JPH03504609A

JPH03504609A - 新規な３′‐（４‐モルホリニル）‐及び３′‐（２‐メトキシ‐４‐モルホリニル）‐アントラサイクリン誘導体

Info

Publication number: JPH03504609A
Application number: JP2504203A
Authority: JP
Inventors: スアラト，アントニオ; スアラト，アントニノ; バルジヨツテイ，アルベルト; グランデイ，マリア; ペツツオニ，ガブリエラ
Original assignee: フアルミタリア・カルロ・エルバ・エツセ・エルレ・エルレ
Priority date: 1989-03-13
Filing date: 1990-03-09
Publication date: 1991-10-09
Also published as: ZA901849B; EP0495528A1; AU5190090A; EP0387661A3; IL93676A; NZ232829A; FI96693B; MY106176A; EP0387661A2; FI905594A0; WO1990010639A3; HU207339B; HUT57229A; HU902267D0; AU632102B2; KR920700216A; IL93676A0; WO1990010639A2; EP0490878A1; CA2028841A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】新規な３′−（４−モルホリニル）−及び３′−（２−メトキシ−４−モルホリニル）−アントラサイクリン誘導体本発明は、アントラサイクリングリコシド、その製造方法、及びそれを含有する医薬組成物に関する。

本発明は、一般式１：（式中、２は水素又はメトキシであり；Ｘは水素又はヒドロキシを表わし；Ｒは水素、フッ素、ヒドロキシ、メトキシ、アミノを表わし：Ｒ及びＲ３はともにヒドロキシを表わすか、もしくはＲ２及びＲ３の一方が水素、ニトロ又はアミノであって、他方がヒドロキシであり；Ｒ及びＲ５はともに水素を表わすか、もしくはＲ４及びＲ５の一方が水素であって、他方がヒドロキシである；但し、（ｉ）　　Ｒ及びＲ３がともにヒドロキシであり、２が水素である場合には、Ｒ１はヒドロキシ、フッ素又はアミノを表わし、（ｉｉ）　　Ｚ及びＲがメトキシであり、Ｒ２及びＲ３がヒドロキシである場合には、Ｒ５はヒドロキシであるか、もしくはＲ及びＲ５が水素である）を有するアントラサイクリングリコシド、及びその製薬上許容可能な塩を提供する。

製薬上許容可能な好ましい酸付加塩は、塩酸塩である。一般式Ｉの好ましいアントラサイクリングリコシドとしては、次のものが挙げられる：り＝４−デメチルー　６−ジオキシ−３′−デアミノ−３’−（４−モルホリニル）ドキソルビシン（Ｘ＝ＯＨ，Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ４＝ＯＨ，Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ。

Ｚ＝Ｈ）ｂ）：４−デメトキシ−４−アミノ−３′−デアミノ−３’−（４−モルホリニル）−ダウノルビシン（Ｘ＝）Ｔ、　　Ｒ冨ＮＨ２，Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｏ）ｉ。

Ｒ５＝Ｈ，Ｚ＝Ｈ）ｃ）：４−デメトキシ−４−アミノ−３′−デアミノ−３’　−（４−モルホリニル）−４′−エビ−ダウノルビシン（Ｘ＝Ｈ，Ｒ＝Ｎ）（２，Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｏ）（。

