SE500732C2 - New anthracyclic glycoside derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof - Google Patents

New anthracyclic glycoside derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof

Info

Publication number
SE500732C2
SE500732C2 SE8702409A SE8702409A SE500732C2 SE 500732 C2 SE500732 C2 SE 500732C2 SE 8702409 A SE8702409 A SE 8702409A SE 8702409 A SE8702409 A SE 8702409A SE 500732 C2 SE500732 C2 SE 500732C2
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
epi
prepared
daunorubicin
hydrochloride
deamino
Prior art date
Application number
SE8702409A
Other languages
Swedish (sv)
Other versions
SE8702409D0 (en
SE8702409L (en
Inventor
Antonio Suarato
Michele Caruso
Sergio Penco
Fernando Giuliani
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of SE8702409D0 publication Critical patent/SE8702409D0/en
Publication of SE8702409L publication Critical patent/SE8702409L/en
Publication of SE500732C2 publication Critical patent/SE500732C2/en

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20Carbocyclic rings
    • C07H15/24Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

This invention discloses new anthracycline glycosides having the general formula II: II a,b wherein IIa, R1 represents a hydrogen atom and in IIb, R1 represents a hydroxyl group, and their pharmaceutically acceptable acid addition salts. These compounds are useful antitumor agents.

Description

EÛÜ 752 Behandling av 3',4'-epimino-daunorubicinderivatet (Ia) med tri- fluoro-ättiksyraanhydrid ger motsvarande N-trifluoroacetylderivat (VIIi). Re- aktion av denna förening med en katalytisk mängd svavelsyra i aceton ger 4'- deoxi-lP-epi-N-trifluoroacetyl-T-deamino-3'-hydroxi-daunorubicin (VIII) vil- ken genom behandling med en vattenlösning av natriumhydroxid ger förening- en IIa. N-trifluoroacetylgruppen avlägsnas genom mild alkalisk hydrolys vid en temperatur av O°C medelst en 0,1 N vattenlösning av natriumhydroxid. Treatment of the 3 ', 4'-epimino-daunorubicin derivative (Ia) with trifluoroacetic anhydride gives the corresponding N-trifluoroacetyl derivative (VIIi). Reaction of this compound with a catalytic amount of sulfuric acid in acetone gives 4'-deoxy-1P-epi-N-trifluoroacetyl-T-deamino-3'-hydroxy-daunorubicin (VIII) which by treatment with an aqueous solution of sodium hydroxide gives the compound IIa. The N-trifluoroacetyl group is removed by mild alkaline hydrolysis at a temperature of 0 ° C by means of a 0.1 N aqueous solution of sodium hydroxide.

Glykosiden IIa kan isoleras som hydroklorid genom behandling med klorväte i metanol.Glycoside IIa can be isolated as hydrochloride by treatment with hydrogen chloride in methanol.

Föreningen Hb kan framställas genom bromering av IIa följd av behandling av det erhållna lli-bromderivatet med en vattenlösning av na- triumformiat vid rumstemperatur, enligt det i US-patentet 3 803 124 beskrivna förfarandet. Den kan även isoleras som sin hydroklorid på samma sätt som glykosiden IIa.The compound Hb can be prepared by bromination of IIa following treatment of the obtained lli-bromo derivative with an aqueous solution of sodium formate at room temperature, according to the procedure described in U.S. Pat. No. 3,803,124. It can also be isolated as its hydrochloride in the same way as glycoside IIa.

Förfarandet enligt uppfinningen sammanfattas i efterföljande reaktionsschema.The process of the invention is summarized in the following reaction scheme.

Föreliggande uppfinning tillhandahåller även en farmacevtisk komposition innefattande som aktiv beståndsdel en antracyklinglykosid enligt uppfinningen eller ett farmacevtiskt godtagbart syraadditionssalt därav till- sammans med en farmacevtiskt godtagbar bärare eller spädningsmedel. En terapeutiskt verksam mängd av en förening med formeln II kombineras med en inert bärare. Gängse bärare kan användas och kompositionen kanformule- ras på gängse sätt.The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising as an active ingredient an anthracycline glycoside of the invention or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof together with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. A therapeutically effective amount of a compound of formula II is combined with an inert carrier. Conventional carriers can be used and the composition can be formulated in conventional manner.

Föreningarna enligt uppfinningen är användbara vid behandlings- metoder vid terapi inom human- eller veterinärmedicin. I synnerhet är föreningama enligt uppfinningen användbara som antitumörmedel. 500 752 REAKTTONSSCHEMA fi:oou:.: M ....,_u~0mo n; "Iuqzouïoo ha U :o ud fl1o.:oo:o°"~: o ^z>v . fiW=>v OI n ZIOU :U J.. o oo _ :o o ofo _ :o o ofo 35111151 _ f. f. _ ...få OÖOQ IDOQ »IUOU nluou _ :o o :o o Cïozv :_ :i o: fu ~Iz 4| . o :o o omö :of o o OQOQ I 500 732 Följande exempel illustrerar uppfinningen.The compounds of the invention are useful in treatment methods in therapy in human or veterinary medicine. In particular, the compounds of the invention are useful as antitumor agents. 500 752 REACTION SCHEME fi: oou:.: M ...., _ u ~ 0mo n; "Iuqzouïoo ha U: o ud fl1 o.:oo:o°"~: o ^ z> v. fi W => v OI n ZIOU: U J .. o oo _: oo ofo _: oo ofo 35111151 _ ff _ ... få OÖOQ IDOQ »IUOU nluou _: oo: oo Cïozv: _: io: fu ~ Iz 4 | . o: o o omö: of o o OQOQ I 500 732 The following examples illustrate the invention.

EXEMPEL I 3'-epi-N-salicyliden-daunorubicin (IVc) En lösning av 2 g T-epi-daunorubicin (III) i en blandning av 80 ml vatten och 20 ml aceton behandlades vid rumstemperatur med 0,5 ml salicylaldehyd vid' pH 8. Efter 10 minuter tillsattes etylacetat och den organiska fasen separerades, tvättades två gånger med vatten, torkades över vattenfritt natriumsulfat, filtrerades och indunstades till torrhet under vakuum. Återstoden sönderdelades först i hexan för att avlägsna spår av salicylaldehyd och uppsamlades sedan och torkades under vakuum vid 30°C, varvid erhölls IVc i nästan kvantitativt utbyte. Rf 0,21 på TLC Kieselgel F 254 (Merclfi med användning av lösningsmedelsblandningen CHZCI -ace- 2 ton (8/2 v/v) som elueringsmedel.EXAMPLE I 3'-Epi-N-salicylidene-daunorubicin (IVc) A solution of 2 g of T-epi-daunorubicin (III) in a mixture of 80 ml of water and 20 ml of acetone was treated at room temperature with 0.5 ml of salicylaldehyde at pH 8. After 10 minutes, ethyl acetate was added and the organic phase was separated, washed twice with water, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness under vacuum. The residue was first decomposed in hexane to remove traces of salicylaldehyde and then collected and dried under vacuum at 30 ° C to give IVc in almost quantitative yield. Rf 0.21 on TLC Kieselgel F 254 (Mercl fi using the solvent mixture CH 2 Cl 2 -acetone (8/2 v / v) as eluent.

EXEMPEL 2 3'-deamino-lP-deoxi-3'-epi-l+'-epi-3','+'-epimino-daunorubicin (Ia) Till en lösning av 2 g 3'-epi-N-salicyliden-daunorubicin (IVc) i ml vattenfri diklorometan och 2 ml torrt pyridin, som hölls vid -l0°C, tillsattes en lösning av 0,8 ml trifluorometansulfonsyraanhydrid i 10 ml triklormetan. Efter I timme vid -10°C späddes blandningen med diklorometan och tvättades med vatten, kall 0,1 M saltsyra, kall 5 96-ig vattenlösning av natriumvätekarbonat och vatten. Den organiska fasen torkad över vattenfritt natriumsulfat, filtrerades av och lösningsmedlet avlägsnades i vakuum, varvid erhölls IVd.EXAMPLE 2 3'-Deamino-1P-deoxy-3'-epi-1 + '- epi-3', '+' - epimino-daunorubicin (Ia) To a solution of 2 g of 3'-epi-N-salicylidene-daunorubicin (IVc) in ml of anhydrous dichloromethane and 2 ml of dry pyridine, kept at -10 ° C, was added a solution of 0.8 ml of trifluoromethanesulfonic anhydride in 10 ml of trichloromethane. After 1 hour at -10 ° C, the mixture was diluted with dichloromethane and washed with water, cold 0.1 M hydrochloric acid, cold 96 g aqueous sodium bicarbonate solution and water. The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered off and the solvent was removed in vacuo to give IVd.

Rf 0,50 på TLC Kieselgel F 254 (Merckß) med användning av lösningsmedelsblandningen Cl-lzClz-aceton (95/5 v/v) som elueringsmedel.Rf 0.50 on TLC Kieselgel F 254 (Merckß) using the solvent mixture Cl-1zCl2-acetone (95/5 v / v) as eluent.

Råprodukten löstes i 50 ml metanol och försattes med 0,2 g p- toluensulfonsyramonohydrat. Lösningen hölls vid rumstemperatur i l timme, varefter 100 ml vatten tillsattes och man extraherade med något diklorme- tan. Vattenfasen justerades till pH 8 med 0,1 M natriumhydroxid och diklorometan tillsattes. Den organiska fasen frånseparerades, tvättades med vatten, torkades över vattenfritt natriumsulfat och lösningsmedlet indun- stades till liten volym. 500 732 Blandningen renades genom kromatografi på en kolonn av kisel- syragel buífrad vid pH 7 med användning av diklorometan-etanol som elue- ringsmedel. Eluatet innehållande produkten la tvättades med vatten, induns- tades i vakuum, samlades upp i en liten mängd diklorometan och kristallisera- des.The crude product was dissolved in 50 ml of methanol and added with 0.2 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate. The solution was kept at room temperature for 1 hour, after which 100 ml of water were added and extracted with some dichloromethane. The aqueous phase was adjusted to pH 8 with 0.1 M sodium hydroxide and dichloromethane was added. The organic phase was separated, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was evaporated to a small volume. 500 732 The mixture was purified by chromatography on a column of silica gel buffered at pH 7 using dichloromethane-ethanol as eluent. The eluate containing the product Ia was washed with water, evaporated in vacuo, collected in a small amount of dichloromethane and crystallized.

FD Ms 509 (m), smäupunkf 135 _ 137°c:.FD Ms 509 (m), m.p. 135 _ 137 ° C:.

Rf 0,38 på TLC Kieselgel F 254 (Merclß med användning av blandningen CH2Cl2-CH3OH-CH3C0Ol-I-I-l2O (30/lL/1/0,5 v/v) som eluerings- medel. 11-1 - NMR (zoo MHz, cDc13), 8.02 (dd, J=1.1, 7.7Hz, m, 5-1) 7.76 (dd,:1=7.7, 7.7Hz, m, 5.2) 7.37 (dd, J=1.1, 711-12, m, 5.3) .31 (dd, :i=3.o, 4.sHz, m, g-v) .17 (dd, J=2.o, 246m, m, 5-7) 4.32 (qd, J=<1, sJHz, m, gå) 4.07 (s, an, ocg3-4) 3.17 (dd, J=19.2Hz, m, g-ioe) 2.95 (d, J=19.zHz, m, g-ioax) 2.46 (ddd, J=2.o, 2.0, 110m, m, 54:e) 2.43 (s, an, cocgg) 2.30 (ddd, J=1.5, 4.3, s.4Hz, m, _1-_1-3') 1.9-2.0 (m, 2H, H-Sax, fl-Tax) 1.87 (ddd, J=1.5, 3.0, 14.611; m, gøe) 1.44 (d, J=6.7Hz, 31-1, cI_-13-5') ExEMPEL 3 3'-deamino-4'-deoxi-3'-hydroxi-W-epi-lifl-amino-daunorubicin (IIa) Den rubricerade föreningen framställdes utgående från aziridin- föreningen Ia. 1 g Ia överfördes till N-trifluoroacetylderivatet VIIi genom behandling med 1,2 ml trifluoroättiksyraanhydrid i vattenfritt diklorometan.Rf 0.38 on TLC Kieselgel F 254 (Merclß using the mixture CH2Cl2-CH3OH-CH3COO1-II-12O (30 / lL / 1 / 0.5 v / v) as eluent. 11-1 - NMR (zoo MHz, cDc13), 8.02 (dd, J = 1.1, 7.7Hz, m, 5-1) 7.76 (dd,: 1 = 7.7, 7.7Hz, m, 5.2) 7.37 (dd, J = 1.1, 711-12, m, 5.3) .31 (dd,: i = 3.o, 4.sHz, m, gv) .17 (dd, J = 2.o, 246m, m, 5-7) 4.32 (qd, J = < 1, sJHz, m, go) 4.07 (s, an, ocg3-4) 3.17 (dd, J = 19.2Hz, m, g-ioe) 2.95 (d, J = 19.zHz, m, g-ioax) 2.46 (ddd, J = 2.o, 2.0, 110m, m, 54: e) 2.43 (s, an, cocgg) 2.30 (ddd, J = 1.5, 4.3, s.4Hz, m, _1-_1-3 ') 1.9-2.0 (m, 2H, H-Sax, fl-Tax) 1.87 (ddd, J = 1.5, 3.0, 14.611; m, bark) 1.44 (d, J = 6.7Hz, 31-1, cI_-13-5 ') EXAMPLE 3 3'-Deamino-4'-deoxy-3'-hydroxy---epi-β-amino-daunorubicin (IIa) The title compound was prepared from the aziridine compound Ia. 1 g of Ia was transferred to the N-trifluoroacetyl derivative VIIi by treatment with 1.2 ml of trifluoroacetic anhydride in anhydrous dichloromethane.

Efter upparbetning löstes râprodukten (Rf 0,7 på TLC, Kieselgel F 2514 (Merckfi) med användning av lösningsmedelsblandningen CHzClz-aceton (4/1 v/v) som elueringsmedel) i 20 ml aceton och behandlades med en katalytisk mängd svavelsyra vid IOOC.After work-up, the crude product (Rf 0.7 on TLC, Kieselgel F 2514 (Merck fi) was dissolved using the solvent mixture CH 2 Cl 2 -acetone (4/1 v / v) as eluent) in 20 ml of acetone and treated with a catalytic amount of sulfuric acid at 100 ° C.

L-.J Cl) \'l LN I\D Blandníngen späddes med 200 ml diklorometan, tvättades med vatten, en 5 %-íg vattenlösning av natriumvätekarbonat och vatten. Lösnings- medlet avlägsnades i vakuum och återstoden renades på en kolonn av kiselsyragel med användning av diklorometan som elueringssystem, varvid erhölls 0,7 g rent IIa.The mixture was diluted with 200 ml of dichloromethane, washed with water, a 5% aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and water. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified on a column of silica gel using dichloromethane as elution system to give 0.7 g of pure IIa.

Rf 0,21 på TLC, Kieselgel F 254 (MerckR) med användning av lösningsmedelsblandningen Cl-lzClz-aceton (4/1 v/V) som elueringsmedel.Rf 0.21 on TLC, Kieselgel F 254 (MerckR) using the solvent mixture Cl-1zCl 2 -acetone (4/1 v / V) as eluent.

Produkten IIa upplöstes långsamt i en 0,1 N vattenlösning av natriumhydroxid vid 0°C för att genomföra hydrolysen av N-trifluoroacetyl- skyddsgruppen.The product IIa was slowly dissolved in a 0.1 N aqueous solution of sodium hydroxide at 0 ° C to carry out the hydrolysis of the N-trifluoroacetyl protecting group.

Efter 1 timme vid O°C justerades lösningen till pH 8,6 med 0,1 N saltsyra och extraherades med metylendikloríd. Lösningsmedlet indunstades, varvid erhölls 0,5 g av en återstod som överfördes genom behandling med metanolisk saltsyra till hydrokloriden av lP-deoxi-lH-amino-ß'-epi-3'-deamino- 3'-hydroxi-daunorubicin.After 1 hour at 0 ° C, the solution was adjusted to pH 8.6 with 0.1 N hydrochloric acid and extracted with methylene dichloride. The solvent was evaporated, yielding 0.5 g of a residue which was transferred by treatment with methanolic hydrochloric acid to the hydrochloride of 1P-deoxy-1H-amino-β'-epi-3'-deamino-3'-hydroxy-daunorubicin.

Ms Fo 527 (1v1+), smäupunk: 153°c (sönderdeming).Ms Fo 527 (1v1 +), melting point: 153 ° C (decomposition).

Rf 0,18 på 'rLc Kieselgei F 2511 (MerdQ med användning av lösningsmedelssystemet CHzClz-CHBOH-CH COOH-HZO (30/11/1 /0,5 v/v)som elueringsmedel. 3 11-1 _ NMR (zoo MHz, cocig) 8.02 (dd, J=o.9, 8.552, 111, 5-1) 7.77 (dd, 3=8.5, 8.552, 111, 5-2) 7.38 (dd, J=o.9, 8.552, 111, 5-3) .52 (dd, 3=<1, 4.052, 111, 5-10 .28 (dd, J=1.8, 4.052, 111, 5-7) 11.07 (s, 311, oc53-4) 3.69 (dq, :1=e.3, 9.552, 111, 5-51) 3.51 (ddd, J=u.8, 9.5, 11.652, 11-1, 5-30 3.22 (dd, J=1.9, 18.952, 111, 5-1oe) 2.94 (d, :1=18.9Hz, 111, 5-1odx) 2.40 (s, 31-1, coc53) 2.2-2» (rn, 111, n-sax) 2.3 (dd, J=9.5, 9.552, 1H, 5-40 2.o-2.2 (m, 21-1, fl-se, 11-216) 1.70 (ddd, J=4.o, 4.6, 13.252, 111, 5-2'ax) 1.31 (d, :1=s.311z, 311, C535) 500 732 EXEMPEL 4 3'-deamino-3'-hydroxi-4'-deoxi-4'-epi-lP-amino-doxorubicin (IIb) 0,5 g Ila löstes i en blandning av 7,5 ml vattenfri metanol, Zl ml dioxan och 0,53 ml etylortoformat och behandlades med 2,10 ml av en lösning av 0.93 g brom i 10 ml kloroform. Efter 3 timmar vid l0°C hälldes reaktionsblandning i en blandning av 105 ml etyleter och 50 ml petroleum- eter. Den resulterande röda fällningen upplöstes, efter att filtrerats och tvättats med etyleter flera gånger för att helt avlägsna syran, i en blandning av 15 ml aceton och 15 ml 0.25 N vattenlösning av vätebromid. Efter 15 timmar vid rumstemperatur tillsattes 9 ml vatten och lösningen extraherades flera gånger med kloroform för att avlägsna aglyconerna. Sålunda extrahera- des vattenfasen med N-butanol tills dess att extrakten blivit färglösa.Rf 0.18 on 'rLc Kieselgei F 2511 (MerdQ using the solvent system CH 2 Cl 2 -CHBOH-CH COOH-H 2 O (30/11/1 / 0.5 v / v) as eluent. 3 11-1 - NMR (zoo MHz , cocig) 8.02 (dd, J = o.9, 8.552, 111, 5-1) 7.77 (dd, 3 = 8.5, 8.552, 111, 5-2) 7.38 (dd, J = o.9, 8.552, 111 , 5-3) .52 (dd, 3 = <1, 4.052, 111, 5-10 .28 (dd, J = 1.8, 4.052, 111, 5-7) 11.07 (s, 311, oc53-4) 3.69 (dq,: 1 = e.3, 9.552, 111, 5-51) 3.51 (ddd, J = u.8, 9.5, 11.652, 11-1, 5-30 3.22 (dd, J = 1.9, 18.952, 111 , 5-1oe) 2.94 (d,: 1 = 18.9Hz, 111, 5-1odx) 2.40 (s, 31-1, coc53) 2.2-2 »(rn, 111, n-sax) 2.3 (dd, J = 9.5, 9.552, 1H, 5-40 2.o-2.2 (m, 21-1, fl- se, 11-216) 1.70 (ddd, J = 4.o, 4.6, 13.252, 111, 5-2'ax ) 1.31 (d,: 1 = p.311z, 311, C535) 500 732 EXAMPLE 4 3'-deamino-3'-hydroxy-4'-deoxy-4'-epi-1P-amino-doxorubicin (IIb) 0, 5 g of IIa was dissolved in a mixture of 7.5 ml of anhydrous methanol, 1 ml of dioxane and 0.53 ml of ethyl orthoformate and treated with 2.10 ml of a solution of 0.93 g of bromine in 10 ml of chloroform. was poured reaction bl breathing in a mixture of 105 ml of ethyl ether and 50 ml of petroleum ether. The resulting red precipitate, after being filtered and washed with ethyl ether several times to completely remove the acid, was dissolved in a mixture of 15 ml of acetone and 15 ml of 0.25 N aqueous solution of hydrogen bromide. After 15 hours at room temperature, 9 ml of water were added and the solution was extracted several times with chloroform to remove the aglycones. Thus, the aqueous phase was extracted with N-butanol until the extracts became colorless.

Indunstning av de kombinerade organiska lösningsmedelsextrakten (N-butanol) under vacuum till en liten (ca. 9 ml) och fällning med etyleter av 0,45 g av lll-bromderivatet. Denna senare förening löstes i 9 ml 0,25 N vattenlösning av vätebromid och behandlades med 0,75 g natriumformiat i 8 ml vatten.Evaporation of the combined organic solvent extracts (N-butanol) under vacuum to a small (ca. 9 ml) and precipitation with ethyl ether of 0.45 g of the III-bromo derivative. This latter compound was dissolved in 9 ml of 0.25 N aqueous solution of hydrogen bromide and treated with 0.75 g of sodium formate in 8 ml of water.

Reaktionsblandningen hölls i rumstemperatur under omrörning i #8 timmar och därefter tillsattes 1 N saltsyra tills pH nådde 4. Den resulterade blandningen extraherades med en 1:1 blandning av etyleter och etylacetat för att avlägsna vissa lipofila föroreningar. Vattenfasen extraherades efter att ha justerats till pH 7,6 med vattenlösning av NaHC03 flera gånger med kloroform tills extrakten var färglösa.The reaction mixture was kept at room temperature with stirring for # 8 hours and then 1 N hydrochloric acid was added until the pH reached 4. The resulting mixture was extracted with a 1: 1 mixture of ethyl ether and ethyl acetate to remove some lipophilic impurities. The aqueous phase was extracted after adjusting to pH 7.6 with aqueous NaHCO 3 solution several times with chloroform until the extracts were colorless.

De kombinerade kloroformextrakten torkades med NazSOq och indunstades till liten volym (ca. 145 ml) under vacuum. Den resulterande röda lösningen justerades til pH 3,5 med vattenfri metanolisk väteklorid, och till detta sattes överskott av etyleter varvid erhölls 0,30 g av föreningen (IIb).The combined chloroform extracts were dried over Na 2 SO 4 and evaporated to a small volume (ca. 145 ml) under vacuum. The resulting red solution was adjusted to pH 3.5 with anhydrous methanolic hydrogen chloride, and to this was added excess ethyl ether to give 0.30 g of the compound (IIb).

Smältpunkt l80°C (sönderdelning).Melting point 180 ° C (decomposition).

FD-Ms 543 [M+] TLC på Kieselgel F 254 (MerckR) med användning av eluerings- systemet CH2Cl2-CH3Ol-l-CH3COOH-H2O (30:4:1:O5 v/v) Rf=0.l0. 500 732 BIOLOGISK AKTIVITET Den cytotoxiska aktiviteten hos den nya antracyklinglykosiden IIa enligt uppfinningen provades "in vitro" mot HeLa-celler, P 388, P 388/DX, LoVo och LoVo/DX.FD-Ms 543 [M +] TLC on Kieselgel F 254 (MerckR) using the elution system CH2Cl2-CH3O1-1-CH3COOH-H2O (30: 4: 1: O5 v / v) Rf = 0.10. 500 732 BIOLOGICAL ACTIVITY The cytotoxic activity of the novel anthracycline glycoside IIa of the invention was tested "in vitro" against HeLa cells, P 388, P 388 / DX, LoVo and LoVo / DX.

Exponeringstid för föreningen: 24 timmar/i jämförelse med dauno- rubicin.Exposure time for the compound: 24 hours / in comparison with daunorubicin.

Resultaten framgår av tabell 1.The results are shown in Table 1.

När föreningen provades "in vivo" mot P 388 askitisk leukemi och Gross-leukemi uppvisade den god antitumöraktivitet jämfört med daunorubi- cin särskilt vid oral administration.When tested "in vivo" against P 388 ascitic leukemia and Gross leukemia, it showed good antitumor activity compared to daunorubicin, especially when administered orally.

Resultaten framgår av tabellerna 2 och 3. 500 732 TABELL 1 In vitro-aktivitet hos Bßdeamino-lfldeoxi-3'-hydroxi-4'-epi-4'-amino- -daunorubicin (IIa) jämförd med DNR (daunorubicin) ID 50 (ng/ m Da Förening HeLab P 3ss° P ass/Dxd Lovoe Lovo/Dxf DNR 19 10,5 730 #3 820 IIa 11 2l+,5 235 37 230 a) Dos som ger 5096 reduktion av antalet celler jämfört med obehandlad kontrollgrupp. b) Celler av typ "Human cervix epithelioid carcinoma". c) P 388-1eukemiceller som är påverkbara av doxorubicin. d) P 388-leukemiceller som är resistenta mot doxorubicin. e) Celler av typ "Human colon adenocarcioma" som är pàverkbara av doxorubicin. f) Celler av typ "Human colon adenocarcioma" som är resistenta mot doxorubicin.The results are shown in Tables 2 and 3. 500 732 TABLE 1 In vitro activity of Bβdeamino-1 ldeoxy-3'-hydroxy-4'-epi-4'-amino-daunorubicin (IIa) compared to DNR (daunorubicin) ID 50 ( ng / m Da Compound HeLab P 3ss ° P ass / Dxd Lovoe Lovo / Dxf DNR 19 10.5 730 # 3 820 IIa 11 2l +, 5 235 37 230 a) Dose that gives 5096 reduction in the number of cells compared with untreated control group. b) Cells of the type "Human cervix epithelioid carcinoma". c) P 388-1eukemic cells that are susceptible to doxorubicin. d) P 388 leukemia cells resistant to doxorubicin. e) Cells of the type "Human colon adenocarcioma" which are affected by doxorubicin. f) "Human colon adenocarcioma" type cells that are resistant to doxorubicin.

U'l CI) Cl) \~'l i |\_) TABELL 2 Effekt mo: P ass askmsk leukemi' Förening D65” T/c 96° Föfgiffnings- dödsfaud DNR 2,9 155 o/10 4,4 170 8/10 na 1,96 155 o/1o 2,9 150 o/10 4,4 140 9/10 6,6 1oo 1o/1o a) Experimenten utfördes på CDFI-möss, ympade med 106 leukemiceller i.p. b) Behandling i.p. dag 1 efter tumörympning. c) Genomsnittlig överlevnadstid för behandlade möss/genomsnittlig överlevnadstid för kontrollgruppen x 100. d) Utvârderat pâ basis av obduktionsresultat. 11 TABELL 3 Effekt mot Grossleukemia 500 732 Förening Dosb T/ C %C Förgiítnings- mg/Kg dödsfalld DNR 10 165 0/20 192 2/20 IIa 8,2 175 0/20 1 1,5 230 0/10 16,1 240 0/10 2 2,5 130 0/ l 0 a) Försöken utfördes på CBH-möss, ympade med 2 x 106 leukemiceller i.v. b) Behandling i.v. dag 1 efter tumörympning. c) Genomsnittlig överlevnadstid för behandlade möss/genomsnittlig överlevnadstid för kontrollgruppen x 100. d) Utvärderat på basis av obduktionsresultat.U'l CI) Cl) \ ~ 'li | \ _) TABLE 2 Effect mo: P ass askmsk leukemia' Compound D65 ”T / c 96 ° Föfgiffnings- dödsfaud DNR 2,9 155 o / 10 4,4 170 8 / 1.96 155 o / 1o 2.9 150 o / 10 4.4 140 9/10 6.6 1oo 1o / 1o a) The experiments were performed on CDFI mice, inoculated with 106 leukemia cells ip b) Treatment i.p. day 1 after tumor resection. c) Mean survival time of treated mice / mean survival time of the control group x 100. d) Evaluated on the basis of autopsy results. 11 TABLE 3 Effect against Grossleukemia 500 732 Compound Dosb T / C% C Maturation mg / Kg death DNR 10 165 0/20 192 2/20 IIa 8.2 175 0/20 1 1.5 230 0/10 16.1 240 0/10 2 2.5 130 0 / l 0 a) The experiments were performed on CBH mice, inoculated with 2 x 106 leukemia cells iv b) Treatment i.v. day 1 after tumor resection. c) Mean survival time of treated mice / mean survival time of the control group x 100. d) Evaluated on the basis of autopsy results.

Claims (11)

(Il 7 2 12 PÅTENTKRAV(Il 7 2 12 PÅTENTKRAV 1. En antracyklinglykosid k ä n n e t e c k n a d av den allmänna formeln (11): (n) i vilken R 1 betecknar en väteatom eller en hydroxylgrupp, samt farmacev- tiskt godtagbara syraadditionssalter därav.An anthracycline glycoside is known from the general formula (11): (n) in which R 1 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof. 2. 4'-deoxi-3'-hydroxi-lN-epi-lN-amino-daunorubicin eller dess hydroklorid.4'-deoxy-3'-hydroxy-1N-epi-1N-amino-daunorubicin or its hydrochloride. 3. 4'-deoxi-3'-hydroxi-Ål'-epi-4'-amino-doxozuficin eller dess hydroklorid.3. 4'-deoxy-3'-hydroxy-Ål'-epi-4'-amino-doxozuficin or its hydrochloride. 4. allmänna formeln (H) som den definieras i krav l, vilket innefattar; En antracyklinglykosid enligt krav l, vilken utgörs av 3'-deamino- En antracyklinglykosid enligt krav 1, vilken utgörs av 3'-deamino- Förfarande för framställning av en antracyklinglykosid med den a. reaktion mellan 3'-amino-3'-epi-daunorubicin upplöst i en bland- ning av vatten och aceton med salicylaldehyd; b. salicylidenderivatet med trifluorometalsulfonanhydrid i vattenfri diklorome- reaktion av det pâ detta sätt framställda motsvarande 3'-epi-N- tan och i närvaro av torr pyridin; c. utsättande det sålunda framställda T-epi-N-salicyliden-lP-O-tri- fluorometansulfonatet upplöst i metanol för syrahydrolys av salicyliden- skyddsgruppen med användning av p-toluensulfonsyra; d. epi-3',lP-epimino-daunorubicin genom behandling med trifluoro-ättikssyra- omvandling av den så framställda 3'-deamino-4'-deoxi-3'-epi-4'- anhydrid; e. reaktion av det så framställda motsvarande N-trifluoroacety1deri- vatet med en katalytisk mängd svavelsyra; f. 3'-deamino-3khydroxi-daunorubicinet för en svagt alkalisk hydrolys av N- utsättande av det så framställda lV-deoxi-lfl-epi-N-trifluoroacetyl- sk yddsgru ppen. 500 732 13The general formula (H) as defined in claim 1, which comprises; An anthracycline glycoside according to claim 1, which is 3'-deamino- An anthracycline glycoside according to claim 1, which is a 3'-deamino- Process for the preparation of an anthracycline glycoside with the a. Reaction between 3'-amino-3'-epi- daunorubicin dissolved in a mixture of water and acetone with salicylaldehyde; b. the salicylidene derivative with trifluoromethylsulfonic anhydride in anhydrous dichloromeaction of the corresponding 3'-epi-N-tan prepared in this way and in the presence of dry pyridine; c. subjecting the T-epi-N-salicylidene-1P-O-trifluoromethanesulfonate thus prepared dissolved in methanol to acid hydrolysis of the salicylidene protecting group using p-toluenesulfonic acid; d. epi-3 ', 1P-epimino-daunorubicin by treatment with trifluoro-acetic acid conversion of the 3'-deamino-4'-deoxy-3'-epi-4'-anhydride thus prepared; e. reacting the corresponding N-trifluoroacetyl derivative thus prepared with a catalytic amount of sulfuric acid; f. The 3'-deamino-3khydroxy-daunorubicin for a weakly alkaline hydrolysis of N-exposure of the 1-deoxy-1i-epi-N-trifluoroacetyl protecting group thus prepared. 500 732 13 5. Förfarande enligt krav 4, i vilket den så framställda föreningen enligt formeln IIa i vilken R1 avser en väteatom, vidare behandlas med metanolisk väteklorid och isoleras som den aktuella hydrokloriden.A process according to claim 4, in which the compound of formula IIa thus prepared in which R 1 relates to a hydrogen atom is further treated with methanolic hydrogen chloride and isolated as the hydrochloride in question. 6. Förfarande enligt krav 5, i vilket den aktuella hydrokloriden omvandlas genom att reagera den med en lösning av brom varvid 14- bromoderivatet bildas och varvid det så framställda lll--bromoderivatet utsätts för hydrolys med användning av en vattenlösning av natriumformiat.A process according to claim 5, in which the hydrochloride in question is converted by reacting it with a solution of bromine to form the 14-bromo derivative and wherein the III-bromo-derivative thus prepared is subjected to hydrolysis using an aqueous solution of sodium formate. 7. Förfarande enligt krav 6, i vilket den så framställda föreningen enligt formeln H, i vilken R 1 är en hydroxylgrupp, erhålles i form av en fri bas.A process according to claim 6, in which the compound of formula H thus prepared, in which R 1 is a hydroxyl group, is obtained in the form of a free base. 8. Förfarande enligt krav 7 vidare innefattande steget att omvandla den så framställda fria basen till motsvarande hydroklorid.The method of claim 7 further comprising the step of converting the free base so prepared to the corresponding hydrochloride. 9. Farmacevtisk komposition innefattande en antracyklinglykosid en- ligt formeln H som definierar i krav l eller ett farmacevtiskt acceptabelt syraadditionssalt av densamma, tillsammans med en farmacevtiskt accepta- bel bärare eller utspädare.A pharmaceutical composition comprising an anthracycline glycoside of the formula H as defined in claim 1 or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, together with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. 10. Förfarande enligt krav 4 i vilket del c genomförs vid rumstempe- ratur.A method according to claim 4 in which part c is carried out at room temperature. 11. ll. Förfarande enligt krav lf i vilket del f genomförs vid 0°C. ~11. ll. Process according to claim 1f in which part f is carried out at 0 ° C. ~
SE8702409A 1986-06-12 1987-06-10 New anthracyclic glycoside derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof SE500732C2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868614323A GB8614323D0 (en) 1986-06-12 1986-06-12 Anthracyclines

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8702409D0 SE8702409D0 (en) 1987-06-10
SE8702409L SE8702409L (en) 1987-12-13
SE500732C2 true SE500732C2 (en) 1994-08-15

Family

ID=10599357

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8702409A SE500732C2 (en) 1986-06-12 1987-06-10 New anthracyclic glycoside derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof

Country Status (24)

Country Link
JP (1) JP2516769B2 (en)
KR (1) KR950004897B1 (en)
AT (1) AT392793B (en)
AU (1) AU595328B2 (en)
BE (1) BE1000158A4 (en)
CA (1) CA1291122C (en)
CH (1) CH676985A5 (en)
DE (1) DE3719377C2 (en)
DK (1) DK169076B1 (en)
ES (1) ES2006488A6 (en)
FI (1) FI84075C (en)
FR (1) FR2600066B1 (en)
GB (2) GB8614323D0 (en)
GR (1) GR870909B (en)
HU (1) HU196220B (en)
IE (1) IE60412B1 (en)
IL (1) IL82820A0 (en)
IT (1) IT1215552B (en)
NL (1) NL8701349A (en)
NZ (1) NZ220604A (en)
PT (1) PT85056B (en)
SE (1) SE500732C2 (en)
SU (1) SU1590045A3 (en)
ZA (1) ZA874202B (en)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3842836A1 (en) * 1988-12-20 1990-06-21 Behringwerke Ag RHODOMYCINE WITH A MODIFIED CARBOHYDRATE UNIT
GB9325417D0 (en) * 1993-12-13 1994-02-16 Erba Carlo Spa 3'- aziridino-anthracycline derivatives
IT1275953B1 (en) * 1995-03-22 1997-10-24 Sicor Spa PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF ANTIBIOTICS OF THE CLASS OF ANTHRACYCLINES
GB9808027D0 (en) * 1998-04-15 1998-06-17 Pharmacia & Upjohn Spa 13-dihydro-3' aziridino anthracyclines
WO2000026223A2 (en) * 1998-11-02 2000-05-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for the manufacture of highly potent anthracycline-based antitumor agents
GB0114654D0 (en) * 2001-06-15 2001-08-08 Pharmacia & Upjohn Spa Anti-tumor compound
CN110483871A (en) * 2019-08-15 2019-11-22 陈全明 A kind of HDPE double-wall corrugated pipe of anti-pressure and abrasion-proof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3803124A (en) * 1968-04-12 1974-04-09 Farmaceutici It Soc Process for the preparation of adriamycin and adriamycinone and adriamycin derivatives
DE51280T1 (en) * 1980-11-01 1983-01-20 Farmitalia Carlo Erba S.p.A., 20159 Milano ANTHRACYCLIN GLYCOSIDES, METHOD FOR THEIR PRODUCTION, INTERMEDIATE PRODUCTS AND THEIR PRODUCTION AND MEDICINAL PRODUCTS.
GB8508079D0 (en) * 1985-03-28 1985-05-01 Erba Farmitalia Antitumor anthracyclines

Also Published As

Publication number Publication date
NL8701349A (en) 1988-01-04
FI84075B (en) 1991-06-28
GR870909B (en) 1987-10-12
ZA874202B (en) 1988-02-24
AU595328B2 (en) 1990-03-29
JP2516769B2 (en) 1996-07-24
IL82820A0 (en) 1987-12-20
NZ220604A (en) 1989-10-27
SE8702409D0 (en) 1987-06-10
FI872571A (en) 1987-12-13
SU1590045A3 (en) 1990-08-30
AU7410887A (en) 1987-12-17
DK169076B1 (en) 1994-08-08
PT85056B (en) 1990-03-30
SE8702409L (en) 1987-12-13
CH676985A5 (en) 1991-03-28
ATA144987A (en) 1990-11-15
IE871538L (en) 1987-12-13
PT85056A (en) 1987-07-01
GB2195998A (en) 1988-04-20
DK298787A (en) 1987-12-13
GB2195998B (en) 1990-02-14
DK298787D0 (en) 1987-06-11
FI84075C (en) 1991-10-10
DE3719377A1 (en) 1987-12-17
ES2006488A6 (en) 1989-05-01
FR2600066A1 (en) 1987-12-18
FR2600066B1 (en) 1992-05-15
JPS62292793A (en) 1987-12-19
HU196220B (en) 1988-10-28
KR950004897B1 (en) 1995-05-15
IT1215552B (en) 1990-02-14
GB8614323D0 (en) 1986-07-16
IT8720834A0 (en) 1987-06-09
FI872571A0 (en) 1987-06-09
CA1291122C (en) 1991-10-22
KR880000459A (en) 1988-03-26
BE1000158A4 (en) 1988-06-28
DE3719377C2 (en) 1995-09-28
GB8713443D0 (en) 1987-07-15
AT392793B (en) 1991-06-10
HUT43866A (en) 1987-12-28
IE60412B1 (en) 1994-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0328400B1 (en) 3&#39;-deamino-4&#39;-deoxy-4&#39;-amino anthracyclines
HU200188B (en) Process for producing 4-demethoxy-4-amino-daunorubicin
US5304687A (en) Morpholinyl derivatives of doxorubicin and process for their preparation
IL96643A (en) Chiral 3&#39;-deamino-3&#39;-(2&#34;(S)-methoxy-4&#34;-morpholinyl)-doxorubicin, its preparation and pharmaceutical compositions containing it
SE500732C2 (en) New anthracyclic glycoside derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
US4684629A (en) 3&#39;-deamino-3&#39;-hydroxy-4&#39;-deoxy-4&#39;-amino doxorubicin and related daunorubicin
JPH08506835A (en) 3&#39;-aziridino-anthracycline derivative
IE47252B1 (en) Antitumor anthracycline antibiotics
US4322412A (en) Anthracycline glycosides, their preparation, use and compositions thereof
JPS63258485A (en) Antitumor anthracycline glycoside, its production and intermediate product, composition and use thereof
US4749693A (en) Nitro anthracyclines, process for their preparation and use thereof
US4199571A (en) Substituted anthracyclines, their preparation and use
CS270411B2 (en) Method of new 4 halogen anthracycline glycosides production
US4522815A (en) Anthracycline glycosides
KR20070089788A (en) Compositions and processes for preparing 13-deoxy-anthracyclines
GB2238540A (en) 13-deoxy-4&#39;-deoxy-4&#39;-iodoanthracyclines and intermediates therefor
US4604381A (en) 4-demethoxy-13-dihydrodaunorubicin and use thereof
RO115525B1 (en) Anthracycline disacharide derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FI70414C (en) FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV NYA 4&#39;-IODDERIVATER AV ANTRACYKLINGLYKOSIDER
CZ292718B6 (en) 13-Dihydro-3&#39;aziridino-anthracyclines
JPH05163292A (en) Production of emulsicine a derivative containing chemically modified 3&#39; and/or 4&#39; hydroxyl
FI89496B (en) Process for the preparation of 4-demethoxy-4-amino- anthracyclines
JPH01311095A (en) 4-demethoxy-4&#39;-deoxy-4&#39;-iodoanthracycline glycoside
GB2159518A (en) New anthracyclines and process for manufacture
JPS6260397B2 (en)