SE461591B - Daunorubicin- och doxorubicin-analoger, deras framstaellning och terapeutisk komposition innehaallande dem - Google Patents
Daunorubicin- och doxorubicin-analoger, deras framstaellning och terapeutisk komposition innehaallande demInfo
- Publication number
- SE461591B SE461591B SE8300324A SE8300324A SE461591B SE 461591 B SE461591 B SE 461591B SE 8300324 A SE8300324 A SE 8300324A SE 8300324 A SE8300324 A SE 8300324A SE 461591 B SE461591 B SE 461591B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- hydrogen
- formula
- daunorubicin
- methyl
- doxorubicin
- Prior art date
Links
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical class O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 title claims description 86
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 19
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 title description 19
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 title description 19
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 claims description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SDWZXVTWORCAMD-MVGXARHUSA-N 2-[[3-hydroxy-2-methyl-6-[[(1s,3s)-3,5,12-trihydroxy-3-(2-hydroxyacetyl)-10-methoxy-6,11-dioxo-2,4-dihydro-1h-tetracen-1-yl]oxy]oxan-4-yl]amino]acetonitrile Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)C1CC(NCC#N)C(O)C(C)O1 SDWZXVTWORCAMD-MVGXARHUSA-N 0.000 claims description 3
- CQXYIKPCIOTYHD-UHFFFAOYSA-N 7-(4-amino-5-methoxy-6-methyloxan-2-yl)oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O1C(C)C(OC)C(N)CC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(=O)CO)C1 CQXYIKPCIOTYHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZUFQFGSMHXKORU-UHFFFAOYSA-N 9-acetyl-6,7,9,11-tetrahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1C(O)CC(C(=O)C)(O)CC1=C2O ZUFQFGSMHXKORU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 claims description 3
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)germane Chemical compound CC[Ge](Cl)(CC)CC CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008135 α-glycosides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- -1 glycoside compound Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 40
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 23
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 21
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 12
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 9
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 8
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 6
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 6
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000011735 C3H mouse Methods 0.000 description 2
- 101100005766 Caenorhabditis elegans cdf-1 gene Proteins 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 231100001012 cardiac lesion Toxicity 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 1
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 210000003567 ascitic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.ClC(Cl)Cl SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000012750 in vivo screening Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000500 noncardiotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 208000009146 rhinoscleroma Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
461 591 Uppfínningen avser i en annan aspekt ett förfarande för fram- ställning av antracyklinglykosider enligt formeln I.
Förfarandet enligt uppfinningen omfattar kondensering av 4-demetoxi-daunomycinon (US nr. 4046878) med 2,3,6-trideoxi- -3-trifluoracetamido-4-0-metyl-L-lyxo-hexopyranosy1klorid (US- nr. 4183919) varvid bildas en skyddad alfa-glykosid enligt formeln II | OH I I o 11 R3=H; R2=ocn3 H3c 0 Rs Nncocf3 R» .- borttagande av N-trifluoracetyl-skyddsgruppen genom svag alkalihydrolys varvid bildas det motsvarande daunorubicínde- rivatet Ia och eventuellt omvandling av daunorubcinderivatet till det motsvarande doxorubicinderivatet Ie genom bromering och behandling av det erhållna 14-bromoderivatet med natrium- formiat i vattenlösning.
Ovandlingen av daunorubicinderivatet Ia till det motsvarande doxorubicinderívatet Ie följer metoden beskriven i US nr. 3803124.
Enligt ytterligare en annan aspekt avser uppfinningen farma- cevtiska kompositioner omfattande en antracyklinglykosid 461 591 enligt formel I såsom aktiv komponent i blandning med farma- cevtiskt godtagbart spädningsmedel eller bärare.
Uppfinningen belyses av följande exempel och biologiska data.
Exemgel 1 4-demetoxi-4'-0-metyl-daunorubicinhydroklorid (Ia) En lösning av 3,68 g 4-demetoxi-daunomycinon i 400 ml vatten- fri metylendiklorid innehållande 1,4 g l-kloro-4-0-metyl-N- trifluoroacetyl-daunosamin omrördes kraftigt i närvaro av molekylsikt (30 g, 4A Merck) och 1,3 g silver-trif1uoro- metansulfonat. Efter 10 minuter vid rumstemperatur neutralise- ' rades reaktionsblandningen med 0,55 ml symkollidin. Efter 40 minuter filtrerades suspensionen och den organiska fasen tvättades med 0,01 N vattenlösning av klorvätesyra, med vat- ten, med en mättad vattenlösning av natriumbikarbonat och slutligen med vatten till neutral reaktion. Återstoden, som erhållits genom avdunstning av lösningsmedlet under vakuum, löstes i 150 ml aceton, behandlades med 600 ml 0,2 N vatten- lösning av natriumhydroxid och späddes med 450 ml vatten.
Efter 5 timmar vid OOC justerades lösningen till pH 8,5 och extraherades med kloroform tills kloroformextrakten ej längre var färgade. De organiska extrakten slogs samman och sur- gjordes till pH 5 med 0,1 N klorväte i metanol. Genom avdunst- ning under vakuum till liten volym (150 ml) kristalliserades ren 4-demetoxi-4'-0-metyl-daunorubicin hydrokloríd(0,6 g).í-ioderluten renades på en kolonn av silikagel, buffrad till pH 7 med fosfatbuffert M/15, med användning av lösningsmedelssystemet kloroform:metanol:vatten (l0:2:0,2 i volym). Eluatet, som innehöll den rena föreningen, späddes med vatten och den or- ganiska fasen avskildes, tvättades med vatten och indunstades till liten volym och surgjordes sedan till pH 5 med 0,1 N klorväte i metanol. En ytterligare mängd (0,4 g) 4-demetoxi- 4'-0-metyldaunorubicinhydroklorid erhölls; smältpunkt 189 - l90°C (under sönderdelning). TLC på kiselgelplattor (Merck F 254), lösningsmedelssystem kloroformzmetanolzvatten 461 591 (l0:2:0,2 í Volym). Rf = 0,37. Utbyte 20% beräknat på utgångs- -4-demetoxidaunomycinonen.
HPLC= experimentell analys: kolonn microbondapack C18; mobil fas; vatten;acetonitril (69;3l i volym) vid pH2 med 10% orto- fosforsyraz flödeshastighet 1,5 ml/min., retentionstid 22 min.
Fn-Ms; m/z 511 (mh) Exempel 2 4-demetoxi-4'-O-metyl-doxorubicinhydroklorid (le) En lösning av 0,5 g 4-demetoxi-4'-0-metyl-daunorubicinhydro- klorid, framställd som beskrivits i exempel l, i en blandning av metanol (8 ml) och dioxan (20 ml) behandlades med brom för att bilda 14-brom-derivatet. Behandling av 14-brom-derivatet med en vattenlösníng av natriumformiat vid rumstemperatur under l8 timmar gav 0,310 g 4-demetoxi-4'-O-metyl-doxorubicin som ísolerades som hydrokloriden, smältpunkt 164-165°C (under sönderdelning); TLC på kiselgelplatta (Merck F 254) lösnings- medelssystem kloroform:metanol:vatten (l0:2:0,2 i volym); Rf 0,18. Utbyte = 60%.
HPLC: experimentella betingelser: kolonn microbondapack C18; mobil fas vattenzacetonitril (69:3l i volym) vid pH 2 med 10% ortofosforsyra; flödeshastighet 1,5 ml/min.; retentionstid 10 min.
Biologisk aktivitet för Ia och Ie Föreningarna Ia och Ie testades mot moderföreningarna, respek- tive daunorubicin (DNR) och doxorubicin (DX), i flera försöks- serier för att fastställa deras cytotoxicitet, antitumörakti- vitet och kardiotoxicitet hos försöksdjur.
I tabell 1 angivna data visar att Ia är omkring 5 gånger mer cytotoxisk än DNR, och Ie är omkring 9 gånger mer cytotoxísk än DX. s 461 591 Den primära screeningen in vivo genomfördes på CDF-1-möss med P388 askitisk leukemi (106 celler/mus). Resultaten anges i tabell 2. Både Ia och Ie befanns vara mer toxiska och aktivare än moderföreningarna. Jämförelse vid maximalt tolererad dos (MxTD) visar att Ia är lika effektiv som DNR (ger liknande ökning av mössens livslängd) och Ie har en god antitumör- aktivitet, som är av sama storleksordning som den hos DX.
Flera studier genomfördes på C3H-möss med Gross-leukemi som injicerats i.v. (2xlO6 celler/mus). Data på Ia återges i tabell 3. Administrerad i.v. på dag l efter tumörinokulationen, var Ia påtagligt mer toxisk och aktivare är DNR. Vid MxTD på 1,25 - 1,3 mg/kg var Ia effektivare än DX vid MxTD på 10 mg/kg.
Det är väl känt att DNR inte är aktiv vid oral administrering, om inte mycket höga doser ges (2_50 mg/kg). I tabell 3 åter- givna data visar att Ia har god antitumöraktivitet mot Gross- leukemi även när den ges oralt. Vid oral administrering en- bart på dag l är Ia aktiv vid en dos av 1,25 - 1,3 mg/kg vil- ket också är den optimala dosen vid i.v.-behandling. Detta resultat tyder på att absorptionen av Ia gastrointestinalt är mycket effektiv. Administrerat oralt på dag 1, 2 och 3 är Ia mer aktiv än om den administreras enbart på dag 1; vid den optimala dosen 0,66 mg/kg/dag har den en antitumöraktivi- tet av samma storleksordning som hos 4-demetoxi-daunorubicin, som undersöktes parallellt vid den optimala dosen 1,9 mg/kg/- dag. Observationen att den optimala dosen av Ia är lägre än den av 4-demetoxi-daunorubicin tyder på en effektivare absorption gastrointestinalt även i jämförelse med denna före- ning.
Data för antitumöraktiviteten hos Ie i jämförelse med DX mot Gross-leukemi återges i tabell 4. Föreningarna administrera- des på dag l efter tumörcellinokulationen; DX gavs i.v.; Ie gavs i.v. och oralt. Administrerat i.v. vid MxTD på 1 mg/kg, visade Ie en god antitumöraktivitet liknande den som obser- verats efter DX-behandling. Dessutom var Ie aktiv även vid oral administration vid doser från 1,3 mg/kg. 461 591 Ie testades mot L 1210 leukemi, som inokulerades i CDF-l-möss i.p. (askitisk form) eller i.v. (105 celler/mus). Behandling genomfördes på dag l efter tumörcellinokulationen, i.p. eller i.v. respektive. I tabell 5 âtergivna data visar att i i.p.- i.p.-försöket, Ie vid MXTD på 0,83 mg/kg var lika aktiv som DX vid MXTD på 4,4 mg/kg. I i.v.-i.v.-försöket, visade Ie vid de tolererade doserna på 1 och 1,3 mg/kg en antitumöraktivitet överlägsen den hos DX.
För att bestämma antitumöraktiviteten mot en solid tumör testades Ie i jämförelse med DX, mot mammarkarcinom hos C3H- honor. En tredje generation tumörtransplantat användes. Be- handlingen startade 15 dagar efter tumörtransplantationen, och genomfördes i.v. en gång i veckan under 4 veckor. Tumör- mätningarna utfördes med calipermåttwæmje vecka. Tumörfria möss behandlades parallellt för att bestämma den allmänna toxiciteten och kardiotoxiciteten. Undersökningen gjordes på 5 möss, behandlade med den högsta dosen av de två förenin- garna och dödade 5 veckor efter den sista behandlingen. Resul- taten av detta försök âterges i tabell 6. DX var mycket effek- tivt och hämade tumörväxt hos 93 - 94% (i jämförelse med de obehandlade kontrollerna) vid båda av de testade doserna (6 och 7,5 mg/kg). Hos de tumörfria mössen som behandlats med DX 7,5 mg/kg, observerades toxiska döda (2/3) och alla undersökta möss visade histologiskt pâvisbara hjärtlesioner. Ie var svagt aktiv vid en dos på 0,4 mg/kg; vid doser på 0,6 och 0,75 mg/kg hämmade den påtagligt tumörtillväxten. Hos tumörfria möss som behandlats med Ie, 0,75 mg/kg, observerades inga atrium- lesioner, och endast 2 av 5 möss hade påvisbara ventrikel- lesioner, vilka var mindre allvarliga än de som observerats efter DX-behandling.
Här framlagda data visar att Ia och Ie är nya antracyklin- analoger med mycket intressanta biologiska egenskaper. I jäm- förelse med DNR, är Ia omkring 3 gånger aktivare administrerad i.p., och omkring 8 gånger aktivare administrerad i.v. Vid MXTD har den en antitumöraktivitet mot askitisk P388- och 7 461 591 systemisk Gross-leukemi lika den hos DNR. Dessutom är den aktiv även vid oral administrering, särskilt om behandling genomföres på 3 pâ varandra följande dagar, vid doser som är lägre än för 4-demetoxi-daunorubicin.
Ie är omkring lO gånger aktivare än DX in vivo. Jämförelse vid MXTD visar att den, i förhållande till DX, är lika aktiv mot askitisk P38&- och L 1210-leukemi, systemisk Gross-leukemi och solid mamarkarcinom, och den är mer effektiv än DX mot systemisk (i.v. inj.) L 1210-leukemi. Dessutom är den aktiv mot Gross-leukemi även administrerad oralt, och vid en preli- minär kardiotoxicitetstest på C3H-möss, som långvarigt be- handlats i.v., orsakade den endast minimala hjärtlesioner.
Föreningen Ia har studerats på P388-leukemiceller resistenta mot doxorubicin (P388/DX) in vitro och in vivo. P388-1eukemi- celler resistenta mot doxorubicin (DX) (erhållna från dr.
Schabel) har vidmakthållits genom serieöverföring på möss som behandlats med DX i.p. För försöksändamâl injicerades BDF-l- möss med 104 leukemiceller i.p., och behandlades i.p. på dag 1 efter tumörinokulationen. Resultaten, som återges i tabell 7, visar att daunorubicin (DNR) inte var aktiv mot denna tumör, medan föreningen Ia, vid den optimala dosen 0,8 mg/kg, ökade livslängden för de behandlade mössen. P388- och P388/DX- leukemiceller odlades ur askitisk vätska från möss och an- passades för att växa i suspension in vitro. Cytotoxicitets- tester genomfördes och cellerna exponerades för olika drog- koncentrationer i 48 timmar; vid exponeringsperiodens slut räknades celler med en Coulter Cell Counter, och ID5o (dos som ger 50% reduktion av cellantalet 1 jämförelse med obehand- lade kontroller) beräknades. Resultaten, âtergivna i tabell 8, visar att Ia var tvâ gånger mer cytotoxisk än DNR på P388- leukemiceller, och var mycket aktiv även på P388/DX-leukemi- celler, medan DNR var 163 - 152 gånger mindre aktiv på den resistenta än på den känsliga sidan.
Föreningen Ie undersöktes vidare på mamarkarcinom hos C3H- 461 591 möss. Möss med mätbar tumör (tredje generationen av transplan- tat) behandlades en gäng i veckan under 4 veckor i.v. med Ie eller med DX. Normala möss behandlades parallellt för att be- räkna toxiciteten. Resultaten, återgivna i tabell 9, bekräf- tar att Ie var omkring 10 gånger kraftigare än DX, och hade en anmärkningsvärd antitumöraktivitet i detta försök vid icke toxiska doser, medan DX var toxisk.
På grund av den goda antitumöraktiviteten mot mammarkarcinom, testades föreningen Ie mot tvâ solida tumörer: colon 26- och colon 38-adenokarcinom transplanterades s.c. i BALB/c-möss och i BDF-l-möss, var för sig. Behandlingen började dag l efter tumörinokulationen (tidig) eller när tumören redan var palpabel (framskriden), och genomfördes i.v. en gång i veckan eller var sjätte dag tre eller fyra gånger. Tumörtillväxten bestämdes genom mätning med calipermâtt.
Tumörfria möss behandlades parallellt för toxicitetsbestäm- ning och observerades under 90 dagar. Resultaten från tre för- sök återges i tabell 10. Mot tidig colon 26 var Ie vid den maximalt tolererade dosen på 0,9 mg/kg/dag mer aktiv än DX vid den maximalt tolererade dosen på 7,5 mg/kg/dag. Mot fram- skriden colon 26 var Ie vid den maximalt testade dosen pâ 0,7 mg/kg/dag icke toxisk och gav en större inhibering av tumörtillväxten än DX vid den maximalt tolererade dosen på 6 mg/kg/dag. Mot framskriden colon 38 var Ie vid den maximalt testade dosen på 0,9 mg/kg/dag lika aktiv som DX 9 mg/kg/dag i att hämma tumörtillväxt, men åstadkom större ökning av överlevandetiden.
Sammanfattningsvis bestyrker alla här återgivna data, att föreningarna Ia och Ie är utomordentligt intressanta nya antracykliner, som har hög aktivitet, effekt vid oral ad- ministration, effekt mot antracyklinresistenta tumörer (Ia), effekt mot solida tumörer överlägsen den hos DX och icke kardiotoxisk (Ie). 461 Tabell 1 - Kolonihämningstest mot Hela-celler in vitro (behandling under 24 timmar) 59'1 Förening D05 ID Tng/ml) %a (nå9mI) DNR 12,5 à2 6:2 66 N12 3,1 121 Ia 25 0 612 O N2.5 1,5 73 ox 12,5 20 6:2 79 m9 3,1 177 Ia 10 O 2:5 9,9 'M1 0,62 82 0,15 84 aantal kolonier; % av obehandlade kontroller. 461 591 Tabell 2. Antitumöraktivitet mot 9388-leukemi 10 Behandling i.p. på dag l ~ D05 T/Ca LTSb Toxiska F°re“i“g (mg/kg) 5 a6aa° a DNR 2.9 154 0/10 0/10 4.4 140,154 0/20 '4/20 6,6 109.163 0/20 13/20 Ia 0,5 127 0/10 0/10 0,64 127 0/10 0/10 0,8 172,12? 0/20 1/20 1,0 145 0/10 0/10 1,3 95 0/10 10/10 DX 4,4 180 0/10 0/10 ,6 e 200 2/10 0/10 10.0 315 4/10 0/10 16 0,44 180 0/10 0/10 0,66 215 0/10 0/10 1,0 250 0/7 1/7 1,5 245 2/10 1 4/10 aMedianöverlevandetid; % över obehandlade kontroller b Lângtidsöverlevande (>6O dagar) cütvärderad på basis av obduktionsresultat på döda möss d eDetta är maximalt tolererad dos för DX i denna försöksserie Data från två försök Q: ll Tabell 3. Aktivitet hos Ia mot Gross-leukemi 461 591 Behandling b a T/C Toxiskt Sätt Schema Förening kg/kg/dag % döda 1.v. 1 DNR 10 133,1SO 0/20 15 175,175,166 3/30 22,5 208,l91,216 6/30 1.v. 1 Ia- 0,58 116 Q/10 0,76 133 0/10 1,0 158,166 Q/20 1,25-1,3 183,208 0/20 1,56 100 9/10 1,95 116 6/10 oral 1 1,1 133 0/10 1,25-1,3 133,l66 1/20 1,56-1,6 166,l66 3/20 1,95-2,0 l75,183 2/20 oral 1,2,3 4-demetoxi 1,31 125 0/10 DNR 1,58-1,46 133,15O 1/20 1,9 l33,190_ '1/20 2,5 210 2/10 3,3 140 6/10 oral 1,2,3 Ia 0,44 133 0/9 0,66 183 0/10 1,0 2oo,22o 9/20 1,25 140 8/10 aDagar efter tumörokulationen b,c se tabell 2 461 591 12 Tabell 4. Aktivitet hos Ie mot Gross-leukemi L) Behandlinga T/Ch Toxiskt sätt Förenina ' mg/kq 6 ' döaa° i.v. nx 1o zoo 2/s 13" 200.216 2/18 16,9 2so,266 3/18 Ie 1,0 183,23: o/16 1,3- 192,2oa 4/13 1,7 217,2oo 7/13 2,2 142 7/10 oral le 1,0 125 O/8 1,3 1so o/a 1,7 166 o/s 2,5 166 o/8 aPå dag l efter tumörinokulation b'cse tabell 2.
Tabell 5. Aktivitet hos Ie mot Ll2lO-leukemi L121o Behand- Förening mg/kg T/Ca LTS? -Toxiskt' inokulat ling ^' % " ' 2 döda 1.9. i.p. ox 4,4 150 o/9 o/9 6,6 lso o/lo 1/10 10,0 162 0/10 1/10 IG 0,83 162 2/10 O/10 1,0 187 1/10 1/10 1,2 393 4/10 3/10 1.v. 1.v. DX 10,0 120 O/10 0/10 13,0 12o o/10 o/10 16,9 133 0/10 O/10 Ie 1,0 200 0/10 0/10 1,3 173 0/10 0/10 1,7 >58O S/l0_ 0/10 a'b'cse tabell 2. 461 591 13 wmnmwnoflmmfi Ü umwmfl Om fl mumuw>HmmnO 0 «uHm»o#\G0flwwfi UQE Gmuumwfl amvnmuc ßHmHxwuuGm>n> nëßflfiflmnéw U AHMUNUV ÖHÜUUGß>0HH0>ÛCflHfl0ZO Hoofl x .umfiflonufiox møn uNm>uwE5v\mmwE wmmaønmnmn wofl mxw>umE5flH|00Hn ooH x .Emfiën wnwmaflwcmnwn ES »fifiwaøïmq www wa »ääuæsøam _ ~.ø m\~ o m\o .§\~ mmfl .Hm .mm vvm n>.o. .w.= flqfi mß mm mv» . m.o Û .w.= flmfl WW cm oqßfl «.o »H m 3 m.H . m\m ~.H «\« n\~ owfl qß <0 ß>~ m.> u .@.= mvfi ßß mm män w xn W | - 1 | - » mm 1 m«m« 1 1 u é _ _ u .c Sön w . . . am: . w maäswn w "när _ > < u\& Q|uxm>nmE5B m|nwEøH. mmfl\mx\mE mflflc . > . |@~@m IWWÛE .NHHMHQEUB WmQEHQESB wH mOn uwufiuwxouofiønmx 500 #wvflUHXOu xo wwë mmflmumuämfi fl .âocfloumxnmäämñammu uoä umufl>%uxm .w Hfiwnma 461 591 14 Tabell 7. Effekt på doxorubicin-resistent P388-leukemi in vivo 1 . Dos T/Ca b Tøxiskt Forenlng (mg/kg) % LTS dödac DNR 2,9 93 0/10 0/10 4,4 87 0/10 1/10 6,6 84 0/10 3/10 Ia 0,53 133 0/10 0/10 0,8 142 1/10 0/10 1,2 106 O/10 4/10 aMedíanöverlevandetid; % över obehanålade kontroller b Lângtidsöverlevande (=>6O dagar) cütvärderad på basis av obduktionsresultat på döda möss O) 15 461 591 Tqbell 8. Efifiekt på känslig och doxorubicin-resistent P388-leukemi in vitro.
ID50 (ng/ml)b Förening C d Re P388 P388/DX DNR 5,8, 2, 3 950, 350 163, 152 Ia 0,35, 1,3 1,4, 5 4, 3,8 aData från två försök bDos med 50% minskning av cellantal i jämförelse med obehandlade kontroller Cpaes-leukemi-celler känsliga för nx dP388-leukemi-celler resistenta mot DX eFörhä11anae mellan In på Pass/nx och ID på Pass SO 50 .ummßw Om Hwwnø mw©muw>uwmn0 mmoäm . ^OOÜC .HUHHOHUGOM .ADM Hmsqmmßñ wmvßflflfidnwn- .ADM Bwäfl .^ummmflv ©flumøcn>mHum>n:mfiøwSu .OOH x .umaflonunox mm uMfl>unEflu\mmwE wømfi©:ønmA.mm uxfl>unEflBn .uuwënwmflfimo ømä mcflcumë Eonwm mflflfiflnmnmn mumflm nwuuw mxowä H umuwuuw>uDn l6 461 591 EB E. B62 E m3 E...
EB 8. E. 8 Nä Ba 2 EB B BE ä ...S m .N E: ä. å. B EN Ba ä EB ma: .S - - E: mmßfi Mflhw N N wumš» män ä? UG: å? mnwwwm mmwšåme ...qflnwufi WWDEHDESB WMÛEIEMU WOH EOGHUHMÅHNEEGE N03 UH QOS UÜÜH>HU¥É .m HHÜQMB 461 591 17 Tabell 10. Effekt hos Ie och DX mot två transplanterade colon-adenokarcinom hos möss 'rumör skedea scnenab Före- Dos %° T/cd Toxiskt e ning ümykg) inhflo. % döda oolon Tidig: q7ax4 ox e se 217 o/lo 26 7,5 82 224 Q/10 9,3 81 161 9/10 Ie 0,6 81 258 0/ 10 0,75 85 227 Q/10 0,9 93 246 1/10 Fram skridet q6dx3 DX 6 34 237 Q/9 9 62 237 4/9 Ie 0,6 48 232 0/9 0,7 52 195 Q/9 Colon Fran- 38 skridet q7dx4 DX 6 65 92 Q/M0 9 83 144 l/10 Ie 0,6 55 133 Q/10 0,75 60 129 Q/10 0,9 81 184 O/10 aTid för behandlingens början i förhållande till tumörut- vecklingen. bDagar för i.v.-administration. 0% hämníng av tumörväxt, i jämförelse med obehandlade kontroller. dwedianöverlevandetid för behandlade möss/medianöverlevande- tid för kontroller, x 100. eütvärderíng hos tumörfria möss behandlade parallellt och observerade i 90 dagar.
Claims (4)
1. l. Antracyklinglykosidförening med formeln I: R (I) 3 m; - Hcl k ä n n e t e c k n a d av, att X är väte eller hydroxí;R2 är metoxi och R3 är väte.
2. Förening enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d av, att den är: 4-demetoxi-4'-O-metyl-daunorubícin eller 4-demetoxi-4'-O-metyl-doxorubicin.
3. Förfarande för framställning av en antracyklinglykosid med formeln I 461 591 ß3 NH2 - HCI (I) X är väte eller hydroxi; R2 är metoxi och R3 är väte vari k ä n n e t e c k n a t av att 4-demetoxi-daunomycinon, löst i vattenfri metylendiklorid, omsättes vid rumstemperatur med 2,3,6-trideoxi-3-trifluoracetamido-4-O-metyl-L-lyxo-hexopy- ranosylklorid, i närvaro av silvertrifluormetan-sulfonat och molekylsikt, för erhållande av den motsvarande N-triflu0r- acetyl-skyddade alfa-glykosiden, avlägsnande av den N-tri- fluoracetyl-skyddande gruppen genom svag alkalisk hydrolys med 0,2 N vattenhaltig natriumhydroxid för erhållande av daunoru- bicinderívatet med formel I (X=H) som en fri bas vilken, löst i kloroform, behandlas med 0,1 N metanoliskt klorväte, för erhållande av dess motsvarande hydroklorid vilken, om så önskas, slutligen omvandlas, genom behandling med brom och efterföljande hydrolys vid rumstemperatur av det sålunda bildade 14-bromderivatet med en vattenlösning av natrium- formiat till doxorubicinderivatet med formel I (X=0H) som fri bas vilken isoleras som den motsvarande hydrokloriden.
4. Farmacevtisk komposition k ä n n e t e c k n a d av, att den består av en terapeutiskt aktiv blandning av en antracyk- linglykosid med formel I 461 591 20 CH X 3 _ (I) vari X är väte eller hydroxi; R2 är metoxi och R3 är väte, såsom aktiv komponent tillsammans med en inert bärare. 151
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8202080 | 1982-01-26 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8300324D0 SE8300324D0 (sv) | 1983-01-21 |
| SE8300324L SE8300324L (sv) | 1983-07-27 |
| SE461591B true SE461591B (sv) | 1990-03-05 |
Family
ID=10527864
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8300324A SE461591B (sv) | 1982-01-26 | 1983-01-21 | Daunorubicin- och doxorubicin-analoger, deras framstaellning och terapeutisk komposition innehaallande dem |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58128396A (sv) |
| KR (1) | KR900006214B1 (sv) |
| AT (1) | AT378776B (sv) |
| AU (1) | AU551700B2 (sv) |
| BE (1) | BE895687A (sv) |
| CA (1) | CA1197237A (sv) |
| CH (1) | CH657622A5 (sv) |
| CS (1) | CS235979B2 (sv) |
| DE (1) | DE3301489A1 (sv) |
| DK (1) | DK157322C (sv) |
| ES (1) | ES8403140A1 (sv) |
| FI (1) | FI74977C (sv) |
| FR (1) | FR2520365B1 (sv) |
| GB (1) | GB2116169B (sv) |
| GR (1) | GR77890B (sv) |
| HU (1) | HU192784B (sv) |
| IE (1) | IE53750B1 (sv) |
| IL (1) | IL67709A (sv) |
| IT (1) | IT1210482B (sv) |
| NL (1) | NL8300150A (sv) |
| NO (1) | NO153456C (sv) |
| NZ (1) | NZ203047A (sv) |
| PH (1) | PH19130A (sv) |
| PT (1) | PT76113A (sv) |
| SE (1) | SE461591B (sv) |
| SU (1) | SU1187724A3 (sv) |
| YU (1) | YU43536B (sv) |
| ZA (1) | ZA83450B (sv) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2182926B (en) * | 1985-11-19 | 1989-10-04 | Erba Farmitalia | Nitro anthracyclines, process for their preparation and use thereof |
| GB8708927D0 (en) * | 1987-04-14 | 1987-05-20 | Erba Farmitalia | Chiral synthesis of anthracyclines |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1509875A (en) * | 1976-06-14 | 1978-05-04 | Farmaceutici Italia | Optically active anthracyclinones and anthracycline glycosides |
| GB1573037A (en) * | 1977-05-05 | 1980-08-13 | Farmaceutici Italia | Anthracyclines |
| DE3064485D1 (en) * | 1979-07-04 | 1983-09-08 | Erba Farmitalia | Anthracycline glycosides, process for their preparation and therapeutical composition containing them |
| DE3100968A1 (de) * | 1980-01-16 | 1982-01-14 | Farmitalia Carlo Erba S.p.A., 20159 Milano | Anthracyclinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1983
- 1983-01-14 NL NL8300150A patent/NL8300150A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-01-17 AU AU10525/83A patent/AU551700B2/en not_active Ceased
- 1983-01-17 YU YU89/83A patent/YU43536B/xx unknown
- 1983-01-17 GB GB08301178A patent/GB2116169B/en not_active Expired
- 1983-01-17 FI FI830155A patent/FI74977C/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-01-18 IL IL67709A patent/IL67709A/xx unknown
- 1983-01-18 IT IT8319147A patent/IT1210482B/it active
- 1983-01-18 NZ NZ203047A patent/NZ203047A/en unknown
- 1983-01-18 CA CA000419718A patent/CA1197237A/en not_active Expired
- 1983-01-18 DE DE19833301489 patent/DE3301489A1/de active Granted
- 1983-01-18 AT AT0015683A patent/AT378776B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-01-19 PH PH28401A patent/PH19130A/en unknown
- 1983-01-19 PT PT76113A patent/PT76113A/pt unknown
- 1983-01-19 JP JP58005974A patent/JPS58128396A/ja active Granted
- 1983-01-19 CS CS83374A patent/CS235979B2/cs unknown
- 1983-01-20 CH CH317/83A patent/CH657622A5/it not_active IP Right Cessation
- 1983-01-21 SE SE8300324A patent/SE461591B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-01-24 GR GR70317A patent/GR77890B/el unknown
- 1983-01-24 SU SU833542550A patent/SU1187724A3/ru active
- 1983-01-24 BE BE0/209955A patent/BE895687A/fr unknown
- 1983-01-24 ZA ZA83450A patent/ZA83450B/xx unknown
- 1983-01-25 HU HU83240A patent/HU192784B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-01-25 FR FR8301078A patent/FR2520365B1/fr not_active Expired
- 1983-01-25 ES ES519255A patent/ES8403140A1/es not_active Expired
- 1983-01-25 IE IE144/83A patent/IE53750B1/en unknown
- 1983-01-25 NO NO830234A patent/NO153456C/no unknown
- 1983-01-25 DK DK027683A patent/DK157322C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-01-25 KR KR1019830000279A patent/KR900006214B1/ko not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2223929A1 (en) | Gambogic glycoside derivatives and analogs, the preparation and the application thereof | |
| HU200188B (en) | Process for producing 4-demethoxy-4-amino-daunorubicin | |
| PT89662B (pt) | Processo para a preparacao de novos glicosidos antraciclinicos e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| US5304687A (en) | Morpholinyl derivatives of doxorubicin and process for their preparation | |
| PT96226B (pt) | Processo para a preparacao de derivados morfolinilicos de doxorubicina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| Penco et al. | 4-Demethoxyanthracyclines¹ | |
| SE500732C2 (sv) | Nya antracyklinglykosidderivat, förfarande för framställning därav samt farmaceutiska kompositioner därav | |
| HU217630B (hu) | 3'-Aziridino-antraciklin-származékok, eljárás ezek előállítására és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| HU205132B (en) | Process for producing fluorine-substituted epipodophyllotoxin glycosides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| US3758455A (en) | Reof mycophenolic acid glucuronide and the process for the preparation the | |
| SE461591B (sv) | Daunorubicin- och doxorubicin-analoger, deras framstaellning och terapeutisk komposition innehaallande dem | |
| FI78109B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antracyklinglykosider. | |
| EP0128670A1 (en) | 4-Demethoxy-3'-deamino-3'(4-morpholinyl) derivatives of anthracycline anticancer antibiotics | |
| Takai et al. | Synthesis and antitumor activity of analogs of the antitumor antibiotic chartreusin | |
| US4522815A (en) | Anthracycline glycosides | |
| JPH0778073B2 (ja) | ニトロアントラサイクリン、その製造方法およびその使用 | |
| HU207734B (en) | Process for producing phosphates and sulfates of 4'-demethyl-epipodophyl-lotoxin-glycozides and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0683787B1 (en) | 4'-o-sulfonyl-anthracycline derivatives | |
| FI89496B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4-demetoxi-4-aminoantracykliner | |
| GB2034707A (en) | Anthracycline glycosides | |
| JPH0232260B2 (sv) | ||
| RO115525B1 (ro) | Derivati de dizaharide ale antraciclinei procedeu pentru prepararea acestora si compozitie farmaceutica continand acesti derivati | |
| MXPA01009025A (es) | L-arabino-disacaridos de antraciclinas, proceso para su preparacion, y composiciones farmaceuticas que los contienen.. | |
| HU176452B (en) | Process for preparing beta-daunosaminyl-nucleosides and pharmaceutical preparations containing thereof | |
| KR20010013772A (ko) | 13-디하이드로-3' 아지리디노 안트라사이클린 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8300324-4 Effective date: 19910131 Format of ref document f/p: F |