DK157322B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af daunorubicin- og doxorubicinanaloge - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af daunorubicin- og doxorubicinanaloge Download PDFInfo
- Publication number
- DK157322B DK157322B DK027683A DK27683A DK157322B DK 157322 B DK157322 B DK 157322B DK 027683 A DK027683 A DK 027683A DK 27683 A DK27683 A DK 27683A DK 157322 B DK157322 B DK 157322B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- mice
- tumor
- compound
- dose
- day
- Prior art date
Links
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical class O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 title claims description 96
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 17
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 title description 17
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 title description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- SDWZXVTWORCAMD-MVGXARHUSA-N 2-[[3-hydroxy-2-methyl-6-[[(1s,3s)-3,5,12-trihydroxy-3-(2-hydroxyacetyl)-10-methoxy-6,11-dioxo-2,4-dihydro-1h-tetracen-1-yl]oxy]oxan-4-yl]amino]acetonitrile Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)C1CC(NCC#N)C(O)C(C)O1 SDWZXVTWORCAMD-MVGXARHUSA-N 0.000 claims description 3
- ZUFQFGSMHXKORU-UHFFFAOYSA-N 9-acetyl-6,7,9,11-tetrahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1C(O)CC(C(=O)C)(O)CC1=C2O ZUFQFGSMHXKORU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 claims description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 claims description 2
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 claims description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 claims description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000008135 α-glycosides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 46
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 36
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 26
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 25
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 22
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000034994 death Effects 0.000 description 8
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 8
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 8
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 8
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 7
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 238000011735 C3H mouse Methods 0.000 description 4
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100005766 Caenorhabditis elegans cdf-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100334117 Caenorhabditis elegans fah-1 gene Proteins 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 2
- 230000007681 cardiovascular toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- XEOCKQIQXJNTER-UHFFFAOYSA-N gold palladium platinum Chemical compound [Pd].[Pd].[Pd].[Pd].[Pd].[Pt].[Pt].[Pt].[Pt].[Pt].[Pt].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au] XEOCKQIQXJNTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 2
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQXYIKPCIOTYHD-UHFFFAOYSA-N 7-(4-amino-5-methoxy-6-methyloxan-2-yl)oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O1C(C)C(OC)C(N)CC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(=O)CO)C1 CQXYIKPCIOTYHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001045351 Drosophila melanogaster Serine/threonine-protein kinase hippo Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007998 bicine buffer Substances 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 231100001012 cardiac lesion Toxicity 0.000 description 1
- 231100000457 cardiotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001451 cardiotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229960003109 daunorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000434 field desorption mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
DK 157322 B
Opfindelsen angâr en analogifremgangsmâde til fremstilling af hidtil ukendte anthracyclinglycosider med den almene formel I
0 PH «
^ Il II ΊΓ CH.X
I Jl (1 I OH 2
0 OH I
o* cn3-J—o^j (I) NH_ 0CH3 ,hc1 hvori X betegner hydrogen eller hydroxy.
5
Disse forbindelser har folgende navne: 4-demethoxy-41-O-methyl-daunorubicinhydrochlorid (la: X=H) 10 4-demethoxy-4'-O-methyl-doxorubicinhydrochlorid (le: :X=0H).
Det har nu overraskende vist sig, at de omhandlede forbindelser udviser betydelig kraftigere antitumorvirkning end de hidtil kendte forbindelser daunorubicin og doxorubicin, 15 og at de samtidig udviser f.eks. mindre cardiotoxicitet end de kendte forbindelser.
2
DK 157322 B
Ânalogifremgangsmâden if0lge opfindelsen, der er karakte-riseret ved det i kravets kendetegnende del anf0rte, om-fatter kondensering af 4-demethoxy-daunomycinon (U.S.A. patentskrift nr. 40 46 878) med 2,3,6-trideoxy-3-trifluor-5 acetamido-4-0-methyl-L-lyxo-hexopyranosylchlorid (U.S.A. .
patentskrift nr. 41 83 919) til opnâelse af det beskyttede a-glyc°sid med formlen lia,
içw JL ^ OH
OH
»
O
' H3c-y~° A
| NHCOCF
och3 fjernelse af den N-trifluoracetylbeskyttende gruppe ved mild alkalisk hydrolyse til opnâelse af det tilsvarende 10 dauno-ru-bicinderivat la og eventuel omdannelse af daunoru-bicinderivatet til det tilsvarende doxorubicinderivat le ved bromering og behandling af det fremstillede 14-bromde-rivat med vandig natriumformiat.
Omdannelsen af daunorubicinderivatet la til det tilsvarende 15 doxorubicinderivat le sker som beskrevet i ü.S.A. patentskrift nr. 38 03 124.
Forbindelserne la og le er hidtil ukendte anthracyclin-analoge med kraftige biologiske virkninger i form af 3 '
DK 157322 B
anti -tumorvirkning.
Fremgangsmâden ifolge opfindelsen beskrives nærmere i f0lgende eksempler.
EKSEMPEL 1 5 4-demethoxy-4'-O-methyl-daunorubicinhydrochlorid (la)
En opl0sning af 3>68 g 4-demethoxy-daunomycinon i 400 ml vandfrit methylenchlorid indeholdende 1,4 g l-chlor-4-0-methyl-N-trifluoracetyldaunosamin omr0rtes kraftigt i nærværelse af molekylærsi (30 g,. 4A Merck) og 1’,3 g 10 S0lvtrifluormethansulphonat. Efter 10 minutter ved stue-temperatur neutraliseredes reaktionsblandingen ved 0,55 ml sym-collidin. Efter 40 minutters forl0b filtreredes su-spensionen, og den organiske fase vaskedes med 0,01 normal vandig oplosning af saltsyre, med vand, med en mættet van-15 dig oplosning af natriumbicarbonat og endelig med vand til neutral reaktion. Remanensen, der opnâedes ved af-dampning af oplosningsmiddel under vakuum, oplostes i 150 ml acetone, behandledes med 600 ml 0,2 normal vandig natriumhydroxid og fortyndedes med 450 ml vand. Efter 2o 5 timer ved 0 °C indstilledes oplosningen til pH 8,5, og der ekstraheredes med chloroform, indtil chloroform-ekstrakterne ikke længere var farvede. De organiske ekstrak-ter slogês sammen og syrnedes til pH 5 med 0,1 normal metha-nolisk hydrogenchlorid. Yed inddampning under vakuum til 25 et ringe rumfang (150 ml) udkrystalliserede det rene 4-demethoxy-4'-O-methyl-daunorubicinhydrochlorid (0,6 g). Mo-derludon rensedes pâ en silicagelsojle, der var pufret yed pH 7 med phosphatpuffer mol/15, idet der anvendtes et oplosnings-middelsystem bestâende af chloroform:methanol:vand (10:2:0,2 50 rumfang). Eluatet, der indeholdt den rene forbindelse, fortyndedes med vand, og den organiske fase fraskiltes, vaskedes med vand og inddampedes til et ringe rumfang, hvorefter der syrnedes til pH 5 med 0,1 normal methanolisk hy- 4
DK 157322 B
drogenchlorid. Der opnâedes en yderligere mængde (0,4 g) 4-demethoxy-4'-O-methyldaunorubicinhydrochlorid med smel-tepunkt 189-190 °C (under dekomponering). TLC pâ kieselgel-plader (Merck F 254), oplosningsmiddelSystem chloroform: 5 methanol:vand (10:2:0,2 rumfang). Rf = 0,37? udbytte = 20% i forhold til udgangsmaterialet 4-demethoxydasenomycinon.
HPLC: eksperimentel analyse: sojle mikrobondapack C^g? mo-bil fase: vand:acetonitril (69:31 rumfang) ved pH 2 med 10% orthophosporsyre: gennemstromningshastighed 1,5 ml/min., 10 tilbageholdelsestid 22 minutter.
FD-MS: m/z 511 (M+).
H-NMR (DMSO-dg): 1,21 (d, CHg-C-5')? 2.27 (s, CHgCO); 3,48 (s, CHgO-C-4*); 4,88 (bred s, CH-7); 5.27 (bred s, CH1'); 13,26 og 13,47 (to s, phenolisk OH).
15 EKSEMPEL 2 4-demethoxy-41-O-methyl-doxorubicinhydrochlorid (le)
En oplosning af 0,5 g 4-demethoxy-4'-O-methyl-daunorubicin fremstillet som beskrevet i eksempel 1 i en blanding af methanol (8 ml) og dioxan (20 ml) behandledes med brom til 20 dannelse af 14-bromderivatet. Behandling af 14-bromderiva-tet med en vandig oplosning af natriumformiat ved stuetem-peratur i 18 timer gav 0,310 g 4-demethoxy-41-O-methyldoxoru-bicin, der isoleredes i form af hydrochloridet med smelte-punktet 164-165 °C (dekomponering)? TLC pâ kieselgel-plade 25 (Merck F 254) oplosningsmiddelsystem: chloroform: methanol: vand (10:2:0,2 rumfang)? Rf 0,18, udbytte 60%.
HPLC: forsogsbetingelser: sojle mikrobondapack C^g? mobil fase: vand:acetonitril (69:31 rumfang) ved pH 2 med 10% orthophosphorsyre? gennemstromningshastighed 1,5 ml/min? tilbageholdelsestid 10 minutter.
5
DK 157322 B
H-NMR ( DMSO-dg ) : 1,21 (df CH-j-C-S')? 3,38 (s, CH30-C-4')i 4,57 (s, CH2-14)j 4,91 (bred s, CH-7); 5,28 (bred s, CH-1·); 13,28 og 13,49 (to s, phenolisk OH).
Biologisk virkning af la oq le 5 Forbindelser med la og le undersogtes i forhold til stam- forbindelserne henholdsvis daunorubicin (DNR) og doxorubicin (DX) i adskillige forsogssystemer for at undersoge deres cytotoxicitet, antitumor-virkning og hjertetoxicitet hos forsogsdyr.
10 Resultaterne angivet i tabel 1 viser, at la er ca, 5 gan-ge mere cytotoxisk end DNR, og le er ca. 9 gange mere cytotoxisk end DX.
Den primære undersogelse i vivo udfortes pâ CDF-1 mus, der havde P388 ascites leukæmi (10^ celler/mus). Resul-15 taterne er angivet i tabel 2. Bâde la og le viste sig at være mere toxisk og kraftigere virkende end stamfor-bindelserne. Sammenligning ved maksimalt tbleréret dosis (MxTD) viser, at la er sa effektiv som DNR (giver samme forogelse af musenes levetid), og le har en god antitumor-20 virkning, der er af samme storrelsesorden som virkningen af DX.
Adskillige undersogelser udfortes pâ C3H mus, der var ind-sprojtet Gross leukæmi intravenost (2x10^ celler/mus). Resultaterne af la er angivet i tabel 3. Administreret 25 intravenost pâ dag 1 efter tumorinoculering, udviste la storre toxicitet og storre virkning end DNR. Ved MxTD pâ 1,25-1,3 mg/kg var la mere effektiv end DX ved MxTD pâ 10 mg/kg. Det er velkendt, at DNR ikke er aktiv, der-som forbindelsen administreres pérorait, med mindre der 30 indgives særdeles hoje doser (^50 mg/kg). Resultaterne angivet i tabel 3 viser, at la har god antitumor-virkning 6
DK 157322 B
over for Gross leukæmi, ogsâ nâr forbindelsen ïndgives pérorait. Administreret pérorait kun pâ dag 1, er la aktiv i doser pâ 1,25-1,3 mg/kg, der ogsâ er den optimale dosis, dersom der administreres intravenost. Dette re-5 sultat tyder pâ, at absorptionen af la gennem mave-tarmka-nalen er særdeles effektiv. Administreret pâ dag 1, 2 og 3 perofalt, er la mere effektiv, end nâr forbindelsen kun administreres pâ dag 1; ved den optimale dosis pâ 0,66 mg/kg/dag, har forbindelsen en antitumor-virkning af sam-10 me storrelsesorden som virkningen af 4-demethoxy-dauno-rubicin, der undersogtes parallelt i den optimale dosis pâ 1,9 mg/kg/dag. Den observation, at den optimale dosis af la er lavere end den optimale dosis af 4-demethoxy-daunorubioin, antyder en mere effektiv absorption gen-15 nem mave-tarmkanalen ogsâ i forhold til denne forbindelse.
Resultaterne i form af antitumor-virkning af le sammen-lignet med DX over for Gross leukæmi er angivet i tabel 4. Forbindelserne administreredes pâ dag 1 efter tumor-celleinoculum,· DX indgaves intravenost ; le indgaves intra-20 venost og pérorait. Dersom der administreredes intrave-nost ved MxTD pâ 1 mg/kg mdviste le en god antitumor-virkning, lig med virkningen efter DX behandlingen. Herudover var le ogsâ aktiv, dersom den administreredes pérorait i doser fra 1,3 mg/kg og hojere.
25 le afprovedes over for L 1210 leukæmi, der inoculeredes i CDF-1 mus intraperitonealt (ascites form) eller intra-venost (10^ celler/mus). Behandlingen udfortes pâ dag 1 efter . tumor c elle ino cul er ingl henholdsvis'. intraperitonealt eller intravenost. Resultaterne angivet i tabel 5 viser, 30 at i det intraperitoneale-intraperitoneale forsog var le ved MxTD pâ 0,83 mg/kg sâ virksomt som DX ved MxTD pâ 4,4 mg/kg. I det intravenose-intravenose forsog viste lé ved tolererede doser pâ 1 og 1,3 mg/kg antitumor-virkning, der var bedre end antitumor-virkningen af DX.
7
DK 157322 B
For at‘ undersoge antitumor-virkningen over for en· -fast * tumor afprovedes le i forhold til DX over for brystcarci-nom hos C3H hundyr. Et tredje générations tumortransplan-tat anvendtes. Behandlingen begyndte 15 minutter efter 5 tumortransplantationen, og den udfortes intravenost en gang om ugen i 4 uger. Tumormâlingen udfortes ved hjælp af en skydelære hver uge. Ikke-tumorinficerede mus be-handledes parallelt for. at bedomme den almene toxicitet og hjertetoxiciteten, der undersogtes hos 5 mus, der be-10 handledes med den hojeste dosis af de to forbindelser og aflivedes fem uger efter den sidste behandling. Resul-taterne af dette forsog er angivet i tabel 6. DX var sær-deles effektiv, og forbindelsen hæmmede tumorvæksten med 93-94% (i forhold til de ubehandlede kontroller) i begge 15 de afprovede doser (6 og 7,5 mg/kg). Hos de ikke-tumor-holdige mus, der var behandlet med DX i 7,5 mg/kg, ob-serveredes toxiske^.dodsfald (2/3), og aile de undersogte mus fremviste mâlelige histologiske hjertelæsioner. le var en dosis pâ 0,4 mg/kg lidt aktiv; i doser pâ 0,.6 og 20 0,75 mg/kg hæmmede forbindelsen i udstrakt grad tumor væksten. Ikke-tumorholdige .mus behandlet med le i en dosis pâ 0,75 mg/kg viste ingen atriumlæsioner, og kun 2 ud af 5 mus viste mâlelige ventrikellæsioner, der var betydelige mindre udtalte end de, der observeredes efter 20 DX behandling.
De her angivne resultater viser, at de omhandlede forbindelser I
og le er i besiddelse af særdeles intéressante biologiske egen-skaber. I forhold til DNR er la 3 gange kraftigere virkende, dersom forbindelsen administreres intraperitonealt, og ca.
30 8 gange kraftigere virkende, dersom den administreres intra- venost. Ved MxTD har forbindelsen en antitumor-virkning over for ascitisk P 388 og systemisk Gross'leukæmi, der er lig med virkningen af DNR. Herudover er forbindelsen ogsâ aktiv, dersom den administreres pérorait, specielt dersom 35 behandlingen udfores i 3 pâ hinanden folgende dage i doser, 8
DK 157322 B
der er lavere end doserne af 4-demethoxydaunorubicin.
le er ca. 10 gange kraftigere virkende end DX in vivo. Sammenligning ved MxTD viser, at forbindelsen i forhold til DX er lige sa aktiv over for asciti§k P 388 og L 1210 5 leukæmi, systemisk Gross leukæmi og fast brystcarcinom, og forbindelsen er mere effektiv end DX over for systemisk (intravenost indiceret) L 1210 leukæmi. Herudover er forbindelsen ogsâ aktiv over for Gross leukæmi, dersom den administreres pérorait, og i et forelobigt cardiotoxisk 10 forsog over for C3H mus behandlet vedvarende intravenost, forârsagede forbindelsen kun smâ hjertelæsioner. Forbindelsen la undersogtes over for P 388 leukæmiceller, der var resistente over for doxorubicin (P 388/DX) in vitro og in vivo. P 388 leukæmiceller resistente over for 15 doxorubicin (DX) (opnâet fra dr. Schabel) opretholdes ved· ræk-keoverf0rsel hos mus behandlet med DX intraperitonealt.
4
Til fors0get indspr0jtedes BDF-1 mus med 10 leukæmiceller intraperitonealt, og behandledes intraperitonealt pâ dag 1 efter tumorinokuleringen. Resultaterne i tabel 7 20 viser, at daunorubicin (DNR) ikke var virksom over for denne tumor, medens forbindelsen la i den optimale dosis pâ 0,8 mg/kg for0gede de behandlede mus’ levetid. P388 og P388/DX leukæmiceller udvandtes fra ascitesvæske fra mus og tilpassedes, sâledes at de kunne vokse i suspensi-25 on in vitro. Cytotoxiske fors0g udf0rtes ved at udsætte cellerne for forskellige lægemiddelkoncentrationer i 48 tinter; efter behandlingsperioden taltes cellerne med en Coulter-celletæller, og IDj-q (den dosis, der giver 50% reduktion af celletallet i forhold til de ubehandlede kon-30 troller) udregnedes. Resultaterne angivet i tabel 8 viser, at la var cirka to gange sâ cytotoxisk som DNR over for P388 leukæmiceller, og forbindelsen var ogsâ særdeles aktiv over for P388/DX leukæmiceller, medens DNR var 163-152 gange mindre aktiv over for de resistente celler end 35 over for den f0lsomme linie.
9
DK 157322 B
Forbindelsen le unders0gtes yderligere over for C3H-mus med brystcarcinom. Mus, der havde mâlelige tumorer (tred-je générations transplant) behandledes en gang om ugen i 4 uger intraven0st med le eller med DX. Normale mus be-5 handledes parallelt for at bed0mme toxiciteten. Resulta-terne angivet i tabèl 9 bekræfter, at le var cirka 10 gan-ge kraftigere virkende end DX, og at forbindelsen havde en bemærkelsesværdig antitumorvirkning i dette fors0gssystem ved ikke-toxiske doser, medens DX var toxisk.
10 Pâ grund af den gode antitumorvirkning over for brystcarcinom afpr0vedes le over for to faste tumorer: Colon 26- og colon 38-adenocarcinomer, tra’nsplanteret subcutant pâ henholdsvis BALB/σ mus og BDF/1 mus. Behandlingen pâbe-gyndtes pâ dag 1 efter tumorinokuleringen (begyndelse), el-15 1er nâr det var muligt at palpere tumoren (fremadskreden), og behandlingen udf0rtes intraven0st en gang om ugen eller hver sjette dag tre eller fire gange. Tumorvæksten mâltes ved hjælp af skydelæremâlinger. Ikke-tumorholdige mus behandledes parallelt for at bed0mme toxiciteten, og 20 toxiciteten unders0gtes i 90 dage. Résultaterne af de tre fors0g er angivet i tabel 10. Over for tidlig colon 26 var le i den maksimalt tolererede dosis pâ 0,9 mg/kg/dag mere aktiv end DX i den maksimalt tolererede dosis pâ 7,5 mg/kg/dag. Over for fremadskreden colon 26 var le i den 25 maksimalt afpr0vede dosis pâ 0,7 mg/kg/dag ikke toxisk og gav en bedre hæmning af tumorvæksten end DX i den maksimalt tolererede dosis pâ 6 mg/kg/dag. Over for fremadskreden colon 38 var le i den maksimalt afpr0vede dosis pâ 0,9 mg/kg/dag sâ aktiv som DX i 9 mg/kg/dag til at hæmme tumor-30 væksten, men gav en st0rre for0gelse i overlevelsestiden.
Aile de angivne resultater bekræfter som konklusion, at de omhandlede forbindelser la og le er særdeles intéressante anthracycliner, der er i besiddelse af særdeles kraf-tig virkning, en pérorai virkning, en virkning over for 10
DK 157322 B
anthracyclinresistente tumorer (la), og en virkning over for faste tumorer, der er bedre end virkningen af DX, og ikke i besiddelse af cardiotoxicitet (le).
TABEl· 1
Kolonihæmningsfors0g over for Hela-celler in vitro (behandling 24 timer)
i i I
! ! ID
Dosis 50 :
Forbindelse (ng/ml) %a (ng/ml) ; --'-:-1 f DNR 12,5 42 ! 6,2 66 12 3.1 121 ; r la 25 ; 0 i 6.2 ί 0 .-v, 2,5 ! 1.5 j 73 ! ! ! DX 12,5 [20 ! ! 6,2 [79 9 i 3,1 j 177 |
le 1Q | Q I
2.5 j 9,9 1 i ! 0,62 [ 82 ^ j Q,15 j 84 j aAntal kolonier; % af ubehandlede kontroller.
TABEL 2 11
DK 157322 B
Antitumorvirkning over for P388 leukæmi Behandling intraperitonealt pâ dag 1
Dosis T/Ca , Toxiske
Forbindelse (mg/kg) % LTSD d0dsfaldc DNRd 2,9 154 0/10 0/10 4.4 140,154 0/20 4/20 6.6 109,163 0/20 13/20 la 0,5 127 0/10 0/10 0,64 127 0/10 0/10 0,8 172,127 0/20 1/20 1.0 145 Q/10 0/10 1,3 95 0/10 10/10 DX 4,4 180 0/10 0/10 6.6 200 2/10 0/10 10,0e 315 4/10 0/10 le 0,44 180 0/10 0/10 0,66 215 0/10 0/10 1.0 250 0/7 1/7 1.5 245 2/10 4/10 3.
Gennemsnitlig overlevelsestid; % i forhold til ubehand-lede kontroller T.
DLangtidsoverlevende (>6Q dage) /«·
Bed0mt pâ basis af autopsifund hos dode mus aResultater fra to fors0g Λ
Dette er den maksimalt tolererede dosis af DX i dette fors0gssystem.
TABEL 3 12
DK 157322 B
Virkning af la over for Gross leukæmi BEHANDLING
Administre- , rings- Dosis T/Cr Toxiske mâde Plan9" Forbindelse mg/kg/dag % d0dsfaldc i.v. 1 DM 10 133,150 0/20 15 175,175,166 3/30 22,5 208,191,216 6/30 i.v. 1 la 0,58 116 0/10 0,76 133 0/10 1.0 158,166 0/20 1.25- 1,3 183,208 0/20 1,56 100 9/10 1,95 116 6/10 oral 1 1,1 133 0/10 1.25- 1,3 133,166 1/20 1,56-1,6 166,166 3/20 1,95-2,0 175,183 2/20 oral 1/2,3 4-demethoxy 1,31 125 0/10
Dm 1,58-1,46 133,150 1/20 1,9 133,190 1/20 2,5 210 2/10 3,3 140 6/10 oral 1,2,3 la 0,44 133 Q/9 0,66 183 0/10 1.0 200,220 9/20 1,25 140 8/10
Dage efter tumorinokulering b/CSe tahel 2 TABEL 4 13
DK 157322 B
Virkning af le over for Gross leukæmi BEHANDLING3
Administre- .
rings- Dosis T/Cû Toxiske mâde Forbindelse mg/kg % d0dsfald° i. v. DX 10 200 2/8 13 200,216 2/18 16,9 250,266 3/18 le 1,0 183,233 0/18 1,3 192,20:8 4/18 1.7 217,200 7/18 2.2 142 7/10 oral le 1,0 125 0/8 1.3 150 0/8 1.7 166 0/8 2,5 166 0/8 cl Pâ dag 1 efter tumorinokulering b,c
Se tabel 2 TABEL 5 14
DK 157322 B
Virkning af le over for L1210 leukæmi L1210 Behand- Forbin- Dosis T/Ca , Toxiske inoculum ling delse mg/kg % LTS*5 d0dsfaldc i.p. i.p. DX 4,4 150 0/9 0/9 6.6 150 0/10 1/10 10,0 162 0/10 1/10 le 0,83 162 2/10 0/10 1,0 187 1/10 1/10 1.2 393 4/10 3/10 i.v. i.v. DX 10,0 120 0/10 0/10 13,0 120 0/10 0/10 16,9 133 0/10 0/10 le 1,0 200 Q/10 0/10 1.3 173 0/10 0/10 1.7 >580 5/10 0/10 a'b'cSe tabel 2.
15
DK 157322 B
X j- —— Q m ™ ^
ü I “ JO
(Tj I—i o M
«DM
g g>--$ 4-1 O · LH 1/1 (D -H β I \ \ fi
β Μ ω ^ ™ H
en Φ « i? •H MH---- £ H 0 O) 05
β g 44 H
φ 3 μ ο ι _? „
g 4-J Q) H O O
S "H
(d β W ^ '
03 α) Λ JT
r?3 · •sr m ^ Φ β β i \ \ $ h ^ ° _ -g «Μ β j5 ” s H 3
4J H ><! r-i -P
CD « β β β Ο Ο _μ q_) φ co Φ Φ ^ *·ο 4-ΐ •Η W I tn \ en en \ βΗ \ ο 43 β CN β β Η Φ ^ -γ4 «l Η Η Η &ι X Φ W Q β β ο_______— -η Ο φ 43 Φ 03 4J Ο ιη ο η η η βΗ ίΒ Μ \ ο\° ι ^ 'Φ ιμ ιη Φ Η Η φ Ε-ι Η Η Η Η Η 43 Ο -π Φ Μ Μ rj---Λ 4-> Φ νο βω en Ο ^ Ο ·Η A 0 ΕΗ <ΰ Μ > pq coroi^·^ m <4> Η pq 4-> Μ g m r- ifl h co βω Μ c φ φ φ ο φ E-i 4-1 Μ___ω 43 ‘θ § 43 Φ 4-1 •Η Β 44 4-1 43 ω Μ X! ί* β ω Ü 44 φ ο -y b ^ Ü 4-1 Ό en (Β £ι > Ρ Φ βΐ î> Φ Μ Φ - g Η Μ ο\ο i en Η "=4* ld Η 43 Ο ·π g β ο CTsCTlCOCOCT! g 44 ο ω g ε 43 β ~ ΰβΒΒ φ 4-> Φ Η Η g K -P !>'>Η’μ π φ Φ 4-1 pj -—- 4-1 43 43 β Ο w Η ^ 44 Μ 4-1 > ·φ -φ β ω ο ω m αο r" ο οο ^ Μ β η >4 g 44 >3< Η η- ^ *3* ^ Ο Φ -Ρ U β g 00 Η CM Γ" Γ" CO g 43 ω ·> 43 Ε-c {> Η β Φ Φ '“Ι ^ 44 43 ω Φ --\ Η 44 fr, η 03 Φ Φ -Η ο en "* ο > en Μ φ ιη 43 Φ Φ -Ρ u ,ηφ ιη Η 43 β Ο -Η\ - - Φ 44 Μ Φ m m en ινοι^ ο ο ο 43 ω Φ ο > ο 44 44 > en || Μ Q\ «φ g ο > Φ u tn &,>03ΗΜ > g Μ -Ρ Φ ο 44 Ο -Η 44 - β ---en g β en g Ο η, g β ω -Θ. β Η β ι > 44 g ω η ω •Η β Μ ι—1 Φ Μ Μ g β ηφ χ φ ° « £ ® £Η 44 43 03 ! Q Η g Ο β 43 Φ Μ ΜΗ β Ο Φ β II 44 Η ΟΦ BHÜDsdfti ·> ΡμΓφ Φ 43 ϋ 43 Φ TABEL 7 16
DK 157322 B
Virkning pâ doxorubicin-resistent P388 leukani ±n vivo
Dosis T/Ca , Toxiske c
Forbindelse (mg/kg) % LTSÛ d0dsfald DNR 2,9 93 0/10 0/10 4,4 87 0/10 1/10 6,6 84 0/10 3/10 la 0,53 133 0/10 0/10 0,8 142 1/10 0/10 1,2 106 0/10 4/10 ^liddelgennemsnits-overlevelsestid; % i forhold til ube-handlede kontroller
Langtidsoverlevende (> 60 dage) C o
Bed0mt pâ basis af autopsifund hos dode mus TABEL 8
Virkning pâ f01sam og dcxorubicin-resistent P388 leukaani in vitro ID50 (ng/ml)b
Forbindelse -ρ388/ΒχΑ s a i DNR 5,8 j2,3 950f350 163;152 la 0,35?1,3 1,4;5 4?3,8 aResultater for to fors0g
V
°Dosis, der giver 50f reduktion af celletal i forhold til ubehandlede kontroller
CP388 leukæmiceller f01soinme over for DX
âP388 leukæmiceller resistente over for DX
eForhold mellem ID,_q pâ P388/DX og ID,-q pâ P388
DK 157322B
17 TABEL 9
Virkning af le over for brystcarcinom hos C3H mus
Mus med tumorer
Tumor-a , , Mus uden
Forbin- Dosis vægt T/CD T/Ca tumorer delse mg/kg/dag (mg) % MSTC % d0de e 651 115,5 0/10 DK 6,0 238 37 149 129 1/10 7,5 209 32 100 87 7/10 le 0,6 422 65 118 103 0/10 0,75 263 40 126,5 110 0/10 aBed0mt 1 uge efter sidste behandling ved mâling med sky-delære ^Vægt af tumor hos behandlede mus/vægt af tumor hos kon-troller, x 100 cGennemsnitsoverlevelsestid (dage) dMST hos behandlede mus/MST hos kontroller (x 100) eMusene unders0gtes i 90 dag
TABEl· 1Q
18
DK 157322 B
Virkning af le og DX over for to transplanterede colon adenocarcinomer hos mus
Behand- , Forbin- Dosis % hæm-c T/Cd Taxiskee
Tumor Stadiea lingsplan delse (mg/kg) ning % d^dsfald
Colon 26 tidligt g7dx4 DX 6 56 217 0/10 7,5 82 224 0/10 9,3 81 161 9/10 le 0,6 81 258 0/10 0,75 85 227 0/10 0,9 93 246 1/10 fremad- skre- q6dx3 DX 6 34 237 0/9 detlt 9 62 237 4/9 le 0,6 48 232 0/9 0,7 52 195 0/9
Colon 38 fremad- skre- q7dx4 DX 6 65 92 0/10 detlt 9 83 144 1/10 le 0,6 55 133 0/10 0,75 60 129 0/10 0,9 81 184 0/10 aStarttidspunkt for behandling i forhold til tumorudvikling ^Dage for intraven0s adndnistrering c% hænning af tumorvæksten i forhold til ubehandlede kontroller
Gennemsnitsoverlevelsestid af behandlede imis/gennemsnitsoverlevelses-tid af kontroller, x 100 eBed0nntelse i ikke-tumorholdige mus behandlet parallelt og observeret i 9Q dage
Claims (1)
- DK 157322 B Patentkrav : Analogifremgangsmâde til fremstilling af anthracyclinglyco-sidforbindelser med den almene formel I: CH-X H II I oh 2 o oh | o NH2 , HCl OCH., hvori X betegner hydrogen eller hydroxy,' kende-t e g n e t ved, at 4-demethoxy-daunomycinon 5 oplost i vandfrit methylendichlorid ved stuetemperatur omsættes med 2,3,6-trideoxy-3-trifluor-acetamido-4-0-methyl-L-lyxo-hexopyranosylchlorid i nærværelse af solvtrifluormethansulfonat og en molekylærsi til fremstilling af det tilsvarende N-trifluoracetylbeskyttede a-glycosid, 10 hvorhos den N-trifluoracetylbeskyttende gruppe fjernes ved mild alkalisk hydrolyse med 0,2 N vandigt natriumhydroxid til fremstilling af det tilsvarende daunorubicin-derivat med form-len I (X=H) som en fri base, der, oplost i chloroform, behand-les med 0,1 N methanolisk hydrogenchlorid til opnâelse af det 15 tilsvarende hydrochlorid, der eventuelt ved behandling med brom i chloroform og efterfolgende hydrolyse ved stuetemperatur af det herved dannede 14-bromderivat med en vandig oplos-ning af natriumformiat omdannes til doxorubicinderivatet med DK 157322 B formlen I (X=OH) soin fri base, âer isoleres som det tilsvarende hydrochlorid.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8202080 | 1982-01-26 | ||
| GB8202080 | 1982-01-26 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK27683D0 DK27683D0 (da) | 1983-01-25 |
| DK27683A DK27683A (da) | 1983-07-27 |
| DK157322B true DK157322B (da) | 1989-12-11 |
| DK157322C DK157322C (da) | 1990-05-07 |
Family
ID=10527864
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK027683A DK157322C (da) | 1982-01-26 | 1983-01-25 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af daunorubicin- og doxorubicinanaloge |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58128396A (da) |
| KR (1) | KR900006214B1 (da) |
| AT (1) | AT378776B (da) |
| AU (1) | AU551700B2 (da) |
| BE (1) | BE895687A (da) |
| CA (1) | CA1197237A (da) |
| CH (1) | CH657622A5 (da) |
| CS (1) | CS235979B2 (da) |
| DE (1) | DE3301489A1 (da) |
| DK (1) | DK157322C (da) |
| ES (1) | ES8403140A1 (da) |
| FI (1) | FI74977C (da) |
| FR (1) | FR2520365B1 (da) |
| GB (1) | GB2116169B (da) |
| GR (1) | GR77890B (da) |
| HU (1) | HU192784B (da) |
| IE (1) | IE53750B1 (da) |
| IL (1) | IL67709A (da) |
| IT (1) | IT1210482B (da) |
| NL (1) | NL8300150A (da) |
| NO (1) | NO153456C (da) |
| NZ (1) | NZ203047A (da) |
| PH (1) | PH19130A (da) |
| PT (1) | PT76113A (da) |
| SE (1) | SE461591B (da) |
| SU (1) | SU1187724A3 (da) |
| YU (1) | YU43536B (da) |
| ZA (1) | ZA83450B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2182926B (en) * | 1985-11-19 | 1989-10-04 | Erba Farmitalia | Nitro anthracyclines, process for their preparation and use thereof |
| GB8708927D0 (en) * | 1987-04-14 | 1987-05-20 | Erba Farmitalia | Chiral synthesis of anthracyclines |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1509875A (en) * | 1976-06-14 | 1978-05-04 | Farmaceutici Italia | Optically active anthracyclinones and anthracycline glycosides |
| GB1573037A (en) * | 1977-05-05 | 1980-08-13 | Farmaceutici Italia | Anthracyclines |
| DE3064485D1 (en) * | 1979-07-04 | 1983-09-08 | Erba Farmitalia | Anthracycline glycosides, process for their preparation and therapeutical composition containing them |
| DE3100968A1 (de) * | 1980-01-16 | 1982-01-14 | Farmitalia Carlo Erba S.p.A., 20159 Milano | Anthracyclinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1983
- 1983-01-14 NL NL8300150A patent/NL8300150A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-01-17 AU AU10525/83A patent/AU551700B2/en not_active Ceased
- 1983-01-17 YU YU89/83A patent/YU43536B/xx unknown
- 1983-01-17 GB GB08301178A patent/GB2116169B/en not_active Expired
- 1983-01-17 FI FI830155A patent/FI74977C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-01-18 IL IL67709A patent/IL67709A/xx unknown
- 1983-01-18 IT IT8319147A patent/IT1210482B/it active
- 1983-01-18 NZ NZ203047A patent/NZ203047A/en unknown
- 1983-01-18 CA CA000419718A patent/CA1197237A/en not_active Expired
- 1983-01-18 DE DE19833301489 patent/DE3301489A1/de active Granted
- 1983-01-18 AT AT0015683A patent/AT378776B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-01-19 PH PH28401A patent/PH19130A/en unknown
- 1983-01-19 PT PT76113A patent/PT76113A/pt unknown
- 1983-01-19 JP JP58005974A patent/JPS58128396A/ja active Granted
- 1983-01-19 CS CS83374A patent/CS235979B2/cs unknown
- 1983-01-20 CH CH317/83A patent/CH657622A5/it not_active IP Right Cessation
- 1983-01-21 SE SE8300324A patent/SE461591B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-01-24 GR GR70317A patent/GR77890B/el unknown
- 1983-01-24 SU SU833542550A patent/SU1187724A3/ru active
- 1983-01-24 BE BE0/209955A patent/BE895687A/fr unknown
- 1983-01-24 ZA ZA83450A patent/ZA83450B/xx unknown
- 1983-01-25 HU HU83240A patent/HU192784B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-01-25 FR FR8301078A patent/FR2520365B1/fr not_active Expired
- 1983-01-25 ES ES519255A patent/ES8403140A1/es not_active Expired
- 1983-01-25 IE IE144/83A patent/IE53750B1/en unknown
- 1983-01-25 NO NO830234A patent/NO153456C/no unknown
- 1983-01-25 DK DK027683A patent/DK157322C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-01-25 KR KR1019830000279A patent/KR900006214B1/ko not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8410066B2 (en) | Heterobifunctional inhibitors of E-selectins and CXCR4 chemokine receptors | |
| US4987126A (en) | 3'-deamino-4'-deoxy-4'-amino anthracyclines | |
| US5304687A (en) | Morpholinyl derivatives of doxorubicin and process for their preparation | |
| AU610665B2 (en) | New 2-(piperazinyl)-2-substituted flavonoid derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| Penco et al. | 4-Demethoxyanthracyclines¹ | |
| IE871538L (en) | Anthracycline glycosides | |
| DK157322B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af daunorubicin- og doxorubicinanaloge | |
| FI78109C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antracyklinglykosider. | |
| KON et al. | Synthesis and cytostatic activity of the antitumor antibiotic chartreusin derivatives | |
| HU207339B (en) | Process for producing new 3'-/4-morpholinyl/- and 3'-/2-mehoxy-4-morpholinyl/-antracyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR101263043B1 (ko) | 13-디옥시-안트라사이클린을 조제하기 위한 조성물 및 공정 | |
| EP0683787B1 (en) | 4'-o-sulfonyl-anthracycline derivatives | |
| KR19990084528A (ko) | 신규 안트라사이클린 유도체 및 제조방법 | |
| FI70414B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 4'-jododerivater av antracyklinglykosider | |
| JPH0232260B2 (da) | ||
| KR20010013772A (ko) | 13-디하이드로-3' 아지리디노 안트라사이클린 | |
| US20040147463A1 (en) | Anti-tumour anthracycline glycoside 14-sulfonic acid derivatives | |
| GB2287463A (en) | Bis-anthracycline derivatives | |
| CS268512B2 (en) | Method of daunorubicine's and doxorubicine's new morpholine derivatives production | |
| HU193879B (en) | Process for preparing morpholinyl-daunorubicin and morpholinyl-doxurubicin derivatives and pharmaceuticals comprising such compounds as active substance | |
| JPS6260397B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |