KR900006214B1 - 안트라사이클린 글리코시드의 제조방법 - Google Patents

안트라사이클린 글리코시드의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR900006214B1
KR900006214B1 KR1019830000279A KR830000279A KR900006214B1 KR 900006214 B1 KR900006214 B1 KR 900006214B1 KR 1019830000279 A KR1019830000279 A KR 1019830000279A KR 830000279 A KR830000279 A KR 830000279A KR 900006214 B1 KR900006214 B1 KR 900006214B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
demethoxy
prepared
doxorubicin
dimethyl
Prior art date
Application number
KR1019830000279A
Other languages
English (en)
Other versions
KR840003262A (ko
Inventor
펜코 세르지오
프란치 쥴리아노
아르카모네 페데리코
마리아 카사자 안나
Original Assignee
파르미탈리아 카를로 에르바 에스. 피. 에이
죠르지오 오를란도
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 파르미탈리아 카를로 에르바 에스. 피. 에이, 죠르지오 오를란도 filed Critical 파르미탈리아 카를로 에르바 에스. 피. 에이
Publication of KR840003262A publication Critical patent/KR840003262A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR900006214B1 publication Critical patent/KR900006214B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

내용 없음.

Description

안트라사이클린 글리코시드의 제조방법
본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)의 안트라사이클린 글리코시드, 약학적으로 허용되는 이의 산부가염 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서, X는 수소 또는 하이드록시이고, R1은 수소 또는 메틸이며, R2및 R3중의 하나는 메톡시이고, 다른 하나는 수소이다.
이 화합물들은 다음과 같이 명명한다 : 4-데메톡시-4'-O-메틸-다우노루비신(Ⅰa: R1 =R2=X=H, R2=OCH3), 4-데메톡시-4'-에피-4'-O-메틸-다우노루비신(Ⅰb: R1 =R2=X=H, R3= OCH3),4-데메톡시-2,3-디메틸-4'-O-메틸-다우노루비신(Ⅰc :R1=CH3,R2=OCH3,R3= X=H), 4-데메톡시-2,3-디메틸-4'-에피-4'-O-메틸-다우노루비신(Ⅰd :R1=CH3,R2=X=H, R3=OCH3),4-데메톡시-4'-O-메틸-독소루비신(Ⅰe : R1=R3=H, R2=OCH3X=OH), 4-데메톡시-4'-에피-O-메틸-독소루비신(Ⅰf : R1=R2=H, R3=OCH3,X=OH), 4-데메톡시-2,3-디메틸-4'-O-메틸-독소루비신(Ⅰg : R1=CH3,R2=OCH3,R3=H, X=OH), 및 4-데메톡시-2,3-디메틸-4'-에피-4'-O-메틸-독소루비신(Ⅰh : R1=CH3,R2=H, R3=OCH3,X=OH).
본 발명에 따르는 방법은 4-데메톡시-다우노마이시논 또는 2,3-디메틸-4-데메톡시-다우노마이시논(미합중국 특허 제4,046,878호)을 2,3,6-트리데옥시-3-트리플루오로아세트아미도-4-O-메틸-L-릭소-헥소피라노실 클로라이드 또는 2,3,6-트리데옥시-3-트리플루오로아세트아미도-4-O-메틸-L-아라비노-헥소피라노실 클로라이드(미합중국 특허 제4,183,919호)와 축합시킴으로써 다음 일반식(Ⅱa) 내지 (Ⅱd)의 보호된 A-글리코시드중의 하나를 생성시키고, 온화하게 알칼리 가수분해함으로써 N-트리플루오로아세킬 보호그룹을 제거하여 상응하는 다우노루비신 유도체(Ⅰa) 내지 (Ⅰb)를 생성시킨 다음, 다우노루비신 유도체를 브롬화하고, 생성된 14-브로모 유도체를 수성 포름산나트륨으로 처리함으로써 상응하는 독소루비신 유도체(Ⅰe) 내지 (Ⅰh)로 임의로 전화시킴을 특징으로 한다.
Figure kpo00002
다우노루비신 유도체(Ⅰa) 내지 (Ⅰd)를 상응하는 독소루비신 유도체(Ⅰe) 내지 (Ⅰh)로 전환시키는 방법은 미합중국 특허 제3,803,124호에 기술된 방법을 따른다.
본 발명은 또한 일반식(Ⅰ)의 안트라사이클린 글리코시드 또는 약학적으로 허용되는 이의 염을 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와의 혼합물 형태로 함유하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 다음 실시예 및 생물학적 데이터로 설명한다.
4-데메톡시-4'-O-메틸-다우노루비신(Ⅰa)
1-클로로-4-O-메틸-N-트리플루오로아세틸-다우노사민 1.4g을 함유하는 무수 디클로라이드400ml중 4-데메톡시-다우노마이시논 3.68g의 용액을 분자체(30g, 4a 머클) 및 트리플루오로메탄설포네이트 1.3g의 존재하에 격력하게 교반한다. 실온에서 10분 후, 반응 혼합물을 심콜리딘 0.55ml로 중화시킨다. 40분 후, 현탁액을 여과하고, 유기층을 0.01N 염산 수용액, 물, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척한 다음, 최종적으로 물로 세척하여 중성으로 한다. 진공하에 용매를 증발시켜 수득한 잔류물을 아세톤 150ml에 용해시키고, 0.2N 수성 수산화나트륨 600ml로 처리한 다음, 물 450ml로 희석한다. 0℃에서 5시간 후, 용액의 pH를 8.5로 조절하고, 클로로포름 추출물이 더 이상 착색되진 않을 때까지 클로로포름으로 추출한다. 유기 추출물을 합하고, 0.1N 메탄올성 염화수소를 사용하여 pH 5로 산성화한다. 진공하에 소용량(150ml)으로 증발시켜 순수한 4-데메톡시-4'-O-메틸-다우노루비신(0.6g)을 결정화한다. 인산염완충액 M/15를 사용하여 ph를 사용하여 pH 7로 완충된 실리카겔 컬럼상에서 용매 시스템 클로로포름:메탄올:물(10:2:0.2 용량비)을 사용하여 모액을 정제한다. 순수한 화합물을 함유하는 용출물을 물로 희석하고, 유기층을 분리한 다음, 물로 세척하고, 이어서 소용량으로 증발시킨 다음, 0.1N 메탄올성 염화수소를 사용하여 pH 5로 산성화한다. 융점(분해)이 189 내지 190℃인 4-데메톡시-4'-메틸-다우노루비신 염산염을 0.4g 더 수득한다.
용매 시스템 클로로포름:메탄올:물(10:2:0.2 용량비)을 사용하여 키젤겔(kieselgel) 평판(머크 F 254) 상에서 TLC 한다.
HPLC:실험적 분석:컬럼 마이크로본다팩 C18; 이동상 :10% 오르토인산을 사용한 pH 2에서 물:아세토니트릴(69:31 용량비) ; 유속 1.5ml/분 ; 잔류시간 22분.
FD-MS:m/z 511(M+)
[실시예 2]
4-데메톡시-4'-O-메틸-독소루비신(Ⅰe)
메탄올(8ml) 및 디옥산(20ml)의 혼합물중의, 실시예 1에서 기술한 바와 같이 제조한 4-데메톡시-4'-O-메틸-다우노루비신 0.5gDML 용액을 브롬으로 처리하여 14-브로모 유도체를 형성한다. 4-데메톡시-4'-O-메틸-독소루비신 0.310g을 수득하고, 융점(분해)이 164 내지 165℃인 이의 염산염으로서 유리한다.
용매 시스템 클로로포름:메탄올:물(10:2:0.2 용량비)을 사용하여 키젤겔 평판(머크 F 254)상에서 TLC 한다 ; Rf:0.18.
HPLC:시험적 조건:컬럼 마이크로본다팩 C18 ; 이동상:10% 오르토인산을 사용한 pH 2에서 물:아세토니트릴(69:31 용량비) ;유속 1.5ml; 잔류시간 10분.
[실시예 3]
4-데메톡시-2,3-디메틸-4'-O-메틸-다우노루비신(Ⅰc)
실시예 1에서 기술한 조건하에서 4-데메톡시-2,3-디메틸-다우노마이시논과 1-클로로-4-O-메틸-N-트리플루오로아세틸-다우노사민을 커플링 반응시켜 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 4)]
4-데메톡시-2,3-디메틸-4'-O-메틸-독소루비신(Ⅰg)
실시예 2에서 기술한 방법을 이용하여 화합물(Ⅰc)를 표제 화합물로 전환시킨다.
[실시예 5]
4-데메톡시-4'-에피-O-메틸-다우노루비신(Ⅰb) 및 4-데메톡시-2,3-디메틸-4'-에피-4'-O-메틸-다우노루비신(Ⅰd)
실시예 1에서 기술한 바와 같이. 4-데메톡시-다우노마이시논과 4-데메톡시-2,3-디메틸다우노마이시논을 2,3,6-트리데옥시-3-트리플루오로아세트아미도-4-O-메틸-L-아라비노-헥소피라노실 클로라이드와 커플링 반응시키고, N-보호그룹을 가수분해한 다음, 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 6]
4-데메톡시-4'-에피-4'-O-메틸-독소루비신(Ⅰf) 및 4-메톡시-2,3-디메틸-4'-에피-4'-O-메틸-독소루비신(Ⅰh)
화합물(Ⅰb) 및 (Ⅰd)를 실시예 2에서 기술한 조건하에서 이의 14-브르모 유도체를 경유하여 화합물(Ⅰf) 및 (Ⅰh)로 각각 전환시킨다.
(Ⅰa) 및 (Ⅰe)의 생물학적 활성
화합물(Ⅰa) 및 (Ⅰe)는 실험 동물중에서 이의 세포독성, 항종향 활성 및 심장독성을 확인하기 위하여, 몇가지 실험 시스템중에서 모화합물인 다우노루비신(DNR)과 독소루비신에 대하여 각각 시험한다.
표1에 기재된 데이터는 (Ⅰa)가 DNR 보다 약 5배의 세포독성이 있으며 (Ⅰe)는 DX 보다 약 9배의 세포독성이 있음을 나타낸다.
생체내에서의 1차 스크리닝(Screening)은 P388복수성 백혈병을 앓고 있는 CDF-1 생쥐에서 수행한다(106세포/생쥐). 결과는 표2에 기재되어 있다. (Ⅰa) 및 (Ⅰe)가 둘다 모화합물보다 더 독성이 있으며 더 효력이 있는 것으로 밝혀졌다. 최대 허용량(M×TD)에서 비교한 결과(Ⅰa)가 DNR 만큼 유효하며(생쥐의 수명을 유사하게 연장함), (Ⅰe)는 DX와 같은 정도로 훌륭한 항종양 활성을 가진다.
몇가지 시험은 정맥내 주사된 그로스(Gross) 백혈병을 앓고 있는 C3H 생쥐에서 수행한다(2×106세포/생쥐). (Ⅰa)에 대한 데이타는 표3에 기재되어 있다. 종양접종 후, 제1일에 정맥내 투여하면, (Ⅰa)는 DNR 보다 현저하게 독성이 더 있으며 효력이 더 크다. 1.25 내지 1.3mg/kg의 M×TD에서, (Ⅰa)는 10mg/kg의 M×TD에서의 DX보다 더 유효하다. 다량(≥50mg/kg)을 투여하지 않는다면, DNR은 경구투여하는 경우, 활성이 없다는 것은 잘 알려져 있다. 표3에 기재된 데이터는 Ⅰa를 경구투여하는 경우에도 또한 그로스 백혈병에 대해 훌륭한 항종양 활성을 가지는 것을 나타낸다. 단지 제1일에만 경구투여하면, Ⅰa는 1.25 내지 1.3mg/kg의 용량에서 활성이 있으며, 이는 또한 정맥내 처리하는 경우에도 최적용량이다. 이러한 결과는 위장관을 통한 (Ⅰa)의 흡수가 매우 효과적이라는 것을 암시한다. 제1,2 및 3일에 경구투여하면, (Ⅰa)는 단지 제1일에만 투여할때보다 활성이 더 있다; 0.66mg/kg/일의 최적용량에서 (Ⅰa)는, 1.9mg/kg/일의 최적용량이 4-데메톡시-다우노루비신보다 더 적은 사실은 또한 이 화합물과 비교할 때 위장관을 통하여 보다 더 효과적으로 흡수되는 것을 암시한다.
그로스 백혈병에 대하여 DX와 비교한 (Ⅰe)의 항종향 활성에 관한 데이터는 표4에 기재되어 있다. 화합물은 종양세포 접종 후 제1일에 투여한다; DX는 정맥내 투여하고, (Ⅰe)는 정맥내 및 경구투여한다. 정맥내 투여하는 경우, 1mg/kg의 M×TD에서 (Ⅰe)는 DX 처리 후에 관찰된 것과 유사한 훌륭한 항종양활성을 나타낸다. 게다가 (Ⅰe)는 1.3mg/kg의 용량부터 경구투여할 때 또한 활성이 있다.
(Ⅰe)는 복강내(복수형) 또는 정맥내로 CDF-1 생쥐에 접종된 L 1210 백혈병에 대하여 실험한다(105세포/생쥐). 종양세포 접종 후 제1일에 복강내 또는 정맥내로 각각 처리한다. 표5에 기재된 데이터는, 복강내-복강내 실험에서 0.83mg/kg의 M×TD에서의 DX 만큼 활성이 있다는 것을 나타낸다. 정맥내-정맥내 실험에서, 1 및 1.3mg/kg의 허용량에서의 (Ⅰe)는 DX보다 우수한 항종양 활성을 나타낸다.
충실성 종양에 대한 항종양 활성을 평가하기 위하여, (Ⅰe)는 C3H 암컷의 유암에 대해 DX와 비교하여 시험한다. 제3세대 종양이식을 사용한다. 처리는 종양이식 15일 후에 시작하는데, 1주에 1회씩 4주 동안 정맥내 투여한다. 매주 캘리퍼(caliper)를 사용하여 종양을 측정한다. 일반적인 독성 및 심장독성을 평가하기 위하여 종양을 갖지 않은 생쥐를 병행하여 처리하는데, 5마리를 두 화합물의 최고용량으로 처리하고, 마지막 처리 5주 후에 죽인 후, 조사한다. 이 실험의 결과는 표6에 보고된다. DX는 매우 효과적이며, 시험된 용량(6 및 7.5mg/kg)에서 비처리된 대조군과 비교하여 종양 증식을 93 내지 94%로 억제한다. 7.5mg/kg의 DX로 처리한 종양을 갖지 않은 생쥐에서 독성으로 인한 사망이 관찰되었으며(2/3), 시험된 모든 생쥐는 조직학적으로 감지할 수 있는 심장 병변을 나타낸다. (Ⅰe)는 0.4mg/kg의 용량에서 약간 활성이 있으며, 0.6 및 0.75mg/kg의 용량에서 종양 증식을 현저하게 억제한다. 0.75mg/kg의 용량에서 종양 증식을 현저하게 억제한다. 0.75mg/kg의 (Ⅰe)로 처리한 종양을 갖지 않은 생쥐에서는 어떤 심방 병변도 관찰되지 않았으며, 5마리의 생쥐중 단지 2마리만 감지할 수 있는 심실 병변을 나타냈는데, 이는 DX 처리 후 관찰된 것보다 덜 심각하다.
여기에 제시된 데이터는 (Ⅰa) 및 (Ⅰe)가 매우 유리한 생물학적 성질을 가진 신규의 안트라사이클린 동족체임을 나타낸다. DNR과 비교하여, (Ⅰa)는 복강내 투여할 때 약 3배 이상 효력이 있으며, 정맥내 투여할 때 약 8배 이상의 효력이 있다. M×TD에서의 비교는 (Ⅰe)가 복수성 P388및 전신성 그로스 백혈병에 대해 DNR과 동등한 항종양 활성을 가진다. 게다가, (Ⅰa)는 경구투여할때, 특히 3일 연속 처리할때, 4-데메톡시-다우노루비신보다 저용량에서 또한 활성이 있다.
(Ⅰe)는 생체내에서 DX보다 약 10배 이상 효력이 있다. M×TD에서는 비교는 (Ⅰe)가 복수성 P388 및 L1210백혈병, 전신성그로스 백혈병 및 충실성 유암에 대해 DX와 동등한 활성을 가지며, (정맥주사된) 전신성 L 1210 백혈병에 대해 DX 보다 더 효과적임을 나타낸다. 게다가 (Ⅰe)는 경구투여할때에도 또한 그로스 백혈병에 대해 활성이 있으며, 만성적으로 정맥내 처리한 C3H 생쥐에 대한 예비 심장독성 시험에서는 단지 최소의 심장 병변을 일으킨다. 화합물(Ⅰa)는 독소루비신에 저항성이 있는 P388 백혈병 세포(P388/DX)에 대해 실험관내 또는 생체내로 연구되어 왔다. DX를 복강내 처리한 생쥐중에 연속 전이하여 (닥터 Schabel에 의해 인정된) 독소루비신(DX)에 대해 저항성이 있는 P388 백혈병 세포를 유지한다. 실험목적을 위하여, BDF-1 생쥐에 104백혈병 세포를 복강내 주사하고, 종양접종 후 제1일에 복강내 처리한다. 표7에 기재된 결과는, 다우노루비신(DNR)은 이 종양에 대해 활성이 없는 반면, 화합물(Ⅰa)는 0.8mg/kg의 최적 용량에서 처리된 생쥐의 수명을 증가시키는 것을 나타낸다. P388 및 P388/DX 백혈병 세포를 생쥐 복수액으로부터 회수하여 생체내에서 현탁액 형태로 증식하도록 한다. 세포독성 시험은 세포를 다양한 약물 농도에 48시간 동안 노출시켜 수행한다; 노출 기간 말기에 쿨터 세포 계수기(Coulter Cell Counter)로 세포를 계수하고, ID50(비처리한 대조군과 비교하여 세포수가 50% 감소되는 용량)을 계산한다. 표8에 기재된 결과는, (Ⅰa)가 P388 백혈병 세포에 대해 DNR보다 약 2배 세포독성이 있으며 P388/DX 백혈병 세포에 대해서도 또한 매우 활성이 있는 반면, DNR은 감응성 부위보다 저항성이 있는 부위에 대해 163 내지 152배 활성이 적다는 것을 나타낸다.
화합물(Ⅰe)는 C3H 생쥐의 유암에 대해서 더 조사한다. 측정가능한 종양을 갖고 있는 생쥐(제3세대 이식)를 (Ⅰe) 또는 DX로 1주에 1회씩 4주간 정맥내 처리한다. 독성을 평가하기 위하여, 정상 생쥐를 병행하여 처리한다. 표9에 기재된 결과는, (Ⅰe)가 DX보다 약 10배 이상 효력이 있으며, 무독량으로 이 실험 시스템에서 현저한 항종양 활성을 갖는 반면, DX는 독성이 있다는 것을 확실하게 한다.
유암에 대한 훌륭한 항종양 활성 때문에, 화합물(Ⅰe)는 2개의 충실성 종양, 즉 BALB/C 생쥐 및 BDF-1 생쥐에 각각 피하내 이식된 콜론 26 및 콜론 38선종에 대해 시험했다. 종양접종 후 제1일(초기)에 또는 종양이 이미 촉진(促進)되었을때(진행되었을 때) 처리를 시작하는데, 1주 1회씩 6일 마다 1회씩 3에 또는 4회 처리한다. 종양 증식은 캘리퍼 측정으로 평가한다. 독성 평가를 위하여, 종양을 갖지 않은 생쥐를 병행하여 처리하고, 90일 동안 관찰한다. 3가지 실험 결과가 표10에 기재되어 있다. 초기 콜론 26에 대하여, 0.9mg/kg/일의 최대 허용량에서의 (Ⅰe)는 7.5mg/kg/일의 최대 허용량에서의 DX보다 활성이 더 있다. 진행된 콜론 26에 대하여, 0.7mg/kg/일의 최대 시험량에서 (Ⅰe)는 독성이 없었으며, 6mg/kg일의 최대 허용량에서의 DX 보다 더 높은 종양 정식 억제를 나타냈다. 진행된 콜론 38에 대하여, 0.9mg/kg/일의 최대 시험량에서의 (Ⅰe)는 종양 증식 억제에 있어서 9mg/kg/일의 DX 만큼 활성이 있었으나, 생존시간을 더욱 증가시켰다.
결론적으로, 본 명세서에 기재된 모든 데이터는 화합물(Ⅰa) 및 (Ⅰe)가 고도의 효력, 경구투여에 의한 활성, 안트라사이클린-저항성 종양에 대한 활성이 있고 (Ⅰa), 충실성 종양에 대해 DX 보다 우수한 활성이 있으며, 심장독성이 없는 (Ⅰe) 극히 유리한 신규한 안트라사이클린이라는 것을 확실하게 한다.
[표 1]
시험관내에서 헬라(Hela)세포에 대한 콜로니 억제 시험(24시간 동안 처리)
Figure kpo00003
a 콜로니의 수 ; 비처리된 대조군에 대한 %
[표 2]
P388 백혈병에 대한 항종양 활성; 제1일에 복강내 처리
Figure kpo00004
Figure kpo00005
a 중간 생존 시간 ; 비처리된 대조군에 대한 %.
b 장기간 생존 생쥐(>60일)
c 사망한 쥐에 대한 검시적 소견을 기초로한 평가.
d 두 실험의 데이터.
e 실험 시스템에서 DX의 최대 허용량
[표 3]
그로스 백혈병에 대한 (Ⅰa)의 활성
Figure kpo00006
a 종양접종후 처리일.
b, c 표 2 참조.
[표 4]
그로스 백혈병에 대한 (Ⅰe)의 활성
Figure kpo00007
Figure kpo00008
a 종양접종 후 제 1 일.
b,c 표 2 참조.
[표 5]
L 1210 백혈병에 대한 (Ⅰe)의 활성
Figure kpo00009
a,b,c 표 2 참조.
[표 6]
DX와 비교한 (Ⅰe)의 C3H 유암에 대한 활성, 독성 및 심장독성
Figure kpo00010
a (제43일의 종양무게/처리 초기의 종양무게)×100.
b 100-[(처리된 생쥐의 종양증식/대조군의 종양증식)×100].
c 중간 생존 시간(일).
d 90일 동안 관찰.
e A=심방 ; V=심실 ; n.=병변을 나타내는 심장의 수/전체 ; G : 병변 등급.
[표 7]
독소루비신-저항성 P388 백혈병에 대한 생체내 효과
Figure kpo00011
Figure kpo00012
a 중간 생존 시간 ; 비처리된 대조군에 대한 %
b 장기간 생존 생쥐(>60일).
c 사망한 쥐에 대한 검시적 소견을 기초로한 평가.
[표 8]
감응성; 및 독소루비신- 저항성 P388 백혈병에 대한 생체내 효과
Figure kpo00013
a 두 실험의 데이터.
b 비처리된 대조군과 비교하여 세포수가 50% 감소되는 용량.
c DX에 감응성인 P388 백혈병 세포.
d DX에 저항성인 P388 백혈병 세포.
e P388/DX에 대한 ID50및 P388에 대한 ID50의 비.
[표 9]
C3H 생쥐의 유암에 대한 (Ⅰe)의 활성
Figure kpo00014
a 마지막 처리 1주 후에 캘리퍼 측정으로 평가
b (처리된 생쥐의 종양무게/대조군의 종양무게)×100
c 중간 생존 시간(일)
d 처리된 생쥐의 MST/대조군의 MST(×100)
e 생쥐는 90동안 관찰하였다.
[표 10]
생쥐에서 2개의 이식된 콜론 선종에 대한 (Ⅰe) 및 DX의 효과
Figure kpo00015
Figure kpo00016
a 종양 진행에 있어서 처리 시작 시간.
b 정맥내 투여일.
c 비처리된 대조군과 비교할때 종양증식의 억제%
d (처리된 생쥐의 중간 생존시간/대조군의 중간 생존시간)×100.
e 병행하여 처리되고 90일 동안 관찰된 종양을 가지지 않은 생쥐에 대한 평가.

Claims (9)

  1. 무수 메틸렌 디클로라이드에 용해된 4-데메톡시-다우노마이시논 또는 2,3-디메틸-4-데메톡시-다우노마이시논을 은 트리플루오로메탄설포네이트 및 분자체의 존재하에 2,3,6-트리데옥시-3-트리플루오로아세트아미도-4-O-메틸-L-릭스-헥소피라노실 클로라이드 또는 2,3,6-트리데옥시-3-트리플루오로아세트아미도-4-O-메틸-L-아라비노-헥소피라노실 클로라이드와 반응시켜 상응하는 N-트리플루오로아세틸 보호된 α-글리코시드를 수득하고, 0.2N 수성 수산화나트륨으로 온화하게 알칼리 가수분해함으로써 N-트리플루오로아세틸 보호그룹을 제거하여 X가 수소인 상응하는 다우노루비신 유도체(Ⅰ)을 수득하고, 임의로, 생성된 화합물을 브롬화하고 형성된 14-브로모-중간물질을 수성 포름산나트륨으로 처리하여 X가 하이드록시인 상응하는 독소루비신 유도체(Ⅰ)로 전환시킴을 특징으로 하여 다음 일반식(Ⅰ)의 안트라사이클린 글리코시드화합물 및 약학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00017
    상기 식에서, X는 수소 또는 하이드록시이고, R1은 수소 또는 메틸이며, R2및 R3중의 하나는 메톡시이고, R2및 R3중의 다른 하나는 수소이다.
  2. 제1항에 있어서, 4-데메톡시-4'-O-메틸-다우노루비신을 제조하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 4-데메톡시-4'-O-메틸-독소루비신을 제조하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 4-데메톡시-4'-에피-4'-O-메틸-다우노루비신을 제조하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 4-데메톡시-4'-에피-4'-O-메틸-독소루비신을 제조하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 4-데메톡시-2,3-디메틸-4'-O-메틸-다우노루비신을 제조하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 4-데메톡시-2,3-디메틸-4'-O-메틸-독소루비신을 제조하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 4-데메톡시-2,3-디메틸-4'-에피-4'-O-메틸-다우노로비신을 제조하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 4-데메톡시-2,3-디메틸-4'-에피-4'-O-메틸-독소루비신을 제조하는 방법.
KR1019830000279A 1982-01-26 1983-01-25 안트라사이클린 글리코시드의 제조방법 KR900006214B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US82.02.8 1982-01-26
GB82-02080 1982-01-26
GB8202080 1982-01-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR840003262A KR840003262A (ko) 1984-08-20
KR900006214B1 true KR900006214B1 (ko) 1990-08-25

Family

ID=10527864

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019830000279A KR900006214B1 (ko) 1982-01-26 1983-01-25 안트라사이클린 글리코시드의 제조방법

Country Status (28)

Country Link
JP (1) JPS58128396A (ko)
KR (1) KR900006214B1 (ko)
AT (1) AT378776B (ko)
AU (1) AU551700B2 (ko)
BE (1) BE895687A (ko)
CA (1) CA1197237A (ko)
CH (1) CH657622A5 (ko)
CS (1) CS235979B2 (ko)
DE (1) DE3301489A1 (ko)
DK (1) DK157322C (ko)
ES (1) ES8403140A1 (ko)
FI (1) FI74977C (ko)
FR (1) FR2520365B1 (ko)
GB (1) GB2116169B (ko)
GR (1) GR77890B (ko)
HU (1) HU192784B (ko)
IE (1) IE53750B1 (ko)
IL (1) IL67709A (ko)
IT (1) IT1210482B (ko)
NL (1) NL8300150A (ko)
NO (1) NO153456C (ko)
NZ (1) NZ203047A (ko)
PH (1) PH19130A (ko)
PT (1) PT76113A (ko)
SE (1) SE461591B (ko)
SU (1) SU1187724A3 (ko)
YU (1) YU43536B (ko)
ZA (1) ZA83450B (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2182926B (en) * 1985-11-19 1989-10-04 Erba Farmitalia Nitro anthracyclines, process for their preparation and use thereof
GB8708927D0 (en) * 1987-04-14 1987-05-20 Erba Farmitalia Chiral synthesis of anthracyclines

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1509875A (en) * 1976-06-14 1978-05-04 Farmaceutici Italia Optically active anthracyclinones and anthracycline glycosides
GB1573037A (en) * 1977-05-05 1980-08-13 Farmaceutici Italia Anthracyclines
ATE4387T1 (de) * 1979-07-04 1983-08-15 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Anthracyclin-glycoside, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende therapeutische zusammensetzung.
DE3100968A1 (de) * 1980-01-16 1982-01-14 Farmitalia Carlo Erba S.p.A., 20159 Milano Anthracyclinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
NL8300150A (nl) 1983-08-16
KR840003262A (ko) 1984-08-20
DK27683A (da) 1983-07-27
PT76113A (en) 1983-02-01
DE3301489C2 (ko) 1988-01-28
GB8301178D0 (en) 1983-02-16
IL67709A0 (en) 1983-05-15
FI74977C (fi) 1988-04-11
IE830144L (en) 1983-07-26
NO153456C (no) 1986-03-26
ZA83450B (en) 1983-10-26
SE461591B (sv) 1990-03-05
IT8319147A0 (it) 1983-01-18
DK27683D0 (da) 1983-01-25
PH19130A (en) 1986-01-08
GB2116169A (en) 1983-09-21
NO830234L (no) 1983-07-27
YU8983A (en) 1986-02-28
FI830155A0 (fi) 1983-01-17
HU192784B (en) 1987-07-28
AT378776B (de) 1985-09-25
JPS6328436B2 (ko) 1988-06-08
DK157322B (da) 1989-12-11
ES519255A0 (es) 1984-03-01
BE895687A (fr) 1983-05-16
FI830155L (fi) 1983-07-27
JPS58128396A (ja) 1983-07-30
SE8300324D0 (sv) 1983-01-21
DE3301489A1 (de) 1983-08-04
SU1187724A3 (ru) 1985-10-23
AU1052583A (en) 1983-08-04
ATA15683A (de) 1985-02-15
GB2116169B (en) 1985-09-04
DK157322C (da) 1990-05-07
NZ203047A (en) 1985-10-11
IT1210482B (it) 1989-09-14
FR2520365A1 (fr) 1983-07-29
IE53750B1 (en) 1989-02-01
SE8300324L (sv) 1983-07-27
IL67709A (en) 1986-03-31
AU551700B2 (en) 1986-05-08
ES8403140A1 (es) 1984-03-01
CS235979B2 (en) 1985-05-15
NO153456B (no) 1985-12-16
CH657622A5 (it) 1986-09-15
YU43536B (en) 1989-08-31
GR77890B (ko) 1984-09-25
CA1197237A (en) 1985-11-26
FR2520365B1 (fr) 1985-07-12
FI74977B (fi) 1987-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT89662B (pt) Processo para a preparacao de novos glicosidos antraciclinicos e de composicoes farmaceuticas que os contem
EP0889898B1 (en) Morpholinyl anthracycline derivatives
AU610665B2 (en) New 2-(piperazinyl)-2-substituted flavonoid derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
RU2149163C1 (ru) Производные 3'-азиридино-антрациклина, способы получения, фармацевтическая композиция
KR900006214B1 (ko) 안트라사이클린 글리코시드의 제조방법
US4684629A (en) 3'-deamino-3'-hydroxy-4'-deoxy-4'-amino doxorubicin and related daunorubicin
FI78109B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antracyklinglykosider.
US4325947A (en) 4-Demethoxy-4'-deoxydoxorubicin
IE61308B1 (en) Novel anthracycline derivatives, a process for preparing same and their use as medicaments
RU2146261C1 (ru) 8-фторантрациклины, способы их получения и содержащие их фармацевтические композиции
CH676985A5 (ko)
US4522815A (en) Anthracycline glycosides
ES2245734T3 (es) Derivados antitumorales de acido 14-sulfonico de glucosido de antraciclina.
JPH0232260B2 (ko)
GB2034707A (en) Anthracycline glycosides
WO1995016693A2 (en) 4'-o-sulfonyl-anthracycline derivatives
GB2287463A (en) Bis-anthracycline derivatives
KR20010013772A (ko) 13-디하이드로-3' 아지리디노 안트라사이클린
KR19990084528A (ko) 신규 안트라사이클린 유도체 및 제조방법
JPS6260397B2 (ko)

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
NORF Unpaid initial registration fee