를 수득하는 단계; 및 경우에 따라,
(c) 일반식(5)의 화합물을 일반식(3')의 염 유도체와 반응시키고, 경우에 따라 이렇게 수득된 일반식(2)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시키는 단계; 또는
(d) 일반식(5)의 화합물을 R5가 산에 민감한 보호 그룹으로 차폐된 1급 아미노 그룹인 일반식(3')의 염 유도체와 반응시킨후 보호 그룹을 탈블록킹시키고, 경우에 따라, 이렇게 수득된 일반식(2)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 상기 정의한 일반식(1) 또는 (2)의 아지리디노 안트라사이클린 글리코사이드 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법을 제공한다.
상기식에서,
R1, R3및 R4는 전술한 바와 같고,
R9는 설포네이트 그룹 또는 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 원자이며,
R5는 단 1급 아미노 그룹을 지닌 잔기를 제외하고는 전술한 의미와 같고,
X+는 이온, 바람직하게는 나트륨 또는 칼륨 이온이다.
본 발명은 WO93/01201에 기술된, 일반식(6)의 안트라사이클린을 실리카 겔로 처리하고, 경우에 따라, 이렇게 수득한 일반식(2)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킴을 포함하는, 전술한 일반식(2)의 아지리디노 안트라사이클린 글리코사이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 또다른 제조방법을 제공한다.
상기식 에서 ,
R1, R2, R3, R4및 R9는 전술한 바와 같다.
일반식(4) 또는 (6)의 안트라사이클린을 실리카 겔로 처리할 경우 아지리디노 환을 형성시킬 수 있음이 또한 주목된다. 온화한 조건은 일반식(6)의 화합물과 같은 염기에 민감한 에스테르 유도체로부터 출발하는 일반식(2)의 화합물의 제조를 가능케하는 처리에 사용될 수 있다.
본 발명에 따라서, 일반식(1)의 아지리디노 안트라사이클린을 제조하기 위한바람직한 반응 조건은 전술한 바와 같은 일반식(4)의 화합물을 무수 알칼리 염(예: 무수 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨 또는 탄산수소)의 존재하에 무수 에틸렌 클로라이드와 같은 무수 유기 용매중, 0 내지 30 ℃의 온도, 바람직하게는 실온의 온도에서 15분 내지 2시간, 바람직하게는 약 30분 동안 교반하면서, 용해시킴을 포함한다.
다른 방법에서는, 일반식(4)의 화합물을 무수 메틸렌 클로라이드 및 메탄올(용적비; 1:1 내지 1:3)과 같은 유기 용매의 혼합물중에 용해시킨 후, 이 용액을 실리카 겔, 바람직하게는 230 내지 400 메쉬로 0 ℃ 내지 30 ℃의 온도, 바람직하게는 실온에서, 15분 내지 2시간, 바람직하계는 약 30분 동안 교반하면서, 처리한다.
유사한 방법에서, 전술한 일반식(6)의 화합물을 일반식(2)의 아지리디노 안트라사이클린으로 전환시키기 위한 반응 조건은 바람직하게는 일반식(6)의 화합물을 무수 유기 용매(예; 무수 메틸렌 클로라이드 및 메탄올)중에 용해하여, 수득되는 용액을 바람직하게는 230 내지 400메쉬의 실리카 겔로, 0 ℃ 내지 30 ℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 15분 내지 2시간, 바람직하게는 약 30분 동안 교반하면서, 처리함을 포함한다.
실리카 겔 공정중 메탄올과 같은 극성 용매의 용도는 실리카로부터 안트라사이클린을 제거하기 위한 것이다.
R2가 일반식(3)의 그룹(여기서, R5는 1급 아미노 그룹을 지닌 잔기를 나타내지 않는다)인, 일반식(2)의 아지리디노 안트라사이클린 글리코사이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 다른 제조방법에 있어서, 바람직한 반응 조건은 일반식(5)의 화합물을 전술한 일반식(3')의 산염 유도체와 무수 극성 용매, 바람직하게는 아세톤 또는 디메틸 포름아미드중, 20 내지 60 ℃의 온도, 바람직하게는 실온에서, 4 내지 15시간, 바람직하게는 5 내지 12시간 반응시킴을 포함한다.
R2가 일반식(3)의 그룹(여기서, R5는 1급 아미노 그룹이다)인, 일반식(2)의 아지리디노 안트라사이클린 글리코사이드를 제조하기 위한 반응조건은, 전술한 일반식(5)의 화합물을 일반식(3')의 산염 유도체[여기서, 아미노 그룹은 산에 민감한 그룹으로 보호되는데 예를 들면, 아미노 그룹은 시프 염기(shiff's base)로 보호된다]와 아세톤 또는 디메틸포름아미드와 같은 극성 비양자성 용매중, 20 내지 60 ℃의 온도, 바람직하게는 실온에서, 4 내지 15시간, 바람직하계는 5 내지 12시간 동안 반응시킨 다음, 수득되는 (N-보호된)-에스테르 유도체를, 예를 들면 메틸렌 클로라이드중에 용해하고 여기에 메틸렌 클로라이드와 동일한 용량의 증류수 및 0.1N HCl의 대략 3당량에 상응하는 양의 수성 염산을 가함으로써, 탈불록킹시킴을 포함한다. 이 혼합물은 0 내지 20 ℃의 온도, 바람직하게는 약 15 ℃의 온도에서 30분 내지 2시간, 바람직하게는 45 내지 90분간 격렬히 교반하고, 분리한 다음 수성 상을 동결건조시켜 일반식(2)의 C-15 에스테르 유도체의 가용성 암모늄 하이드로 클로라이드 염을 수득한다. 바람직하게는, 1급 아미노 그룹을 메틸렌디페닐 그룹으로 보호한다.
추가의 양태로서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체가 배합된 일반식(1) 또는 (2)의 안트라사이클린 글리코사이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
통상적인 담체 및 희석제가 사용될 수 있다. 이 조성물은 통상적인 방식으로 제형화하여 투여할 수 있다.
적합한 투여 경로는 비경구 투여를 포함한다. 비경구 투여용 액체 제형은 활성 화합물 및 활성 화합물을 용해시키거나 이에 대한 현탁액을 제공할 수 있는 멸균 희석제 또는 담체를 사용하여 제조할 수 있다. 비경구용 제형은 생리학적 염수, 멸균수 또는 기타 멸균 비히클과 같은 적합한 비히클을 사용하여 투여하기 전 재구성용 멸균 고체의 형태로 제조할 수 있다.
본 발명의 조성물은 치료요법에 따른 사람 및 동물체의 치료방법에서 유용하다. 이것은 특히 백혈병 또는 결장 선암의 치료시 종양 억제제로서 유용하다. 종양 환자의 증상을 완화시키거나 개선시키기 위한 치료학적 유효량을 상기 환자에게 투여한다. 종양의 성장을 억제하기에 충분한 양을 투여할 수도있다.
투여 용량은 시험관내 및 생체내 종양 억제 시험에서의 본 발명 화합물의 활성을 참조로 변형시킨 독소루비신 및 다우노루비신에 대한 공지된 용량 범위를 사용하여 추정할 수 있다. 적합한 용량은 일반적으로 치료할 질환의 특성 및 중증도 및 환자의 일반적인 상태에 따라, 체 표면적 ㎡ 1 내지 200mg, 바람직하게는 1 내지 100mg 범위이다.
하기 실시예에서 본 발명을 나열한다.
실시예 1
3'-데아미노-3'-[1-아지리디닐]-4'-O-메탄설포닐 다우노루비신의 제조
(R1=OCH3, R4=H, R3=OSO2CH3)
WO/93/012001에 기술된 바와 같이 제조된, 3'-N-(2-클로로에틸)-4'-O-메탄설포닐-다우노루비신(4a, R1=OCH3, R4=H, R3=OSO2CH3, R9=Cl) (0.33g, 0.05mmol)을 무수메틸렌 클로라이드(10ml) 및 메탄올(20ml)의 혼합물중에 용해하고 실리카 겔(Merk 제조원, 200 내지 400 메쉬, 2g)과 함께 실온에서 30분간 교반한다. 다음 용액을 여과하고, 농축 건조시킨 다음 조 물질을 용출 시스템으로서 메틸렌 클로라이드 및 메탄올의 혼합물(95:5의 용량비)을 사용하는 실리카 겔 컬럼상에서 섬광 크로마토그래피하여 표제 화합물(1a)를 수득한다(수율 : 0.22g).