Ｒ，＝Ｈ，Ｚ＝Ｈ）ｄ）：４−デメトキシ−４−フルオロ−３′−デアミノ−３’　−（４−モルホリニル）−ダウノルビシン（Ｘ＝）Ｉ、Ｒ＝Ｆ、Ｒ＝Ｒ＝Ｒ＝ＯＨ，Ｒ５＝Ｈ，Ｚ＝Ｈ）ｃ）：４−デメトキシ−４−フルオロ−３′−デアミノ−３’　−（４−モルホリニル）−４′−エピ−ダウノルビシン（Ｘ＝Ｈ，Ｒ＝Ｆ、Ｒ＝Ｒ＝Ｒ−０ｆ（、Ｒ４＝Ｈ，Ｚ＝Ｈ）１）＝４−デメトキシ−１１−デオキシ−１１−二トロー３′−デアミノ−３’ 　−（４−モルホリニル）−ダウノルビシン（Ｘ＝Ｈ，Ｒ＝Ｒ＝Ｈ，Ｒ２＝ＮＯ２，Ｒ３＝Ｒ４−ＯＨ，Ｚ−Ｈ）ｇ）＝４−デメトキシ−６−ジオキシ−６−ニトロ−３′−デアミノ−３’　− ＋４−モルホリニル）−ダウノルビシン（Ｘ＝Ｈ，Ｒ＝Ｒ＝Ｈ，Ｒ３＝ＮＯ２，Ｒ２＝Ｒ４＝ＯＨ，Ｚ＝Ｈ）ｈ）：４−デメトキシ−１１−デオキシ−１１−アミノ−３′−デアミノ−３’ −（４−モルホリニル）−ダウノルビシン（Ｘ＝Ｈ，Ｒ冨Ｒ＝Ｈ，Ｒ２＝ＮＨ２，Ｒ３＝Ｒ４＝ＯＩ（、Ｚ冨Ｈ）ｉ）＝４−デメトキシ−６−ジオキシ−６−アミノ−３′−デアミノ−３’　− （４−モルホリニル）−ダウノルビシン（Ｘ＝Ｈ，Ｒ＝Ｒ＝Ｈ，Ｒ＝ＮＨ２，Ｒ２＝Ｒ４＝ＯＨ，Ｚ＝）Ｉ）ｉ）　：　３’−デアミノ−３’　−（２−メトキシ−４−モルホリニル）−４１−二ピードキソルビシン（Ｘ＝ＯＨ，Ｒ−０ＣＨ３，Ｒ２冨Ｒ３冨ＯＨ，Ｒ４！＝Ｈ，Ｒ＝ＯＨ，Ｚ＝ＯＣＨ，）ｋ）　：　３’−デアミノ−３’　−（２−メトキシ−４−モルホリニル）＝４ ′−デオキシードキソルビシン（Ｘ＝ＯＨ，Ｒ＝ＯＣＨ３，Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ，Ｒ４＝Ｒ＝Ｈ，Ｚ＝ＯＣＨ３）１）＝４−デメトキシ−３゛−デアミノ−３’　−（２−メトキン−４−モルホリニル）−ダウノルビシン（Ｘ＝Ｈ，Ｒ＝Ｒ＝Ｈ，Ｒ＝Ｒ３＝Ｒ４＝ＯＨ。

Ｚ＝ＯＣＨ３）ｍ）：４−デメチル−３゛−デアミノ−３’　−（２−メトキシ−４−モルホリニル）−ダウノルビシン（Ｘ＝Ｈ，Ｒ＝Ｒ＝Ｒ３＝Ｒ４＝ＯＨ，Ｒ５＝Ｈ。

Ｚ＝ＯＣＨ３）ｎ）、４−デメチル−６−ジオキシ−３′−デアミノ−３’−（２−メトキシ− ４−モルホリニル）−ドキソルビシン（Ｘ＝ＯＨ，Ｒ＝Ｒ＝Ｒ＝ＯＨ，Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ。

Ｚ＝ＯＣＨ３）ｏ）、４−デメトキンー　４−アミノ−３゛−デアミノ−３’−（２−メトキン −４−モルホリニル）−ダウノルビシン（Ｘ＝Ｈ，Ｒ＝ＮＨ、Ｒ＝Ｒ３＝Ｒ４＝ＯＨ１Ｒ＝Ｈ，Ｚ＝ＯＣ）Ｉ３）ｐ）、４−デメトキシ−１１−チオキン−１１−アミノ−３′−デアミノ−３’ 　−（２−メトキシ−４−モルホリニル）−ダウノルビシン（Ｘ＝Ｈ，Ｒ，＝Ｒ５＝Ｈ，Ｒ２＝ＮＨ２，Ｒ３＝Ｒ４＝ＯＨ，Ｚ＝ＯＣＨ３）ｐ）：４−デメトキシ−６−ジオキシ−６−アミノ−３゛−デアミノ−３’　− （２−メトキシ−４−モルホリニル）−ダウノルビシン（Ｘ＝Ｈ，Ｒ１＝Ｒ５＝Ｈ，Ｒ３＝ＮＨ２，Ｒ２＝Ｒ４＝ＯＨ，Ｚ＝ＯＣＨ３）ｒ）：４−デメトキシ−６−ジオキシ−６−アミノ−３″−デアミノ−３’　− （４−モルホリニル）−ドキソルビシン（Ｘ＝ＯＨ，Ｒ，＝Ｒ５＝Ｈ，Ｒ３＝ＮＨ２，Ｒ２＝Ｒ４＝ＯＨ，Ｚ＝）り本発明の新規なアントラサイクリングリコシド抗生物質は、一般式■：（式中、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ及びＸは、上記と同義＋２３４５である）の抗腫瘍性アントラサイクリングリコシド、又はその塩、例えば塩酸塩のような製薬上許容可能な酸付加塩の糖部分上のＣ−３′にモルホリニル又はメトキシ置換モルホリニル環を形成することによって調製する。従って、式Ｉ（式中、Ｚ＝Ｈ）のアントラサイクリングリコシド又はその製薬上許容可能な塩は、式Ｈのアントラサイクリングリコシド又はその塩、例えば塩酸塩のような製薬上許容可能な酸付加塩をビス（２−ヨードエチル）エーテルと反応させ、所望により、このようにして得られた式Ｉ（式中、Ｚ＝Ｈ）のアントラサイクリングリコシドをその製薬上許容可能な塩に転化することによって調製される。

式Ｉ（式中、Ｚ＝ＯＣＨ３）のアントラサイクリングリコシド又はその製薬上許容可能な塩は、ｉｎ＠のアントラサイクリングリコシド又はその塩、例えば塩酸塩のような製薬上許容可能な酸付加塩を、例えば米国特許第４．６７２．０５７号に記載されている条件下で式■：のキラルなジアルデヒド１−メトキシ−２，２′−オキシジアセトアルデヒドを用いて還元アルキル化し、所望により、得られた式Ｉ（式中、Ｚ＝ＯＣＨ３）のアントラサイクリングリコシドをその製薬上許容可能な塩に転化することによって調製される。

更に、式Ｉの３’　−［４−モルホリノ）アントラサイクリン誘導体は、一般的には、ジメチルホルムアミドのような無水極性有機溶剤中で過剰のビス（２−ヨードエチル）エーテルを用いテ調製される。その反応は、一般に、室温で実施される。通常、１混合物から単離する。クロマトグラフィ、例えばカラムクロマトグラフィによって精製してもよい。生成物を、例えばメタノール−塩酸で処理することによって塩酸塩に変換してもよい。

従って、ある具体例においては、無水極性溶剤に溶解した式■のアントラサイクリングリコシド又はその塩を、室温で２４時間、トリエチルアミンの存在下で過剰量のビス（２−ヨードエチル）エーテルと反応させ、予め水で希釈した反応混合物のｐＨを炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて７．５に調節し、その反応混合物を塩化メチレンで抽出し、有機溶剤を減圧下で除去し、粗製物質を溶離剤として塩化メチレン−メタノールの混合液（９８：２マ／マ）を用いてシリカゲルカラム上で精製後、無水塩酸のメタノール溶液を添加することにより生成物が塩酸塩として単離される。式■の３’　−（２−メトキシ−４−モルホリノ）アントラサイクリン誘導体を調製するための還元アルキル化は、一般的に、過剰量のジアルデヒド■を用いて実施する。このアルデヒドは、米国特許第４．６７２．０５７号に記載されているのと同様にして調製され得る。その反応は、一般に、水 −アセトニトリルのような極性有機溶媒−水混合液中で、一般に約７のｐＨで実施する。アルカリ金属シアノ水素化ホウ素物、即ちシアノ水素化ホウ素ナトリウム又はカリウムのような還元剤が一般に存在する。

反応は、通常、室温で２時間で完了し得る。所望の物質を、例えば溶剤抽出によって反応混合物から単離する。生成物を一般的なりロマトグラフィ、例えばカラムクロマトグラフィによって精製してもよい。例えばメタノール−塩酸で処理することにより、生成物を塩酸塩に変えてもよい。

従って、第二の実施例においては、アセトニトリルと水の混合液（１，１マ／マ）に溶解した式■のアントラサイクリングリコシド又はその塩を過剰量の式■のアルデヒドと反応させ、３０分後、ｐＨ７，４に調節した反応混合液にシアノ水素化ホウ素ナトリウムの水溶液を添加し、その混合物をｎ−ブタノールで抽出し、有機溶剤を減圧下で除去し、粗製物質を溶離剤として塩化メチレン−メタノールの混合液（９７３マ／マンを用いてシリカゲルカラム上で精製後、無水塩酸のメタノール溶液を添加することによって、所望の生成物を塩酸塩として単離する。

本発明の新規な３’１４−モルホリノ）又は３’　−（２−メトキシ−４−モルホリノ）グリコシドを製造するための出発物質を次に示すニー公知の４゛−エピ−ドキソルビシン（Ｃ１：Ｘ＝ＯＨ，Ｒ。

