SE461591B - DAUNORUBICIN AND DOXORUBICIN ANALOGS, THEIR PREPARATION AND THERAPEUTIC COMPOSITION CONTAINING THEM - Google Patents
DAUNORUBICIN AND DOXORUBICIN ANALOGS, THEIR PREPARATION AND THERAPEUTIC COMPOSITION CONTAINING THEMInfo
- Publication number
- SE461591B SE461591B SE8300324A SE8300324A SE461591B SE 461591 B SE461591 B SE 461591B SE 8300324 A SE8300324 A SE 8300324A SE 8300324 A SE8300324 A SE 8300324A SE 461591 B SE461591 B SE 461591B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- hydrogen
- formula
- daunorubicin
- methyl
- doxorubicin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
461 591 Uppfínningen avser i en annan aspekt ett förfarande för fram- ställning av antracyklinglykosider enligt formeln I. In another aspect, the invention relates to a process for the preparation of anthracycline glycosides of formula I.
Förfarandet enligt uppfinningen omfattar kondensering av 4-demetoxi-daunomycinon (US nr. 4046878) med 2,3,6-trideoxi- -3-trifluoracetamido-4-0-metyl-L-lyxo-hexopyranosy1klorid (US- nr. 4183919) varvid bildas en skyddad alfa-glykosid enligt formeln II | OH I I o 11 R3=H; R2=ocn3 H3c 0 Rs Nncocf3 R» .- borttagande av N-trifluoracetyl-skyddsgruppen genom svag alkalihydrolys varvid bildas det motsvarande daunorubicínde- rivatet Ia och eventuellt omvandling av daunorubcinderivatet till det motsvarande doxorubicinderivatet Ie genom bromering och behandling av det erhållna 14-bromoderivatet med natrium- formiat i vattenlösning.The process of the invention comprises condensing 4-demethoxydaunomycinone (US No. 4046878) with 2,3,6-trideoxy-3-trifluoroacetamido-4-O-methyl-L-lyxo-hexopyranosyl chloride (US No. 4183919) wherein a protected alpha-glycoside of formula II is formed OH I I o 11 R3 = H; R2 = ocn3 H3c 0 Rs Nncocf3 R ».- removal of the N-trifluoroacetyl protecting group by weak alkali hydrolysis to form the corresponding daunorubicin derivative Ia and optionally conversion of the daunorubcin derivative to the corresponding doxorubicin derivative Ie by bromination and bromination sodium formate in aqueous solution.
Ovandlingen av daunorubicinderivatet Ia till det motsvarande doxorubicinderívatet Ie följer metoden beskriven i US nr. 3803124.The conversion of the daunorubicin derivative Ia to the corresponding doxorubicin derivative Ie follows the method described in U.S. Pat. 3803124.
Enligt ytterligare en annan aspekt avser uppfinningen farma- cevtiska kompositioner omfattande en antracyklinglykosid 461 591 enligt formel I såsom aktiv komponent i blandning med farma- cevtiskt godtagbart spädningsmedel eller bärare.In yet another aspect, the invention relates to pharmaceutical compositions comprising an anthracycline glycoside 461 591 of formula I as an active ingredient in admixture with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.
Uppfinningen belyses av följande exempel och biologiska data.The invention is illustrated by the following examples and biological data.
Exemgel 1 4-demetoxi-4'-0-metyl-daunorubicinhydroklorid (Ia) En lösning av 3,68 g 4-demetoxi-daunomycinon i 400 ml vatten- fri metylendiklorid innehållande 1,4 g l-kloro-4-0-metyl-N- trifluoroacetyl-daunosamin omrördes kraftigt i närvaro av molekylsikt (30 g, 4A Merck) och 1,3 g silver-trif1uoro- metansulfonat. Efter 10 minuter vid rumstemperatur neutralise- ' rades reaktionsblandningen med 0,55 ml symkollidin. Efter 40 minuter filtrerades suspensionen och den organiska fasen tvättades med 0,01 N vattenlösning av klorvätesyra, med vat- ten, med en mättad vattenlösning av natriumbikarbonat och slutligen med vatten till neutral reaktion. Återstoden, som erhållits genom avdunstning av lösningsmedlet under vakuum, löstes i 150 ml aceton, behandlades med 600 ml 0,2 N vatten- lösning av natriumhydroxid och späddes med 450 ml vatten.Example gel 1 4-Demethoxy-4'-O-methyl-daunorubicin hydrochloride (Ia) A solution of 3.68 g of 4-demethoxy-daunomycinone in 400 ml of anhydrous methylene dichloride containing 1.4 g of 1-chloro-4-O-methyl -N- trifluoroacetyl-daunosamine was stirred vigorously in the presence of molecular sieve (30 g, 4A Merck) and 1.3 g of silver trifluoromethanesulfonate. After 10 minutes at room temperature, the reaction mixture was neutralized with 0.55 ml of symcollidine. After 40 minutes, the suspension was filtered and the organic phase was washed with 0.01 N aqueous hydrochloric acid solution, with water, with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and finally with water until neutral. The residue obtained by evaporating the solvent in vacuo was dissolved in 150 ml of acetone, treated with 600 ml of 0.2 N aqueous sodium hydroxide solution and diluted with 450 ml of water.
Efter 5 timmar vid OOC justerades lösningen till pH 8,5 och extraherades med kloroform tills kloroformextrakten ej längre var färgade. De organiska extrakten slogs samman och sur- gjordes till pH 5 med 0,1 N klorväte i metanol. Genom avdunst- ning under vakuum till liten volym (150 ml) kristalliserades ren 4-demetoxi-4'-0-metyl-daunorubicin hydrokloríd(0,6 g).í-ioderluten renades på en kolonn av silikagel, buffrad till pH 7 med fosfatbuffert M/15, med användning av lösningsmedelssystemet kloroform:metanol:vatten (l0:2:0,2 i volym). Eluatet, som innehöll den rena föreningen, späddes med vatten och den or- ganiska fasen avskildes, tvättades med vatten och indunstades till liten volym och surgjordes sedan till pH 5 med 0,1 N klorväte i metanol. En ytterligare mängd (0,4 g) 4-demetoxi- 4'-0-metyldaunorubicinhydroklorid erhölls; smältpunkt 189 - l90°C (under sönderdelning). TLC på kiselgelplattor (Merck F 254), lösningsmedelssystem kloroformzmetanolzvatten 461 591 (l0:2:0,2 í Volym). Rf = 0,37. Utbyte 20% beräknat på utgångs- -4-demetoxidaunomycinonen.After 5 hours at 0 ° C, the solution was adjusted to pH 8.5 and extracted with chloroform until the chloroform extracts were no longer colored. The organic extracts were combined and acidified to pH 5 with 0.1 N hydrogen chloride in methanol. Evaporation in vacuo to a small volume (150 ml) crystallized pure 4-demethoxy-4'-O-methyl-daunorubicin hydrochloride (0.6 g). The iodine liquor was purified on a column of silica gel, buffered to pH 7 with phosphate buffer M / 15, using the solvent system chloroform: methanol: water (10: 2: 0.2 by volume). The eluate containing the pure compound was diluted with water and the organic phase was separated, washed with water and evaporated to a small volume and then acidified to pH 5 with 0.1 N hydrogen chloride in methanol. An additional amount (0.4 g) of 4-demethoxy-4'-O-methyldaunorubicin hydrochloride was obtained; melting point 189-190 ° C (during decomposition). TLC on silica gel plates (Merck F 254), solvent system chloroform-methanol-water 461 591 (10: 2: 0.2 in Volume). Rf = 0.37. Yield 20% calculated on the starting -4-demethoxydaunomycinone.
HPLC= experimentell analys: kolonn microbondapack C18; mobil fas; vatten;acetonitril (69;3l i volym) vid pH2 med 10% orto- fosforsyraz flödeshastighet 1,5 ml/min., retentionstid 22 min.HPLC = experimental analysis: column microbondapack C18; mobile phase; water: acetonitrile (69; 3l by volume) at pH2 with 10% orthophosphoric acid flow rate 1.5 ml / min, retention time 22 min.
Fn-Ms; m/z 511 (mh) Exempel 2 4-demetoxi-4'-O-metyl-doxorubicinhydroklorid (le) En lösning av 0,5 g 4-demetoxi-4'-0-metyl-daunorubicinhydro- klorid, framställd som beskrivits i exempel l, i en blandning av metanol (8 ml) och dioxan (20 ml) behandlades med brom för att bilda 14-brom-derivatet. Behandling av 14-brom-derivatet med en vattenlösníng av natriumformiat vid rumstemperatur under l8 timmar gav 0,310 g 4-demetoxi-4'-O-metyl-doxorubicin som ísolerades som hydrokloriden, smältpunkt 164-165°C (under sönderdelning); TLC på kiselgelplatta (Merck F 254) lösnings- medelssystem kloroform:metanol:vatten (l0:2:0,2 i volym); Rf 0,18. Utbyte = 60%.Fn-Ms; m / z 511 (mh) Example 2 4-Demethoxy-4'-O-methyl-doxorubicin hydrochloride (Ie) A solution of 0.5 g of 4-demethoxy-4'-O-methyl-daunorubicin hydrochloride, prepared as described in Example 1, in a mixture of methanol (8 ml) and dioxane (20 ml) was treated with bromine to give the 14-bromo derivative. Treatment of the 14-bromo derivative with an aqueous solution of sodium formate at room temperature for 18 hours gave 0.310 g of 4-demethoxy-4'-O-methyl-doxorubicin which was isolated as the hydrochloride, m.p. 164-165 ° C (with decomposition); TLC on silica gel plate (Merck F 254) solvent system chloroform: methanol: water (10: 2: 0.2 by volume); Rf 0.18. Yield = 60%.
HPLC: experimentella betingelser: kolonn microbondapack C18; mobil fas vattenzacetonitril (69:3l i volym) vid pH 2 med 10% ortofosforsyra; flödeshastighet 1,5 ml/min.; retentionstid 10 min.HPLC: experimental conditions: column microbondapack C18; mobile phase water acetonitrile (69: 3l by volume) at pH 2 with 10% orthophosphoric acid; flow rate 1.5 ml / min .; retention time 10 min.
Biologisk aktivitet för Ia och Ie Föreningarna Ia och Ie testades mot moderföreningarna, respek- tive daunorubicin (DNR) och doxorubicin (DX), i flera försöks- serier för att fastställa deras cytotoxicitet, antitumörakti- vitet och kardiotoxicitet hos försöksdjur.Biological activity of Ia and Ie Compounds Ia and Ie were tested against the parent compounds, daunorubicin (DNR) and doxorubicin (DX), respectively, in several experimental series to determine their cytotoxicity, antitumor activity and cardiotoxicity in experimental animals.
I tabell 1 angivna data visar att Ia är omkring 5 gånger mer cytotoxisk än DNR, och Ie är omkring 9 gånger mer cytotoxísk än DX. s 461 591 Den primära screeningen in vivo genomfördes på CDF-1-möss med P388 askitisk leukemi (106 celler/mus). Resultaten anges i tabell 2. Både Ia och Ie befanns vara mer toxiska och aktivare än moderföreningarna. Jämförelse vid maximalt tolererad dos (MxTD) visar att Ia är lika effektiv som DNR (ger liknande ökning av mössens livslängd) och Ie har en god antitumör- aktivitet, som är av sama storleksordning som den hos DX.The data given in Table 1 show that Ia is about 5 times more cytotoxic than DNR, and Ie is about 9 times more cytotoxic than DX. p 461 591 The primary in vivo screening was performed on CDF-1 mice with P388 ascitic leukemia (106 cells / mouse). The results are given in Table 2. Both Ia and Ie were found to be more toxic and more active than the parent compounds. Comparison at the maximum tolerated dose (MxTD) shows that Ia is as effective as DNR (gives a similar increase in the lifespan of the mice) and Ie has a good antitumor activity, which is of the same order of magnitude as that of DX.
Flera studier genomfördes på C3H-möss med Gross-leukemi som injicerats i.v. (2xlO6 celler/mus). Data på Ia återges i tabell 3. Administrerad i.v. på dag l efter tumörinokulationen, var Ia påtagligt mer toxisk och aktivare är DNR. Vid MxTD på 1,25 - 1,3 mg/kg var Ia effektivare än DX vid MxTD på 10 mg/kg.Several studies were performed in C3H mice with Gross leukemia injected i.v. (2x10 6 cells / mouse). Data on Ia are given in Table 3. Administered i.v. on day 1 after tumor inoculation, Ia was significantly more toxic and more active is DNR. At MxTD of 1.25 - 1.3 mg / kg, Ia was more effective than DX at MxTD of 10 mg / kg.
Det är väl känt att DNR inte är aktiv vid oral administrering, om inte mycket höga doser ges (2_50 mg/kg). I tabell 3 åter- givna data visar att Ia har god antitumöraktivitet mot Gross- leukemi även när den ges oralt. Vid oral administrering en- bart på dag l är Ia aktiv vid en dos av 1,25 - 1,3 mg/kg vil- ket också är den optimala dosen vid i.v.-behandling. Detta resultat tyder på att absorptionen av Ia gastrointestinalt är mycket effektiv. Administrerat oralt på dag 1, 2 och 3 är Ia mer aktiv än om den administreras enbart på dag 1; vid den optimala dosen 0,66 mg/kg/dag har den en antitumöraktivi- tet av samma storleksordning som hos 4-demetoxi-daunorubicin, som undersöktes parallellt vid den optimala dosen 1,9 mg/kg/- dag. Observationen att den optimala dosen av Ia är lägre än den av 4-demetoxi-daunorubicin tyder på en effektivare absorption gastrointestinalt även i jämförelse med denna före- ning.It is well known that DNR is not active when administered orally, unless very high doses are given (2_50 mg / kg). The data presented in Table 3 show that Ia has good antitumor activity against Gross leukemia even when given orally. For oral administration only on day 1, Ia is active at a dose of 1.25 - 1.3 mg / kg which is also the optimal dose for i.v. treatment. This result suggests that the absorption of Ia gastrointestinal is very effective. Administered orally on days 1, 2 and 3, Ia is more active than if administered on day 1 alone; at the optimal dose of 0.66 mg / kg / day, it has an antitumor activity of the same order of magnitude as 4-demethoxydaunorubicin, which was tested in parallel at the optimal dose of 1.9 mg / kg / day. The observation that the optimal dose of Ia is lower than that of 4-demethoxydaunorubicin indicates a more effective gastrointestinal absorption even in comparison with this compound.
Data för antitumöraktiviteten hos Ie i jämförelse med DX mot Gross-leukemi återges i tabell 4. Föreningarna administrera- des på dag l efter tumörcellinokulationen; DX gavs i.v.; Ie gavs i.v. och oralt. Administrerat i.v. vid MxTD på 1 mg/kg, visade Ie en god antitumöraktivitet liknande den som obser- verats efter DX-behandling. Dessutom var Ie aktiv även vid oral administration vid doser från 1,3 mg/kg. 461 591 Ie testades mot L 1210 leukemi, som inokulerades i CDF-l-möss i.p. (askitisk form) eller i.v. (105 celler/mus). Behandling genomfördes på dag l efter tumörcellinokulationen, i.p. eller i.v. respektive. I tabell 5 âtergivna data visar att i i.p.- i.p.-försöket, Ie vid MXTD på 0,83 mg/kg var lika aktiv som DX vid MXTD på 4,4 mg/kg. I i.v.-i.v.-försöket, visade Ie vid de tolererade doserna på 1 och 1,3 mg/kg en antitumöraktivitet överlägsen den hos DX.Data for the antitumor activity of Ie in comparison with DX against Gross leukemia are given in Table 4. The compounds were administered on day 1 after the tumor cell inoculation; DX was given i.v .; Ie was given i.v. and orally. Administered i.v. at MxTD of 1 mg / kg, Ie showed good antitumor activity similar to that observed after DX treatment. In addition, Ie was also active during oral administration at doses from 1.3 mg / kg. 461 591 Ie was tested against L 1210 leukemia, which was inoculated into CDF-1 mice i.p. (ascitic form) or i.v. (105 cells / mouse). Treatment was performed on day 1 after tumor cell inoculation, i.p. or i.v. respective. The data presented in Table 5 show that in the i.p.- i.p. trial, Ie at MXTD of 0.83 mg / kg was as active as DX at MXTD of 4.4 mg / kg. In the i.v.-i.v. experiment, Ie at the tolerated doses of 1 and 1.3 mg / kg showed an antitumor activity superior to that of DX.
För att bestämma antitumöraktiviteten mot en solid tumör testades Ie i jämförelse med DX, mot mammarkarcinom hos C3H- honor. En tredje generation tumörtransplantat användes. Be- handlingen startade 15 dagar efter tumörtransplantationen, och genomfördes i.v. en gång i veckan under 4 veckor. Tumör- mätningarna utfördes med calipermåttwæmje vecka. Tumörfria möss behandlades parallellt för att bestämma den allmänna toxiciteten och kardiotoxiciteten. Undersökningen gjordes på 5 möss, behandlade med den högsta dosen av de två förenin- garna och dödade 5 veckor efter den sista behandlingen. Resul- taten av detta försök âterges i tabell 6. DX var mycket effek- tivt och hämade tumörväxt hos 93 - 94% (i jämförelse med de obehandlade kontrollerna) vid båda av de testade doserna (6 och 7,5 mg/kg). Hos de tumörfria mössen som behandlats med DX 7,5 mg/kg, observerades toxiska döda (2/3) och alla undersökta möss visade histologiskt pâvisbara hjärtlesioner. Ie var svagt aktiv vid en dos på 0,4 mg/kg; vid doser på 0,6 och 0,75 mg/kg hämmade den påtagligt tumörtillväxten. Hos tumörfria möss som behandlats med Ie, 0,75 mg/kg, observerades inga atrium- lesioner, och endast 2 av 5 möss hade påvisbara ventrikel- lesioner, vilka var mindre allvarliga än de som observerats efter DX-behandling.To determine the antitumor activity against a solid tumor, Ie was tested in comparison with DX, against breast carcinoma in C3H females. A third generation tumor graft was used. The treatment started 15 days after the tumor transplant, and was performed i.v. once a week for 4 weeks. The tumor measurements were performed with caliper measurements every week. Tumor-free mice were treated in parallel to determine overall toxicity and cardiotoxicity. The study was performed on 5 mice, treated with the highest dose of the two compounds and killed 5 weeks after the last treatment. The results of this experiment are shown in Table 6. DX was very effective and inhibited tumor growth by 93-94% (compared to the untreated controls) at both of the tested doses (6 and 7.5 mg / kg). In the tumor-free mice treated with DX 7.5 mg / kg, toxic deaths were observed (2/3) and all mice examined showed histologically detectable cardiac lesions. Ie was weakly active at a dose of 0.4 mg / kg; at doses of 0.6 and 0.75 mg / kg, it significantly inhibited tumor growth. In tumor-free mice treated with Ie, 0.75 mg / kg, no atrial lesions were observed, and only 2 of 5 mice had detectable ventricular lesions, which were less severe than those observed after DX treatment.
Här framlagda data visar att Ia och Ie är nya antracyklin- analoger med mycket intressanta biologiska egenskaper. I jäm- förelse med DNR, är Ia omkring 3 gånger aktivare administrerad i.p., och omkring 8 gånger aktivare administrerad i.v. Vid MXTD har den en antitumöraktivitet mot askitisk P388- och 7 461 591 systemisk Gross-leukemi lika den hos DNR. Dessutom är den aktiv även vid oral administrering, särskilt om behandling genomföres på 3 pâ varandra följande dagar, vid doser som är lägre än för 4-demetoxi-daunorubicin.The data presented here show that Ia and Ie are new anthracycline analogues with very interesting biological properties. Compared to DNR, Ia is about 3 times more actively administered i.p., and about 8 times more actively administered i.v. In MXTD, it has an antitumor activity against ascitic P388 and 7,461,591 systemic Gross leukemia similar to that of DNR. In addition, it is also active when administered orally, especially if treatment is carried out on 3 consecutive days, at doses lower than those of 4-demethoxydunorubicin.
Ie är omkring lO gånger aktivare än DX in vivo. Jämförelse vid MXTD visar att den, i förhållande till DX, är lika aktiv mot askitisk P38&- och L 1210-leukemi, systemisk Gross-leukemi och solid mamarkarcinom, och den är mer effektiv än DX mot systemisk (i.v. inj.) L 1210-leukemi. Dessutom är den aktiv mot Gross-leukemi även administrerad oralt, och vid en preli- minär kardiotoxicitetstest på C3H-möss, som långvarigt be- handlats i.v., orsakade den endast minimala hjärtlesioner.Ie is about 10 times more active than DX in vivo. Comparison with MXTD shows that, relative to DX, it is equally active against ascitic P38 & - and L 1210 leukemia, systemic Gross leukemia and solid mammary carcinoma, and it is more effective than DX against systemic (iv inj.) L 1210- leukemia. In addition, it is active against Gross leukemia also administered orally, and in a preliminary cardiotoxicity test on C3H mice treated long-term i.v., it caused only minimal cardiac lesions.
Föreningen Ia har studerats på P388-leukemiceller resistenta mot doxorubicin (P388/DX) in vitro och in vivo. P388-1eukemi- celler resistenta mot doxorubicin (DX) (erhållna från dr.Compound Ia has been studied in P388 leukemia cells resistant to doxorubicin (P388 / DX) in vitro and in vivo. P388-1eukemia cells resistant to doxorubicin (DX) (obtained from dr.
Schabel) har vidmakthållits genom serieöverföring på möss som behandlats med DX i.p. För försöksändamâl injicerades BDF-l- möss med 104 leukemiceller i.p., och behandlades i.p. på dag 1 efter tumörinokulationen. Resultaten, som återges i tabell 7, visar att daunorubicin (DNR) inte var aktiv mot denna tumör, medan föreningen Ia, vid den optimala dosen 0,8 mg/kg, ökade livslängden för de behandlade mössen. P388- och P388/DX- leukemiceller odlades ur askitisk vätska från möss och an- passades för att växa i suspension in vitro. Cytotoxicitets- tester genomfördes och cellerna exponerades för olika drog- koncentrationer i 48 timmar; vid exponeringsperiodens slut räknades celler med en Coulter Cell Counter, och ID5o (dos som ger 50% reduktion av cellantalet 1 jämförelse med obehand- lade kontroller) beräknades. Resultaten, âtergivna i tabell 8, visar att Ia var tvâ gånger mer cytotoxisk än DNR på P388- leukemiceller, och var mycket aktiv även på P388/DX-leukemi- celler, medan DNR var 163 - 152 gånger mindre aktiv på den resistenta än på den känsliga sidan.Schabel) has been maintained by serial transfer on mice treated with DX i.p. For experimental purposes, BDF-1 mice were injected with 104 leukemia cells i.p., and treated i.p. on day 1 after tumor inoculation. The results, shown in Table 7, show that daunorubicin (DNR) was not active against this tumor, while compound Ia, at the optimal dose of 0.8 mg / kg, increased the lifespan of the treated mice. P388 and P388 / DX leukemia cells were cultured from ascitic fluid from mice and adapted to grow in suspension in vitro. Cytotoxicity tests were performed and the cells were exposed to different drug concentrations for 48 hours; at the end of the exposure period, cells were counted with a Coulter Cell Counter, and ID50 (dose giving 50% reduction in cell number 1 compared to untreated controls) was calculated. The results, presented in Table 8, show that Ia was twice as cytotoxic as DNR on P388 leukemia cells, and was very active also on P388 / DX leukemia cells, while DNR was 163 - 152 times less active on the resistant one than on the sensitive side.
Föreningen Ie undersöktes vidare på mamarkarcinom hos C3H- 461 591 möss. Möss med mätbar tumör (tredje generationen av transplan- tat) behandlades en gäng i veckan under 4 veckor i.v. med Ie eller med DX. Normala möss behandlades parallellt för att be- räkna toxiciteten. Resultaten, återgivna i tabell 9, bekräf- tar att Ie var omkring 10 gånger kraftigare än DX, och hade en anmärkningsvärd antitumöraktivitet i detta försök vid icke toxiska doser, medan DX var toxisk.Compound Ie was further tested for mammary carcinoma in C3H-461,591 mice. Mice with measurable tumor (third generation of transplant) were treated once a week for 4 weeks i.v. with Ie or with DX. Normal mice were treated in parallel to calculate toxicity. The results, presented in Table 9, confirm that Ie was about 10 times more potent than DX, and had a remarkable antitumor activity in this experiment at non-toxic doses, while DX was toxic.
På grund av den goda antitumöraktiviteten mot mammarkarcinom, testades föreningen Ie mot tvâ solida tumörer: colon 26- och colon 38-adenokarcinom transplanterades s.c. i BALB/c-möss och i BDF-l-möss, var för sig. Behandlingen började dag l efter tumörinokulationen (tidig) eller när tumören redan var palpabel (framskriden), och genomfördes i.v. en gång i veckan eller var sjätte dag tre eller fyra gånger. Tumörtillväxten bestämdes genom mätning med calipermâtt.Due to the good antitumor activity against breast carcinoma, compound Ie was tested against two solid tumors: colon 26 and colon 38 adenocarcinoma were transplanted s.c. in BALB / c mice and in BDF-1 mice, respectively. Treatment began on day 1 after tumor inoculation (early) or when the tumor was already palpable (advanced), and was performed i.v. once a week or every six days three or four times. Tumor growth was determined by caliper measurement.
Tumörfria möss behandlades parallellt för toxicitetsbestäm- ning och observerades under 90 dagar. Resultaten från tre för- sök återges i tabell 10. Mot tidig colon 26 var Ie vid den maximalt tolererade dosen på 0,9 mg/kg/dag mer aktiv än DX vid den maximalt tolererade dosen på 7,5 mg/kg/dag. Mot fram- skriden colon 26 var Ie vid den maximalt testade dosen pâ 0,7 mg/kg/dag icke toxisk och gav en större inhibering av tumörtillväxten än DX vid den maximalt tolererade dosen på 6 mg/kg/dag. Mot framskriden colon 38 var Ie vid den maximalt testade dosen på 0,9 mg/kg/dag lika aktiv som DX 9 mg/kg/dag i att hämma tumörtillväxt, men åstadkom större ökning av överlevandetiden.Tumor-free mice were treated in parallel for toxicity determination and observed for 90 days. The results from three experiments are shown in Table 10. Against early colon 26, Ie at the maximum tolerated dose of 0.9 mg / kg / day was more active than DX at the maximum tolerated dose of 7.5 mg / kg / day. Against advanced colon 26, Ie at the maximum tested dose of 0.7 mg / kg / day was non-toxic and gave a greater inhibition of tumor growth than DX at the maximum tolerated dose of 6 mg / kg / day. Against advanced colon 38, Ie at the maximum tested dose of 0.9 mg / kg / day was as active as DX 9 mg / kg / day in inhibiting tumor growth, but caused a greater increase in survival time.
Sammanfattningsvis bestyrker alla här återgivna data, att föreningarna Ia och Ie är utomordentligt intressanta nya antracykliner, som har hög aktivitet, effekt vid oral ad- ministration, effekt mot antracyklinresistenta tumörer (Ia), effekt mot solida tumörer överlägsen den hos DX och icke kardiotoxisk (Ie). 461 Tabell 1 - Kolonihämningstest mot Hela-celler in vitro (behandling under 24 timmar) 59'1 Förening D05 ID Tng/ml) %a (nå9mI) DNR 12,5 à2 6:2 66 N12 3,1 121 Ia 25 0 612 O N2.5 1,5 73 ox 12,5 20 6:2 79 m9 3,1 177 Ia 10 O 2:5 9,9 'M1 0,62 82 0,15 84 aantal kolonier; % av obehandlade kontroller. 461 591 Tabell 2. Antitumöraktivitet mot 9388-leukemi 10 Behandling i.p. på dag l ~ D05 T/Ca LTSb Toxiska F°re“i“g (mg/kg) 5 a6aa° a DNR 2.9 154 0/10 0/10 4.4 140,154 0/20 '4/20 6,6 109.163 0/20 13/20 Ia 0,5 127 0/10 0/10 0,64 127 0/10 0/10 0,8 172,12? 0/20 1/20 1,0 145 0/10 0/10 1,3 95 0/10 10/10 DX 4,4 180 0/10 0/10 ,6 e 200 2/10 0/10 10.0 315 4/10 0/10 16 0,44 180 0/10 0/10 0,66 215 0/10 0/10 1,0 250 0/7 1/7 1,5 245 2/10 1 4/10 aMedianöverlevandetid; % över obehandlade kontroller b Lângtidsöverlevande (>6O dagar) cütvärderad på basis av obduktionsresultat på döda möss d eDetta är maximalt tolererad dos för DX i denna försöksserie Data från två försök Q: ll Tabell 3. Aktivitet hos Ia mot Gross-leukemi 461 591 Behandling b a T/C Toxiskt Sätt Schema Förening kg/kg/dag % döda 1.v. 1 DNR 10 133,1SO 0/20 15 175,175,166 3/30 22,5 208,l91,216 6/30 1.v. 1 Ia- 0,58 116 Q/10 0,76 133 0/10 1,0 158,166 Q/20 1,25-1,3 183,208 0/20 1,56 100 9/10 1,95 116 6/10 oral 1 1,1 133 0/10 1,25-1,3 133,l66 1/20 1,56-1,6 166,l66 3/20 1,95-2,0 l75,183 2/20 oral 1,2,3 4-demetoxi 1,31 125 0/10 DNR 1,58-1,46 133,15O 1/20 1,9 l33,190_ '1/20 2,5 210 2/10 3,3 140 6/10 oral 1,2,3 Ia 0,44 133 0/9 0,66 183 0/10 1,0 2oo,22o 9/20 1,25 140 8/10 aDagar efter tumörokulationen b,c se tabell 2 461 591 12 Tabell 4. Aktivitet hos Ie mot Gross-leukemi L) Behandlinga T/Ch Toxiskt sätt Förenina ' mg/kq 6 ' döaa° i.v. nx 1o zoo 2/s 13" 200.216 2/18 16,9 2so,266 3/18 Ie 1,0 183,23: o/16 1,3- 192,2oa 4/13 1,7 217,2oo 7/13 2,2 142 7/10 oral le 1,0 125 O/8 1,3 1so o/a 1,7 166 o/s 2,5 166 o/8 aPå dag l efter tumörinokulation b'cse tabell 2.In summary, all the data presented here confirm that the compounds Ia and Ie are extremely interesting new anthracyclines, which have high activity, efficacy in oral administration, efficacy against anthracycline-resistant tumors (Ia), efficacy against solid tumors superior to that of DX and non-cardiotoxic ( Ie). 461 Table 1 - Colony inhibition test against Hela cells in vitro (treatment for 24 hours) 59'1 Compound D05 ID Tng / ml)% a (na9mI) DNR 12.5 à2 6: 2 66 N12 3.1 121 Ia 25 0 612 O N2.5 1.5 73 ox 12.5 20 6: 2 79 m9 3.1 177 Ia 10 O 2: 5 9.9 'M1 0.62 82 0.15 84 number of colonies; % of untreated controls. 461 591 Table 2. Antitumor activity against 9388 leukemia 10 Treatment i.p. on day l ~ D05 T / Ca LTSb Toxic F ° re “i“ g (mg / kg) 5 a6aa ° a DNR 2.9 154 0/10 0/10 4.4 140,154 0/20 '4/20 6,6 109,163 0 / 20 13/20 Ia 0.5 127 0/10 0/10 0.64 127 0/10 0/10 0.8 172.12? 0/20 1/20 1,0 145 0/10 0/10 1,3 95 0/10 10/10 DX 4,4 180 0/10 0/10, 6 e 200 2/10 0/10 10.0 315 4 / 10 0/10 16 0.44 180 0/10 0/10 0.66 215 0/10 0/10 1.0 250 0/7 1/7 1.5 245 2/10 1 4/10 aMedian survival time; % over untreated controls b Long-term survivors (> 60 days) cutt evaluated on the basis of autopsy results on dead mice d eThis is the maximum tolerated dose for DX in this series of experiments Data from two trials Q: ll Table 3. Activity in Ia against Gross leukemia 461 591 Treatment ba T / C Toxic Method Schedule Compound kg / kg / day% dead 1.v. 1 DNR 10 133.1SO 0/20 15 175,175,166 3/30 22.5 208, l91,216 6/30 1.v. 1 Ia- 0.58 116 Q / 10 0.76 133 0/10 1.0 158.166 Q / 20 1.25-1.3 183.208 0/20 1.56 100 9/10 1.95 116 6/10 oral 1 1.1 133 0/10 1.25-1.3 133, l66 1/20 1.56-1.6 166, l66 3/20 1.95-2.0 l75.183 2/20 oral 1, 2,3 4-demethoxy 1,31 125 0/10 DNR 1,58-1.46 133,15O 1/20 1,9 l33,190_ '1/20 2,5 210 2/10 3,3 140 6 / 10 oral 1,2,3 Ia 0,44 133 0/9 0,66 183 0/10 1,0 2oo, 22o 9/20 1,25 140 8/10 aDays after tumor ovulation b, c see table 2 461 591 12 Table 4. Activity of Ie against Gross leukemia L) Treatment T / Ch Toxic method Förenina 'mg / kq 6' döaa ° iv nx 1o zoo 2 / s 13 "200.216 2/18 16.9 2so, 266 3/18 Ie 1.0 183.23: o / 16 1.3- 192.2oa 4/13 1.7 217.2oo 7 / 13 2.2 142 7/10 oral le 1.0 125 O / 8 1.3 1so o / a 1.7 166 o / s 2.5 166 o / 8 aOn day l after tumor inoculation b'cse table 2.
Tabell 5. Aktivitet hos Ie mot Ll2lO-leukemi L121o Behand- Förening mg/kg T/Ca LTS? -Toxiskt' inokulat ling ^' % " ' 2 döda 1.9. i.p. ox 4,4 150 o/9 o/9 6,6 lso o/lo 1/10 10,0 162 0/10 1/10 IG 0,83 162 2/10 O/10 1,0 187 1/10 1/10 1,2 393 4/10 3/10 1.v. 1.v. DX 10,0 120 O/10 0/10 13,0 12o o/10 o/10 16,9 133 0/10 O/10 Ie 1,0 200 0/10 0/10 1,3 173 0/10 0/10 1,7 >58O S/l0_ 0/10 a'b'cse tabell 2. 461 591 13 wmnmwnoflmmfi Ü umwmfl Om fl mumuw>HmmnO 0 «uHm»o#\G0flwwfi UQE Gmuumwfl amvnmuc ßHmHxwuuGm>n> nëßflfiflmnéw U AHMUNUV ÖHÜUUGß>0HH0>ÛCflHfl0ZO Hoofl x .umfiflonufiox møn uNm>uwE5v\mmwE wmmaønmnmn wofl mxw>umE5flH|00Hn ooH x .Emfiën wnwmaflwcmnwn ES »fifiwaøïmq www wa »ääuæsøam _ ~.ø m\~ o m\o .§\~ mmfl .Hm .mm vvm n>.o. .w.= flqfi mß mm mv» . m.o Û .w.= flmfl WW cm oqßfl «.o »H m 3 m.H . m\m ~.H «\« n\~ owfl qß <0 ß>~ m.> u .@.= mvfi ßß mm män w xn W | - 1 | - » mm 1 m«m« 1 1 u é _ _ u .c Sön w . . . am: . w maäswn w "när _ > < u\& Q|uxm>nmE5B m|nwEøH. mmfl\mx\mE mflflc . > . |@~@m IWWÛE .NHHMHQEUB WmQEHQESB wH mOn uwufiuwxouofiønmx 500 #wvflUHXOu xo wwë mmflmumuämfi fl .âocfloumxnmäämñammu uoä umufl>%uxm .w Hfiwnma 461 591 14 Tabell 7. Effekt på doxorubicin-resistent P388-leukemi in vivo 1 . Dos T/Ca b Tøxiskt Forenlng (mg/kg) % LTS dödac DNR 2,9 93 0/10 0/10 4,4 87 0/10 1/10 6,6 84 0/10 3/10 Ia 0,53 133 0/10 0/10 0,8 142 1/10 0/10 1,2 106 O/10 4/10 aMedíanöverlevandetid; % över obehanålade kontroller b Lângtidsöverlevande (=>6O dagar) cütvärderad på basis av obduktionsresultat på döda möss O) 15 461 591 Tqbell 8. Efifiekt på känslig och doxorubicin-resistent P388-leukemi in vitro.Table 5. Activity of Ie against L1210 leukemia L1210 Treatment Compound mg / kg T / Ca LTS? -Toxic 'inoculate ling ^'% "'2 dead 1.9. Ip ox 4.4 150 o / 9 o / 9 6.6 lso o / lo 1/10 10.0 162 0/10 1/10 IG 0.83 162 2/10 O / 10 1.0 187 1/10 1/10 1.2 393 4/10 3/10 1.v. 1.v. DX 10.0 120 O / 10 0/10 13.0 12o o / 10 o / 10 16,9 133 0/10 O / 10 Ie 1,0 200 0/10 0/10 1,3 173 0/10 0/10 1,7> 58O S / l0_ 0/10 a ' b'cse table 2. 461591 13 wmnmwno fl mm f Ü umwm al About al mumuw> HmmnO 0 «um» o # \ G0 al ww fi UQE Gmuumw al amvnmuc ßHmHxwuuGm> n> ness flfifl mnéw U AHMUNUV ÖHÜUUGß> 0HH0> UC fl H fl0 ZO Hoo fl x .um fifl ONU access ox Moen Unm> uwE5v \ mmwE wmmaønmnmn wo fl mxw> umE5 fl H | 00Hn ooH x .Em fi ën wnwma fl wcmnwn ES »fifi waøïmq www wa» ääuæsøam _ ~ .ø m \ ~ om \ o .§ \ ~ mm fl .Hm .mm vvm n> .o. w m. mm mv ». mo Û .w. = fl m fl WW cm oqß fl« .o »H m 3 mH. m \ m ~ .H« \ «n \ ~ ow fl qß <0 ß> ~ m.> u. @. = mv fi ßß mm men w xn W | - 1 | - »mm 1 m« m «1 1 u é _ _ u .c Sun w... am:. w maäswn w" when _> <u \ & Q | uxm > nmE5B m | nwEøH. mm fl \ mx \ mE m flfl c. >. . Dose T / Ca b Toxic Association (mg / kg)% LTS dödac DNR 2.9 93 0/10 0/10 4.4 87 0/10 1/10 6.6 84 0/10 3/10 Ia 0.53 133 0/10 0/10 0.8 142 1/10 0/10 1.2 106 O / 10 4/10 aMedian survival time; % over untreated controls b Long-term survivors (=> 60 days) cutt evaluated on the basis of autopsy results on dead mice O) 15 461 591 Tqbell 8. E fifi ekt on sensitive and doxorubicin-resistant P388 leukemia in vitro.
ID50 (ng/ml)b Förening C d Re P388 P388/DX DNR 5,8, 2, 3 950, 350 163, 152 Ia 0,35, 1,3 1,4, 5 4, 3,8 aData från två försök bDos med 50% minskning av cellantal i jämförelse med obehandlade kontroller Cpaes-leukemi-celler känsliga för nx dP388-leukemi-celler resistenta mot DX eFörhä11anae mellan In på Pass/nx och ID på Pass SO 50 .ummßw Om Hwwnø mw©muw>uwmn0 mmoäm . ^OOÜC .HUHHOHUGOM .ADM Hmsqmmßñ wmvßflflfidnwn- .ADM Bwäfl .^ummmflv ©flumøcn>mHum>n:mfiøwSu .OOH x .umaflonunox mm uMfl>unEflu\mmwE wømfi©:ønmA.mm uxfl>unEflBn .uuwënwmflfimo ømä mcflcumë Eonwm mflflfiflnmnmn mumflm nwuuw mxowä H umuwuuw>uDn l6 461 591 EB E. B62 E m3 E...ID50 (ng / ml) b Compound C d Re P388 P388 / DX DNR 5.8, 2, 3 950, 350 163, 152 Ia 0.35, 1.3 1.4, 5 4, 3.8 aData from two try bDos with 50% reduction in cell count compared to untreated controls Cpaes leukemia cells susceptible to nx dP388 leukemia cells resistant to DX eRelations11e between In on Pass / nx and ID on Pass SO 50 .ummßw About Hwwnø mw © muw> uwmn0 mmoäm. ^ OOÜC .HUHHOHUGOM .ADM Hmsqmmßñ wmvß flflfi dnwn- .ADM BWA al. ^ Ummm fl v © al umøcn> mHum> n m fi øwSu .OOH x .uma al onunox mm uM fl> Une fl u \ mmwE WOM f ©: ønmA.mm ux fl> une al Bn .uuwënwm flfi mo OMA mc al Cume Eonwm m flflfifl nmnmn mum fl m nwuuw mxowä H umuwuuw> uDn l6 461 591 EB E. B62 E m3 E ...
EB 8. E. 8 Nä Ba 2 EB B BE ä ...S m .N E: ä. å. B EN Ba ä EB ma: .S - - E: mmßfi Mflhw N N wumš» män ä? UG: å? mnwwwm mmwšåme ...qflnwufi WWDEHDESB WMÛEIEMU WOH EOGHUHMÅHNEEGE N03 UH QOS UÜÜH>HU¥É .m HHÜQMB 461 591 17 Tabell 10. Effekt hos Ie och DX mot två transplanterade colon-adenokarcinom hos möss 'rumör skedea scnenab Före- Dos %° T/cd Toxiskt e ning ümykg) inhflo. % döda oolon Tidig: q7ax4 ox e se 217 o/lo 26 7,5 82 224 Q/10 9,3 81 161 9/10 Ie 0,6 81 258 0/ 10 0,75 85 227 Q/10 0,9 93 246 1/10 Fram skridet q6dx3 DX 6 34 237 Q/9 9 62 237 4/9 Ie 0,6 48 232 0/9 0,7 52 195 Q/9 Colon Fran- 38 skridet q7dx4 DX 6 65 92 Q/M0 9 83 144 l/10 Ie 0,6 55 133 Q/10 0,75 60 129 Q/10 0,9 81 184 O/10 aTid för behandlingens början i förhållande till tumörut- vecklingen. bDagar för i.v.-administration. 0% hämníng av tumörväxt, i jämförelse med obehandlade kontroller. dwedianöverlevandetid för behandlade möss/medianöverlevande- tid för kontroller, x 100. eütvärderíng hos tumörfria möss behandlade parallellt och observerade i 90 dagar.EB 8. E. 8 Nä Ba 2 EB B BE ä ... S m .N E: ä. Å. B EN Ba ä EB ma: .S - - E: mmß fi M fl hw N N wumš »men ä? UG: Oh? mnwwwm mmwšåme ... q fl nwu fi WWDEHDESB WMÛEIEMU WOH EOGHUHMÅHNEEGE N03 UH QOS UÜÜH> HU ¥ É .m HHÜQMB 461 591 17 Table 10. Effect in Ie and DX against two transplanted colon-adenocarcinoma scleroma / cd Toxiskt e ning ümykg) inh fl o. % dead oolon Early: q7ax4 ox e see 217 o / lo 26 7.5 82 224 Q / 10 9.3 81 161 9/10 Ie 0.6 81 258 0/10 0.75 85 227 Q / 10 0.9 93 246 1/10 Forward q6dx3 DX 6 34 237 Q / 9 9 62 237 4/9 Ie 0.6 48 232 0/9 0.7 52 195 Q / 9 Colon Fran- 38 advanced q7dx4 DX 6 65 92 Q / M0 9 83 144 l / 10 Ie 0.6 55 133 Q / 10 0.75 60 129 Q / 10 0.9 81 184 O / 10 aTime for the start of treatment in relation to tumor development. bDays for i.v. administration. 0% inhibition of tumor growth, compared to untreated controls. dwedian survival time for treated mice / median survival time for controls, x 100. evaluation of tumor-free mice treated in parallel and observed for 90 days.
Claims (4)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8202080 | 1982-01-26 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8300324D0 SE8300324D0 (en) | 1983-01-21 |
SE8300324L SE8300324L (en) | 1983-07-27 |
SE461591B true SE461591B (en) | 1990-03-05 |
Family
ID=10527864
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8300324A SE461591B (en) | 1982-01-26 | 1983-01-21 | DAUNORUBICIN AND DOXORUBICIN ANALOGS, THEIR PREPARATION AND THERAPEUTIC COMPOSITION CONTAINING THEM |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS58128396A (en) |
KR (1) | KR900006214B1 (en) |
AT (1) | AT378776B (en) |
AU (1) | AU551700B2 (en) |
BE (1) | BE895687A (en) |
CA (1) | CA1197237A (en) |
CH (1) | CH657622A5 (en) |
CS (1) | CS235979B2 (en) |
DE (1) | DE3301489A1 (en) |
DK (1) | DK157322C (en) |
ES (1) | ES8403140A1 (en) |
FI (1) | FI74977C (en) |
FR (1) | FR2520365B1 (en) |
GB (1) | GB2116169B (en) |
GR (1) | GR77890B (en) |
HU (1) | HU192784B (en) |
IE (1) | IE53750B1 (en) |
IL (1) | IL67709A (en) |
IT (1) | IT1210482B (en) |
NL (1) | NL8300150A (en) |
NO (1) | NO153456C (en) |
NZ (1) | NZ203047A (en) |
PH (1) | PH19130A (en) |
PT (1) | PT76113A (en) |
SE (1) | SE461591B (en) |
SU (1) | SU1187724A3 (en) |
YU (1) | YU43536B (en) |
ZA (1) | ZA83450B (en) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2182926B (en) * | 1985-11-19 | 1989-10-04 | Erba Farmitalia | Nitro anthracyclines, process for their preparation and use thereof |
GB8708927D0 (en) * | 1987-04-14 | 1987-05-20 | Erba Farmitalia | Chiral synthesis of anthracyclines |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1509875A (en) * | 1976-06-14 | 1978-05-04 | Farmaceutici Italia | Optically active anthracyclinones and anthracycline glycosides |
GB1573037A (en) * | 1977-05-05 | 1980-08-13 | Farmaceutici Italia | Anthracyclines |
ATE4387T1 (en) * | 1979-07-04 | 1983-08-15 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | ANTHRACYCLINE GLYCOSIDES, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND THERAPEUTIC COMPOSITION CONTAINING THEM. |
DE3100968A1 (en) * | 1980-01-16 | 1982-01-14 | Farmitalia Carlo Erba S.p.A., 20159 Milano | Anthracycline derivatives, a process for their preparation and pharmaceuticals containing these compounds |
-
1983
- 1983-01-14 NL NL8300150A patent/NL8300150A/en not_active Application Discontinuation
- 1983-01-17 YU YU89/83A patent/YU43536B/en unknown
- 1983-01-17 AU AU10525/83A patent/AU551700B2/en not_active Ceased
- 1983-01-17 GB GB08301178A patent/GB2116169B/en not_active Expired
- 1983-01-17 FI FI830155A patent/FI74977C/en not_active IP Right Cessation
- 1983-01-18 IT IT8319147A patent/IT1210482B/en active
- 1983-01-18 CA CA000419718A patent/CA1197237A/en not_active Expired
- 1983-01-18 NZ NZ203047A patent/NZ203047A/en unknown
- 1983-01-18 DE DE19833301489 patent/DE3301489A1/en active Granted
- 1983-01-18 AT AT0015683A patent/AT378776B/en not_active IP Right Cessation
- 1983-01-18 IL IL67709A patent/IL67709A/en unknown
- 1983-01-19 PH PH28401A patent/PH19130A/en unknown
- 1983-01-19 CS CS83374A patent/CS235979B2/en unknown
- 1983-01-19 PT PT76113A patent/PT76113A/en unknown
- 1983-01-19 JP JP58005974A patent/JPS58128396A/en active Granted
- 1983-01-20 CH CH317/83A patent/CH657622A5/en not_active IP Right Cessation
- 1983-01-21 SE SE8300324A patent/SE461591B/en not_active IP Right Cessation
- 1983-01-24 GR GR70317A patent/GR77890B/el unknown
- 1983-01-24 BE BE0/209955A patent/BE895687A/en unknown
- 1983-01-24 SU SU833542550A patent/SU1187724A3/en active
- 1983-01-24 ZA ZA83450A patent/ZA83450B/en unknown
- 1983-01-25 IE IE144/83A patent/IE53750B1/en unknown
- 1983-01-25 FR FR8301078A patent/FR2520365B1/en not_active Expired
- 1983-01-25 DK DK027683A patent/DK157322C/en not_active IP Right Cessation
- 1983-01-25 NO NO830234A patent/NO153456C/en unknown
- 1983-01-25 KR KR1019830000279A patent/KR900006214B1/en active IP Right Grant
- 1983-01-25 HU HU83240A patent/HU192784B/en not_active IP Right Cessation
- 1983-01-25 ES ES519255A patent/ES8403140A1/en not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2223929A1 (en) | Gambogic glycoside derivatives and analogs, the preparation and the application thereof | |
HU200188B (en) | Process for producing 4-demethoxy-4-amino-daunorubicin | |
PT89662B (en) | METHOD FOR PREPARING NEW ANCACCYCLIC GLYCOSIDES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THAT CONTAIN THEM | |
US5304687A (en) | Morpholinyl derivatives of doxorubicin and process for their preparation | |
PT96226B (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF MORFOLINYLIC DERIVATIVES OF DOXORUBICIN AND OF PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THAT CONTAIN THEM | |
Penco et al. | Synthesis, Antitumor Activity, and Cardiac Toxicity of New 4-Demethoxyanthracyclines¹ | |
US4826964A (en) | Bridged oxygen analogs of daunorubcin and doxorubicin | |
HU205132B (en) | Process for producing fluorine-substituted epipodophyllotoxin glycosides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
US3758455A (en) | Reof mycophenolic acid glucuronide and the process for the preparation the | |
SE461591B (en) | DAUNORUBICIN AND DOXORUBICIN ANALOGS, THEIR PREPARATION AND THERAPEUTIC COMPOSITION CONTAINING THEM | |
FI78109B (en) | FOER FARING FOER FRAMSTAELLNING AV ANTRACYKLINGLYKOSIDER. | |
EP0128670A1 (en) | 4-Demethoxy-3'-deamino-3'(4-morpholinyl) derivatives of anthracycline anticancer antibiotics | |
Takai et al. | Synthesis and antitumor activity of analogs of the antitumor antibiotic chartreusin | |
SE500732C2 (en) | New anthracyclic glycoside derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
US4522815A (en) | Anthracycline glycosides | |
JPH0778073B2 (en) | Nitroanthracycline, process for its production and use thereof | |
HU207734B (en) | Process for producing phosphates and sulfates of 4'-demethyl-epipodophyl-lotoxin-glycozides and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0683787B1 (en) | 4'-o-sulfonyl-anthracycline derivatives | |
FI89496B (en) | Process for the preparation of 4-demethoxy-4-amino- anthracyclines | |
US4604381A (en) | 4-demethoxy-13-dihydrodaunorubicin and use thereof | |
GB2034707A (en) | Anthracycline glycosides | |
JPH0232260B2 (en) | ||
RO115525B1 (en) | Anthracycline disacharide derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
MXPA01009025A (en) | L-arabino-disaccharides of anthracyclines, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them. | |
KR20010013772A (en) | 13-Dihydro-3' aziridino anthracyclines |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8300324-4 Effective date: 19910131 Format of ref document f/p: F |