CS235979B2 - Method of new anti-tumor analogues-daunorubicine and doxorubicine production - Google Patents
Method of new anti-tumor analogues-daunorubicine and doxorubicine production Download PDFInfo
- Publication number
- CS235979B2 CS235979B2 CS83374A CS37483A CS235979B2 CS 235979 B2 CS235979 B2 CS 235979B2 CS 83374 A CS83374 A CS 83374A CS 37483 A CS37483 A CS 37483A CS 235979 B2 CS235979 B2 CS 235979B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- tumor
- hydrogen
- day
- methyl
- effective
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title abstract description 12
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 title description 8
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 title description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 claims description 3
- QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M silver trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Ag+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 claims description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000008135 α-glycosides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 abstract description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 abstract 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 abstract 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 abstract 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 31
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 18
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 15
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 11
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 8
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 7
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000034994 death Effects 0.000 description 5
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 5
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 4
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 4
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 4
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000007681 cardiovascular toxicity Effects 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical class O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011735 C3H mouse Methods 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000003683 cardiac damage Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUFQFGSMHXKORU-UHFFFAOYSA-N 9-acetyl-6,7,9,11-tetrahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1C(O)CC(C(=O)C)(O)CC1=C2O ZUFQFGSMHXKORU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000291564 Allium cepa Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000195940 Bryophyta Species 0.000 description 1
- 101100005766 Caenorhabditis elegans cdf-1 gene Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 1
- 208000008342 Leukemia P388 Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000457 cardiotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001451 cardiotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 238000000434 field desorption mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000012750 in vivo screening Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká nových protinádorových analogů daunorubicinu a doxorubicinu obecného vzorce I
kde
X je atom vodíku nebo hydroxylové skupina,
Rj je atom vodíku nebo methylová skupina, jedno z Rg a R^ je methoxylová skupina a druhé z Rg a Rj je atom vodíku, a jejich farmaceuticky přijatelných edičních solí s kyselinami.
4-desmethoxy-4*-0-methyl-daunorubicin (Ia: R^ = = X = H, = OCHj),
Jsou to tyto sloučeniny:
4-desmethoxy-4*-epi-4*- O-methyl-daunorubicin (Ib: R^ = Rg = X = H, Rj
OCHp fí3 = X = H), = och3),
4-desmethoxy-4 -O-methyl-doxorubicin (Ie: R^ = Rj = H, R2 = OCH3, X = OH),
4-desmethoxy-4'-epi-4'-O-methyl-doxorubicin (If: Rj = R2 = H, R3 = OCH3> X = OH),
4-desmethoxy-2,3-dimethyl-4*-O-methyl-doxorubicin (Ig: R^ = CHj, Rg = OCH^, R3 = H, X = OH), a
4-desmethoxy-2,3-dimethyl-4'-epi-4'- O-methyldoxarubicin (Ih: Rj X = OH).
ch3, r2 = H, r3 = och3,
Způsob výroby analogů dauhorubicinu a doxorubiclnu obecného vzorce I, uvedeného vpředu, spočívá podle vynálezu v tom, že 4-demethoxy-daunomycinon nebo 2,3-dimethyl4-demethoxy-danoniycinon rozpuštěný v bezvodém methylendichloridu, ee uvádí do reakce při teplotě místnosti se 2,3,6-trideoxy-3-trifluoracetamido-4-0-methyl-L-lyxo-hexopyranosyl-chloridem nebo 2,3,6-trideoxy-3-trifluoracetamido-4-0-methyl-L-arabinohexopyran*oxylchloridem za přítomnosti trifluormethansulfonátu stříbrného a molekulárního síta za vzniku příslušných N-trifluorасеtylem chráněných alfa-glykosidů, odstraní se N-trifluoracetylová chránicí skupina mírnou alkalickou hydrolýzou se 0,2N vodným hydroxidem sodným 2a vzniku příslušných daunorublcinových derivátů (I : X = H), které se popřípadě převádějí na příslušné doxorubicinové deriváty (I : X = OH) bromací a působením na takto vytvořené 14- · bromo-intermediární sloučeniny pomocí mravenčenu sodného.
Vynález je ilustrován následujícími příklady provedení a biologickými daty.
Příklad 1
4-desmethoxy-4*-0-methyldaunorubicin<(Ia)
Roztok 3,68 g 4-desmethoxydaunomycinonu ve 400 ml bezvodého methylenchloridu, obsahujícího 1,4 g 1-chlor-4-0-methyl-N-trifluoracetyldaunosaminu, byl intenzívně míchán v přítomnosti molekulárního síta (30,0 g, 4 Merck) a 1,3 g stříbrné soli kyseliny trifluormethansulfonové. Po 10 minutách při teplotě místnosti byla reakční gměs neutralizována 0,55 ml sym-kolldinu. Po 40 minutách byla suspenze filtrována a organická fáze byla promyta 0,01 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, nasyaeným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a konečně vodou do neutrální reakce. Odparek, získaný odpařením rozpouštědla ve vakuu, byl rozpuštěn ve 150 ml acetonu, zpracován se 600 ml vodného roztoku hydroxidu sodného a zředěn 450 ml vody. Po uplynutí doby 5 hodin při teplotě 0 °C byla hodnota pH roztoku upravena na 8,5 a roztok extrahován chloroformem, až chloro* formové roztoky byly bezbarvé. Organické extrakty byly spojeny a okyseleny na hodnotu pH
0,IN methanolickým chlorovodíkem. Zkoncentrováním ve vakuu na malý objem (150 ml), vykrystalovalo 0,6 g čistého 4-desmethoxy-4'-0-methyldaunorublcinu. Matečný louh byl čištěn na sloupci silikagelu pufrováného na hodnotu pH 7 fosfátovým pufrem M/15 za použití ?roz· pouštědlového systému chloroform.: methanol : voda (10 : 2 : 0,2 objemově). Eluát obsahující čistou látku byl zředěn vodou a organická fáze byla oddělena, promyta vodou a odpařena na malý objem a potom byla okyselena na hodnotu pH 5 0,1N methanolickým chlorovoI díkem, Bylo získáno dalších 0,4 g hydrochloridu 4-desm^t^h<^z^2^“^-4*“0“m^1th;^ldau^(^i^i^t^i^cinu, teploty tání 189 až 190 °C (za rozkladu). Tenkoorstevná .chrornatoorafie na deskách se silkkgjelem (Merek F 254), rozpouŠtědlorý systém chloroform : methanol : voda (10 : 2 : :.0,2 objemovV).
Vyyskotlaká kapalinová chromaktgrraie: ex]^(^i^:lm^r^tť^l.n:í analýza: sloupec microbondapack Cl8, mo^iní fáze: rota:aketoottoil (69:31 objemově) při hodnotě pH 2 s 10% kyselinou refluxní poměr 1,5 ml/min, doba zádrže 22 min.
FD-MS: m/z 511 (M+_)
Příklad 2
4-desmethoxy-4*--O-matOhl-doxooubicin (Ie)
Roztok 0,5 g 4-desm^th<^:4^-^-l*-0-^m^th;^^Ldaw^(^i'i^t^i^<cinu připraveného, jak je popsáno v příkladu 1, ve smmsi 8 ml methanolu a 20 ml dioxanu reagoval s bromem za vzniku 14-bromderivátu. Reakce 14-brtaaeeivátu s vodným roztokem mravenčenu sodného při teplotě místnosti po dobu 18 hodin poskktla 0,310 g 4-desaetho>χ-4-0-mee0hldoxokubbcitu, který byl izolován ve formě hydrochloridu s teplotou tání 164 až 165 °C (rozklad), tetOorrsOevtá chromátografie na deskách silkkagelu (Merek F 25-4), rozpouštědlový systém chlor ofotíme thanol:voda (10:2:0,2 objemový, Rf 0,18.
Vytokotlaká kapalinová chrtaakokrrk‘ie: pokusné podmínky: mícrkbondopkck . . , mobilní fáze: rota:akettotttil (6931 objemově) při hodnotě pH 2 s 10% kyselinou ^^^8^rečnou, refluxní poměr 1,5 ml/min, doba zádrže 10 min. '
P ř...í k 1 a d 3 »
4-desaeetlOkyt-,2-dimethhtL4 *-0-aethtldaunooubbcinu (Ic)
Koipiuační reakce mmzi 4-desaethoxy-2,3-damerУydαlukoayctnonea a 1 -chlor^-C-methyl-N-triflooaceotylautkOkmltnea za podmínek popsaných v příkladu 1 posk^^la ti-tulní látku.
Př.íílaaá .
4-desaeehokyt-J3-dímettlht-4 *-0-aethtldoxorubicit (Ig)
Konverze sloučeniny Ic na titulní sloučeninu byla. provedena za použití způsobu popsaného v příkladu 2.
Příklad 5
4-desmathoxyt4'-eρi-4'-0-aethtldkunorubicin (Ib) a 4-desaeehrkyt2,3-dimee0ht-4*-diaethУl-4’-epi-4*-0-aethtt-dkunorubbcit (Id)
Kooulační reakce 4-desaethkxydkULnkmtcinonu a 4-desaethoχt-2,3-diaet^yLlduшtoaycintnu s 2,3,6-triesto·>yr-ЗotfiUtrkrecetadtd4-4-a-etttyl-L·-aratikoeekPpyrí^ltxylchltridea, popsané v příkladu l, vedly po hydrolýze N-chráni-cích skupin k tHu^ím sloučeninám.
Příklí^d 6
4-063^^007-4,-^1-4^0-^11^/10(^001^)1(21^ (lf). a 4-methoxy-2,3-dimethyl-4'-epi-4'-0-methyldoxorubicin (Ih) t Sloučeniny Ib a Id byly převedeny přes své 4-bromcldeivát- za podmínek popsaných v příkladu 2 na sloučeniny If a Ih.
Biologická účinnost Ia a Ie
Sloučeniny Ia a Ie byly zkoušeny ve srovnání s výchozími látkami^ resp. s daunoouUicinem (DNR) a doxorubicinee (DX), v různých pokusných systémech za účelem zjištění jejich cytotoxicity, protinádorové účinnosti a srdeční toxicity na pokusných zvířatech.
Údaje uvedené v tabulce 1 ukazují, že Ia je 5x cytotoxyčtějáí než DNR a Ie je asi 9x cytotoxyččější než DX.
Primární screening in vivo byl . proveden na ODF-1 mm^ch s P388 ascitcckou leukémií (106 buněK/mmy). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.
Bylo nalezeno, Že Ia a Ie jsou toxičtější .a účinnější než výchozí sloučeniny. Srovnání mexУmelníc0 snášených dávek (MyTD) ukazuje, že Ia je účinná jako DNR (vede k podobnému zvýšení přežití myyí) a Ie má dobrou protinádorovou účinnoot) jejíž velikost je ste^ ného řádu jako DX.
Bylo provedeno několik studií u C3H myyí s Grossovou leukémií po i.v. injekci (2χ10θ bměV^š). Data o Ia jsou uvedena v •toulce 3. Podána i.v. jeden den po inokulaci nádoru, látka Ia byla zřetelně měně toxická a účinnější než DNR. P4 MyTD 1,25 až 1,3 m?/kg byla Ia účinněěěí než DX při MyTD 10 m/kg. Je dobře známo, že DNR je neúčinný při orálním po<^t^i^:í i při velice vysokých dávkách (> 50 m/kg). Data uvedená v tabulce 3 ukazují, že Ia má dobrou protinádorovou účinnost proti Grossově leukémii i při orálním podání. Po orálním podání pouze po dobu 1 dne je Ia účinná v dávce 1,25 až 1,3 mg/kg, které představuje rovněž optimální dávku v případě i.v. léčby. VVsledky neznaa^í, že absorpce Ia gastrointestinánním trakeem je velice účinná. Po orálním podání 1., 2, a 3. dne je Ia účinnější, než když je podána jenom jeden den; v optimální dávce 0,66 m/kg/den má velikost protinádorové ú^:Ln^<^o^1^:í stejného řádu jako 4-ieseethoxy-iujLnoujbcin, který byl sledován paralelně v optimální dávce 1,9 mmgkg/den. Pozorování, že optimální dávka Ia je nižší než u 4-deseetho:y-daunnouUicinu, naznačuje ú^íLn^í^c^iší absorpci gastrointestinálním.traktem, rovněž ve srovnání s touto sloučeninou.
Údaje o pritonádorové účinnosti Ie ve srovnání s DX proti Grossově leukémii jsou uvedeny v tabulce 4. Sloučeniny byly podány jeden den po inokulu nádorových buněk; DX byl podán i.v.; Ie byla podána i.v. a orálně. Po·i.v. podání při MyTD 1 mm/kg, Ie vykázala dobrou protinádorovou účinnost, podobnou té, která byla pozorována po léčbě pomocí DX. Kromě toho Ib byla účinná rovněž po orálním podání v dávkách od 1,3 mg/kg.
Ie byla zkoušena proti leukémii L1 210, která byla očkována i.p. myším ·CDF-1 (ascitická forma) nebo i.v. (10· bunёk/ey-). Léčení bylo prováděno jeden den po inokulaci nádorovými buňkami, i.p. nebo i.v. DUa uvedená v tabulce 5 ukazují, že v pokusu i. p. - i.p. Ie při MxTD 0,83 mg/kg odpovídala účinnosti DX při MxTD 4,4 вд/kg. V pokuse i.v.-i.v.
Ie ve snášených dávkách 1 a 1,3 вд/kg měla pгstinádsrsvsu účinnost vyšší než DX.
S cílem hodnocení prstinádsrsvé účinnoH pevnému nádoru, byla Ie zkoušena ve srovnání s DX proti karcnnomu mléčné žlázy mm-íc0 samiček C3H. Byl pouužt transplantát nádoru třetí generace. Léčení začalo 15 dní po transplantaci nádonu·a bylo prováděno i.v.
jednou za týden po dobu 4 týdnů. Mř^r^:í nádoru bylo prováděno pomocí odpichovátka každý týden. bez nádorů bylý léčeny paralelně za účelem hodnocení obecné toxicity a srdeční toxicity, které byly sledovány u 5 myyí léčených nejvyšěími dávkami obou sloučenin a usmrceny 5 týdnů po posledních léčení. Výsledky tohoto léčení jsou uvedeny v tabulce 6. . DX byla velice účinná a inhibovala růst z 93 až 94 % (ve srovnání s neléčenými kontrolami) v obou zkoušených dávkách (6 a 7,5 m/kg). U myší bez nádorů léčených pomooí DX v dávce
7,5 m/kg, byla pozorována toxická úmrtí (2/3) a všechny vyšetřované myyi vykazovaly histologicky ' detegovatelná srdeční poškození. le v dávce 0,4 mg/kg byle, mírně účinná; v dávkách 0,6 a 0,75 mm/kg byla mГгп5 účinná; v dávkách 0,6 a 0,75 mg/kg zřetelné inhibovala růst nádorů. U myéí bez nádorů léčených Ie při 0,75 mg/kg nebyla pozorována žádná poškození atria a jenom 2 z 5 myší měly pozorovatelná ventrikulární poškození, která byla méně vážná než ta, která byla pozorována po léčbě DX.
Údaje zde uváděné ukazují, že la a le jsou novými, anthr^a^cykl-ú^c^^^ý^mi analogy s velmi zajímavými biologickými vlastnostmi. Ve srovnání s JJRD je la asi třikrát účinnější po i.p. podání a asi 8x účinnější po i.v. podání. Př MxTD má prctinádorovou účinnost proti ascitickému P388 a systémové Grossově leukémii ekvivalentní D.IR. Kromě toho je účinná rovněž po orálním podání, zejména, když se léčba provádí po dobu tří po sobě jdoucích dnů v nižších dávkách než 4-desrethcxydauuootlbicin.
Ia je asi I0x účinnější in vivo než DX. Srovnání při MxTD ukazuje se zřetelem k DX, že je stejně aktivní proti ascitickrmu P388 a leukémii. L 1 210, systémové Grossově leukémii a pevnému karcinomu mléčné žlázy a je účinnější než DX p^<^iti systémové (i.v.)luukemii L 1210. Je kromě toho účinný proti Grossově leukémii i po orálním podání a v předběžném kardiotoxickém testu u mmyí C3H léčených chronicky i.v. vyvolávala jenom srdeční poškození. Sloučenina ' la byla sledována na leukemických buňkách P388 rezistentních na doxonubicin (P 388/DX) in vitro a vivo. Leuknnické buňky P 388 rezistentní na doxooubicin (DX)Czískané Dr. Schabelem) jsou udržovány sériovým přenosem na m^ích léčených DX i.p. Pro pokusné účely byly myším BDD- 1 podány injekce 104 leukemických buněk i.p. a myši byly léčeny· i.p. jeden den po naočkování nádoiru. Výsledky uvedené v tabulce 7 ukázní, že daunorubicin (DKR) nebyl účinný proti tomuto nádoru, zatímco sloučenina la zvyšovala při protivíni dávce 0,8 mg/kg přežití léčených гуУ1.
- Leuknnické buňky P388 a P388/DX byly získány z ascitické tekutiny m^ a adaptovány na růst v suspenzi in vitrp. Cytotoxické testy byly prováděny expozicí buněk různým končeniračím po dobu 48 ho^in; na konci doby expozice byly buňky počítány na Coult.erově počítači buněk a byla vypočtena ID^q (dávka, která vede k 50¾ snížení počtu buněk ve srovnání s neléčenými kontrolami). Výsledky uvedené v tabulce 8 ukazuuí, že la byla asi dvakrát více cytotoxická . než DNR na leukemic^c^ buňkách P388 a velice účinná i na l^ke^ckých buňkách P388/DX, zatímco DNR b^de 163 až 152x méně účinná z hlediska rezistence než senziv tivity. .
Sloučenina la byla dále sledována na karcniomu m.éčné · žlázy · myší C3H. My2! s měěitelným nádorem (transplantáty třetí generace) byly léčeny jedenkrát týdně po dobu 4 týdnů i.v. látkou le nebo DX. Normminí myši . byly léčeny paralelně zá účelem zjištění toxicity. Výsledky uvedené v tabulce 9 potvrzuuí, že le byla )0x účinnější než DX a měla významnou prctinádcrovcu účinnost v tomto pokusném systému v netoxických dávkách, zatímco DX byla toxická.
V důsledku dobré prctinádcrcvé úČinnooti proti karcinomu mléčné žlázy byla sloučenina la hodnocena proti dvěma pevným nádorům: adlnokarcncrmůr colon 26 a colon 38, transplantovaxým s.c. myším MLLfVc' a myším BDF-1. Léčení začalo jeden den po očkování nádorů (čas:** ných), nebo když nádory byly již hmmtttelné (pokkočilé) a bylo prováděno i.v. jedenkrát týdně nebo každých 6 dní 3 až 4x. Růůt nádoru byl žjišoován pomocí odpichovátka. Myyi bez nádorů byly léčeny paralelně, pro hodnocení toxicity a byly pozorovány po dobu 90 dní. VVsIedky těchto pokusů jsou uvedeny v tabulce 10. Proti časnému colon 26 byla le · při maximální snášené dávce 0,9 mg/kg/den mnohem účinnější než DX v maximálně snášené dávce
7,5 mg/kg/den. Proti pokročilému colon 26 byla Ie při maximální zkoušené dávce 0,7 mg/kg/den netoxická a poskytovala vyšší inhibici růstu nádorů než DX při maximálně snášené dávce 6 mg/kg/den. J*roti pokročilému colon 38 při maximální zkoušené dávce 0,9 mg/kg/den byla Ie stejně účinná jako DX 9 mg/kg/den při inhibici růstu nádoru, avšak vedla ke zvýšenému přežívání.
Závěrem všechny zde uvedené údaje potvrzují, že sloučeniny ia a Ie představují mimořádně zajímavé nové anthracykliny, vyznačující se vysokou účinností, účinností při orálním podání, účinností proti nádorům rezistentním na anthracykliny (Ia), účinností proti pevným nádorům, převyšujícím DX a jsou bez kardiotoxicity (Ie).
Tabulka 1
Zkouška inhibice kolonií proti Hela buňkám in vitro (léčení po dobu 24 hodin)
| sloučenina | Dávka ng/ml | — | (mg/ml) |
| DUR | 12,5 | 42 | |
| 6,2 | 66 | ~ 12 | |
| 3,1 | 121 | ||
| Ia | 25 | 0 | |
| 6,2 | 0 | — 2,5 | |
| 1,5 | 73 | ||
| DX | 12,5 | 20 | |
| 6,2 | 79 | ~z9 | |
| 3,1 | 177 | ||
| Ie | 10 | 0 | |
| 2,5 | 9,9 | 1 | |
| 0,62 | 82 | ||
| •0,15 | 84 |
ač. kolonií; % neléčených kontrol.
Tabulka 2
Protinádotová účinnost u leukemie P388 i.p. léčba prvého dne
Sloučenina , Pávka (m^//kg) l'/Ca _ LTSb Toxické wnrtí c
| DHRd | 2,9 | 154 | 0/10 | 0/10 |
| 4,4 | 140, 154 | 0/20 | 4/20 | |
| 6,6 | 109, 163 | 0/20 | 13/20 | |
| Ia | 0,5 | 127 | 0/10 | 0/10 |
| 0,64 | 127 | 0/10 | 0/10 | |
| 0,3 | 172, 127 | 0/20 | 1/20 | |
| 1,0 | 145 | o/to | 0/10 | |
| 1,3 | 95 | 0/10 | 10/10 | |
| DX | 4,4 | 180 | 0/10 | 0/10 |
| 6,6 | 200 | 2/10 | 0/10 | |
| 10,0e | 315 | 4/10 | 0/10 | |
| Ie | 0,44 | 130 | 0/10 | 0/10 |
| 0,66 | 215 | 0/10 | 0/10 | |
| M | 250 | 0/7 | 1/7 | |
| b'5 . | 245 | 2/10 | 4/10 |
aptůměrný ča3 přežití ošetřených myši/prítaštný čas přežití kontrol x'100 ^louhodo^ (360 dní) c
hodnocení na bázi autoptických nálezů u mrtvých myší dúdaje ze dvou pokusů e^^í^(^:í maximmání 'snášenou dávku DX v tomto pokusném systému
Tabulka 3
Účinnost Ia proti Grossově leukémii.
Podání léčba
Seznam3
Sloučenina mg/kg/den
T/Cb %
Toxické úmrtí
| i. v. | 1 DNR | 10 | 133, | 150 | 0/20 | |
| 15 | 175 | 175, | 166 | 3/30 | ||
| 22,5 | 208, | 191, | 216 | 6/30 | ||
| i.v. | 1 Ia | 0,58 | Í16 | 0/10 | ||
| 0,76 | 133 | 0/10 | ||||
| 1,0 | 158, | 166 | 0/20. | |||
| 1,25 až 1,3 | 183, | 208 | 0/20 | |||
| 1,56 | 100 | 9/10 | ||||
| 1,.95 | 116 | 6/10 |
235979 8
Tabulka 3-pokračování
Léčba T/C° Toxické úmrtí c
| Poddání | Seznam® | Sloučenina | m/kg/den | % | ||||
| orální | 1 | 1,1 | 133 | 0/10 | ||||
| 1,25 | až | 1,3 | 133, | 166 | 1/20 | |||
| 1,56 | až | 1,6 | 166, | 166 | 3/20 | |||
| 1,95 | až | 2.0 1 | 175, | 183 | 2/20 | |||
| orální | 1,2,3 | 4-desmetho- | 1,31 | 125 | 0/10 | |||
| xy DNR | 1,58 | až | 1 ,46 | 1'33, | 150 | 1/20 | ||
| 1,9 | 133, | 190 | 1/20 | |||||
| 2,5 | 210 | 2/10 | ||||||
| 3,3 | 140 | 6/10 | ||||||
| orální | 1,2,3 | La | 0,44 | 133 | 0/9 | |||
| 0,66 | 183 | 0/10 | ||||||
| 1,0 | 200, | 220 | 9/20 | |||||
| 1,25 | 140 | 8/10 |
adn;y po inotailaci nádorů, b,cviz tab^Lku 2
Účinnost I· proOi Grossové Leukémii
| Lé Podlálí | čba“ Sloučenina | mg/kg | T/C % | Tocické úrtí® |
| i.V. | DX | 10 | 200 | 28 |
| 13 | 200, 216 | 2/18 | ||
| 16,9 | 250, 266 | 3/18 | ||
| I· | 1,0 | 183, 233 | 0/18 | |
| 1,3 | 192, 208 | 4/1Θ | ||
| r | 1,7 | 217/ 200 | 7/18 | |
| 2,2 | 142 | 7/10 | ||
| orální | Ie | 1,0 | 125 | 0/8 |
| 1,3 | 150 | 0/8 | ||
| 1,7 | 166 | 0/8 | ||
| 2,5 | 166 | 0/8 |
“prvý den po inikulsci nádoru b,cviz tabuLku 2
Tabulka 5
Účinnost proti leukémii L 1210
L 1210
| inokulum | Léčba | Sloučenina | m/kg | T/C % | LTSb | Toxické úmtí c |
| i.p. | i.p. | DX | 4.4 | 150 | 0/9 | 0/9 |
| 6,6 | 150 | 0/10 | 1/10 | |||
| 10,0 | 162 | 0/10 | 1/10 | |||
| Ie | 0,03 | 162 | 2/10 | 0/10 | ||
| 1,0 | 187 | 1/10 | 1/10 | |||
| 1,2 | 393 | 4/10 | 3/10 | |||
| .i. V. | i.V. | DX | 10,0 | 120 | 0/10 | 0/1.0 í |
| 13,0 | 120 | 0/10 | 0/10 | |||
| 16,9 | 133 | 0/10 | 0/10 | |||
| Ie | 1 ,0 | 200 | 0/10 | 0/10 | ||
| 1,3 | 173 | 0/10 | 0/10 | |||
| 1,7 | » 580 | 5/10 | 0/10 |
a, b, c - viz tabulku 2
Tabu 1 : k a 6
Účinnost proti C3H karcinomu mléčné žlázy toxicita a srdeční toxicita Le ve srovnání s DX
| Mší s nádorem | T/Cd % | Myši bez nádorůe ώ^ί poškození srdcef A V n. G. n. G. | ||||
| Sloučenina m/k^den Růst | Inhibice růstu ntóorů” % | MSTC | ||||
| nádorů % | ||||||
| • | 4 845 | 53 | - - - - | |||
| DX | 6 | 318 | 93 | 77 | 145 | n.d. |
| 7,5 | 277 | 94 | 74 | 140 | 2/3 4/4 1,3 _ 5/5 1,5 | |
| Ie | 0,4 | 1 740 | 64 | 65 | 123 | n.d. |
| 0,6 | 748 | 85 | 76 | 143 | n.d. | |
| 0,75 | 344 | 93 | 81 | 153 | 1/4 0/5 0 2/5 0,2 |
Vysvětlivky k tabulce 6;
ahmoOnoat nádoru 43. dne po implantaci (hmotnost.nádoru na počátku ošetřoven, x 100) b100 - [růst nádoru ošetřených ^ší/růst nádoru kontrol x L00j
0průměrný čas přežití (ve ' .dnech) ' dprŮ^rný čas p2Seei1tí ošetřeným ^ší ^rč^rný čas přežití kootгol. x 1ДО “pozorování po dobu 90 dní f *
A = srdeční předsíň (atriím), V - srdeční komora (ventrictU.us), n - počet srdftí jevících poákození/celkový počet, G = stupeň poškození
Tabulka 7
Účinek na doxorubicin-rezistentní leukémii P388 in vivo
| Sloučenina | Dávka (ág/kg) | T/Ca % | LTSb | Toxické úmrtí® |
| DNR | 2,9 | 93 | 0/10 | 0/10 |
| 4,4 | 87 | 0/10 | 1/10 | |
| 6,6 | 84 | 0/10 | 3/10 | |
| Ia | 0,53 | 133 | 0/10 | 0/10 |
| 0,8 | 142 | 1/10 | 0/10 | |
| 1,2 | 106 | 0/10 | 4/10 |
“průměrná doba ošetřených myší/průmšrná doba pířežX-tí kontrol, x 100 bdlouhodobé přeiití (360 dní) chodnocení na bázi autoptických nálezů na mrtvých meších
Tabulka 8
Vliv na senzitivní a doxorrbicin-rezi8tetttí leukémii Ρ3Θ8 in vitro
| Sloučenina | ID50o Р38вс | P388/DXd | Re |
| DNR | 5,8,2,3 | 950,350 | 163,152 |
| le | 0,35, 1,3 | 1,4,5 | 4,3,8 |
| “údaje ze dvou bdávka vedoucí | pokusů k 50% ^ížen počtu | bun§k ve srovnání | s netčenými kontrolami |
cieukemické buňky P388 citlivé na DX ^leiikemické bunky Ρ3Θ8 resistent^ na DX %oměr mezi Id^q u,p388/DX a u 1388
Tabulka 9
Účinnost Ie proti karcinomu mléčné žLázy u myší C3H
| Sloučenina | m/kg/den | hmoonost (mg) | Myši 3 nádory | MSTC | T/Cd % | Myši bez nádorů úwtJí ® | |
| nádoru® | T/CĎ % | ||||||
| 651 | 115,5 | 0/10 | |||||
| DX | 6,0 | 238 | 37 | 149 | 129 | 1/10 | |
| 7,5 | 209 | 32 | 100 | 87 | 7/10 | ||
| Ie | 0,6 | 422 | 65 | 118 | 103 | 0/10 | |
| 0,75 | 363 | 40 | 126,5 | 110 | 0/10 |
a) hodnoceno 1 týden po poslední léčbě, měřením pomocí odpichovátka
b) hmoonost nádorů u ošetřených mší/hmoonost nádorů u kontrol x 100
c) průměrná doba přřžití (ve dnech)
d) průměrná doba přežití u ošetřených mrší/průměrná doba přežití u kontrol (x 100)
e) mái byly pozorovány po dobu 90 dnů
Tabulka 10
Vliv Ie a DX na dva transplentovsné adenokarcinomy tračníku u mší
| Nádor Stadim® | Seznamb | Sloučenina | Dávka (m^kg) | c inhibice | T/Cd % | Toxické úrntí |
| colon 26 rané | q7dx4 | DX | 6 | 56 | 217 | 0/10 |
| 7,5 | 82 | 224 | 0/10 | |||
| 9,3 | 81 | 161 | 9/10 | |||
| Ie | 0,6 | 81 | 258 | 0/10 | ||
| 0,75 | 85 | 227 | 0/10 | |||
| 0,9 | 93 | 246 | 1/10 | |||
| p^Ja^c^očiLé q6dx3 | . DX | 6 | 34 | 237 | 0/9 | |
| 9 | 62 | 237 | 4/9 | |||
| Iž | 0,6 | 48 | 232 | 0/9 | ||
| 0,7 | 52 | 195 | 0/9 | |||
| colon 38 polα*oCčlé | q7dx4 | DX | 6 | 65 | 92 | 0/10 |
| 9 | 83 | 144 | 1/10 | |||
| Iž | 0,6 | 55 | 133 | 0/10 | ||
| 0,75 | 60 | 129 | 0/10 | |||
| °19 | 81 | 184 | 0/10 |
<
adoba začátku léčby vzhledem k rozvoji nádoru bdny po i.v. podání inM^ce růstu nádoru ve srovnání s ne^četými kontrolami ^průměrná doba přežití léčených myí/prúměrná doba přečti konrrol, χ 100 ^otaocení mrší bez nádorů láčených pfaralelné a pozorovaných po dobu 90 dnů
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU ve kterém znamená vodík R-1 znamená vodík ze symbolů r2 · R3Způsob výroby vzorce I nebo metty!, nebo hydroíqrl, jeden - znamená methoxyskupinu a druhý znamená a doxoruhicinu, obecného vodík, (I) vyznačujjcí se tím, že 4-demethoxy-daunoncinon nebo 2,3-dimethyrl“4deemetho:yyddainiomycinon rozpuštěný v bezvodém metlhOenidchloridu, se uvádí do reakce při teplotě místnosti se 2,3,6-tiddeo:>yr-Зttrlflrocetetemddo-4-0-metlyrl-L-lχxo-hθxo{yr4anosyl-c^ťLorddee nebo 2,3,6-trddeo^y-3-trffbuorctttaeido 4-0-methhyL L-araiioohexopyranoэqrlchlorddee za přítomnootd trifluor eethanrulfonátu stříbrného a molekulárního síta za vzniku příslušných N trifluoracetylem chráněných alfa-gtykosidú, odstraní - se N-trifluoracetylová chrámci skupina mírňou alkalickou tydrolýzou se 0,2N vodným hydroxidem sodným za vzniku příslušných daunnoribicinových derivátů obecného vzorce I, kde X znamená vodík, které se popřípadě převádějí na příslušné doxorablcinové deriváty obecného vzorce I kde X znamená hydroxylovou skupinu brommcí a působením na takto vytvořené 14-iroeo-iottreediární . sloučeniny potomci mravenčenu sodného.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8202080 | 1982-01-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS235979B2 true CS235979B2 (en) | 1985-05-15 |
Family
ID=10527864
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS83374A CS235979B2 (en) | 1982-01-26 | 1983-01-19 | Method of new anti-tumor analogues-daunorubicine and doxorubicine production |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58128396A (cs) |
| KR (1) | KR900006214B1 (cs) |
| AT (1) | AT378776B (cs) |
| AU (1) | AU551700B2 (cs) |
| BE (1) | BE895687A (cs) |
| CA (1) | CA1197237A (cs) |
| CH (1) | CH657622A5 (cs) |
| CS (1) | CS235979B2 (cs) |
| DE (1) | DE3301489A1 (cs) |
| DK (1) | DK157322C (cs) |
| ES (1) | ES8403140A1 (cs) |
| FI (1) | FI74977C (cs) |
| FR (1) | FR2520365B1 (cs) |
| GB (1) | GB2116169B (cs) |
| GR (1) | GR77890B (cs) |
| HU (1) | HU192784B (cs) |
| IE (1) | IE53750B1 (cs) |
| IL (1) | IL67709A (cs) |
| IT (1) | IT1210482B (cs) |
| NL (1) | NL8300150A (cs) |
| NO (1) | NO153456C (cs) |
| NZ (1) | NZ203047A (cs) |
| PH (1) | PH19130A (cs) |
| PT (1) | PT76113A (cs) |
| SE (1) | SE461591B (cs) |
| SU (1) | SU1187724A3 (cs) |
| YU (1) | YU43536B (cs) |
| ZA (1) | ZA83450B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2182926B (en) * | 1985-11-19 | 1989-10-04 | Erba Farmitalia | Nitro anthracyclines, process for their preparation and use thereof |
| GB8708927D0 (en) * | 1987-04-14 | 1987-05-20 | Erba Farmitalia | Chiral synthesis of anthracyclines |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1509875A (en) * | 1976-06-14 | 1978-05-04 | Farmaceutici Italia | Optically active anthracyclinones and anthracycline glycosides |
| GB1573037A (en) * | 1977-05-05 | 1980-08-13 | Farmaceutici Italia | Anthracyclines |
| EP0022515B1 (en) * | 1979-07-04 | 1983-08-03 | FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A. | Anthracycline glycosides, process for their preparation and therapeutical composition containing them |
| DE3100968A1 (de) * | 1980-01-16 | 1982-01-14 | Farmitalia Carlo Erba S.p.A., 20159 Milano | Anthracyclinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1983
- 1983-01-14 NL NL8300150A patent/NL8300150A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-01-17 AU AU10525/83A patent/AU551700B2/en not_active Ceased
- 1983-01-17 YU YU89/83A patent/YU43536B/xx unknown
- 1983-01-17 FI FI830155A patent/FI74977C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-01-17 GB GB08301178A patent/GB2116169B/en not_active Expired
- 1983-01-18 NZ NZ203047A patent/NZ203047A/en unknown
- 1983-01-18 DE DE19833301489 patent/DE3301489A1/de active Granted
- 1983-01-18 IL IL67709A patent/IL67709A/xx unknown
- 1983-01-18 CA CA000419718A patent/CA1197237A/en not_active Expired
- 1983-01-18 AT AT0015683A patent/AT378776B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-01-18 IT IT8319147A patent/IT1210482B/it active
- 1983-01-19 JP JP58005974A patent/JPS58128396A/ja active Granted
- 1983-01-19 PH PH28401A patent/PH19130A/en unknown
- 1983-01-19 PT PT76113A patent/PT76113A/pt unknown
- 1983-01-19 CS CS83374A patent/CS235979B2/cs unknown
- 1983-01-20 CH CH317/83A patent/CH657622A5/it not_active IP Right Cessation
- 1983-01-21 SE SE8300324A patent/SE461591B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-01-24 BE BE0/209955A patent/BE895687A/fr unknown
- 1983-01-24 ZA ZA83450A patent/ZA83450B/xx unknown
- 1983-01-24 GR GR70317A patent/GR77890B/el unknown
- 1983-01-24 SU SU833542550A patent/SU1187724A3/ru active
- 1983-01-25 DK DK027683A patent/DK157322C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-01-25 KR KR1019830000279A patent/KR900006214B1/ko not_active Expired
- 1983-01-25 ES ES519255A patent/ES8403140A1/es not_active Expired
- 1983-01-25 FR FR8301078A patent/FR2520365B1/fr not_active Expired
- 1983-01-25 IE IE144/83A patent/IE53750B1/en unknown
- 1983-01-25 NO NO830234A patent/NO153456C/no unknown
- 1983-01-25 HU HU83240A patent/HU192784B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PT89662B (pt) | Processo para a preparacao de novos glicosidos antraciclinicos e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| EP0889898B1 (en) | Morpholinyl anthracycline derivatives | |
| US3665018A (en) | Naphthacene derivatives | |
| WO1995016695A2 (en) | 3'-aziridino-anthracycline derivatives | |
| JPH0660191B2 (ja) | 新規アントラサイクリングリコシド類，それらの製造方法及びそれらを含む抗腫瘍剤 | |
| CS235979B2 (en) | Method of new anti-tumor analogues-daunorubicine and doxorubicine production | |
| FI78109B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antracyklinglykosider. | |
| PT86282B (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados de antraciclina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| SU1378784A3 (ru) | Способ получени антрациклингликозидов | |
| RU2146261C1 (ru) | 8-фторантрациклины, способы их получения и содержащие их фармацевтические композиции | |
| EP0873347A2 (fr) | Nouveaux derives amines de 2", 3" didesoxyglycosides d'epipodophyllotoxine, leur procede de preparation, leur utilisation comme medicament et leur utilisation destinee aux traitements anticancereux | |
| EP1064294B1 (en) | 5-imino-13-deoxy anthracycline derivatives, their uses, and processes for preparing them | |
| JP5307399B2 (ja) | １３−デオキシアントラサイクリン類を調製するための組成物及び方法 | |
| EP0683787B1 (en) | 4'-o-sulfonyl-anthracycline derivatives | |
| CA1303608C (en) | Anthracycline glycosides, a process for their preparation and their use as cytostatics | |
| PL179399B1 (pl) | Nowe antracyklino-disacharydy, sposób ich wytwarzaniai preparaty farmaceutyczne zawierajace antracyklino-disacharydy PL PL PL PL PL PL PL | |
| KR0177806B1 (ko) | 신규 안트라사이클린 글리코사이드 유도체 및 그 제조방법 | |
| GB2034707A (en) | Anthracycline glycosides | |
| KR0142228B1 (ko) | 신규 안트라사이클린 글리코시드유도체 및 그 제조방법 | |
| FI70414B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 4'-jododerivater av antracyklinglykosider | |
| KR19990084528A (ko) | 신규 안트라사이클린 유도체 및 제조방법 | |
| GB2287463A (en) | Bis-anthracycline derivatives | |
| HU193879B (en) | Process for preparing morpholinyl-daunorubicin and morpholinyl-doxurubicin derivatives and pharmaceuticals comprising such compounds as active substance |