＝ＯＣＨ３，Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝ＯＨ，Ｒ４＝Ｈ）　、４−デオキシ−ドキソルビシン（Ｃ２：　Ｘ−ＯＨ，Ｒ，＝ＯＣＨ３゜Ｒ２ＭＲ３＝ＯＨ，Ｒ４＝Ｒ５＝）Ｉ）、４−デメトキシ−ダウノルビシン（Ｃ３：　Ｘ＝Ｈ，Ｒ１＝Ｒ５＝Ｈ，Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝ＯＨ）及び４−デメチル−ダウノルビシン（Ｃ４：Ｘ−Ｈ，Ｒ＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝ＯＨ，Ｒ５＝Ｈ）；−４−デメチル−６−ジオキシ−ドキソルビシン（Ｃ５：Ｘ＝ＯＨ，Ｒ，＝Ｒ２＝Ｒ４＝Ｏ）Ｉ、Ｒ３＝Ｒ５＝１（）（米国特許第４．６０１１．５３７号）； −４−デメトキシ−４−アミノ−ダウノルビシン（Ｃ６：Ｘ＝Ｈ，Ｒ，＝ＮＨ２，Ｒ５＝Ｈ，Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝ＯＨ）及び４−デメトキシ−４−アミノ−４′ −二ピーダウノルビシン（Ｃ７：　Ｘ＝Ｈ，Ｒ，＝ＮＨ２，Ｒ４＝Ｈ，Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝ＯＨ）（欧州特許公開第０．２８Ｌ　２６８号）；−４−デメトキシ −４−フルオロ−ダウノルビシン（Ｃ８：Ｘ＝）ｉ、Ｒ，＝Ｆ、Ｒ４＝Ｈ，Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝ＯＨ）　及び４−デメトキシ−４−フルオロ−４′−二ピーダウノルビシン（Ｃ９：　Ｘ＝Ｈ，Ｒ＝Ｆ、Ｒ４＝Ｈ，Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝０Ｈ）（米国特許第４．６９７．００５号）；−４−デメトキシ−１１−デオキシ−１１ −ニトロ−ダウノルビシン（ＣＩＯ：　Ｘ＝Ｈ，Ｒ１＝Ｒ５＝Ｈ，Ｒ２＝ＮＯ２，Ｒ３＝Ｒ４雪ＯＨ）及び４−デメトキシ−６−ジオキシ−６−ニトロ−ダウノルビシン（Ｃ目：　Ｘ＝Ｈ，Ｒ１＝Ｒ５＝Ｈ，Ｒ３＝ＮＯ２、Ｒ２＝Ｒ４＝ＯＨ）（米国特許第４．６１１４．６３９号）；−４−デメトキシ−１１−デオキシ −１１−アミノ−ダウノルビシン（ＣＩ２：　Ｘ＝Ｈ，Ｒ，＝Ｒ５＝Ｈ，Ｒ２＝ＮＨ２，Ｒ３＝Ｒ４＝ＯＨ）及び４−デメトキシ−１１−デオキシ−１１−アミノ−ドキソルビシン（Ｃ１３：　Ｘ＝ＯＨ，Ｒ１＝Ｒ５＝Ｈ，Ｒ２＝ＮＨ２，Ｒ３−Ｒ４＝ＯＨ）（米国特許第４．３４８．３１１１１号）；そして −４−デメトキシ−６−ジオキシ−６−アミノ−ダウノルビシン（Ｃ１４：　Ｘ＝Ｈ，Ｒ＝Ｒ＝Ｈ，Ｒ＝ＮＨ２，Ｒ２＝Ｒ４＝ＯＨ）及び４−デメトキシ−６− ジオキシ−６−アミノ−ドキソルビシン（Ｃ１５：Ｘ＝ＯＨ，Ｒ＝Ｒ＝Ｈ，Ｒ３冨Ｎｌ２　、Ｒ２＝Ｒ４＝ＯＨ）（欧州特許第０．２５４．４８４号）；並びに塩酸塩のようなその塩。

本発明は、式Ｉのアントラサイクリングリコシド又はその製薬上許容可能な塩を、製薬上許容可能な希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物を提供する。常用の担体及び希釈剤が用いられ得る。本発明組成物は、慣用的方法で処方され、投与され得る。

本発明の化合物は、ヒト又は動物の身体の治療において有用である。本発明の化合物は、抗腫瘍剤として有用である。治療的有効量を患者に投与する。腫瘍の増殖を阻止するのに十分な量を投与し得る。腫瘍は、結腸腺癌であってもグロス白血病でもよい。

本発明の化合物の生物学的活性を、ドキソルビシンと比較してＬｏＶｏ　（ヒト結腸腺癌）及びＬ　ｏ　Ｖ　ｏ　／　Ｄ　Ｘ細胞に対してｉｎ　ｖｉｌｒｏで試験した。その結果を表１に示す。更に、本発明の化合物を、ドキソルビシンと比較してＦ３３８及びＰ　３３ｇ／Ｄ　Ｘネズミの白血病に対しても１１月マＯで試験した。その結果を表２に示す。試験には、塩酸塩の化合物を用いた。

処置４時間後の細胞毒性化合物　　　　　　（ＩＣ５０ｔ　：ｏｇ／ｍｌ　）ＬｏＶｏ　　　　ＬｏＶｏ／ＤＩ　　　Ｒ，１，＊零ドキソルビシン　　６０　　　　２１８０　　　　３６Ｉ　ａ　　　　　　　　３５．５　　　１６５．４　　　４．７Ｉｂ　　　　　　　　１３．７　　　　２１１．５　　　２．１１ｃ　　　　　　　　３６　　　　　４ｇ、５　　　　＋、３Ｉｅ　　　　　　　　４７　　　　１６８　　　　３．６ＩＩ　　　　　　　　　Ｏ，２２ｊ　　　　１１．５ｔ　　ＩＣ５Ｏ＝コロニー増殖を５０％阻害する濃度＄１　　Ｒ，Ｉ、＝耐性指数＝　（ＩＣ５０ＬｏＶｏ／ＤＩ）／（ＩＣ５［Ｉ　ＬｏＶｏ）表　２−ドキソルビシンに感受性及び耐性のＦ３８８に対する抗白血病活性Ｐ３８ｇ　　（ｉ　マ１　五マ＋Ｉ）　　　　Ｐ３１１８／ＤＩ　　　　（ｉ　マ、　ｉマ＋１）化合物　　　　　　　　　　　　１ｏｂｎｓｏ口０、Ｄ、＊　　　　％Ｔ／Ｃネ＊　　　Ｏ，Ｄ、＊　　　　　　％Ｔ／Ｃ傘ネ（■／ｋｇ）　　　　　ｆ■／ｋｇ）ドキソルビシン　　１３　　　２５Ｇ　　　＋３　　　　１００Ｉ　ａ　　　　　　　　　１．６　　２２２　　１．１２　　　１８３Ｉ　ｂ　　　　　　　　　Ｏ，７６１５６０，５７５１６７Ｉ　ｃ　　　　　　　　　　　　　　　　２０　　　　１９５Ｉｅ　　　　　　　　　６．３　　４１１　　６．３　　　２４４ＩＩ　　　　　　　　　Ｏ，１４１３３０，３６１６１“１マ”は腫瘍を静注して植え付けたことを意味する。“１マ＋１は、腫瘍を植え付けて１日後に静注治療を開始したことを表わす。

化合物１ｅに関しては、使用した１０匹のマウスのうち３匹が、実験終了時（９０日目）に長期生存体であるとみなされた。

牢　最適容量：最大耐性用量（Ｌ　Ｄ　Ｉｎ）傘本　　処置マウスの平均生存時間／対照の平均生存時間×１００以下の実施例で、本発明を更に説明する。溶離剤として塩化メチレン／ニチノール（容量比で９５１５）を用いてＫｉｅｓξＩｇｓｌ平板（Ｍｅ＋ｅｋ　Ｆ２５４　）上で薄層クロマトグラフィ　（ＴＣＬ）測定を行なった。“Ｍｅ＋ｃｋ”は商標である。

実施例１４−デメチル−６−ジオキシ−３゛−デアミノ−３’　−（４−モルホリニル）ドキソルビシン　（１１５ｍｌの無水ジメチルホルムアミドに溶解した０、１５ｇ　（０，２７ｍｍｏｌｅ）の４−デメチル−６−ジオキシ−ドキソルビシン塩酸塩（Ｃ５）の溶液に、　Ｉｇ　（３０ｔｍｍｏｌｅ）のビス（２−ヨードエチル）エーテルと　０．０７５ｎ＋Ｉ　（０，５３５ｍｍｏｌｅ）のトリエチルアミンを加えた。

その反応混合物を室温で１日攪拌し、次にその混合物を１００ｍ１の水で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液でｐｎを７．５に調節した。その水性層を塩化メチレンで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を溶離系として塩化メチレン／メタノール（９８：２マ／マ）を用いてシリカゲルのカラム上でクロマトグラフィ処理し、無水塩酸のメタノール溶液を添加すると、表題化合物（１）　７０■（収率４２％）が塩酸塩として単離した。

融点１６１−１６２℃（ｄ＜ｅ、ｌ　；　Ｒ１：　０．＋９；　ＦＤ−ＭＳ　　：　ｍ／ｌ　５８３（Ｍ＋、）　；ｌＨＮＭＲ（２００ＭＨ！、　ＤＭＳＯ）特にδ：５．９．７．４）１！、Ｉｌ、　　７−■）　　、　　４．５４（Ｉ、２８．ＣＩ（２０Ｈ）　　、　　４．０−２．７（＋ｅ、１３Ｈ。

５’−Ｈ，４’−Ｈ，３’−１１，１Ｏ−Ｃ１２，ＣＨ，０ＣＲ２，ＣＨ，ＮＣＩ！、　）　、　　１．１９（ｄ。

Ｊ＝６．４８！、　　３８．　５’　−ＣＨ３）　。

実施例１に記載の手順に従って、４−デメトキシ−４−アミノ−ダウノルビシン（Ｃ６）から出発して、表題化合物（ｂ）を得た。収率８０％、融点＋６７−１６８℃（ｄ＜ｃ、）　；　Ｒ１：　０．３３　；　ＦＤ−ＭＳ　：　ａ／１５８２　（Ｍ＋、　）　　Ｉ’ｌＮＭＲ（２００ＭＢ！、　ＣＤＣｌ３　）特にδ：Ｈ！、　　３−Ｈ）　、　６．８１（ｂ＋ｏ＊ｄ、２Ｈ，Ｎｌ２）　、　　５．５６（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｔ、ＩＨ，Ｉ’−）１１　、　５．２６（ｄｄ、Ｊ＝２．２．３．８Ｈｔ、Ｉｌｌ、？−Ｈ）　、　３．６８ｆｓ、４１（、Ｃ１１２０ＣＲ２）。

２．ｌｌ−２，Ｈｍ、６８．　Ｃｌ２ＮＣ８２１フィ２．４２（ｓ、３Ｂ、Ｃ０ＣＨ５）、　１３８ｆｄｌ＝６．６１１ｔ。

４−デメトキシ−４−フルオロ−３゛−デアミノ−３’　−（４−モルホリノ） −４′−二ピーダウノルビシン　（ｅ）実施例１に記載の手順に従って、４−デメトキシ−４−フルオロ−４゛−二ピーダウノルビシン（Ｃ９）から出発して、表題化合物（ｅ）を得た。

収率６２，５％、融点＋６１−１６２℃（ｄｓｃ、）　；　Ｒ１：　０．３　；　ＦＤ−ＭＳ　：　ｌ／２．１５８６　（ＭＨ＋、　）　、　５８５　（Ｍｌ）　　、　　ＨＮＭＲ（２００ＭＨ！、　ＤＭＳＯ）特ニδ：１３．６１（ｓ、１８．　６−０ＨＩ　　、　　１３．１９（ｓ、ＩＨ，Ｉｆ−ＯＨ）　　、　　８．１７（ｄｄ、Ｊ：１．２゜７．８８！、ＩＢ、　　１−８　）　、　　７．９９（ｄｄ、Ｊｌ、６．７．８．８．　ＨＩｌ、　Ｉｎ、　　２−Ｈ）　。

？、　７７（ｄｄｄ、　１．２，８．２．１１．７８！、　ＩＩ、　　３−Ｈｌ　　、　　５．３７（ｄ、　Ｊ＝３．２８！、　ＩＨ，ｌ’−Ｌ）　、　５．０２（ｓ、ＩＩＩ、７−Ｈｌ　、　３．８８（１，４Ｌぜ２０ぜ２）　、　３．８ −３．２　（ｍ。

６Ｒ，４’−８，３’−１（、Ｃｌ２ＮＣ８２１，２，２６（ｓ、３８．Ｃ０Ｃ８３）、　Ｉ、２５　（ｄ、　１＝６．３Ｈｔ、　Ｓ’−リ３）。

実施例４３゛−デアミノ−３冒２−メトキシ−４−モルホリニル）−４′−二ビードキソルビシン　（１）３０ｍｌのアセトニトリル−水［１：１）に溶解した０、２９ｇ　（０，５ｍｍｏｌ＊）の４゛−エビ−ドキソルビシン（Ｃ１）の溶液に、１０ａ＋Ｉのアセトニトリルに溶解した０、　６５　ｇ　（５ｍｓｏｌｅ）の１−メトキシ−２，２ ′−オキシジアセトアルデヒド（ＤＪを加えた。炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを７．４に調節した。３０分後、その混合物を、３ｍｌの水に溶解した０、　０３２　ｇ　（０，５ｍｍｏｌｅｌのシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理した。

１５分後、混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、ｎ−ブタノールで抽出した。

有機相を減圧下で蒸発させ、残渣を溶離系として塩化メチレン／メタノール（９７：３マ／ｆ）を用いて、シリカゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィによって精製し、無水メタノール−塩酸で処理すると、表題化合部（ｉ）　　０．１４５ｇ　（収率４２％）が塩酸塩として単離した。

融点１５３−１５４℃（ｄｅｃ、）　；　Ｒ１：　０．　ＩＴ　；ＦＤ−ＭＳ　　：　　Ｉ／！　　６４４（Ｍｌ４）、　　６４３（Ｍｌ、）；１３．９１（ｓ、ＩＨ，６−０８）、　　＋３．１１（ｓ、ＩＨ，１ｌ−ＯＨ）　、　　５．５３（ｄｄ、Ｊ＝３．５゜＜ＩＩＩ、　Ｉｌ、　　１’　−Ｈ）　、　　５．２３（ｄｄ、　Ｉ＝２．０．３．　ＨＩｌ、　ｌ）Ｉ、　？−Ｈ）　、　　４．７４４、０６　（ｓ、　３Ｈ，４−０肋３　）　、　　３．５−３．９　（ｍ、　２Ｈ，０す２−　Ｃｌ２Ｎ）、　３．３８４−デメトキシ−３′−デアミノ−３′ （２−メトキシ−４−モルホリニル）−ダウノルビシン　（１１実施例４に記載の手順に従って、４−デメトキシ−ダウノルビシン（Ｃ３）から出発して、表題化合物（１）を得た。

収率４０％；融点１５０−１５１’ｃ　（ｄｅｃ、　）　：ＲＩ：０．２５；ＦＤ−ＭＳ＋１／！６２７　（Ｍｌ、　）実施例６実施例１に記載の手順に従って、４−デメトキシ−６−ジオキシ−６−アミノ− ドキソルビシン（Ｃ１５）から出発して、表題化合物（＋）を得た。

収率４５％；融点１５６−１５８℃（ｄ！ｃ、）；ＦＤ−ＭＳ　　：　ｌ／！　５８４（Ｍｌ、）ｌＩＩＮＭＲ（２…Ｈ！、　ＣＤＣｌ３特にδ：１．１１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｔ、３１１．５’−Ｃ１３）　　；　　２．３−２．６（ｍ、８１．Ｃｌ２ＮＣＨ２）　　；５．０２（ｄｄ、Ｊ＝３．９．５．３Ｈ１，１１，７−Ｈ）　　；　５．４（ｄ、Ｊ：２．９Ｈｓ、ＩＨ，Ｉ’−Ｈ）　　；７．７ −８．０（ｓ、２１．　　２−Ｈ、３−Ｈ）　　　；　　　８．０６（ｂｒｏ＊ｄ、２Ｈ，Ｍｌ２　）　　　；　　８．２−国際調査報告国際調査報告ＥＰ　９０００３８７ＳＡ　　３４９０５

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｚは水素又はメトキシであり；Ｘは水素又はヒドロキシを表し；Ｒ１は水素、フッ素、ヒドロキシ，メトキシ又はアミノを表わし；Ｒ２及びＲ３はともにヒドロキシを表わすか、もしくはＲ２及びＲ３の一方が水素、ニトロ又はアミノであって、他方がヒドロキシであり；Ｒ４及びＲ５はともに水素を表わすか、もしくはＲ４及びＲ５の一方が水素であって他方がヒドロキシである；但し（ｉ）Ｒ２及びＲ３がともにヒドロキシでＺが水素である場合には、Ｒ１はヒドロキシ、フッ素又はアミノを表わし、（ｉｉ）Ｚ及びＲ１がともにメトキシでＲ２及びＲ３がともにヒドロキシである場合には、Ｒ５がヒドロキシであるか、もしくはＲ４及びＲ５がともに水素である）のアントラサイクリングリコシド及びその製薬上許容可能な塩。
２．以下：４−デメチル−６−デオキシ−３′−デアミノ−３′−（４−モルホリニル）− ドキソルビシン又はその塩酸塩；４−デメトキシ−４−アミノ−３′−デアミノ −３′−（４−モルホリニル）−ダウノルビシン又はその塩酸塩；４−デメトキシ−４−アミノ−３′−デアミノ−３′−（４−モルホリニル）−４′−エピ− ダウノルビシン又はその塩酸塩；４−デメトキシ−４−フルオロ−３′−デアミノ−３′−（４−モルホリニル）−ダウノルビシン又はその塩酸塩；４−デメトキシ−４−フルオロ−３′−デアミノ−３′−（４−モルホリニル）−４′−エピ−ダウノルビシン又はその塩酸塩；４−デメトキシ−１１−デオキシ−１１− ニトロ−３′−デアミノ−３′−（４−モルホリニル）−ダウノルビシン又はその塩酸塩；４−デメトキシ−６−デオキシ−６−ニトロ−３′−デアミノ−３′ −（４−モルホリニル）−ダウノルビシン又はその塩酸塩；４−デメトキシ−１１−デオキシ−１１−アミノ−３′−デアミノ−３′−（４−モルホリニル）− ダウノルビシン又はその塩酸塩；４−デメトキシ−６−デオキシ−６−アミノ− ３′−デアミノ−３′−（４−モルホリニル）−ダウノルビシン又はその塩酸塩；３′−デアミノ−３′−（２−メトキシ−４−モルホリニル）−４−エピ−ドキソルビシン又はその塩酸塩；３′−デアミノ−３′−（２−メトキシ−４−モルホリニル）−４′−デオキシ−ドキソルビシン又はその塩酸塩；４−デメトキシ−３′−デアミノ−３′−（２−メトキシ−４−モルホリニル）−ダウノルビシン又はその塩酸塩；４−デメチル−３′−デアミノ−３′−（２−メトキシ− ４−モルホリニル）−ダウノルビシン又はその塩酸塩；４−デメチル−６−デオキシ−３′−デアミノ−３′−（２−メトキシ−４−モルホリニル）−ドキソルビシン又はその塩酸塩；４−デメトキシ−４−アミノ−３′−デアミノ−３′− （２−メトキシ−４−モルホリニル）−ダウノルビシン又はその塩酸塩；４−デメトキシ−１１−デオキシ−１１−アミノ−３′−（２−メトキシ−４−モルホリニル）−ダウノルビシン又はその塩酸塩；４−デメトキシ−６−デオキシ−６ −アミノ−３′−デアミノ−３′−（２−メトキシ−４−モルホリニル）−ダウノルビシン又はその塩酸塩；そして４−デメトキシ−６−デオキシ−６−アミノ −３′−デアミノ−３′−（４−モルホリニル）ドキソルビシン又はその塩酸塩から選択される請求項１に記載の化合物。
３．請求項１に記載の式Ｉ（式中、Ｚ＝Ｈ）のアントラサイクリン又はその製薬上許容可能な塩の製造方法であって、一般式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＸは請求項１に定義した通りである）のアントラサイクリングリコシド又はその塩をビス（２−ヨードエチル）エーテルと反応させ、所望により、このようにして得られた式Ｉ（式中、Ｚ＝Ｈ）のアントラサイクリングリコシドをその製薬上許容可能な塩に転化することを包含する方法。
４．無水極性溶剤中に溶解した式ＩＩのアントラサイクリングリコシド又はその塩をトリエチルアミンの存在下で過剰量のビス（２−ヨードエチル）エーテルと室温で２４時間反応させ、予め水で希釈した反応混合物のｐＨを炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて７．５に調節し、その反応混合物を塩化メチレンで抽出し、有機溶剤を減圧下で除去し、粗製物質をそして溶離剤として塩化メチレン及びメタノールの混合液（９８：２ｖ／ｖ）を用いてシリカゲルカラム上で精製した後、無水塩酸のメタノール溶液を添加して、生成物を塩酸塩として単離する請求項３に記載の方法。
５．請求項１に記載の式Ｉ（式中、Ｚ＝ＯＣＨ３）のアントラサイクリングリコシド又はその製薬上許容可能な塩の製造方法であって、請求項３に定義した式ＩＩのアントラサイクリングリコシド又はその塩を式ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ の１−メトキシ−２．２′−オキシジアセトアルデヒドを用いて還元アルキル化し、所望により、得られた式Ｉ（式中、Ｚ＝ＯＣＨ３）のアントラサイクリングリコシドをその製薬上許容可能な塩に転化することを包含する方法。
６．アセトニトリル及び水の混合液（１：１ｖ／ｖ）に溶解した式ＩＩのアントラサイクリングリコシド又はその塩を過剰量の式ＩＩＩのアルデヒドと反応させ、３０分後、ｐＨ７．４に調節した混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え、混合物をｎ−ブタノールで抽出し、有機溶剤を減圧下で除去し、粗製物質を溶離剤として塩化メチレン−メタノールの混合液（９７：３ｖ／ｖ）を用いてシリカゲルカラム上で精製後、無水塩酸のメタノール溶液を加えることにより、所望の物質を塩酸塩として単離する請求項５に記載の方法。
７．請求項１に定義した式Ｉのアントラサイクリングリコシド又はその製薬上許容可能な酸付加塩を、製薬上許容可能な担体又は希釈剤とともに包含する医薬組成物。
８．抗腫瘍剤として用いるための、請求項１に記載の式Ｉのアントラサイクリングリコシド又はその製薬上許容可能な塩。