BG60535B2 - Нови морфолинови производни на даунорубицина и на доксорубицина - Google Patents
Нови морфолинови производни на даунорубицина и на доксорубицина Download PDFInfo
- Publication number
- BG60535B2 BG60535B2 BG098531A BG9853194A BG60535B2 BG 60535 B2 BG60535 B2 BG 60535B2 BG 098531 A BG098531 A BG 098531A BG 9853194 A BG9853194 A BG 9853194A BG 60535 B2 BG60535 B2 BG 60535B2
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- doxorubicin
- methoxy
- daunorubicin
- morpholinyl
- formula
- Prior art date
Links
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims abstract description 13
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 79
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 31
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 21
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- -1 2-methoxy-4-morpholinyl Chemical group 0.000 claims description 8
- ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N Dialdehyde 11678 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1[C@H](C[C@H](/C(=C/O)C(=O)OC)[C@@H](C=C)C=O)NCC2 ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims 2
- 240000005265 Lupinus mutabilis Species 0.000 claims 1
- 235000008755 Lupinus mutabilis Nutrition 0.000 claims 1
- 235000019095 Sechium edule Nutrition 0.000 claims 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[6-[4-[bis(2-hydroxyethyl)sulfamoyl]phenyl]-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)C(C(N1)=O)=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCO)CCO)C=C1 NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N 0.000 description 3
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229960003109 daunorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N (7s,9s)-9-acetyl-6,7,9,11-tetrahydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound C1[C@@](O)(C(C)=O)C[C@H](O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N 0.000 description 2
- 208000008342 Leukemia P388 Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 101100005766 Caenorhabditis elegans cdf-1 gene Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219109 Citrullus Species 0.000 description 1
- 235000012828 Citrullus lanatus var citroides Nutrition 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N Daunomycin-Aglycone Natural products C1C(O)(C(C)=O)CC(O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000573441 Homo sapiens Misshapen-like kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102100026287 Misshapen-like kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- IFZJXZDOECGKIH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-oxoethoxy)acetate Chemical compound COC(=O)COCC=O IFZJXZDOECGKIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до антитуморни гликозиди на антрациклините с формула и до методи за тяхното получаване. Съединенията имат ценни фармакологични свойства и намират приложение като лекарствени средства. Изобретението се отнася също и до съставите, които съдържат тези съединения като активни вещества, и до приложението на съединенията. 14 претенции
Description
Настоящето изобретение се отнася до антитуморни гдикозиди на антрацикдините, до методите за тяхното получаване, до съставите, които ги съдържат и до приложението на тези съединения.
Даунорубицинът (дауномицин) и доксорубипинът (адриамицин) са добре известни антиту.морни гликозиди на антрациклините; освен това тяхното получаване и приложение са нашироко описани в досегашната техника. Дауномицинонът (агликон на даунорубицина), който представлява един от изходните материали, използвани за получаване на съединенията съгласно изобретението е също така добре познато вещество и той е описан и защитен в британски патент № 1 003 383.
Съгласно един от аспектите на настоящето изобретение, то предлага нов клас антибиотици на гликозидите на антрациклините с формула А:
в която X е водороден атом или хидрокси група, a R е водороден атом, метилова група или хидрокси.метилова група, както и техните фармацевтично приемливи соли като например хлорхидратите. В частност новите гликозиди на антрациклините са следните:
I: 3'-деамино-3'-(2”-метокси-4-морфолинил)даунорубицин (X=R=H)
И: 3'-деамино-3'-(2”-метокси-4”-морфолинил)доксорубицин (R=H; Х=ОН);
III: 3'-деамино-3'-(2”-метокси-6”-метил4-морфолинил >даунорубицин ( R=CI I ; Х=Н>;
IV: 3’-деамино-3’-(2-метокси-6”-метил4-морфолини.т) доксорубицин (R=CH3; Х=ОН);
V: 3’-деамино-3'-(2 -метокси-6-хидроксиметил-4”-морфолинил)даунорубицин (R=CH2OH; Х=Н);
VI: 3'-деамино-3'-(2”-метокси-6”-хидрокс и метил-4'’-морфол ини л) доксорубицин (R=CH2OH; Х=ОН);
Съединенията с формула (А) се получават чрез образуване на морфолинилово ядро, заместено в С-3' положение върху захарната фракция на антрациклините даунорубицин и доксорубицин чрез редукционно алкилиране чрез използването на хирален диалдехид с обща формула (В):
сно сно
Αλ (В) R 0 ОМе в която R представлява водороден атом, метилова група или хидроксиметилова група.
Следователно настоящето изобретение предлага метод за получаване на гликозид на антрациклина с формула (А), дефинирана в претенция 1 или някоя от неговите фармацевтично приемливи соли, като метода се състои във взаимодействие на даунорубицина, доксорубицина или някоя от техните кисели присъединителни соли с излишък на алдехид с формула (В), в присъствие на цианоборхидрид на алкален метал и евентуално превръщане на така полученото съединение с формула (А) в някоя от неговите фармацевтично приемливи соли.
Редукционното алкилиране се осъществява при използването на излишък от диалдехид в среда на смес на полярен органичен разтворител и вода, като например смес на вода и ацетонитрил, обикновено при pH около 7 в присъствие на цианоборхидрид на алкален метал, например цианоборхидрид на натрия или цианоборхидрид на калия. Реакцията обикновено завършва за два часа при стайна температура. Желаният продукт се изолира от реакционната смес чрез екстракция с разтворител и се пречиства чрез колонна хроматография.
Така например за получаването на хлорхидрат съгласно изобретението, даунорубицинът или доксорубицинът под формата на хлорхидрат се разтваря в смес 1:1 обем/обем на ацетонитрил и вода и след кло pH се установи на 7.4 с воден разтвор на натриев бикарбонат, провежда се взаимодействие при стайна температура с излишък (7-10 еквивалента) на диалдехид с формула (В):
СНО сно
R 0 ОМе в която R с водороден атом, метилова група или хидроксиметилова група в присъствие на воден разтвор на NaB)l(CN в количество еквивалентно на изходния даунорубицин и след разбъркване в продължение на 15 минути при стайна температура се получава суровото гликозидно съединение с формула (А) (Х=Н или ОН), което се изолира под формата иа хлорхидрат след пречистване с колонна хроматография под налягане върху силикагел и при използването на елуент, смес на 96:5 обем ! обем метиленхлорид и ацетон.
Диалдехидът с формула (В) се получава по реакцията на \L..,.~rade от мегилгликчзид на захар в пиранова форма. В частност с тази цел се прибягва до окисление с перйодна киселина на метилглик лида на :
i) арабинозата в пиранова форма, за да се получи диалдехида (BI) (R=H);
ii) рамнозата, за да се получи (ВП) (R=Me);
iii) гликозата, за да се получи (ВШ) (R=CH2OH).
Освен това изобретението предлага фармацевтични състави, съдържащи гликозид на антрациклина с формула (А) или негова фармацевтично приемлива сол в смес с фармацевтично приемлив носител или разредител. Тези състави съдържат гликозида или негова сол в терапевтично ефективно количество. Изобретението предлага освен това методи за приложение на гликозидите или техните соли за лечение на някои тумори при бозайници чрез администрирането на пациента на ефикасно терапевтично количество.
Следващите по-долу примери илюстрират изобретението.
Пример 1. Получаване на 1-метокси2,2'-оксидиацеталдехид (В1).
Разтвор на 1,64 г (10 ммола) метил-аL-арабинопиранозид в 25 мл вода се обработва при 0°С и на части с 4,3 г натриевперйодит. След три часа йодатът и перйодатът в излишък се с таяват чрез добавянето на разтвор на бариев хлорид. Сместа се неутрализира (ВаСО,) и се филтрува, като неразтворимото вещество се промива с вода. Към филтрата сс добавя етанол и след това сместа се поставя в хладилник в продължение на една нощ, така че неорганичното вещество да се утаи. След филтруване разтворът се концентрира в сироп, който сс екстрахира с 10 мл ацетонитрил.
Екстрактът се използва за следващия етап без допълнително пречистване.
Пример 2. Получаване на 3'-дсамино-3(2”-мстокси-4'’-морфолинил)даунорубицин (1).
Към разтвор на 0,57 г (1,0 ммол) хлор- хидрат на даунорубицина в 40 мл смес на ацетонитрил и вода в отношение 1:1 се добавя разтвор на диалдехид, получен както е описано в пример 1. рН се установява на 7,4 чрез 10 добавянето на разтвор на натриев бикарбонат.
След два часа сместа се обработва при разбъркване с разтвор на 0,064 г (1,0 ммол) NaBH3CN в 5 мл вода. След 15 минути сместа се обработва като се разрежда с 100 мл вода и се ск15 страхира с метиленхлорид. Органичната фаза се изпарява под вакуум. Получената утайка се пречиства чрез колонна хроматография под налягане върху силикагел при използването на елуираща система смес на 96:5 обем/обем ме20 тиленхлорид и ацетон. Получават се 0.360 г (добив:55%) от съединение I, което се изолира под формата на хлорхидрат. Точка на топене: 160-161°С.
Ядреномагнитен резонанс-спектър (200 25 MHz, CDC13): 13,98 (s, 1Н, OH-6), 13,28 (s, 1H, OH-11), 8,02 (d, J=8,OHz, 1H, H-l), 7,77 (t, J=8,OHz, 1H, H-2), 7,38 (d, J=8,OHz, 1H, H-3), 5,54 (m, 1H, Н-Г), 5,26 (dd, .1=2,2, 4, 2Hz, 1H, H-7), 4,64 (s, 1H, OH-9),
OCH}
4,49 (dd, J=2,6, 4. OHz, NCH2-/:Heq-0), 4,07 (s, 3H, OCH3-4), 4,01 (qd, J=l,0, 6, 5Hz, 1H, H-5'). 3.90 (m. 1H. NH.-CH(H)O). 3.65 (m.
1H. H-4), 3.4-3,6(111. 1H, NCH2-CH(H)O). 3.38 35 (s. 3H, OCH3-CHCH2N), 3,21 (dd, J=l,8, 19.
OHz, 1H, H-lOe), 2,93 (d. J=19, OHz, 1H. HlOax), 2,61 (dd, J=4,0, 11, 4Hz, NCHt (H)CHOCH3), 2,3-2,5 (tn. ЗН. H-8e, H-3'. NCHax(H)-CHOCH3), 2,40 (s, 3H, CH3-14, 2,08 40 (dd, J=4,2, 15, OHz, 1H, H-8ax), 1,7-1,8 (m, 2H, CH,-2’). 1,36 (d. J=6,5Hz, 3H. CH3-5).
Пример 3. Получаване на 3'-деамино-3 (2'’-метокси-4-морфолинил)доксорубицин <ID
Синтезата на съединение И се осъщест45 вява като сс излиза от 0,58 г (1,0 ммол) хлорхидрат на доксорубицина и разтвор на 1-метокси-2,2-оксибисацеталдехида от пример 1 съгласно метода, описан в пример 2. Получава се 3'-деамино-3'-(2-метокси-4'’-морфоли50 нил)доксорубицин (II) под формата на хлорхидрат в количество 0,38 г (добив: 55%); точка на топене: 163-164°С.
BAD ORIGINAL Ο,
Ядрсномагнитен резонанс -спектър (200 MHz, CDC1,): 13.97 (s. 1Н, ОН-6), 13,26 (s, 1Н, 011-11), 8,03(dd, .)=1,2, 8,OHz, 111, H-l), 7,78((. J=8,OHz, 1H, H-2), 7,40(dd, J=l,2, 8,OHz, 1H, H-3), 5,55(J=2,6Hz, 1H. Η-Г), 5 5.29(dd, J=2.2. 3.9Hz. 1H, H-7), 4,74(d, J=3,0Hz, 2H, CH.FH-14), 4,49(dd, J=2.5,
OCH,
4,OHz,lH. N-CH,-CHeq-0), 4,08(s, 3H, OCHj-4), 3,93(qd, .1=1,0, 6,5Hz, 1H, H-5), 10 3.92(-. IH. NCH.CH(H)O), 3,67(dd. J=2.0. 1,0Hz, 1H, H-4), 3,54(m, 1H, NCH2-CH(H)O), 3,38(s, 3H, NCH,-CH-FCH3), 3,26(dd, J=l,7, 19,0Hz. IH. H-10e>, 3,00(d, J=19,0Hz, IH, (H) 15
H-lOax), 2,60(dd, J-4,0, 11,4Hz, 1H, N-убн^ ), 2,47(m. 2H. / (H) CHOCH3 NCH2CH20), 2,45(m, 1H, N-0Hai -CHOCH3), 2,3-2,4(m, 1H, H-8e), 8,34(m, 1H. H-3'), 20 2,14(dd, J=3,9, 15,OHz,lH, H-8ax), l,76(m, 2H, CH2-2'), 1,36(d, J=6,5Hz,3H, CH35').
Пример 4. Получаване на 1-метил-Г-метокси-2.2'-оксидиацеталдехид (ВП).
Разтвор на 1,78 г (10 ммола) метил-а- 25 L-рамнопиранозид в 25 мл вода се обработва при 0°С и с 4,3 г натриевперйодат. След три часа внимателно се добавя натриев бикарбонат за неутрализиране на киселината, сместа се излива в 100 мл етанол и неразтворимото 30 вещество се филтрува. Филтратът се концентрира в сироп, който се екстрахира с 15 мл ацетонитрил. Екстрактът се използва за следващия етап без допълнително пречистване.
Пример 5. Получаване на 3'-деамино-3 - 35 (2”-метокси-6-метил-4-морфолинил)даунорубицин (111).
Синтезата на съединение III се осъществява като се излиза от 0,57 г (1,0 ммол) хлорхидрат на даунорубицина и разтвор на 1-ме- 40 тил-Г-метокси-2,2’-оксидиацеталдехида от пример 4 съгласно метода, описан в пример 2. Получава се 3’-деамино-3'-(2”-метокси-6”-метил-4-морфолинил)даунорубицин под формата на хлорхидрат в количество 0,34 г (добив: 45 50%); точка на топене: 152°С.
Ядрсномагнитен резонанс-спектър (200 MHz, CDC13): 13,97(s, 1Н, OH-6), 13,29(s, 1H, OH-11), 8,02(dd, J=l,2, 8,OHz, 1H, H-l), 7,77(1, J=8,OHz, 1H, H-2), 7,39(dd, J=l,2, 50 8,OHz, 1H, H-3), 5,53(m, 1H, Η-Г), 5,26(dd, J=2,0, 4,OHz, 1H, H-7),
4,67(s, 1H, OH-9), 4,59(d широк, J=2,0Hz,
OCH,
111, N-CH2-CH.-O),
4,08(5, 3H, OCH,^), 3,9-4.03(14, IH, N01,-6% -O),
4,0(qd, J=1.5, 6.6HZ, 1H.H-5), 3,7Hm. IH.
H-4), 3,34(s, 311, -CH-OCH,), 3,21 (dd, J=2,0
19,2Hz, H-10e), 2,93(d, J=19,2Hz, 1H, H-10J, 2,95(d широк, J=11,ΟΗζ, IH,
OCH, N-CH/H)-CH-O), 2,83(d
CH, широк, J=11.5Hz, IH, NCH/H-Zh-O), 2,40(s, ЗН, CH3-14), 2,35(ddd, J=2,0, 15,OHz, IH, H8 , 2,17(dd, J=2,8, 11,5Hz,
CHt
IH, NCH(HJCH-O), 2,07(dd, J=4,0, 15.OHZ, IH, H-8J, T,82(dd, J=ll,0, 11,0, IH,
OCH,
NCH(Hj(i:H-O), 1,7-1,8(14, 2H, CH2-2), l,36(d, >6,6Hz, ЗН, CH35-5'), 1,09(d, J=6,2Hz, 3H, NCH2-CH-CH3).
Пример 6. Получаване на 3'-деамино3'-(2”-метокси-6”-метил-4”-морфолинил) доксорубицин (IV).
Синтезата на съединение IV се осъществява като се излиза от 0,56 г (1,0 ммол) хлорхидрат на доксорубицина и разтвор на 1-метил-Г-метокси-2.2’-оксидиацеталдехи да от пример 4 съгласно метода, описан в пример
2. Получава се 3'-деамино-3'-(2-метокси-6метил-4-морфолиннл>доксорубицин < IV > пол формата на хлорхидрат в количество 0,35 г (добив: 51%); точка на топене: 162°С.
Ядреномагнитен резонанс-спектър (200 MHz, CDC1,):
13,88(s, IH, OH-6), 13,15(s, IH, OH11), 7,97(dd, J=l,0, 8,OHz, IH, H-l), 7,76(t, J=8,OHz, IH, H-2), 7,37(dd, J=l,0, 8.OHz, IH, H-3), 5,53(m, IH, Η-Г), 5,30(dd, J=2,l, 4,OHz, IH. H-7). 4,74(s. 2H. CH.-OH-14). 4,60(d широк, J=2,3Hz, IH,
OCH,
N-CH2-CHC-O), 4,08(s, 3H, OCH3-4), 4,0(rn, IH,
Ch'
NCH2-CHas-O), 3,92(qd, J=1,0, 6,5Hz, IH, H5'), 3,71(m’ IH, H-4'), 3,34(s, 3H,
NCH2-CH-0CH3), 3,27(dd, J=l,5, 19,OHz, IH, H-10 ), 3,03‘d, J=19,0Hz, IH, H-10 ), 2,97(d e ’ ’ ’ ax широк, J=11,5Hz, 1 Η, ,снN-CH (Н)-СН-О), 2,82(d широк. J=11,5Hz, IH. OCH,
NCHe(H)-CH-O), 2,l-2,4(m, 4H, CH,-8, H-3. pen,
NCH (H)-CHO), l,83(dd, J=ll,5, 11.5Hz, IH.
NCH(Hjx)-CH-O), l,75(m, 2H, CH2-2’), l,36(d. J=6,5Hz?3H,CH3-5), 1,10(d, J=6,5Hz, 3H, CH3CH-CH.Nh ό *
Пример 7. Получаване на 1-хидроксимет ил-1 '-метокси-2,2 -оксидиацеталдехил (Bill).
Разтвор на 1,95 г (10 ммола) метил-аП-глюкопиранозил в 20 мл вода се обработва на части при 0°С и с 4,3 г натриев перйодат. Работейки както е описано в пример 1 се получава разтвор на 1 -хидроксиметил-Г-метокси-2,2'-оксидиацеталдехид.
Пример 8. Получаване на 3'-деамино3'-(2'’-метокси-6”-хидроксиметил-4-морфолинил)даунорубицин (V).
Синтезата на съединение V се осъществява като се излиза от 0 57 г (1,0 ммол) хлорхидрат на даунорубицина и разтвор на 1-хидроксиметил-1 '-метил-2,2'-оксидиацеталдехида от пример 7 съгласно метода, описан в пример 2. Получава се 3'-деамино-3'-(2”-метокси-6'’хидроксиметил-4-морфолинил(даунорубицин (V) под формата на хлорхидрат в количество 0,35 г (добив: 50%); точка на топене: 164°С.
Ядреномлгнитен резонанс-спектър (200 MHz, CDC13):
13,98(s, 1Н, OH-6), 13,28(s, 1H. OH11), 8,02(dd, J=l,0, 8,OHz, 1H, H-l), 7,78(t, J=8.0Hz, lH,H-2).7.38(dd.J=l,0.8,0Hz, 1H, H-3). 5,54(m, 1H, Η-Г), 5,28(dd, J=2,0, 4,0Hz, 1H, H-7), Ο
4,66(s широк, 1H, N-CH,-CHe-OCH3), 4.63(s. 1H, OH-9), 4,08(s, 3H. OCH3-4), 4,02(qd, .1=2.0. 6.5Hz. 1H. H-5'>.
3.95-4,05(m. 1H. NCH.-CH^-CH.OH), 3,67(m. 1H, H-4 ),
O
3,65(dd, J=3,0, 12,0Hz, iH, NCH2CH-CH(H)OH), 3,55(dd,
J=5,0, 12,0Hz, 1H, NCH2-CH-CH(H), 3,34(s, 3H,
NCH,-/h-OCH3), 3.23(dd. J=l,0, 19.0Hz, 1H, H-10 ). 3,08(d
O широк, J=11,0Hz, 1H, NCHtq (Hi-CH-OCH,), 2,95(d, J=19.0Hz,
IH, H-10 ), 2,75(d широк, J=1 Ι,ΟΗζ, 1H, o
NCHeq (H)-6h-CH2OH), 2,40(s, 3H. CH3-1H), 2,3-2,43(m, 2H, H-3', H-8c), 2,17(dd,J=4,0, 13,OHz. IH. Η-Я ). 2.15011. IH.
C
NCH(HJ-CH-OCH3), 2,07(dd, J=11,0, 1 Ι,ΟΗζ, IH, NCH (11 Л.'Н-СН,ОН>. l,79(ni. 2Н.СН,2), l,36(d, J=6,5Hz, 3H, CH3-5).
Пример 9. Получаване на 3'-деамино3'-(2-мст'жси-6 -хл;;р| ксимети.ч-4-мор4’олинил)доксорубицин (VI).
Синтезата на съединение VI се осъществява като се излиза от 0,58 г (1.0 ммол) хлорхидрат на доксорубицина и разтвор на 1-хидроксиметил-1'-метил-2.2'-оксидиацеталдехида от пример 7 съгласно метода, описан в пример 2. Получава се 3'-деамино-3'-(2”-метокси-6хидроксиметил-4’-морфолинил)доксорубицин (VI) под формата на хлорхидрат в количество 0,36 г (добив: 51-52 %); точка на топене: 165°С.
Ядреномагнитен резонанс-спектър (200 MHz, CDC13):
13,92(s, IH, OH-6), 13,17(s, IH, OHll), 7,99 (d, J=8,OHz,
IH. Н-1). 7.76(t. J=8.0Hz, IH. H-2). 7.38(d. J=S.()Hz. IH. H-3). 5.52(111. IH. Н-Г). 5,25(m, IH, H-7), 4,734(s, 2H,
CH2-OH-14), 4,70(s, IH, OH-9). 4,66(s широк, IH,
OCH,
N-CH2-6Heq-O), 4,06(s, 3H, OCH3-4), 3,9-4,0(m, IH,
CH.OH
N-CH2-CHax-O), 3,92(qd, J=2,0, 6,5Hz, IH. H-5). 3.68(m. IH.
H-4 1, 3,61 (dd. J=4,0, 11,5Hz, IH,
O n-ch2- 0Н -CH-(H)-OH),
3,51 (dd, J=5,5, 11,5Hz, IH,
NCH2CH-CH(H)OH), 3,33(s, 3H,
NCH2CH-OCH3), 3,20(dd, J=l,05, 19,OHz, IH, H-10e),
3,00(d широк, J=1 Ι,ΟΗζ, IH,
Ο
N-CH/Hj-hl-OCHj. 2,93(d,
J = I9,OHZ, 1H. H-lOj, 2,73(d широк. J=11,0Hz, 111,
O 5
NCH (H)-^H-CH.O), 2,3-2.5(m, 211. H3, H-8J, 2,2O(dd,
J=4,0, 13,0Hz, 1H, H-8 ), 2,15(dd, J=3,0,
Ι,ΟΗζ, 1H,
O 10
N-CIKHJ-^H-OCH,). 2,O4(dd. 1=11.0.
11,0Hz, 1H, O
NCH(Hax)-CH-CH2OH), l,80(m, 2H, CH2-2'), 1,35(φ J=6,5Hz, * 15
3H, CH3-5').
Биологична активност на съединенията от 1 до VI .
Съединенията се подлагат на изпитания в различни експериментални системи с цел да 20 се определи тяхната цитотоксичност и тяхната антитуморна активност при експериментални животни.
Представените в таблица I резултати показват, че всички съединения са по-цито- 25 токсичност от сродните медикаменти, а именно даунорубицина и доксорубицина.
Началната селекция е осъществена върху CDF-1 мишки, притежаващи водна левкемия Р 388 (106 клетки/мишка). Получените 30 резултати са представени в таблица II. Всички съединения са активни; в частност съединение V е по-активно от даунорубицина, което воли до същата оптимална доза и по-голямо нарастване на продължителността на живота на 35 мишките. Аналозите 11, IV и VI на доксорубицина са по-силни от сродния медикамент. В частност съединение II е 60 пъти гю-силно и показва най-голяма ефективност (Т/С 295). .Аналозите Π, IV и VI на доксорубицина се подлагат на експерименти със СЗН мишки, притежаващи левкемия на Gross, инжектирана интравенозно (2х106 клетки/мишка). Получените резултати са представени в Таблица 111. Един ден след заразяването с тумора, администрираните интравенозно съединения са по-мощни от доксорубицина. Съединение II е изследвано върху клетките на Р388 левкемия, устойчива на доксорубицин (P388/DX) in vitro u in vivo. Цитотоксичните експерименти са осъществени чрез подлагане на клетките на въздействието на различни концентрации медикамент в продължение на 48 часа. В края на периода на експозиране се преброяват клетките с Coulter брояч и се изчислява стойността D1JO (доза, водеща до 50 %-но понижение на броя на клетките по отношение на необработените свидетели). Резултатите, представени в таблица IV показват, че съединение II е 40 пъти по-цитотоксично от доксорубицина спрямо клетките на Р388 левкемията и, че е също така много активно спрямо клетките на Р388/ DX левкемията, докато в това отношение доксорубицинът е очевидно неактивен. Със съединение II са проведени също така in vivo експерименти с мишки BDF-1, заразени с левкемия P388/DX. Резултатите, обобшени в таблица \ показват, че при 0.15 мг'кг съединението е много активно (Т/С % 165).
Таблаца I - Опатв за анхабираие ва ковонавте срецу клетката a HeLa in vitro (обработка в продължение аа 24 ласа)
Съедааеав· Dl^ng/al)
| Дауворубвцин | 18,6 |
| I | 2,0 |
| III | 1.8 |
| V | 10,5 |
| Доксорубвцав | 18,0 |
| II | 0,96 |
| IV | 0.32 |
| VI | 9,0 |
Таблица II - Антитуморна активност спрямо Р388 левкемия.
Иитраперитонеално третиране на първия ден.
| Съединение | Доза | Т/С Ха | LTS^ | Смъртност, дължаца се.иа токсичност |
| Даунорубицнн | 2,9 | 145 | 0/10 | 0/10 |
| 4,4 | 150 | 0/10 | 0/10 | |
| I | 0,13 | 136 | 0/10 | 0/10 |
| V | 2,0 | 145 | 0/10 | 0/10 |
| 3,0 | 164 | 0/10 | 0/10 | |
| Доксорубицин | 6,6 | 214 | 0/10 | 0/10 |
| 10 | 214 | 1/10 | 0/10 | |
| II | 0,15 | 295 | 2/10 | 0/10 |
| IV | 0,2 | 173 | 0/10 | 0/10 |
| VI | 1 ,33 | 164 | 0/10 | 0/10 |
| 2,0 | 195 | 0/10 | 0/10 |
а) Средна продължителност на живота; X по отноиение на нетретиранн свидетели.
б) Преживели голям период (>60 дини).
в) Изчисления на базата на подложени на аутопсия умрели МИНКИ.
Таблица III - Активност спрямо левкемия на Gross (IV-1 )
| Съединение | Доза | I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 И 1 1 1 1 ο 1 1 1 | Ха LTS6 | Смъртност, дължаща се на токсичност® |
| Доксорубицин | 10 | 183 | 0/10 | 0/10 |
| 13 | 200 | 0/10 | 0/10 | |
| II | 0,16 | 150 | 0/10 | 0/10 |
| IV | 0,27 | 142 | 0/10 | 0/10 |
| VI | 2 | 150 | 0/10 | 0/10 |
| а, б, в: виж | таблица II | |||
| Таблица IV - | Ефект спрямо Р388 левкемия, | чувствителна и | ||
| резистентна на доксорубицин | in vitro | |||
| Съединение | »4» | (ng/ml)a | ||
| Р3886 | P388/DX® | |||
| Доксорубицин | 12 | 1.500 | ||
| II | 0,3 | 3 |
а) Доза, водеща до 50Х-но намаляване на броя на клетките в сравнение с нетретирани свидетели.
б) Клетки на Р388 левкемията
в) Клетки на Р388 левкемията чувствителни & доксорубицина. резистентни ^М^доксорубицина.
Таблица V - Ефект спрямо Р388 левкемия, резистентна на доксорубицин in vivo
| Съединение | Доза | Т/С %а | LTS^ | Смъртност, дълкаца се на токсичност |
| Доксорубицин | 4,4 | 110 | 0/10 | 0/10 |
| 6,6 | 100 | 0/10 | 0/10 | |
| II | 0,075 | 100 | 0/10 | 0/10 |
| 0,15 | 165 | 0/10 | 1/10 |
а, б, в: вик таблица II.
Claims (14)
1. Гликозид на антрациклина с обща формула А:
2. Съединение съгласно претенция 1, а именно 3 -деамино-3'-(2 ”-метокси-4”-морфолинил)даунорубицин или неговият хлорхидрат.
3. Съединение съгласно претенция 1, а именно 3'-деамино-3'-(2-метокси-4-морфолинил)доксорубицин или неговият хлорхидрат.
4. Съединение съгласно претенция 1, а именно 3'-деамино-3'-(2”-метокси-6”-метил4-морфолинил)даунорубицин или неговият хлорхидрат.
говият хлорхидрат.
5. Съединение съгласно претенция 1, а именно 3’-деамино-3'-(2”-метокси-6'’-метил-4 ”морфолинил)доксорубицин или неговият хлорхидрат.
6. Съединение съгласно претенция 1, а именно 3'-деамино-3 - (2 ’-метокси-6”-хидроксиметил-4”-морфолинил)даунорубицин или неговият хлорхидрат.
7 или получен съгласно метода от претенции
7. Съединение съгласно претенция 1. а именно 3'-деамино-3'-(2'’-метокси-6’-хидроксиметил-4”-морфолинил) доксорубицин или не- в която X е водороден атом или хидрокси група, a R е водороден атом, метилова група или хидроксиметилова група, както и техните фармацевтично приемливи соли.
8 и 9 в смес с фармацевтично приемлив носител или разредител.
8. Метод за получаване на гликозид на антрациклина с формула (А), дефинирана в претенция 1 или някоя от неговите фармацевтично приемливи соли, характеризиращ се с това, че се състои във взаимодействие на даунорубицина или доксорубицина или някоя от техните присъединителни соли с киселини с излишък от алдехид с формула (В), в присъствие на цианоборхидрид на алкален метал и евентуално превръщане на така полученото съединение с формула (А) в някоя от неговите фармацевтично приемливи соли.
9. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че даунорубицинът или доксорубицинът под формата на хлорхидрат се разтваря в смес 1:1 обем/обем на ацетонит9 рил и вода и след като pH се установи на 7,4 с воден разтвор на натриев бикарбонат, провежда сс взаимодействие при стайна температура с излишък (7-10 еквивалента) на диалдехид с формула (В): 5 сно сно А.А IW
R 0 ОМе в която R е водороден атом, метилова 1θ група или хилроксимсти.това група в присъствие на воден разтвор на NaBH3CN в количество еквивалентно на изходния даунорубицин и след разбъркване в продължение на 15 минути при стайна температура се получава суровото 15 гликозидно съединение с формула (А) (Х=Н или ОН), което се изолира под формата на хлорхидрат след пречистване с високоефективна течна хроматография върху силикагел и при използването на елуент, смсс на 96:5 обем/ 20 обем метиленхлорид и ацетон.
10. Фармацевтичен състав, характеризи- ращ се с това, че съдържа гликозид на антрациклина или негова фармацевтично приемлива сол, съгласно коя да е от претенции от 1 до
11. Приложение на гликозид на антрациклина с формула (А) съгласно претенция 1 или негова фармацевтично приемлива сол, при метод за лечение на човека или животните чрез хирургия или терапия или също така за практическа диагностика на тялото на човека или животното.
12. Приложение на гликозид или негова сол съгласно претенция 11, като антибиотик.
13. Приложение на гликозид или негова сол съгласно претенция 11, като антитуморно средство.
14. Метод за получаване на фармацевтично приемлива сол на гликозид на антрациклина съгласно претенция 1, както е описано погоре, в кой да е от примери 2, 3, 5, 6, 8 и 9.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB08507577A GB2172594B (en) | 1985-03-22 | 1985-03-22 | New morpholino derivatives of daunorubicin and doxorubicin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG60535B2 true BG60535B2 (bg) | 1995-07-28 |
Family
ID=10576503
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG098531A BG60535B2 (bg) | 1985-03-22 | 1994-02-23 | Нови морфолинови производни на даунорубицина и на доксорубицина |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4672057A (bg) |
| JP (1) | JPS61221194A (bg) |
| BE (1) | BE904431A (bg) |
| BG (1) | BG60535B2 (bg) |
| BR (1) | BR1100255A (bg) |
| CZ (1) | CZ419591A3 (bg) |
| DE (1) | DE3609052C2 (bg) |
| GB (1) | GB2172594B (bg) |
| HK (1) | HK37392A (bg) |
| MX (1) | MX9203114A (bg) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3823224A1 (de) * | 1988-07-08 | 1990-01-11 | Behringwerke Ag | Morpholino-derivate der rhodomycine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| GB8905668D0 (en) * | 1989-03-13 | 1989-04-26 | Erba Carlo Spa | New 3'-(4-morpholinyl)-and 3'-(2-methoxy-4-morpholinyl)-anthracycline derivatives |
| ATE143023T1 (de) * | 1989-12-19 | 1996-10-15 | Pharmacia Spa | Chirale 1,5-diiodo-2-methoxy oder benzyloxy zwischenprodukte |
| US5304687A (en) * | 1989-12-19 | 1994-04-19 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L. | Morpholinyl derivatives of doxorubicin and process for their preparation |
| GB9019933D0 (en) * | 1990-09-12 | 1990-10-24 | Erba Carlo Spa | 13-dihydro-3'-(2-alkoxy-4-morphlinyl)anthracyclines |
| GB9019934D0 (en) * | 1990-09-12 | 1990-10-24 | Erba Carlo Spa | 2-hydroxy-and 2-acyloxy-4-morpholinyl anthracyclines |
| GB9026491D0 (en) * | 1990-12-05 | 1991-01-23 | Erba Carlo Spa | Anthracycline-conjugates |
| US5776458A (en) * | 1990-12-05 | 1998-07-07 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Anthracycline-conjugates |
| GB9028105D0 (en) * | 1990-12-27 | 1991-02-13 | Erba Carlo Spa | Process for the preparation of substituted benzofuran derivatives |
| GB9216962D0 (en) * | 1992-08-11 | 1992-09-23 | Erba Carlo Spa | Therapeutically active naphthalenesulfonic-pyrrolecarboxamido derivatives |
| GB9909925D0 (en) * | 1999-04-29 | 1999-06-30 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined preparations comprising anthracycline derivatives |
| DE60031793T2 (de) * | 1999-12-29 | 2007-08-23 | Immunogen Inc., Cambridge | Doxorubicin- und daunorubicin-enthaltende, zytotoxische mittel und deren therapeutische anwendung |
| US20040038904A1 (en) * | 2002-05-21 | 2004-02-26 | Angela Ogden | Method of treating multiple sclerosis |
| AU2004222526A1 (en) * | 2003-03-18 | 2004-09-30 | Pharmacia Italia S.P.A. | Nemorubicin as radiosensitizer in combination with radiation therapy against tumors |
| WO2004087097A2 (en) * | 2003-03-31 | 2004-10-14 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Stable liposomes or micelles comprising a sphinolipid and a peg-lipopolymer |
| CN101102752A (zh) * | 2004-11-15 | 2008-01-09 | 耶路撒冷希伯来大学伊萨姆研发公司 | 联合优选为神经酰胺与细胞毒性药物的联合疗法 |
| JP4513765B2 (ja) * | 2005-04-15 | 2010-07-28 | 日本ビクター株式会社 | 電気音響変換器 |
| JP2009542765A (ja) * | 2006-07-12 | 2009-12-03 | ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ | 結晶性ネモルビシン塩酸塩 |
| WO2008092796A1 (en) * | 2007-01-29 | 2008-08-07 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Antitumor combination comprising a morpholinyl anthracycline and an antibody |
| US8940334B2 (en) | 2007-05-11 | 2015-01-27 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Pharmaceutical composition of an anthracycline |
| US20100190736A1 (en) * | 2007-08-02 | 2010-07-29 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Morpholinyl anthracycline derivative combined with protein kinase inhibitors |
| ES2547552T3 (es) | 2008-02-01 | 2015-10-07 | Genentech, Inc. | Metabolito de nemorrubicina y reactivos análogos, conjugados anticuerpo-fármaco y métodos |
| EP2257310A2 (en) * | 2008-02-26 | 2010-12-08 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | Antitumor combination comprising a morpholinyl anthracycline derivative and demethylating agents |
| WO2010009124A2 (en) * | 2008-07-15 | 2010-01-21 | Genentech, Inc. | Anthracycline derivative conjugates, process for their preparation and their use as antitumor compounds |
| CA2803646A1 (en) | 2010-07-02 | 2012-01-05 | Angiochem Inc. | Short and d-amino acid-containing polypeptides for therapeutic conjugates and uses thereof |
| JP2013541594A (ja) | 2010-11-08 | 2013-11-14 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 皮下投与される抗ｉｌ−６受容体抗体 |
| ES2533710T3 (es) | 2010-12-02 | 2015-04-14 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Proceso para la preparación de derivados de morfolinil antraciclina |
| JP5883539B2 (ja) | 2012-03-16 | 2016-03-15 | ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー | Ｈｉｆ−１阻害剤の送達のための放出制御製剤 |
| KR101640912B1 (ko) * | 2014-07-03 | 2016-07-20 | 현대자동차주식회사 | 고온 저마찰성 코팅층 및 이의 제조방법 |
| US10149913B2 (en) | 2014-09-12 | 2018-12-11 | Genentech, Inc. | Anthracycline disulfide intermediates, antibody-drug conjugates and methods |
| EP4180061A1 (en) | 2021-11-10 | 2023-05-17 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | Anthracycline derivative linker reagents, antibody-drug conjugates and methods |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE639897A (bg) * | ||||
| US4464529A (en) * | 1982-07-20 | 1984-08-07 | Sri International | Analogues of morpholinyl daunorubicin and morpholinyl doxorubicin |
-
1985
- 1985-03-22 GB GB08507577A patent/GB2172594B/en not_active Expired
-
1986
- 1986-03-17 US US06/839,936 patent/US4672057A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-18 BE BE0/216422A patent/BE904431A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-03-18 DE DE3609052A patent/DE3609052C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-19 JP JP61059630A patent/JPS61221194A/ja active Granted
-
1991
- 1991-12-31 CZ CS914195A patent/CZ419591A3/cs unknown
-
1992
- 1992-05-28 HK HK373/92A patent/HK37392A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-06-22 MX MX9203114A patent/MX9203114A/es unknown
-
1994
- 1994-02-23 BG BG098531A patent/BG60535B2/bg unknown
-
1997
- 1997-04-10 BR BR1100255-7A patent/BR1100255A/pt active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0482160B2 (bg) | 1992-12-25 |
| BE904431A (fr) | 1986-07-16 |
| GB2172594A (en) | 1986-09-24 |
| US4672057A (en) | 1987-06-09 |
| CZ419591A3 (en) | 1993-03-17 |
| HK37392A (en) | 1992-06-04 |
| BR1100255A (pt) | 2002-04-02 |
| MX9203114A (es) | 1992-07-01 |
| DE3609052A1 (de) | 1986-09-25 |
| GB8507577D0 (en) | 1985-05-01 |
| GB2172594B (en) | 1988-06-08 |
| DE3609052C2 (de) | 1994-10-27 |
| JPS61221194A (ja) | 1986-10-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG60535B2 (bg) | Нови морфолинови производни на даунорубицина и на доксорубицина | |
| DE69710573T2 (de) | Morpholinyl-anthracyclinderivate | |
| RU2100366C1 (ru) | Антрациклиновые гликозиды и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, способ их получения, дииодопромежуточное соединение и способ его получения | |
| US5304687A (en) | Morpholinyl derivatives of doxorubicin and process for their preparation | |
| NL8201703A (nl) | Nieuwe 4 ,-joodderivaten van antracyclineglycosiden. | |
| US4585859A (en) | Analogues of morpholinyl daunorubicin and morpholinyl doxorubicin | |
| AU632102B2 (en) | New 3'-(4-morpholinyl)- and 3'-(2-methoxy-4-morpholinyl)- anthracycline derivatives | |
| EP0128670A1 (en) | 4-Demethoxy-3'-deamino-3'(4-morpholinyl) derivatives of anthracycline anticancer antibiotics | |
| RU2146261C1 (ru) | 8-фторантрациклины, способы их получения и содержащие их фармацевтические композиции | |
| RU2144540C1 (ru) | Антрациклиновые дисахариды, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции | |
| US4870058A (en) | 14-Acyloxy-2'-halo-anthracycline anti-cancer antibiotics | |
| AU749578B2 (en) | 13-dihydro-3'aziridino anthracyclines | |
| DE3913759A1 (de) | Zytostatisch wirksame rhodomycin-dimere | |
| US4604381A (en) | 4-demethoxy-13-dihydrodaunorubicin and use thereof | |
| EP0683787B1 (en) | 4'-o-sulfonyl-anthracycline derivatives | |
| JPH01153694A (ja) | 新規４‐デメトキシアントラサイクリン誘導体 | |
| RU2081878C1 (ru) | Антрациклин гликозид и способ его получения | |
| FI70414B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 4'-jododerivater av antracyklinglykosider | |
| KR0142228B1 (ko) | 신규 안트라사이클린 글리코시드유도체 및 그 제조방법 | |
| KR0177806B1 (ko) | 신규 안트라사이클린 글리코사이드 유도체 및 그 제조방법 | |
| FI89496C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4-demetoxi-4-aminoantracykliner | |
| JPS6260397B2 (bg) | ||
| JP2001039969A (ja) | 多剤耐性克服効果を有する新規化合物 | |
| MXPA99011455A (en) | 13-dihydro-3'aziridino anthracyclines | |
| GB2118932A (en) | A daunorubicin derivative |