ES2245734T3

ES2245734T3 - Derivados antitumorales de acido 14-sulfonico de glucosido de antraciclina.

Info

Publication number: ES2245734T3
Application number: ES02730284T
Authority: ES
Inventors: Alessandro Arcari; Mauro Gigli
Original assignee: Pharmacia Italia SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 2001-06-15
Filing date: 2002-05-29
Publication date: 2006-01-16
Anticipated expiration: 2022-05-29
Also published as: ATE301667T1; GB0114654D0; DE60205484T2; US20040147463A1; JP2004534079A; EP1395599B1; EP1395599A1; WO2002102817A1; DE60205484D1; CA2447624A1

Abstract

Un compuesto que es un glucósido de antraciclina de fórmula I: en la que R es hidrógeno, hidroxi o metoxi; R1 y R2, que son iguales o distintos, son independientemente hidrógeno o hidroxi; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Derivados antitumorales de ácido 14-sulfónico de glucósido de antraciclina.

En el documento WO-A2-01/05425 se da a conocer una composición antitumoral que comprende una antraciclina alquilante y un anticuerpo humanizado recombinante anti-HER2 que tiene un efecto antineoplásico aditivo o sinérgico. El documento WO-A1-01/05382 revela una composición antitumoral que comprende una antraciclina alquilante y un compuesto antimetabolito que tiene un efecto antineoplásico aditivo o sinérgico.

La invención se refiere a glucósidos de antraciclina, a un procedimiento para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los contienen.

La invención proporciona un compuesto que es un glucósido de antraciclina con la fórmula I:

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en la que R es hidrógeno, hidroxi o metoxi; R_{1} y R_{2}, que son iguales o diferentes, son independientemente hidrógeno o hidroxi, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En los compuestos preferidos de fórmula I, R es metoxi, R_{1} es hidroxi y R_{2} es hidrógeno; o R es metoxi, R_{1} es hidrógeno y R_{2} es hidroxi. Estos compuestos son:

-: ácido 14-sulfónico de daunorrubicina (Ia) y

-: ácido 14-sulfónico de 4' epi daunorrubicina (Ib).

Los compuestos de fórmula (I) pueden existir como zwitteriones, i.e., sales internas de un grupo 14-SO_{3}^{-} con el grupo amino en el resto de azúcar; formando tales sales también parte de la presente invención.

Las sales farmacéuticamente aceptables son, por ejemplo, sales de metal alcalino y de metal alcalinotérreo (p.ej., sales de sodio, potasio, litio, calcio y magnesio), sales de amonio y sales con una amina orgánica o aminoácido adecuados (p.ej., sal de arginina, procaína), y las sales de adición formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos adecuados (p.ej., clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, fosfatos) o ácidos orgánicos carboxílicos y sulfónicos (p.ej., acetatos, citratos, succinatos, malonatos, lactatos, tartratos, fumaratos, maleatos, metanosulfonatos, p-toluenosulfonatos).

Los compuestos de formula I pueden prepararse haciendo reaccionar la antraciclina de la fórmula II

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en la que R, R_{1} y R_{2} son como se definen anteriormente, R_{3} es hidroxi o un grupo saliente, y R_{4} es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, con un agente de sulfitación en un disolvente polar o una mezcla de solventes polares y, si se desea, eliminando los grupos protectores del compuesto resultante. El compuesto resultante puede ser convertido en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los grupos salientes adecuados que pueden estar representados por R_{3} incluyen átomos de halógenos, tales como bromo, yodo o cloro, o grupos mesilo, trifluoromesilo o p-toluensulfonilo. Los grupos protectores de nitrógeno adecuados incluyen, por ejemplo, un grupo trifluoroacetilo. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen acetona, agua y mezclas de acetona y agua. La reacción se realiza preferiblemente a una temperatura menor de 50ºC, y más preferiblemente, a temperatura ambiente. El derivado resultante deseado puede ser aislado mediante precipitación a partir de las mezclas adecuadas de disolventes. El material de partida para la preparación de los nuevos glucósidos de antraciclina es una daunorrubicina o 4-desmetoxi daunorrubicina opcionalmente protegida, que puede ser fácilmente convertida en los compuestos de fórmula II como se describe en "Antitumor Anthracyclines", Chim. Oggi., Abril 1990, p. 9-19.

La invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un glucósido de antraciclina de fórmula I mezclado con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Se pueden utilizar los vehículos y diluyentes convencionales. La composición puede ser formulada y administrada de la manera convencional.

La suspensión o soluciones para inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el compuesto activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, p.ej., agua estéril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, p.ej., propilen glicol, y, si se desea, una cantidad adecuada de clorhidrato de lidocaína. Las soluciones para inyecciones o infusiones intravenosas pueden contener un vehículo, como por ejemplo, agua estéril o, preferiblemente, pueden estar en forma de soluciones salinas estériles, acuosas, isotónicas o pueden contener propilen glicol como vehículo.

Los compuestos según la invención son útiles en procedimientos de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia. Son útiles como agentes antitumorales. Son útiles en el tratamiento de la leucemia y de los tumores sólidos, tales como tumores de colon, colon-recto, ovario, pecho, próstata, pulmón, riñón y también de melanomas. Por lo tanto, es posible tratar a un humano mediante un procedimiento que comprende la administración al mismo de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, pudiéndose mejorar así el estado del paciente humano. Se puede determinar la dosis por administrar utilizando intervalos posológicos conocidos en el campo de las antraciclinas, modificados por referencia a la actividad mostrada por los presentes compuestos en pruebas antitumorales in vitro e in vivo. Las dosis adecuadas están generalmente en el intervalo de 1 a 200 mg/m^{2} de superficie corporal, preferiblemente, de 1 a 100 mg/m^{2}, en función de la naturaleza y gravedad de la enfermedad que se esté tratando y del estado general del paciente.

Se probaron los compuestos de fórmula I y se encontró que eran activos in vitro contra líneas celulares tumorales, e in vivo contra la leucemia murina.

En las líneas celulares tumorales, los compuestos de la presente invención mostraron presentar una alta citotoxicidad. Las pruebas in vivo fueron llevadas a cabo sobre la leucemia murina.

Ejemplo 1 Ácido 14-sulfónico de daunorrubicina (Ia)

Se disolvió clorhidrato de 14-bromo-daunorrubicina (II, R=OCH_{3}, R_{1}=OH, R_{2}=H, R_{3}=Br, 2 mmol) en acetona-agua (30 + 30 ml). Se añadió la solución a una solución acuosa de sulfito de sodio (570 mg; 4,38 mmol), y se ajustó el pH a aproximadamente 7,6 con amoníaco acuoso al 10%. Tras agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, se concentró la mezcla de reacción hasta secarla. Se suspendió el residuo en metanol y se goteó la suspensión metanólica en acetona a 4-5EC. El precipitado fue filtrado, lavado sobre el filtro y secado al vacío. El producto fue identificado mediante EM y RMN.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Espectrometría de masas ESI (+)

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Espectrometría de masas de alta resolución

Se ha realizado una determinación exacta de masas sobre el ión molecular protonado a m/z 608, con el siguiente resultado:

Calculado para C_{27}H_{29}NO_{13}S + H: 608,14379 Encontrado: 608,14374

\Delta = 0,0 ppm

Constantes de acoplamiento y desplazamientos químicos de ^{1}H-RMN

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\delta (ppm)	Multiplicidad*	J(Hz)	Protón
1,11	d	6,5	CH_{3}-6'
1,62	dd	12,5; 4,2	H-2'eq
1,83	ddd	12,5; 12,5; 3,4	H-2'ax
2,03	dd	14,8; 5,3	H-8\beta
2,36	d	14,8	H-8\alpha
2,73	d	18,0	H-10\beta
2,99	d	18,0	H-10\alpha
3,25^{\textcurrency}	dd^{\textcurrency}	12,5; 4,2^{\textcurrency}	H-3'
3,50	s	-	H-4'
3,86	d	10,9	H-14_{a}
3,99	s	-	OCH_{3}
4,18	d	10,9	H-14_{b}
4,33	c	6,5	H-5'
4,90	d	5,3	H-7
5,30	d	3,4	H-1'
6,13	s	-	OH-9
7,66	m	-	H-3
7,92	m	-	H-2, H-1
* s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuartete, m = multiplete
^{\textcurrency} \begin{minipage}[t]{125mm} la señal de H_{2}O se solapa con esta resonancia; el desplazamiento químico fue detectado en experimentos 2D y las constantes de acoplamiento fueron medidas sobre señales J-acopladas.\end{minipage}

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Desplazamientos químicos de ^{13}C-RMN*

\delta (ppm)	Carbono	\delta (ppm)	Carbono
17,1	C-6'	99,5	C-1'
29,3	C-2'	-	C-5_{a}, C-11_{a}^{\blacktriangledown}
33,2	C-10	119,5	C-1
36,7	C-8	120,2	C-3, C-4_{a}
47,2	C-3'	135,0; 136,0	C-10_{a}, C-6_{a}
57,0	OCH_{3}	135,1	C-12_{a}
61,5	C-14	136,7	C-2
66,6	C-5'	-	C-11, C-6^{\blacktriangledown}
67,2	C-4'	161,1	C-4
69,5	C-7	-	C-5, C-12^{\blacktriangledown}
-	C-9^{\blacktriangledown}	208,6	C-13
* \begin{minipage}[t]{120mm} El desplazamiento químico de carbonos fue detectado mediante experimentos de correlación HSQC y GHMBC.\end{minipage}
^{\blacktriangledown} No se observaron correlaciones en el experimento GHMBC para estos carbonos.

Claims

1. Un compuesto que es un glucósido de antraciclina de fórmula I:

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en la que R es hidrógeno, hidroxi o metoxi; R_{1} y R_{2}, que son iguales o distintos, son independientemente hidrógeno o hidroxi; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, que es ácido 14-sulfónico de daunorrubicina o ácido 14-sulfónico de 4'epi daunorrubicina.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, que es ácido 14-sulfónico de daunorrubicina.

4. Un procedimiento para la producción de un glucósido de antraciclina de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar una antraciclina de fórmula II

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en la que R, R_{1} y R_{2} son como se define en la reivindicación 1, R_{3} es hidroxi o un grupo saliente, y R_{4} es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, con un agente de sulfitación, en un disolvente polar o una mezcla de disolventes polares y, si se desea, separar los grupos protectores del compuesto resultante.

5. Un procedimiento según la reivindicación 4, que comprende además convertir el compuesto resultante en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como el definido en la reivindicación 1 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.

8. Un compuesto como el reivindicado en la reivindicación 7, para su uso como un agente antitumoral.

9. Uso de un compuesto como el definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de tumores.

10. Uso de un compuesto como el definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente en necesidad de un agente antitumoral.