UA43839C2 - 3-азиридино-антрациклінові похідні, спосіб отримання та фармацевтична композиція - Google Patents
3-азиридино-антрациклінові похідні, спосіб отримання та фармацевтична композиція Download PDFInfo
- Publication number
- UA43839C2 UA43839C2 UA95083705A UA95083705A UA43839C2 UA 43839 C2 UA43839 C2 UA 43839C2 UA 95083705 A UA95083705 A UA 95083705A UA 95083705 A UA95083705 A UA 95083705A UA 43839 C2 UA43839 C2 UA 43839C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- aziridinyl
- deamino
- group
- formula
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 title claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 17
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 claims abstract description 16
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 34
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 12
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 4
- PGOOBECODWQEAB-UHFFFAOYSA-N (E)-clothianidin Chemical compound [O-][N+](=O)\N=C(/NC)NCC1=CN=C(Cl)S1 PGOOBECODWQEAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 13
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- -1 zyl Chemical group 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012766 Growth delay Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000005757 colony formation Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052594 sapphire Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010980 sapphire Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- QKLXBIHSGMPUQS-FGZHOGPDSA-M (3r,5r)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2,5-dimethyl-1-phenylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound CC1=C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C(C)N1C1=CC=CC=C1 QKLXBIHSGMPUQS-FGZHOGPDSA-M 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000005361 D2 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000283715 Damaliscus lunatus Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000711408 Murine respirovirus Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N methane;hydrochloride Chemical compound C.Cl FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- WCZVUZYEOJQHNJ-UHFFFAOYSA-M potassium;pyridine-3-carboxylate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CN=C1 WCZVUZYEOJQHNJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005412 pyrazyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
Abstract
Пропонуються похідні 3'-азиридино-антрацикліну, що являють собою антрациклінові глікозиди та їх фармацевтично прийнятні солі, які характеризуються протипухлинною дією. Пропонуються спосіб одержання глікозиду 3'-азиридино-антрацикліну і фармацевтична композиція, що характеризується протипухлинною дією, яка містить фармацевтично прийнятний розчинник або носій, а також містить антрацикліновий глікозид, як активний агент, що є предметом заявки на винахід.
Description
Настоящее изобретениеє относится к новьім антрациклиновьм гликозидам, которье обладают противоопухолевой активностью, к способам их получения и к содержащим их фармацевтическим композициям.
В настоящем изобретениий предложень! антрациклиновье гликозидьі, родственнье даунорубицину и доксорубицину, в которьїх З3-аминогруппа сахарного остатка замкнута в азиридиновое кольцо, и, необязательно, гидроксигруппа у С-4" сахара может бьть защищена в форме сультоната. В настоящем изобретении предложеньі также их растворимье в воде производнье и фармацевтически приемлемье соли присоединения кислот.
В настоящем изобретении предложено соединение, которое является антрациклиновь!м гликозидом формульі! 1 или 2:
І он о
Ї Н п о он о пул і
І. т о он о 098; он
Е
В, (в он о
Г» где Ні представляєт водород или метоксигруппу; Н2 представляеєт водород, гидроксигруппу или представляет ацилоксиостаток формульі 3: -0-СОН5 (3) где Н5 представляєт линейньй или разветвленньій С1-Св алкил, моно- или би-циклический арил, предпочтительно фенил, или гетеро моно- или би-циклическое кольцо, предпочтительно, пиридил, причем каждая из групп может бьіть необязательно замещена (а) аминогруппой -МАеВ»7, где Нє и В7 независимо представляют водород или Сі-Са алкил, или (Б) карбоксигруппой; Нз и Ва. оба представляют водород, или один из Аз и На представляет водород, а другой представляеєт гидроксигруппу или группу формуль! -
О52в, где Вв может бьіть линейной или разветвленной алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, например, от 1 до 4 атомов углерода; Не может представлять, в частности, метил, зтил, н- пропил или изопропил.
В другом варианте Нв может представлять арильную группу, такую, как фенил, незамещенньй или замещенньй 1 - З заместителями, каждьй из которьїх может бьть независимо линейной или разветвленной алкильной или алкоксигруппой, содержащей от 1 до б атомов углерода, например, 1 - З атома углерода, атомом галоида или нитрогруппой. Примерьі атомов галоида включают фтор, хлор, бром и йод, предпочтительно, фтор или хлор, более предпочтительно, хлор.
В настоящем изобретений арильная группа представляєет моноциклический или бициклический ароматический углеводород, содержащий от б до 10 атомов углерода, например, фенил или нафтил.
Гетероциклическое кольцо представляєт 5- или б-членное насьщенное или ненасьщенное гетероциклическое кольцо, содержащее, по крайней мере, один гетероатом, вьібранньй из 0, 5 и М, которое необязательно конденсировано со второй 5- или б-членной, насьщенной и ненасьшщенной гетероциклической группой.
Примерь насьщенньх и ненасьшщенньїх гетероциклических колец включают пиразолильное, имидазолильноє, пиридильноєе, пиразильноє, пиримидильное, пиридазинильноє, морфолино, тилморфолино, фурильное и тиенильное кольца.
Предпочтительно, чтобьі! В2 представлял гидрокси или О-никотинил, Нз представлял гидрокси или -
О50»2Нв, где Вв представлял бьї С1і-Саалкил, а Ва представлял бьї водород.
Примерь соединений настоящего изобретения включают: (1а) 3'-диамино-3-П1-азиридинил|-4-О-метансульфонил-даунорубицин (Ні - ОСН, А. - Н, Вз -
О5О»СНз)
(15) 4-деметокси-3'-деамино-3|1-азиридинил)|-4'-О-метансульфонил--даунорубицин (Ві - Ва - Н, Вз -
О5О»СН») (1с) 3'-деамино-3'Ї -азиридинилі|-даунорубицин (А - ОСнН», Ва - Н, Аз-ОН) (14) 4-деметокси-3'-деамино-3-|1-азиридинил|-даунорубицин (Ві - Ви - Н, Аз - ОН) (га) 3'-деамино-3-|1-азиридинил|-4-О-метансульфонил-14-никотинат-даунорубицин (Ві - ОСНвз, В» -
О-никотинил, Ва - Н, Вз -050» СНЗз) (25) 3'-деамино-3-|1-азиридинил|-14-никотинат-доксорубицин (Ві - ОСНз, В2 - О-никотиноил, Ва - Н,
Аз - ОН) (2с) 3'-деамино-3-|1-азиридинил|-4-О-метансульфонил-доксорубицин (Ні - ОСНз, В» - ОН, Ва - Н, Аз - О5БО»СНз (га) 4-деметокси-3' -деамино-3-|1-азиридинил|-4-О-метансульфонил-доксорубицин (Ві - Ва - Н, В» -
ОН, Аз - ОБО»СНЗ) (ге) 3'-деамино-3-|1-азиридинил|-доксорубицин (Ві - ОСНз, Ва - Н, НВ» - ВНз - ОН) (27) 4-деметокси-3'-деамино-3-|1-азиридинил|-доксорубицин (Ні - Ва - Н, Н2 - Нз - ОН) (29) 3'-деамино-3-|/1-азиридинил|--иододоксорубицин (Ві - ОСН»з, 2 - ОН, В». - Н, Аз - 1) (21) 3'-деамино-3-|1-азиридинил|)|-4-деоксидоксорубицин (Ві - ОСН», В» - ОН, Аз - Ва - Н) и такие их фармацевтически приемлемье соли, как соли хлористоводородной кислоть! (соляной
КИСЛОТЬ).
Далее, в настоящем изоберетенни предложен способ получения азиридиноантрациклинового гликозида формуль! 1 или 2, как указано ранее, или его фармацевтически приемлемой соли, которьй включаєт: (а) превращение антрациклина общей формуль 4: о ок ЇЇ . щи о о сн її о оно
В,
С.
А где Ві, Аг и Аз имеют указаннье ранее значения, а Не представляет сульфонатную группу или атом галоида, предпочтительно, атом хлора, в антрациклин формуль! 1, причем соединение формуль! 4, предпочтительно, растворяют в безводном органическом растворителе в присутствий безводной соли щелочного металла и мягкого основания; и, при желании, (б) гидролиз производного формуль! 5 о он (6)
ВГ ч, - ше ок чо он о где Ві, АН», Ва имеют указаннье ранее значения (которое можно получить из соединения формульї 1 по способу, описанному в патенте США Мо 3803124) до получения азиридино-антрациклинового производного формульі 2, где НА» представляет гидроксильную группу; и, при желании, (с) осуществление взаймодействия соединения формульі 5, как определено ранее, с солью производного формульї! 3" х-ОоСоОВ5 З где А5 имеет указаннье ранее значения, при условийи, что Н5 не представляеєет остатка, содержащего первичную аминогруппу, а Х" представляет ион, предпочтительно ион натрия или калия, и, при желании, превращение полученного таким образом соединения формуль 2, в его фармацевтически приемлемую соль; или (4) осуществление взаймодействия соединения формуль 5, как определено ранее, с солью производного формуль! 3", где Но представляет первичную аминогруппу, защищенную чувствительной к кислоте защитной группой, с последующим удалением защитной группьї, и, при желании, превращение полученного таким образом соединения формуль! 2 в его фармацевтически приемлемую соль.
В настоящем изобретений предложен другой способ получения азиридиноантрациклинового гликозида формуль! 2, как определено ранее, или его фармацевтически приемлемой соли, которьй включаєет: (а) обработку атрациклина общей формуль! 6 а он Її
Ї | 2 - Що он он о 1 (о ве на
В г
З где Ві, РН», Вз, Ва и Ве» имеют указанньсе ранее значения (такие соединения бьіли раскрьїть! также в УМО 93/01201), силикагелем, и, при желании, превращение полученного таким образом соединения формульі 2, в его фармацевтически приемлемую соль.
Следует отметить, что антрациклиньї формуль 4 или б также могут образовьвать азиридиновое кольцо, если их обработать силикагелем. Для такой обработки можно использовать мягкие условия, что позволяет получать соединения формуль! 2, исходя из чувствительньїх к основаниям сложнозфирньмх производньїх, таких как те, которне имеют формулу 6.
В соответствии со способом настоящего изобретения предпочтительнье условия реакции получения азиридиноантрациклинов формульй 1 включают растворение соединения формуль 4, как бьло определено ранее, в безводном органическом растворителе, таком как безводньійй метиленхлорид, в присутствий безводной щелочной соли металла, например, безводного карбоната или бикарбоната натрия или калия, при перемешиванийи, при температуре от 0 до 30"С, предпочтительно при комнатной температуре, и в течение от 15 минут до 2 часов, предпочтительно, около 30 минут.
В другом способе соединения формульї 4 растворяют в смеси таких органических растворителей, как сухой метиленхлорид и метанол, в соотношениий от 1: 1 до 1: З по обьему, затем зтот раствор обрабатьввают силикагелем, предпочтительно 230 - 400 мешей, при перемешиваний при температуре от 0 до 30"С, предпочтительно, при комнатной температуре, в течение промежутка времени от 15 минут до 2 часов, предпочтительно, около 30 минут.
В аналогичном процессе условия реакции для превращения соединений формульі б, как определено ранеє, в азиридиноатрациклиньі формуль! 2, предпочтительно, включают растворение соединений формуль 6 в безводном органическом растворителе, например, в сухом метиленхлориде и метаноле, и обработку полученного раствора силикагелем, предпочтительно, 230-400 мешей, при перемешиваний при температуре от 0 до 30"С предпочтительно, при комнатной температуре в течение промежутка времени от 15 минут до 2 часов, предпочтительно, в течение около 30 минут.
Такой полярньій растворитель, как метанол, в способе обработки силикагелем используют для удаления антрациклина из силикагеля.
В другом способе получения азиридиноантрациклннового гликозида формульй 2 или его фармацевтически приемлемой соли, где Но представляєт группу формуль 3, в которой Нв не представляет остатка, содержащего первичную аминогруппу, предпочтительнье условия реакции включают осуществление взаймодействия соединения формульї! 5 с производньім соли кислоть! формуль! 3, как било определено ранеєе, в безводном полярном растворителе, предпочтительно ацетоне или днметилформамиде, при температуре от 20 до 60"С, предпочтительно, при комнатной температуре, в течение от 4 до 15 часов, предпочтительно, от 5 до 12 часов.
Условия реакции для получения азиридиноантрацнклинового гликознда общей формуль! 2, где Но представляєт группу формуль 3, в которой Н5 представляєт первичную аминогруппу, включают осуществление взаймодействия соединений формульі 5, как бьіло определено ранее, с производньім соли кислотьї формуль! 3 в которой аминогруппа защищена группой, чувствительной к кислоте, например, аминогруппа защищена Шиффовьм основанием, в полярном растворителе, таком как ацетон или диметилформамид, при температуре от 20 до 60"С, предпочтительно, при комнатной температуре, в течение от 4 до 15 часов, предпочтительно от 5 до 12 часов, затем полученное М-защищенное- сложнозфирное производноеє деблокируют, растворяя его, например, в метиленхлориде, и добавляя дистиллированную воду и водную соляную кислоту, предпочтительно, примерно такой же обьем водь, что и метиленхлорида, а соляную кислоту в количестве, соответствующем примерно трем зквивалентам
О,Тн НОСІ. Полученную смесь интенсивно перемешивают при температуре от О до 20"С, предпочтительно, около 157С, в течение промежутка времени от 30 минут до 2 часов, предпочтительно, от 45 до 90 минут, вьіделяют, и водную фазу сушат вимораживанием до получения растворимой соли соляной кислоть! С-15 сложнозфирного производного формуль 2. Предпочтительно, защищать первичную аминогруппу группой метилендифенила.
В следующем аспекте в настоящем изобретений предложеньії Фармацевтические композиции, содержащие антрациклиновьй гликозид формульі 1 или 2, или его фармацевтически приемлемую соль в сочетаний с фармацевтически приемлемьм разбавителем или носителем.
Можно использовать обьічнье носители и разбавители. Композиции можно вьіполнять и вводить обьічньіми способами.
Подходящие способь! введения включают парзнеральное введение- Для парзнтерального введения жидкую композицию можно приготовить, используя активное соединение и стерильньй разбавитель или носитель, в котором активное соединение либо может раствориться, либо в нем получают его суспензию.
Парзнтеральную композицию можно приготовить в форме стерильного твердого вещества, которое необходимо снова растворить перед употреблением в таком подходящем носителе, как физиологический раствор, стерильная вода или другие стерильнье носители.
Соединения настоящего изобретения пригодньї для терапевтического лечения организмов человека и животньіх. Они полезньй как противоопухолевье агенть, особенно для лечения лейкемии или аденокарциномь! толстой кишки. Терапевтически зффективное количество соединения вводят пациенту, у которого имеется опухоль, для улучшения состояния пациента. Можно вводить такое количество соединения, которого достаточно для ингибирования роста опухоли.
Вводимье дозьї можно оценить, зная интервальй доз для доксорубицина и даунорубицина, модифицированнье относительно активности, демонстрируемой соединениями настоящего изобретения в тестах против опухолей ин витро и ин виво. Обьічно, подходящие дозь! попадают в интервал от 1 до 200 мг/м2 площади поверхности тела, предпочтительно, от 1 до 100 мг/м?, в зависимости от характера и степени серьезности заболевания, которое нужно лечить, и от общего состояния пациента.
Нижеследующие примерь! иллюстрируют изобретение.
Пример 1
Получение 3'-деамино-3-|1-азиридинил|-4-0-метансульфонилдаунорубицина (Ві - ОСН», Ва - Н, Аз -
О5О»СН») 3-М-(2-хлорзтил)-4-О-метансульфонилдаунорубицин (4а, Ві - ОСН», Ва - Н, Аз - О5ОСН», Не - СІ) (0,33г, 0,05ммоля), полученньй по способу У/О0/93/012001, растворяют в смеси 1Омл безводного метиленхлорида и 20мл метанола, и перемешивают с силикагелем (Мегск, 200 - 400 мешей, 2г) при комнатной температуре в течение 30 минут. Полученньій раствор фильтруют, концентрируют досуха и сьтрой материал обрабатьвают с помощью флешхроматографии на колонке с силикагелем, используя в качестве злюента смесь метнленхлорида и метанола (95 : 5 по обьему), до получения указанного в заглавиий соединения а (вьїход 0,22Гг).
ТОСХ на пластинах Кіезеде! Б254 (Мегск) с использованием в качестве злюента системь метиленхлорид: метанол (93 : 2 по обьему) дает НВ; - 0,65. Масс-спектр с полевой десорбцией: м/2 (М) 2Н-ЯМР (400МгГц, СОСІ) 6: 1,16, 1,25 (м, 2Н, водородьї азиридина); 1,36 (д, 9У-6,4Гц, ЗН, СНз-5); 1,52 (м, 1Н, Н-3); 1,73 (м, 2Н, водородь азиридина); 1,80 (м,1Н, Н-2'зкв); 2,09 (м, 1Н, Н-2'акс.); 2,12 (м, 1Н, Н-в8акс); 2,31 (м, 1Н, Н-8зкв); 2,39 (с, ЗН, СОСН»); 2,98 (д, У - 19,2ГцЦ, 1Н, Н-1бакс.); 3,21 (дд, у - 1,7, 19,2Гц, 1Н, Н-102кв); 3,22 (с, ЗН,
СНз5о»); 4,09 (кв, 9У-6,4Гц, 1Н, Н-5; 4,10 (с, ЗН, ОСН»); 4,44. (с, 1Н, ОН-9); 4,75 (с, 1Н, Н-4; 5,28 (м, 1Н, Н- 7); 5,55 (д, У - 3,4Гуц, 1Н, Н-1У; 7,41 (д, у. - 81Гц, 1Н, Н-3); 7,80 (дд, у 2 7,7, 8.1Гуц, 1Н-Н-2); 3,05 (д, У - 7,7Гц, 1Н, Н-1); 13,30 (с, 1Н, ОН-11); 14,00 (с, 1Н, ОН-6).
Пример 2
Получение 4-деметокси-3'-деамино-3-|П1-азирндинил|-4-О-метансульфонилдаунорубицина (16: Ві - На т Н, Аз - ОБО»СН») 4-деметокси-М-(2-гидроксизтил)даунорубицин (46: Ві - Ва - Н, Аз - ОБО»5СН»з, Не» - ОН, 0,3г, 0,5ммоля) растворяют в смеси метиленхлорида (1Омл) и метанола (5мл), и встряхивают при комнатной температуре с Зг силикагеля в течение 30 минут. Затем органический раствор отфильтровьвают, а растворитель удаляют при пониженном давленийи-Остаток обрабатьвают с помощью флеш-хроматографии на колонке с силикагелем, используя в качестве системьї злюента смесь метиленхлорида и метанола (95: 5 по обьему), до получения указанного в заглавий соединения ів (0,13г). ТСХ на пластинах КієзеЇде! 254 (Мегск) с использованием в качестве злюируюшей системьїй метиленхлорида и метанола (20 : 1 по обьему) даєт НН: - 0,42. Масс-спектр с полевой десорбцией: м/2 (МУ) 601.
Пример З
Получение 3'-деамино-3-|1-азиридинил|-4-О-метансульфонил-14-никотинатдоксорубицина (га: Ві ОСН», В» - О-никотиноил, Ви - Н, ВЗ - ОБО»2СНз) 3-деамино-3-|/1-азиридинил|-4-О-метансульфонилдаунорубицин (Та, 0,63г, їІммоль), полученньій по способу примера 1, растворяют в смеси бмл безводного метанола и 1Змл диоксана, добавляют 0,5мл зтилортоформата, и затем полученную смесь обрабатьшвают раствором брома (1г) в 5мл безводного метнленхлорида при 10"С в течение 1,5 часов. Затем реакционную смесь осаждают смесью зтилового зфира (100мл) и петролейного зфира (5О0мл). Осадок собирают и снова растворяют в смеси ацетона (15мл) и 0,25н водного бромистого водорода (15мл). Полученную смесь вьідерживают при 30"С в течение часов, затем зкстрагируют Н-бутанолом (50мл). Органический растворитель удаляют при пониженном давлений, а остаток, растворенньій в сухом ацетоне (200мл), обрабатьввают никотинатом калия (2г) при кипений с обратньім холодильником в течение часа. Растворитель удаляют при пониженном давлении, а сьрой материал обрабатьшают хроматографически на колонке с силикагелем, используя в качестве злюирующей системь! смесь метиленхлорида и метанола (95 : 5 по обьему) до получения указанного в заглавиий соединения га (0,35г), Т.плавления 148 - 1497С (с разложением).
ТОСХ на пластинах КієзедеІ Б254 (Мегск), с использанием в качестве злюирующей системь! метиленхлорида и метанола (10 : 1 по обьему) даеєт В; - 0,37. Масс-спектр с полевой десорбцией: м/2 (МУ) 752
Пример 4
Получение 3'-деамино-3-|1-азиридинил|-4-О-метансульфонилдоксорубицина (2с: Ві - ОСН», В» - ОН, Ва» - Н, Вз - ОБО»СНЗ) 3-М-(2-хлорзтил)-4-метансульфонилдоксорубицин (ба : Ві - ОСН», А» - ОН, Не - СІ, Аз - О5О»СН»з, Ва - Н), полученньій по способу патента Великобритании 9114549, превращают в указанное в заглавий соединение 2с по способу примера 1. ТСХ на пластинах КіеєзеІдеІ Б254 (Мегск) с использованием в качестве злюирующей системь! метиленхлориде и ацетона (3 : 2 по обьему) даєт НВ; - 0,35 Масс-спектр с полевой десорбцией: м/2 (М") 647
Пример 5
Получение 3'-деамино-3-|1-азиридинил|-4-иододоксорубицина (29: Ві - ОСН», Р» - ОН, В» - Н, Вз - 1) 3-М-(2-хлорзтил)-4-иододоксорубицин (60: Ні - ОСН»в, Р» - ОН, В» - СІ, Аз - І, Ва - Н, полученньй по способу патента Великобританий 9114549, превращают в указанноеє в заглавий соединение 29 по способу примера 1.
ТОСХ на пластинах Кіеєвзеїдеі 254 (Мегск) с использованием в качестве злюирующей системь! метиленхлорида и ацетона (9: 1 по обьему), даєт В; - 0,45.
Масс-спектр с полевой десорбцией: м/7 (М") 679
Пример 6
Получение 3'-деамино-3-|1-азиридинил|-4-деоксндаксорубицина (2п: Ві - ОСНЗУ, В» - ОН, Вз - На - Н). 3-М-(2-хлорзтил)-4-деоксидоксорубицин (6бс: Ві - ОСНвз, АН» - ОН, Не» - СІ, Аз - Ва - Н) полученньй по способу патента Великобританий 9114549, превращают в указанное в заглавиий соединение 2П по способу примера 1. ТОСХ на пластинах КіезеїЇде! Е245 (Мегск), с использованием в качестве злюирующей системь! метиленхлорида и ацетона (20 : 1 по обьему), дает Н; - 0,33. Масс-спектр с полевой десорбцией: м/2 (М") 553.
Биологическая активность 3-деамино-3-|/1-азиридинил3-4-0-метансульфонилдаунарубицин (Та), 4-деметокси-3'-деамнно-3'-|1- азиридинил|-4-О-метансульфонилдаунорубицин (1в), 3-деамино-3-|1-азиридиниль-4-О-метансульфонил-14-никотинатдоксорубицин (2а) и 3'-деамино-3-(1- азиридинил|-4-О-метансульфонилдоксорубицин (2с), били тестированьі! ин витро на двух человеческих клеточньїх линиях, ГоМо (аденокарцинома ободочной кишки человека) и ГоМо/0ОХ (аденокарцинома, устойчивая к доксорубицину), в сравнений с доксорубицином.
Цитотоксическая активность приводится в виде МК»5о, т.е. концентрация, ингибирующая 50 95 образования колоний, рассчитьвшаємая на оснований кривьх концентрация-реакция. Показателем устойчивости, А.). является отношение ИК5оо для устойчивьїх клеток к ИКохо для чувствительньх клеток.
Соединения 1а, 1в, 2а и 2с демонстрируют вьісокую активность против обоих клеточньїх линий, и низкий показатель устойчивости (таблица 1).
Соединения Та, 1в, 2а и 2с оценивали также ин виво против РЗВ8 мьішиной лейкемии, устойчивой к доксорубицину (105 клеток/мьішь трансплантируют внутривенно мьшам ВО2ЕЇ) в сравнений с доксорубнцином.
Соединения та, ів, 2а и 2с демонстрируют также поразительно более вьісокую активность, чем доксорубицин (таблица 11).
Таблица 1
Цитотоксическая активность іп міо (ІС м) соединений іа, їв, 2а, 2с на ГоМо и ГоМо/ОХ клетках по сравнению с активностью доксорубицина в | 27 | 26 | 08
Анализ колоний: 4 часа оборабатки (1) ИСво -- концентрация, ингибирующая 5095 образования колоний (2) А.)- показатель устойчивости - (ИСво ГоМо/ЮХМ(ИК»во І оМо)
Таблица 2
Противоопухолевая активность соединений а, 1в, 2а и 2с против лейкемии РЗ88/ОХ по сравнению с доксорубицином
Од Т/с)
Соединение (мг/кг) о, 1а 2,2 190 1в 3,8 240 2а 2,5 200 2с 1,8 195 доксорубицин 16,9 106
Соединения суспендируют в Твин 80 (1095) и вводят внутривенно через день после трансплантации опухоли (1) ОД - оптимальная доза (2) Среднеє время вьїживания обработанньїх мьішей/среднее время вьіживания контрольньх х 100.
Животнье
Для оценки противоопухолевой активности использовались инбреднье ЮОВА/2 и С57В1/6, гибридньсе
С57ВІ/6 х ОВА/2 (В6О2Е1) и ВАЇ В/с х ОВА/2 (СО2Е1) взрослье самки мьіши. Животнь/м биьло по 2 - З месяца, их вес составлял 20 - 22г, содержались в обьічньїх лабораторньїх условиях. В зкспериментах с ксенотрансплантатом. опухоли человека использовали швейцарских мьішей Ми/Ми в возрасте 4-6 недель, весом 20 - 25г, которьїх содержали в клетках с подстилкой из фильтровальной бумаги; корм и подстилку стерилизовали, а воду подкисляли. Колонию мьшей подвергали обьічному тестированию на отсутствие антител к ряду патогенов, включая гепатит мьішей, вирус Сендай и Мусоріазта риї!топів. Всех животньх поставляли Спагпез Вімег (Саїсо, Сото, МКаїу) и Напап Моззап (Согтех7апа, Міїапо, Напу).
Лейкозь!
Сублинию РЗ88/ЮХ ддоппбзоп поддерживали посредством еженедельньх и/п пассажей на мьішах
ВО в дозе 109 клеток на мьішь. В зксперименте мьішам той же линии иньецировали по 105 клеток в/в.
Лейкоз мьішей 11210 (первоначально полученньй из МС) и сублинийи, резистентнье к І-РАМ (12107 -
РАМ, первоначально полученньй из МС), к СОР (11210/С0ОР, первоначально полученньй из МС), и к
ОХ (І1210/0Х) поддерживали посредством еженедельньїх и/п пассажей на мьішах ОВА/2М в дозе 109 клеток на мьішь.
Животньх с резистентньіми опухолями лечили следующим образом: мьішам І1210/І-РАМ вводили и/п 7,5мг/кг Г-РАМ через 48 часов после трансплантации опухоли мьішам І1210/С0ОР вводили и/п 5мг/кг цисплатина через 96 часов после трансплантации опухоли мьішам І1210/0Х вводили и/п бмг/кг ОХ через 48 часов после трансплантации опухоли.
В зксперименте мьішам СО2Е1 в/в иньецировали по 105 клеток.
Солиднье опухоли человека
Карциному молочной железьї МХ1 (первоначально полученную из Национального института рака
ІМСІ, МНІ,.Веїйезаа, МО), карциномь яичника А2780 (любезно предоставленнье д-ром 2015,
Национальньй институт рака, МНІ, Вешезаа, МО) и Н2гО07 (первоначально полученную из каталога АТСС), и мелкоклеточную карциному легких Ме 592 трансплантировали п/к бестимусньім мьішам, используя 15 - 20мг опухолевой взвеси. Для зкспериментов опухоли вьурезали и их фрагменть! имплантировали п/к в область левого бока.
Введение лекарственньїх препаратов
Все лекарственнье растворьї приготавливали непосредственно перед употреблением. Растворь вводили в/в в обьеме 10мг/кг веса тела. Схемь!ї лечения представлень! в каждой таблице.
Оценка противоопухолевой активности и токсичности
В зкспериментах с моделями лейкозов активность лекарственньїхх препаратов определяли путем сравнения медианьі! срока вьіживания (МСВ) в зкспериментальной группе с тем же показателем в кон- трольной группе, и результатьї, внираженнье как УПЖО», біли следующими:
МУВ в зкспериментальной группемсВ в зкспериментальной группе
Упжеб- ех в зкспериментальной групле, о) 100 г)
МСВ є контрольной группе
Количество вьіживших в течение длительного времени (ВДВ) относится к мьішам, которье вьіжили в течение периода времени более 60 дней со дня имплантации опухоли.
В зкспериментах с солидньіми опухолями активность оценивалась как ингибирование роста опухоли через неделю после последнего введения лекарственного препарата. Рост опухоли оценивали с помощью кронциркуля: фиксировали два диаметра и рассчитьівали вес опухоли по следующей формуле: агх 0/2 ( где й - меньшему диаметру, ОО - большему диаметру). Ингибирование роста опухоли (ИРООб) рассчитьівали согласно уравнению:
ИРОЄІ - средний вес опухоли в зкспериментальной группе х100 (2) средний вес опухоли в контрольной группе
В зкспериментах с солидньми опухолями человека излеченньми считались мьіши, не имевшиєе опухоли спустя 90 дней после ее имплантации.
Токсичность оценивалась на оснований макроскопических находок при вскрьітий и потери веса.
Таблица (3: Противоопухолевая оактивность 4-деметокси-3'-дезамино-3'Ї/1-азиридинил|)-4-0- метансульфонил даунорубицина (15) и З-дезамино-3' |1-азиридинил)4"-О-метансульфонил доксо- рубийина (2с) в отношений чувствительньх и резистентних мьіІшиньх лейкозов ть 1 Од" о, Од" о,
РЗВВ/ОХ л210/сроР мех | 77/38 | 7771766 | .7777171717171717181 77171722 1-- Опухолевье клетки инокулировали в/в на день 0. 2 - Оптимальная доза. Соединения суспендировали в Твине 80 в концентрации 1095 и иньецировали в/в через один день после трансплантации опухоли.
З- Увеличение продолжительности жизни. 4- 1/40 вьіживших в течение длительного времени.
Таблица 4: Противоопухолевая активность в отношений ксенотрансплантатов опухолей человека по сравнению с 4-деметокси-3-дезамино-3'11-азиридинил|-4-О-метансульфонил доксорубицином (10
Схема Доза/ общая Излеченнье АЗРО?5, в/в и | зе 1 2518 | 050108 | в алахз3 ШИ в/в ми | за | вве | в 6 |в атахз3 " 1-- Опухолевую взвесь инокулировали п/к. 2 - Ингибирование роста опухоли спустя одну неделю после последнего введения лекарственного препарата.
З-- Количество мьішей, умерших вследствие токсичности,/общее количество мьішей. 4- Мьіши, не имевшие опухоли на 90 день, через 90 дней после имплантации опухоли. 5- Задержка роста опухоли у зкспериментальньїх мьішей -- задержка роста опухоли у контрольньх мьішей.
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМАЯ КОМПОЗИЦИЯ
Для приготовления соединений для иньекций применяли следующую процедуру.
Соединение 15 (2мг) растворяли в їмл смеси кремофора и зта-нола 65 : 5 (по обьему) при встряхивании, затем добавляли физиологический раствор (4 мл) и раствор встряхивали в течение 2 ми- нут.
Claims (8)
1. Производньсе 3'-азиридино-антрациклина, которне представляют собой антрациклиновье гликозидьї формульі
. (9) он Ге) чо оно где Ві представляет собой водород или метоксигруппу; Аг представляєт водород, гидроксигруппу или представляєт ацилокси остаток формульі 3: -0-СОН5, где Но представляет пиридил; Аз и А оба представляют водород или один из Нз и Нл. представляет водород, а другой представляеєт гидроксигруппу, йод или группу формуль! -О502СНз; или их фармацевтически приемлемьсе соли.
2. боединение по п. 1, которое представляеєт собой: 3-деамино-3-(1-азиридинил)-4-О-метансульфонилдаунорубицин; 4 -деметокси-3'-деамино-3-(1-азиридинил)-4-О-метансульфонилдаунорубицин ; 3-деамино-3-(1-азиридинил)даунорубицин; 4 -деметокси-3'-деамино-3-(1-азиридинил)даунорубицин; 3 -деамино-3' - (1-азиридинил) -4 -О-ліеетансульфонил-14-никотин-атдоксорубицин. 3'-деамино-3'-(1-азиридинил)-14-никотинатдоксорубицин; 3'-деамино-3'-(1-азиридинил)-4-О-метансульфонилдоксорубицин; 4 -деметокси-3'--деамино-3'-(1-азиридинил)-42-О-метансульфонил- доксорубицин; 3-деамино-3-(1-азиридинил)доксорубицин; 4 -деметокси-3'--деамино-3'-(1-азиридинил)доксорубицин; 3-деамино-3-(1-азиридинил)-4-йододоксорубицин; 3-деамино-3'-(1-азиридинил)-4"-деоксидоксорубицин.
3. Соединение по п. 1, которое представляет собой 3'-деамино-3-(1-азиридинил)-4-О- метансульфонилдаунорубицин, 4-деметокси-3'і-деамино-3-(1-азиридинил)-4-О-метансульфонил-даунорубицин или 3'-деамино-3'- (1-азиридинил)-4-О-метансульфонил-14-никотинатдоксорубицин.
4. Антрациклиновьій гликозид формуль 2 или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, обладающие противоопухолевой активностью.
5. Способ получения антрациклинового гликозида формуль 2: (в) он о щоб пон чо Он о В (о) Де ,2 где Ві представляет собой водород или метоксигруппу; Аг представляєт водород, гидроксигруппу или представляет ацилокси остаток формуль! 3: -0-СОН5, где Но представляет пиридил; Аз и А оба представляют водород или один из Нз и Нл. представляет водород, а другой представляеєт гидроксигруппу, йод или группу формуль! -О502СНз; или его фармацевтически приемлемой соли, отличающийся тем, что включаєт обработку антрациклинового гликозида- общей формульі 6:
і) он (9) т, С "он 1 о) он (в) В, - -3 - Г, где Ві, В», Вз, Ва имеют значения, указаннье вьше, и Не - гидрокси или атом галогена, растворенного в безводном органическом растворителе, которьій представляет собой сухой метиленхлорид, метанол или их смесь в обьемном соотношений 1:1-1:3, при перемешиваниий при температуре 0-30"С от 15 до 2 часов силикагелем, и при желанийи, превращение полученного таким образом антрациклинового гликозида формуль 2 в его фармацевтически приемлемую соль.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что размерьі! частиц силикагеля находятся в интервале от 230 до 400 мешей.
7. Способ получения антрациклинового гликозида формуль 2: в) он ів) АЖА АЖ м й ах и 7 Щ | тон хх ря І « Ге) он Ге) в о 2 г» где Ві представляет собой водород или метоксигруппу; Аг представляєт водород, гидроксигруппу или представляет ацилокси остаток формульі 3: -0-СОН5, где Но представляет пиридил; Аз и Ка оба представляют водорода или один из Нз и Ва представляєт водород, а другой представляет гидроксигруппу, иод или группу формульі! -0О50»2СНз; или его фармацевтически приемлемой соли, отличающийся тем, что включает взаймодействие производного формуль! 5: в) он о. Вг та що щі о оно М в, где Кі, Аз и Ка имеют значения, указанньсе вьіше, с производньім соли формульі 3: х Осо», 3 где Н5 имеет значения, указанньсе вьіше.
8. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью, содержащая фармацевтически приемлемьй разбавитель или носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного агента она содержит антрациклиновьй гликозид формульі 2: о он Ге) що тан я о он о , в о 2 "у г»
где Ві представляет собой водород или метоксигруппу; Аг представляет водород, гидроксигруппу или представляєт ацилркси остаток формульі 3: -0-СОВ5, где Н5 представляет пиридил; Аз и Ах оба представляют водорода или один из Нз и НВ. представляєет водород, а другой представляеєт гидроксигруппу йод или группу формульі -0О502СНз; или его фармацевтически приемлемую соль.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939325417A GB9325417D0 (en) | 1993-12-13 | 1993-12-13 | 3'- aziridino-anthracycline derivatives |
| PCT/EP1994/003840 WO1995016695A2 (en) | 1993-12-13 | 1994-11-21 | 3'-aziridino-anthracycline derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA43839C2 true UA43839C2 (uk) | 2002-01-15 |
Family
ID=10746494
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA95083705A UA43839C2 (uk) | 1993-12-13 | 1994-11-21 | 3-азиридино-антрациклінові похідні, спосіб отримання та фармацевтична композиція |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5532218A (uk) |
| EP (1) | EP0683788B1 (uk) |
| JP (1) | JPH08506835A (uk) |
| KR (1) | KR100352734B1 (uk) |
| CN (1) | CN1039123C (uk) |
| AT (1) | ATE157369T1 (uk) |
| AU (1) | AU676625B2 (uk) |
| CA (1) | CA2154890A1 (uk) |
| DE (1) | DE69405214T2 (uk) |
| DK (1) | DK0683788T3 (uk) |
| ES (1) | ES2107294T3 (uk) |
| FI (1) | FI108036B (uk) |
| GB (1) | GB9325417D0 (uk) |
| GR (1) | GR3025266T3 (uk) |
| HK (1) | HK1011692A1 (uk) |
| HU (1) | HU217630B (uk) |
| IL (1) | IL111725A (uk) |
| MY (1) | MY117086A (uk) |
| NO (1) | NO304951B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ276401A (uk) |
| PL (1) | PL178806B1 (uk) |
| RU (1) | RU2149163C1 (uk) |
| TW (1) | TW336235B (uk) |
| UA (1) | UA43839C2 (uk) |
| WO (1) | WO1995016695A2 (uk) |
| ZA (1) | ZA949701B (uk) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5948896A (en) * | 1997-08-13 | 1999-09-07 | Gem Pharmaceuticals | Processes for preparing 13-deoxy anthracycline derivatives |
| US5942605A (en) * | 1998-03-03 | 1999-08-24 | Gem Pharmaceuticals, Inc. | 5-imino-13-deoxy anthracycline derivatives, their uses, and processes for preparing them |
| GB9806324D0 (en) * | 1998-03-24 | 1998-05-20 | Pharmacia & Upjohn Spa | Antitumour synergetic composition |
| GB9808027D0 (en) * | 1998-04-15 | 1998-06-17 | Pharmacia & Upjohn Spa | 13-dihydro-3' aziridino anthracyclines |
| GB9904387D0 (en) * | 1999-02-25 | 1999-04-21 | Pharmacia & Upjohn Spa | Antitumour synergistic composition |
| GB9904386D0 (en) * | 1999-02-25 | 1999-04-21 | Pharmacia & Upjohn Spa | Antitumour synergistic composition |
| GB0006601D0 (en) * | 2000-03-17 | 2000-05-10 | Pharmacia & Upjohn Spa | Crystalline alkycycline derivative |
| GB0117403D0 (en) * | 2001-07-17 | 2001-09-05 | Pharmacia & Upjohn Spa | Solvent-free crystalline anthracycline derivatives |
| CN101237771B (zh) * | 2005-05-12 | 2013-03-20 | 俄亥俄州立大学研究基金会 | 多重耐药抗癌药蒽环类 |
| US9115165B2 (en) * | 2008-04-11 | 2015-08-25 | Tianjin Hemay Bio-Tech Co., Ltd. | Tetracyclic anthraquinone antibiotic derivatives with high activity, process for preparing the same and use thereof |
| CN101912600B (zh) * | 2010-01-11 | 2014-01-29 | 杨国汉 | 改善胰岛素在溶液中稳定性的方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54141759A (en) * | 1978-04-24 | 1979-11-05 | Microbial Chem Res Found | Novel anthracycline derivative |
| GB8614323D0 (en) * | 1986-06-12 | 1986-07-16 | Erba Farmitalia | Anthracyclines |
| US5413992A (en) * | 1992-07-31 | 1995-05-09 | The Scripps Research Institute | Daunomycin derivative with reduced cytotoxicity toward normal cells |
-
1993
- 1993-12-13 GB GB939325417A patent/GB9325417D0/en active Pending
-
1994
- 1994-11-21 DE DE69405214T patent/DE69405214T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-21 AU AU10660/95A patent/AU676625B2/en not_active Ceased
- 1994-11-21 US US08/345,450 patent/US5532218A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-21 PL PL94310177A patent/PL178806B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-11-21 WO PCT/EP1994/003840 patent/WO1995016695A2/en active IP Right Grant
- 1994-11-21 ES ES95901401T patent/ES2107294T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-21 DK DK95901401.0T patent/DK0683788T3/da active
- 1994-11-21 JP JP7516486A patent/JPH08506835A/ja not_active Ceased
- 1994-11-21 UA UA95083705A patent/UA43839C2/uk unknown
- 1994-11-21 CN CN94191153A patent/CN1039123C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-21 EP EP95901401A patent/EP0683788B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-21 KR KR1019950703348A patent/KR100352734B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-11-21 HU HU9502662A patent/HU217630B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-11-21 RU RU95120191A patent/RU2149163C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-11-21 NZ NZ276401A patent/NZ276401A/en unknown
- 1994-11-21 CA CA002154890A patent/CA2154890A1/en not_active Abandoned
- 1994-11-21 AT AT95901401T patent/ATE157369T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-11-22 IL IL11172594A patent/IL111725A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-11-23 MY MYPI94003127A patent/MY117086A/en unknown
- 1994-11-30 TW TW083111129A patent/TW336235B/zh active
- 1994-12-06 ZA ZA949701A patent/ZA949701B/xx unknown
-
1995
- 1995-08-09 FI FI953784A patent/FI108036B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-08-11 NO NO953163A patent/NO304951B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-11-05 GR GR970402904T patent/GR3025266T3/el unknown
-
1998
- 1998-12-03 HK HK98112738A patent/HK1011692A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3783577T2 (de) | Rebeccamycin-analoge verbindungen. | |
| CN109563119A (zh) | 半乳糖凝集素的α-D-半乳糖苷抑制剂 | |
| UA43839C2 (uk) | 3-азиридино-антрациклінові похідні, спосіб отримання та фармацевтична композиція | |
| GB2172594A (en) | New morpholino derivatives of daunorubicin and doxorubicin | |
| FI63946C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5'deoxi-5-fluorcytidin och 5'-deoxi-5-fluoruridin | |
| PT89662B (pt) | Processo para a preparacao de novos glicosidos antraciclinicos e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| GB2025401A (en) | 5-fluoro ( uridine or 2 deoxy uridine derivatives | |
| EP0009882B1 (en) | 2'-deoxy-5-fluorouridine derivatives, a process for producing the same and antitumor agents comprising the same | |
| EP0889898A1 (en) | Morpholinyl anthracycline derivatives | |
| FI78109B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antracyklinglykosider. | |
| KR910007977B1 (ko) | 항종양 전구약물 | |
| US4522815A (en) | Anthracycline glycosides | |
| JPH0393791A (ja) | ケトホスフアミド配糖体類、それらの製造方法および薬活性化合物類としてのそれらの使用 | |
| KR900006214B1 (ko) | 안트라사이클린 글리코시드의 제조방법 | |
| KR100398289B1 (ko) | 신규 안트라사이클린 유도체 및 그 제조방법 | |
| El Khadem et al. | Carminomycin analogue | |
| JPS5829960B2 (ja) | 新規アントラサイクリン誘導体及びその製造法 | |
| JPS6260397B2 (uk) | ||
| DK150606B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3',4'-diepi-4'-o-methyldaunorubicin eller 3',4'-diepi-4'-o-methyldoxorubicin, samt et beskyttet halogensukker til anvendelse ved fremgangsmaaden | |
| JPH0768215B2 (ja) | 糖ラクタム誘導体 | |
| CS227686B2 (cs) | Způsob výroby protinádorově účinné antracyklinové glykosidové sloučeniny | |
| EP0394983A2 (de) | Zytostatisch wirksame rhodomycinderivate | |
| JPS6317076B2 (uk) | ||
| JPH0219316A (ja) | 白血病治療用薬学的組成物 |