메틸렌 클로라이드 및 메탄올(98:2의 용량비)의 용출 시스템을 사용하는, 카이젤겔 플레이트 F254 (kiesegel plates F 254: Merck 제조원) 상에서 TLC, Rf=0.65
FD-MS : m/z [M+] 631.
2H-NMR (400㎒, CDCl3) δ ;
실시예 2
4-데메톡시-3'-데아미노-3'-[1-아지리디닐]-4-O-메탄설포닐 다우노루비신의 제조
(1b; R1=R4=H, R3=OSO2CH3)
4-데메톡시-N-(2-하이드록시에틸)다우노루비신(4b; R1=R4=H, R3=OSO2CH3, R9=OH, 0.3g, 0.5mmol)을 메틸렌 클로라이드(10ml) 및 메탄올(5ml)의 혼합물중에 용해하고 실온에서 실리카겔(3g)과 함께 30분 동안 교반한다. 다음 유기 용액을 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 용출 시스템으로서 메틸렌 클로라이드 및메탄올의 혼합물(95:5의 용량비)을 사용하는 실리카 겔 컬럼상에서 섬광 크로마토그래피하여 표제 화합물(1b)를 수득한다(수율 : 0.18g).
Rf = 0.42.
FD-MS : m/z [M+] 601.
실시예 3
3'-데아미노-3'-[1-아지리디닐]-4-O-메탄설포닐 14-니코티네이트-독소루비신의 제조
(2a; R1=OCH3, R2=O-니코티노일, R4=H, R3=OSO2CH3)
실시예 1에서 기술한 바와 같이 제조한 3'-데아미노-3'-[1-아지리디닐]-4-O-메탄설포닐 다우노루비신(1a, 0.63g, 1mmole)을 무수 메탄올(6ml) 및 디옥산(13ml)의 혼합물중에 용해하고, 에틸 오르토포르메이트(0.5ml)를 가한 다음 이 혼합물을 무수 메틸렌 클로라이드(0.5ml)중 브롬(1g) 용액으로 10 ℃에서 1.5시간 동안 처리한다. 다음 반응 혼합물을 에틸에테르(10ml) 및 석유 에테르(50ml)의 혼합물로 침전시킨다. 침전물을 수집하고 아세톤(15ml) 및 0.25N 수성 브롬화수소(15ml)의 혼합물중에 재용해한다. 이 혼합물을 30 ℃에서 20시간 유지시킨 다음, n-부탄올(50ml)로 추출한다. 유기용매를 감압하에 제거하고 무수 아세톤(200ml)중에 용해된 잔사를 니코틴산 칼륨(2g)으로 환류하에 1시간 동안 처리한다. 용매를 감압하에 제거하고 조 물질을 용출 시스템으로서 메틸렌 클로라이드 및 메탄올의 혼합물(95:5의 용량비)을 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(2a)를 수득한다(수율: 0.35g). 융점 148 내지 149 ℃ (분해). 메틸렌 클로라이드 및 메탄올(10:1의 용량비)의 용출 시스템을 사용하는, 카이젤 겔 플레이트 F254 (Merck 제조원)상에서 TLC.
Rf = 0.37.
FD-MS : m/z [M+] 752.
실시예 4
3'-데아미노-3'-[1-아지리디닐]-4'-O-메탄설포닐 독소루비신의 제조
(2c: R1=OCH3, R2=OH, R4=H, R3=OSO2CH3)
GB 제9114549호에 기술된 바와 같이 제조된, 3'-N-(2-클로로에틸)-4'-메탄설포닐독소루비신(6a: R1=OCH3, R2=OH, R9=Cl, R3=OSO2CH3, R4=H)을 실시예 1에 기술된 바와 같이 표제 화합물(2c)로 전환시킨다. 메틸렌 클로라이드 및 아세톤(8:2의 용량비)의 용출 시스템을 사용하는, 카이젤겔 플레이트 F254(Merck 제조원) 상에서 TLC.
Rf = 0.35.
FD-MS : m/z [M+] 647.
실시예 5
3'-데아미노-3'-[1-아지리디닐]-4'-요도독소루비신의 제조
(2g: R1=OCH3, R2=OH, R4=H, R3=I)
GB 제9114549즈에 기술된 바와 같이 제조한, 3'-N-(2-클로로에틸)-4'-요오독소루비신 (6b: R1=OCH3, R2=OH, R9=Cl, R3=1, R4=H)을 실시예 1에 기술된 바와 같이 표제 화합을 2g로 전환시킨다. 메틸렌 클로라이드 및 아세톤(9:1의 용량비)의 용출 시스템을 사용하는, 카이젤 겔 플레이트 F254(Merck 제조원) 상에서 TLC. Rf = 0.45.
FD-MS : m/z [M+] 679.
실시예 6
3'-데아미노-3'-[1-아지리디닐]-4'-데옥시독소루비신의 제조
(2h: R1=OCH3, R2=OH, R3=R4=H)
GB 제9114549호에 기술된 바와 같이 제조된 3'-N-(2-클로로에틸)-4'-데옥시독소루비신(6c: R1=OCH3, R2=OH, R9=Cl, R3=R4=H)을 실시예 1에 기술된 바와 같이 표제 화합물(2h)로 전환시킨다. 메틸렌 클로라이드 및 아세톤(20:1의 용량비)의 용출 시스템을 사용하는, 카이젤 겔 플레이트 F254(Merck 제조원)상에서 TLC. Rf = 0.33.
FD-MS : m/z [M+] 553.
생물학적 활성
3'-데아미노-3'-[1-아지리디닐]-4'-O-메탄설포닐다우노루비신 (1a),
4-데메톡시-3'-데아미노-3'-[1-아지리디닐]-4'-O-메탄설포닐 다우노루비신 (1b),
3'-데아미노-3'-[1-아지리디닐]-4'-O-메탄설포닐-14-니코티네이트-독소루비신(2a) 및
3'-데아미노-3'-[1-아지리디닐]-4'-O-메탄설포닐 독소루비신(2c)을 시험관내 2종류의 사람 세포주 즉, LoVo(결장 선암) 및 LoVo/DX(독소루비신에 대해 내성인 결장 선암)상에서 독소루비신과 비교 시험한다.
세포독성은 농도 반응 곡선상에서 계산한 것으로서, 콜로니 형성을 50% 억제하는 농도(IC50)로써 나타낸다. 내성지수 R.I.는 내성 세포에 있어서의 IC50과 민감성 세포에 있어서의 IC50간의 비이다. 화합물(1a), (1b), (2a) 및 (2c)는 두 세포주 모두에 대해 높은 활성을 나타내며 낮은 내성 지수를 지닌다(표 I 참조).
화합물 (1a), (1b), (2a) 및 (2c)를 또한 생체내에서 독소루비신에 대해 내성인 P388 백혈병 쥐(109세포/BD2FI 마우스중 정액내 이식된 마우스)에 대해 독소루비신과 비교하여 평가한다.
화합물 (1a), (1b), (2a) 및 (2c)는 또한 독소루비신 보다 현저히 높은 활성을 나타낸다(표 II).
표 1 : LoVo 및 LoVo/DX 세포상에서 화합물 (1a), (1b), (2a) 및 (2c)의 독소루비신과 비교한 시험관내에서의 세포 독성 활성(IC50)
콜로니 검정 : 4시간 처리
(1) IC50= 콜로니 형성을 50% 억제하는 능도
(2) R.I = 내성 지수(IC50 LoVo/Dx)/(IC50 LoVo)
표 2 : P388/DX 백혈병 세포상에서 화합물 (1a), (1b), (2a) 및 (2c)의 독소루비신과 비교한 종양 억제 활성
상기 화합물을 트윈 80(10%)중에 현탁하고 종양을 이식한지 1일후 정맥 주사한다.
(1) 최적 용량

Claims (27)

  1. 일반식(1) 또는 (2)의 안트라사이클린 글리코사이드 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기식에서,
    R1은 수소 또는 메톡시 그룹이고;
    R2는 수소, 하이드록시 그룹 또는 일반식 -O-COR5(3)[여기서, R5는 페닐 또는 피리딜이다]의 아실옥시 잔기이며,
    R3및 R4는 모두 수소이거나 R3및 R4중 하나는 수소이고 다른 하나는 하이드록시 그룹, 일반식 -OSO2R8[여기서, R8은 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알킬그룹임] 또는 요오드 원자이다.
  2. 제1항에 있어서, R8이 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    3'-데아미노-3'-[1-아지리디닐]-4'-O-메탄설포닐 다우노루비신;
    4-데메톡시-3'-데아미노-3'-[1-아지리디닐]-4'-O-메탄설포닐 다우노루비신;
    3'-데아미노-3'-[1-아지리디닐]-다우노루비신;
    4-데메톡시-3'-데아미노-3'-[1-아지리디닐]-다우노루비신;
    3'-데아미노-3'-[1-아지리디닐]-4'-O-메탄설포닐-14-니코티네이트-독소루비신;
    3'-데아미노-3'-[1-아지리디닐]-14-니코티네이트-독소루비신;
    3'-데아미노-3'-[1-아지리디닐]-4'-O-메탄설포닐 독소루비신;
    4-데메톡시-3'-데아미노-3'-[1-아지리디닐]-4'-O-메탄설포닐 독소루비신;
    3'-데아미노-3'-[1-아지리디닐]-독소루비신;
    4-데메톡시-3'-데아미노-3'-[1-아지리디닐]-독소루비신;
    3'-데아미노-3'-[1-아지리디닐]-4'-요오도독소루비신; 또는
    3'-데아미노-3'-[1-아지리디닐]-4'-데옥시독소루비신인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    3'-데아미노-3'-[1-아지리디닐]-4'-O-메탄설포닐 다우노루비신;
    4-데메톡시-3'-데아미노-3'-[1-아지리디닐]-4'-O-메탄설포닐 다우노루비신; 및
    3'-데아미노-3'-[1-아지리디닐]-4'-O-메탄설포닐-14-니코티네이트-독소루비신인 화합물.
  5. 제1항, 제2항, 제3항 및 제4항중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하이드로클로라이드 염의 형태인 화합물.
  6. 무수 알카리 염 및 약 염기의 존재하에 무수 유기 용매 중에서 일반식(4)의 안트라사이클린 글리코사이드를 일반식(1)의 안트라사이클린 글리코사이드로 전환시키는 단계를 포함하는, 제1항에 따른 일반식(1)의 안트라사이클린 글리코사이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
    상기식에서,
    R1, R3및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R9는 설포네이트 그룹 또는 할로겐 원자이다.
  7. 제6항에 있어서, 무수 유기 용매가 무수 메틸렌 클로라이드인 방법.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 무수 알칼리 염이 무수 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄화수소인 방법.
  9. 제6항 또는 제7항에 있어서, 전환단계를 0 ℃ 내지 30℃의 온도에서 15분 내지 2시간 동안 수행하는 방법.
  10. 제6항에 따른 일반식(4)의 안트라사이클린 글리코사이드를 무수 메틸렌 클로라이드, 메탄올 또는 이의 혼합물인 무수 극성 유기 용매 중에 용해시킨 후, 수득되는 용액을 실리카겔로 처리하여 일반식(1)의 안트라사이클린 글리코사이드를 수득하는 단계를 포함하는, 제1항에 따른 일반식(1)의 안트라사이클린 글리코사이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
  11. 일반식(6)의 안트라사이클린 글리코사이드를 무수 메틸렌 클로라이드, 메탄올 또는 이의 혼합물인 무수 극성 유기 용매 중에 용해시킨 후, 수득되는 용액을 실리카겔로 처리하여 일반식(2)의 안트라사이클린 글리코사이드를 수득하는 단계를 포함하는, 제1항에 따른 일반식(2)의 안트라사이클린 글리코사이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
    상기식에서,
    R1, R2, R3및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같고, R9는 설포네이트 그룹 또는 할로겐 원자이다.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 용매가 1:1 내지 1:3 v/v의 무수 메틸렌 클로라이드와 메탄올의 혼합물인 방법.
  13. 제10항 또는 제11항에 있어서, 수득되는 용액을 실리카겔로 처리하는 단계를 0 ℃ 내지 30° 의 온도에서 15분 내지 2시간 동안 교반시키면서 수행하는 방법.
  14. 제10항 또는 제11항에 있어서, 실리카겔의 입자 크기가 230 내지 4000 메쉬 범위인 방법.
  15. 일반식(5)의 유도체를 가수분해하여 R2가 하이드록시 그룹인 제1항에 따른 일반식(2)의 안트라사이클린 글리코사이드 수득하는 단계를 포함하는, 제1항에서 정의한 일반식(2)의 안트라사이클린 글리코사이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
    상기식에서,
    R1, R3및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    X+는 이온이다.
  16. 제15항에 있어서, X+가 나트륨 또는 칼륨 이온인 방법.
  17. 제15항에 따른 일반식(5)의 유도체를 20° C 내지 60° C의 온도에서 4 내지 15시간 동안 무수 극성 용매 중에서 제20항에 따른 일반식(3')의 산염 유도체와 반응시키는 단계를 포함하는, R2가 일반식(3)의 그룹(여기서, R5는 1급 아미노 그룹을지닌 잔기가 아니다)인, 제1항에 따른 일반식(2)의 안트라사이클린 글리코사이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
  18. 제17항에 있어서, 무수 극성 용매가 아세톤 또는 디메틸포름아미드인 방법.
  19. 일반식(5)의 화합물을 아미노 그룹이 산 민감성 그룹으로 보호된 제15항에 따른 일반식(3')의 산염 유도체와 20℃ 내지 60℃의 온도에서 4 내지 15시간 동안 극성 비양성자성 용매 중에서 반응시킨 후, 수득된 (N-보호된)-에스테르 유도체를 유기 용매 중에서 용해시키고 교반하에 0℃ 내지 20℃의 온도에서 30분 내지 2시간 동안 증류수 및 수성 염산을 가하여 탈블록킹시키고, 수성상을 분리하고 동결 건조시킴으로써 제1항에 따른 일반식(2)의 상응하는 C-14 에스테르 유도체의 가용성 암모늄 하이드로클로라이드 염을 수득하는 단계를 포함하는, R2가 1급 아미노 그룹을 지닌 일반식(3)의 그룹인, 제1항에 따른 일반식(2)의 안트라사이클린 글리코사이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
  20. 제19항에 있어서, 산 민감성 그룹이 메틸렌 디페닐이고 탈블록킹 단계에 사용된 유기 용매가 메틸렌 클로라이드인 방법.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 극성 비양성자성 용매가 아세톤 또는 디메틸포름아미드인 방법.
  22. 활성 성분으로서 제1항에 따른 일반식(1)또는 (2)의 안트라사이클린 글리코사이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는, 종양 억제제용 약제학적 조성물.
  23. 일반식(5)의 유도체를 일반식(3')의 유도체와 반응시키는 단계를 포함하는, 제1항에서 정의한 일반식(2)의 안트라사이클린 글리코사이드 또는 화학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
    상기식에서,
    R1, R3및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R5는 제1항에서 정의한 바와 같으나, 단 1급 아미노 그룹을 지닌 잔기가 아니며,
    X+는 이온이다.
  24. 일반식(5)의 유도체를 산 민감성 보호 그룹으로 차폐된 1급 아미노 그룹을 지닌 일반식(3')의 염 유도체와 반응시킨 후, 아미노 그룹을 탈 블록킹시키는 단계를 포함하는, 제1항에서 정의한 일반식(2)의 아트라이사이클린 클리코사이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
    상기식에서,
    R1, R3및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R5는 제1항에서 정의한 바와 같으나, 단 1급 아미노 그룹을 지닌 잔기가 아니며,
    X+는 이온이다.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, X+가 나트륨 또는 칼륨 이온인 방법.
  26. 제23항 또는 제24항에 따른 일반식(5)의 유도체를 20℃ 내지 60℃의 온도에서 4 내지 15시간 동안 무수 극성 용매 중에서 제32항 또는 제33항에 따른 일반식(3')의 산염 유도체와 반응시키는 단계를 포함하는, R2가 일반식(3)의 그룹(여기서, R5는 1급 아미노 그룹을 지닌 잔기가 아니다)인, 제1항에 따른 일반식(2)의 안트라이사이클린 글리코사이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
  27. 제26항에 있어서, 무수 극성용매가 아세톤 또는 디메틸포름아미드인 방법.
KR1019950703348A 1993-12-13 1994-11-21 3'-아지리디노-안트라사이클린유도체 KR100352734B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9325417.5 1993-12-13
GB939325417A GB9325417D0 (en) 1993-12-13 1993-12-13 3'- aziridino-anthracycline derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR960701074A KR960701074A (ko) 1996-02-24
KR100352734B1 true KR100352734B1 (ko) 2003-02-17

Family

ID=10746494

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019950703348A KR100352734B1 (ko) 1993-12-13 1994-11-21 3'-아지리디노-안트라사이클린유도체

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5532218A (ko)
EP (1) EP0683788B1 (ko)
JP (1) JPH08506835A (ko)
KR (1) KR100352734B1 (ko)
CN (1) CN1039123C (ko)
AT (1) ATE157369T1 (ko)
AU (1) AU676625B2 (ko)
CA (1) CA2154890A1 (ko)
DE (1) DE69405214T2 (ko)
DK (1) DK0683788T3 (ko)
ES (1) ES2107294T3 (ko)
FI (1) FI108036B (ko)
GB (1) GB9325417D0 (ko)
GR (1) GR3025266T3 (ko)
HK (1) HK1011692A1 (ko)
HU (1) HU217630B (ko)
IL (1) IL111725A (ko)
MY (1) MY117086A (ko)
NO (1) NO304951B1 (ko)
NZ (1) NZ276401A (ko)
PL (1) PL178806B1 (ko)
RU (1) RU2149163C1 (ko)
TW (1) TW336235B (ko)
UA (1) UA43839C2 (ko)
WO (1) WO1995016695A2 (ko)
ZA (1) ZA949701B (ko)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5948896A (en) * 1997-08-13 1999-09-07 Gem Pharmaceuticals Processes for preparing 13-deoxy anthracycline derivatives
US5942605A (en) * 1998-03-03 1999-08-24 Gem Pharmaceuticals, Inc. 5-imino-13-deoxy anthracycline derivatives, their uses, and processes for preparing them
GB9806324D0 (en) * 1998-03-24 1998-05-20 Pharmacia & Upjohn Spa Antitumour synergetic composition
GB9808027D0 (en) * 1998-04-15 1998-06-17 Pharmacia & Upjohn Spa 13-dihydro-3' aziridino anthracyclines
GB9904387D0 (en) * 1999-02-25 1999-04-21 Pharmacia & Upjohn Spa Antitumour synergistic composition
GB9904386D0 (en) 1999-02-25 1999-04-21 Pharmacia & Upjohn Spa Antitumour synergistic composition
GB0006601D0 (en) * 2000-03-17 2000-05-10 Pharmacia & Upjohn Spa Crystalline alkycycline derivative
GB0117403D0 (en) * 2001-07-17 2001-09-05 Pharmacia & Upjohn Spa Solvent-free crystalline anthracycline derivatives
CN101237771B (zh) * 2005-05-12 2013-03-20 俄亥俄州立大学研究基金会 多重耐药抗癌药蒽环类
WO2009124468A1 (zh) * 2008-04-11 2009-10-15 天津和美生物技术有限公司 具有高活性的四环蒽醌类抗生素的衍生物及其制备和应用
CN101912600B (zh) * 2010-01-11 2014-01-29 杨国汉 改善胰岛素在溶液中稳定性的方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54141759A (en) * 1978-04-24 1979-11-05 Microbial Chem Res Found Novel anthracycline derivative
GB8614323D0 (en) * 1986-06-12 1986-07-16 Erba Farmitalia Anthracyclines
US5413992A (en) * 1992-07-31 1995-05-09 The Scripps Research Institute Daunomycin derivative with reduced cytotoxicity toward normal cells

Also Published As

Publication number Publication date
FI953784A (fi) 1995-08-09
CN1039123C (zh) 1998-07-15
ATE157369T1 (de) 1997-09-15
DK0683788T3 (da) 1997-10-27
EP0683788A1 (en) 1995-11-29
KR960701074A (ko) 1996-02-24
DE69405214D1 (de) 1997-10-02
GR3025266T3 (en) 1998-02-27
IL111725A (en) 1998-07-15
TW336235B (en) 1998-07-11
HU9502662D0 (en) 1995-11-28
AU1066095A (en) 1995-07-03
RU2149163C1 (ru) 2000-05-20
US5532218A (en) 1996-07-02
MY117086A (en) 2004-05-31
AU676625B2 (en) 1997-03-13
ZA949701B (en) 1995-12-12
NO304951B1 (no) 1999-03-08
WO1995016695A2 (en) 1995-06-22
PL310177A1 (en) 1995-11-27
EP0683788B1 (en) 1997-08-27
NO953163D0 (no) 1995-08-11
WO1995016695A3 (en) 1995-07-13
CN1117734A (zh) 1996-02-28
HUT73172A (en) 1996-06-28
HU217630B (hu) 2000-03-28
UA43839C2 (uk) 2002-01-15
ES2107294T3 (es) 1997-11-16
HK1011692A1 (en) 1999-07-16
NO953163L (no) 1995-10-02
CA2154890A1 (en) 1995-06-22
IL111725A0 (en) 1995-01-24
GB9325417D0 (en) 1994-02-16
PL178806B1 (pl) 2000-06-30
JPH08506835A (ja) 1996-07-23
FI108036B (fi) 2001-11-15
FI953784A0 (fi) 1995-08-09
NZ276401A (en) 1997-10-24
DE69405214T2 (de) 1998-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100352734B1 (ko) 3'-아지리디노-안트라사이클린유도체
EP0889898B1 (en) Morpholinyl anthracycline derivatives
DE2832127C2 (de) 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-substituierte-3-glycosylharnstoffe, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
EP0209541A1 (en) OPEN CHAIN MORPHOLINOADRIAMYCINS.
FI78109C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antracyklinglykosider.
US6703373B1 (en) Indolopyrrolocarbazole derivatives and antitumor agents
US5510469A (en) 2-acyloxy-4-morpholinyl anthracyclines
IE60412B1 (en) New anthracyclines
JPH03504609A (ja) 新規な３′‐（４‐モルホリニル）‐及び３′‐（２‐メトキシ‐４‐モルホリニル）‐アントラサイクリン誘導体
EP0683787B1 (en) 4'-o-sulfonyl-anthracycline derivatives
US4604381A (en) 4-demethoxy-13-dihydrodaunorubicin and use thereof
RU2081878C1 (ru) Антрациклин гликозид и способ его получения
KR0177806B1 (ko) 신규 안트라사이클린 글리코사이드 유도체 및 그 제조방법
GB2287463A (en) Bis-anthracycline derivatives
EP1395599B1 (en) Anti-tumour anthracycline glycoside 14-sulfonic acid derivatives
JPS58189196A (ja) ４−デメトキシ−１３−ジヒドロダウノルビシンおよびその製法
GB2118932A (en) A daunorubicin derivative

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20050722

Year of fee payment: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee