DE60205484T2 - Anthracyclinglykosid-14-sulfon säurederivate mit antitumorwirkung - Google Patents
Anthracyclinglykosid-14-sulfon säurederivate mit antitumorwirkung Download PDFInfo
- Publication number
- DE60205484T2 DE60205484T2 DE60205484T DE60205484T DE60205484T2 DE 60205484 T2 DE60205484 T2 DE 60205484T2 DE 60205484 T DE60205484 T DE 60205484T DE 60205484 T DE60205484 T DE 60205484T DE 60205484 T2 DE60205484 T2 DE 60205484T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- compound
- hydroxy
- formula
- daunorubicin
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 2
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 claims abstract description 7
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- STQGQHZAVUOBTE-RPDDNNBZSA-N (7s,9s)-9-acetyl-7-[(2r,4s,5r,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-RPDDNNBZSA-N 0.000 claims 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 alkaline earth metal salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000775 gradient heteronuclear multiple bond coherence Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- KQRWYZDETCDVGB-TZSSRYMLSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-9-(2-bromoacetyl)-6,9,11-trihydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CBr)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 KQRWYZDETCDVGB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000012573 2D experiment Methods 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002841 anti-cancer assay Methods 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960003109 daunorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005570 heteronuclear single quantum coherence Methods 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
- Eine Anti-Tumor-Zusammensetzung, die ein alkylierendes Anthracyclin und einen rekombinanten humanisierten anti-HER-2-Antikörper umfasst, die einen synergistischen additiven antineoplastischen Effekt hat, ist aus WO-A2-01/05425 bekannt. WO-A1-01/05382 offenbart eine Anti-Tumor-Zusammensetzung, die ein alkylierendes Anthracyclin und eine Anti-Metaboliten-Verbindung umfasst, die einen synergistischen oder additiven antineoplastischen Effekt hat.
- Die Erfindung betrifft Anthracyclin-Glycoside, ein Verfahren für ihre Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten. Die Erfindung stellt eine Verbindung bereit, welche ein Anthracyclin-Glycosid der Formel I ist.worin R Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy ist, R1 und R2, welche gleich oder unterschiedlich sind, sind unabhängig Wasserstoff oder Hydroxy, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon. In bevorzugten Verbindungen der Formel I ist R Methoxy, R1 ist Hydroxy und R2 ist Wasserstoff; oder R ist Methoxy, R1 ist Wasserstoff und R2 ist Hydroxy. Diese Verbindungen sind
- – Daunorubicin 14-Sulfonsäure (Ia) und
- – 4' epi Daunorubicin 14-Sulfonsäure (Ib).
- Die Verbindungen von Formel I können als Zwitterionen existieren, das heißt, als interne Salze von einer 14-SO3–-Gruppe mit der Aminogruppe auf dem Zuckerrest; solche Salze sind auch Teil der vorliegenden Erfindung.
- Die pharmazeutisch verträglichen Salze sind zum Beispiel Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze (zum Beispiel Natrium, Kalium, Lithium, Kalzium und Magnesiumsalze), Ammoniumsalze und Salze mit einem geeigneten organischen Amin oder einer Aminosäure (zum Beispiel Arginin, Procainsalze) und die Additions-Salze, die mit geeigneten organischen oder anorganischen Säuren gebildet sind (zum Beispiel Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate) oder organische Carbon- und Sulfonsäuren (zum Beispiel Acetate, Citrate, Succinate, Malonate, Lactate, Tartrate, Fumarate, Maleate, Methansulfonate, -p-Toluensulfonate).
- Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden durch Reagieren des Anthracyclins der Formel IIworin R, R1 und R2 wie oben definiert sind, R3 ist Hydroxy oder eine Abgangsgruppe, und R4 ist Wasserstoff oder eine Stickstoff-Schutzgruppe, mit einem Sulfitierungsmittel in einem polaren Lösungsmittel oder einer Mischung aus polaren Lösungsmitteln und, wenn gewünscht, Entfernen der Schutzgruppen aus der resultierenden Verbindung. Die resultierende Verbindung kann umgewandelt werden in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon. Geeignete Abgangsgruppen, welche R3 darstellen kann, schließen Halogenatome, wie zum Beispiel Brom, Jod oder Chlor oder Mesyl-, Trifluormesyl- oder p-Toluensulfonylgruppen ein. Geeignete Stickstoff-Schutzgruppen schließen zum Beispiel eine Trifluoracetylgruppe ein. Beispiele für geeignete Lösungsmittel schließen Aceton, Wasser und Mischungen aus Aceton und Wasser ein. Die Reaktion wird vorzugsweise durchgeführt bei einer Temperatur unterhalb 50°C, bevorzugter bei Raumtemperatur. Das gewünschte resultierende Derivat kann isoliert werden durch Ausfällen aus geeigneten Lösungsmittel-Mischungen. Das Ausgangsmaterial für die Herstellung der neuen Anthracyclin-Glycoside ist ein wahlweise geschütztes Daunorubicin oder 4-Demethoxy-Daunorubicin, das leicht in die Verbindungen der Formel II umgewandelt werden kann, wie beschrieben in Antitumor Anthracyclines, Chim. Oggi, April 1990, Seite 9–19.
- Die Erfindung stellt weiterhin eine pharmazeutische -Zusammensetzung bereit, die ein Anthracyclin-Glycosid der Formel I in Beimischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger umfasst. Konventionelle Träger und Verdünnungsmittel können verwendet werden. Die Zusammensetzung kann in einer üblichen Art und Weise formuliert und verabreicht werden.
- Die Suspension oder die Lösungen für intramuskuläre Injektionen können, zusammen mit der aktiven Verbindung, einen pharmazeutisch verträglichen Träger, zum Beispiel steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glycole, zum Beispiel Propylenglycol und, wenn gewünscht, eine geeignete Menge von Lidocain-Hydrochlorid enthalten. Die Lösungen für intravenöse Injektionen oder Infusionen können als Träger zum Beispiel steriles Wasser enthalten oder sie können vorzugsweise in der Form von sterilen, wässerigen, isotonischen Salzlösungen vorliegen, oder sie können als einen Träger Propylenglycol enthalten.
- Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind nützlich in Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie. Sie sind nützlich als Anti-Tumor-Wirkstoffe. Sie sind nützlich in der Behandlung von Leukämie und festen Tumoren, wie zum Beispiel Kolon-, Kolorektal-, Eierstock-, Mamma-, Prostata-, Lungen-, Nieren- und auch Melanom-Tumoren. Ein Mensch kann deshalb durch ein Verfahren behandelt werden, das die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung an ihn umfasst. Der Zustand des menschlichen Patienten kann somit verbessert werden. Die zu gebende Dosierung kann ermittelt werden unter Verwendung von bekannten Dosierungsbereichen in dem Gebiet der Anthracycline, modifiziert im Hinblick auf die Aktivität, die durch die vorliegenden Verbindungen in in vitro- und in vivo-Anti-Tumor-Tests gezeigt wurden. Geeignete Dosierungen liegen im Allgemeinen im Bereich von 1 bis 200 mg/m2 Körper-Oberfläche, vorzugsweise von 1 bis 100 mg/m2, abhängig von der Natur und der Schwere der zu behandelnden Krankheit und von dem allgemeinen Zustand des Patienten. Die Verbindungen von Formel I wurden getestet und für wirksam befunden in vitro gegen eine TumorZell-Linie und in vivo an Mäuse-Leukämie.
- An Tumor-Zell-Linien haben die Verbindungen der vorliegenden Erfindung gezeigt, dass sie eine hohe Cytotoxizität zeigen. Die in vivo-Tests wurden an Mäuse-Leukämie durchgeführt.
- Beispiel 1
- Daunorubicin 14-Sulfonsäure (Ia)
- 14-Brom-Daunorubicin-Hydrochlorid (II, R=OCH3, R1=OH, R2=H, R3=Br, 2 mmol) wurde aufgelöst in Aceton-Wasser (30 + 30 ml). Die Lösung wurde zu einer wässerigen Lösung von Natriumsulfit (570 mg, 4,38 mmol) hinzugefügt und der pH wurde auf ungefähr 7,6 mit wässerigem Ammoniak 10% eingestellt. Nach Rühren für drei Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde in Methanol suspendiert und die methanolische Suspension wurde bei 4-5EC in Aceton geworfen. Das Präzipitat wurde filtriert, auf dem Filter gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Das Produkt wurde durch MS- und NMR-Analyse identifiziert.
- ESI(+)Massenspektrun
- Hochauflösungs-Massenspektrometrie.
- Eine exakte Massenbestimmung wurde auf dem protonierten molekularen Ion bei m/z 608 mit dem folgenden Ergebnis durchgeführt:
Berechnet für C27H29NO13S + H: 608.14379 Gefunden: 608.14374, Δ = 0.0 ppm 1H NMR chemische Shifts und Kopplungskonstanten
- * s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, m = Multiplett
- ♦ H2O-Signal überlappt diese Resonanz; der chemische Shift wurde in 2D-Experimenten detektiert und Kopplungskonstanten wurden auf J-gekoppelten Signalen gemessen.
- * Kohlenstoff chemischer Shift wurde detektiert in den HSQC- und GHMBC-Experimenten
- keine Korrelationen wurden in dem GHMBC-Experiment für diese Kohlenstoffe beobachtet
Claims (10)
- Eine Verbindung, welche ein Anthracyclinglycosid mit der Formel I ist:worin R Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy ist, R1 und R2, welche gleich oder unterschiedlich sind, sind unabhängig Wasserstoff oder Hydroxy; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
- Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, welche Daunorubicin 14-Sulfonsäure oder 4' epi Daunorubicin 14-Sulfonsäure ist.
- Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, welche Daunorubicin 14-Sulfonsäure ist.
- Ein Verfahren zur Herstellung eines Anthracyclinglycosids der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, wobei das Verfahren die Reaktion eines Anthracyclins der Formel II umfaßtworin R, R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind, R3 ist Hydroxy oder eine Abgangsgruppe, und R4 ist Wasserstoff oder eine Stickstoffschutzgruppe, mit einem Sulfitierungsmittel, in einem polaren Lösungsmittel oder einer Mischung aus polaren Lösungsmitteln und, wenn gewünscht, Entfernen der Schutzgruppen von der resultierenden Verbindung.
- Ein Verfahren gemäß Anspruch 4, welches weiter das Umwandeln der resultierenden Verbindung in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umfaßt.
- Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung, wie in Anspruch 1 definiert, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel umfaßt.
- Eine Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, für die Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie.
- Eine Verbindung wie in Anspruch 7 beansprucht, für die Verwendung als ein Antitumormittel.
- Verwendung einer Verbindung wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Tumoren.
- Verwendung einer Verbindung wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung eines Patienten, der ein Antitumormittel benötigt.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0114654.7A GB0114654D0 (en) | 2001-06-15 | 2001-06-15 | Anti-tumor compound |
| GB0114654 | 2001-06-15 | ||
| PCT/EP2002/005907 WO2002102817A1 (en) | 2001-06-15 | 2002-05-29 | Anti-tumour anthracycline glycoside 14-sulfonic acid derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE60205484D1 DE60205484D1 (en) | 2005-09-15 |
| DE60205484T2 true DE60205484T2 (de) | 2006-05-24 |
Family
ID=9916687
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE60205484T Expired - Fee Related DE60205484T2 (de) | 2001-06-15 | 2002-05-29 | Anthracyclinglykosid-14-sulfon säurederivate mit antitumorwirkung |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040147463A1 (de) |
| EP (1) | EP1395599B1 (de) |
| JP (1) | JP2004534079A (de) |
| AT (1) | ATE301667T1 (de) |
| CA (1) | CA2447624A1 (de) |
| DE (1) | DE60205484T2 (de) |
| ES (1) | ES2245734T3 (de) |
| GB (1) | GB0114654D0 (de) |
| WO (1) | WO2002102817A1 (de) |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1518390A (en) * | 1976-03-30 | 1978-07-19 | Farmaceutici Italia | Doxorubicin thioesters |
| JPS57106694A (en) * | 1980-11-01 | 1982-07-02 | Erba Carlo Spa | Anthracycline glycoside |
| DE3200809C2 (de) * | 1981-01-21 | 1986-08-28 | Farmitalia Carlo Erba S.p.A., Mailand/Milano | 4'-Desoxy-3'-epi-daunorubicin und -doxorubicin, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| GB2169286A (en) * | 1985-01-05 | 1986-07-09 | Erba Farmitalia | 4'-Deoxy-4'-halodoxorubicin-14-esters |
| GB8614323D0 (en) * | 1986-06-12 | 1986-07-16 | Erba Farmitalia | Anthracyclines |
| US4973675A (en) * | 1989-04-13 | 1990-11-27 | University Of Tennessee Research Center | Hybrid nitrosoureidoanthracyclines having antitumor activity |
| GB9416007D0 (en) * | 1994-08-08 | 1994-09-28 | Erba Carlo Spa | Anthracyclinone derivatives |
| GB9727546D0 (en) * | 1997-12-31 | 1998-03-18 | Pharmacia & Upjohn Spa | Anthracycline glycosides |
| WO2000026223A2 (en) * | 1998-11-02 | 2000-05-11 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions for the manufacture of highly potent anthracycline-based antitumor agents |
| AU778910B2 (en) * | 1999-03-19 | 2004-12-23 | Houston Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the manufacture of C-3' and C-4' anthracycline antibiotics |
| GB9916882D0 (en) * | 1999-07-19 | 1999-09-22 | Pharmacia & Upjohn Spa | Antitumor synergistic composition |
| GB9917012D0 (en) * | 1999-07-20 | 1999-09-22 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined preparations comprising antitumor agents |
-
2001
- 2001-06-15 GB GBGB0114654.7A patent/GB0114654D0/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-05-29 US US10/476,737 patent/US20040147463A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-29 DE DE60205484T patent/DE60205484T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-29 ES ES02730284T patent/ES2245734T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-29 JP JP2003506289A patent/JP2004534079A/ja not_active Withdrawn
- 2002-05-29 CA CA002447624A patent/CA2447624A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-29 EP EP02730284A patent/EP1395599B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-29 AT AT02730284T patent/ATE301667T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-05-29 WO PCT/EP2002/005907 patent/WO2002102817A1/en active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2004534079A (ja) | 2004-11-11 |
| ATE301667T1 (de) | 2005-08-15 |
| CA2447624A1 (en) | 2002-12-27 |
| GB0114654D0 (en) | 2001-08-08 |
| ES2245734T3 (es) | 2006-01-16 |
| DE60205484D1 (en) | 2005-09-15 |
| WO2002102817A1 (en) | 2002-12-27 |
| EP1395599A1 (de) | 2004-03-10 |
| US20040147463A1 (en) | 2004-07-29 |
| EP1395599B1 (de) | 2005-08-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0281902B1 (de) | Bis-naphthalimide, ihre Herstellung und Verwendung | |
| DE3609052C2 (de) | Anthracyclinglykoside, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Zubereitungen | |
| DE68906045T2 (de) | 3'-deamino-4'-deoxy-4'-aminoanthracycline. | |
| DE2160946A1 (de) | Aminosäureamide disubstituierter Phenathylamine | |
| DE2652391C3 (de) | Daunosaminylanthracyclinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE3214559C2 (de) | 4'-Desoxy-4'-iod-daunorubicin und -doxorubicin und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE69710573T2 (de) | Morpholinyl-anthracyclinderivate | |
| DE69410614T2 (de) | Bis-naphthalimide für die behandlung von krebs | |
| EP2241557A1 (de) | Chinoxalin-Derivate und deren Anwendung zur Behandlung gutartiger und bösartiger Tumorerkrankungen | |
| DE19547958B4 (de) | Anthracyclin-Derivate | |
| DE2627146A1 (de) | Adriamycinester und verfahren zu deren herstellung | |
| DE69817810T2 (de) | Cyanoguanidine als zellproliferation inhibitoren | |
| DE2838895C2 (de) | 5-Iminodaunomycin und dessen Salze | |
| DE2831579C3 (de) | Tetrahydropyranylether von Daunomycin und Adriamycin, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| DE69922378T2 (de) | Oxidierte sulfurierte distamycinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antitumormittel | |
| DE69029781T2 (de) | Anthracyclinglycosid-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1802162A1 (de) | Neue N-Pyridylmethyliden-homocystein-thiolacton-Verbindung und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE60205484T2 (de) | Anthracyclinglykosid-14-sulfon säurederivate mit antitumorwirkung | |
| AT392793B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen anthracyclinglykosiden | |
| CH660740A5 (de) | Halogenanthracyclinglykoside. | |
| DE2735455B2 (de) | Daunomycinanaloga, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE1670939A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Isothiuroniummethyl-3-carbon-saeureamido-chinoxalin-di-N-oxid-(1,4)-halogeniden | |
| DE69011356T2 (de) | 6'Deoxy-6'-halogenoneplanosin A und dessen Herstellung. | |
| DE69405544T2 (de) | 4'-0-sulfonylanthracyclinderivate | |
| DE69221006T2 (de) | Mitomycinderivate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |