FI96693B - Menetelmä uusien, kasvaimia estävinä aineina käyttökelpoisten 3'-(4-morfolinyyli)- ja 3'-(2-metoksi-4-morfolinyyli)-antrasykliinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uusien, kasvaimia estävinä aineina käyttökelpoisten 3'-(4-morfolinyyli)- ja 3'-(2-metoksi-4-morfolinyyli)-antrasykliinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI96693B FI96693B FI905594A FI905594A FI96693B FI 96693 B FI96693 B FI 96693B FI 905594 A FI905594 A FI 905594A FI 905594 A FI905594 A FI 905594A FI 96693 B FI96693 B FI 96693B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- hydrogen
- formula
- hydroxy
- salt
- morpholinyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
96693
Menetelmä uusien, kasvaimia estävinä aineina käyttökelpoisten 3,-(4-morfolinyyli)- ja 3'-(2-metoksi-4-morfoli-nyyli)-antrasykliinijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmiä farmaseuttisesti käyttökelpoisten antrasykliiniglykosidien valmistamiseksi.
Valmistettavilla antrasykliiniglykosideilla ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla on yleinen kaava I
R, 0 R3 0 \ Λ o z jossa Z on vety tai metoksi, X tarkoittaa vetyä tai hyd-roksia, tarkoittaa vetyä, fluoria, hydroksia, metoksia tai aminoa, R2 ja R3 tarkoittavat molemmat hydroksia tai toinen tähteistä R2 ja R3 on vety, nitro tai amino ja toi-" nen on hydroksi ja R4 ja R5 tarkoittavat molemmat vetyä tai toinen tähteistä R4 ja R5 on vety ja toinen on hydroksi, edellyttäen, että (i) kun R2 ja R3 ovat molemmat hydroksi ja Z on vety, silloin R3 tarkoittaa fluoria tai aminoa, ja (ii) kun Z ja R3 ovat metoksi ja R2 ja R3 ovat hydroksi, silloin R5 on hydroksi tai sekä R4 että R5 ovat vety.
Edullisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuo-loja ovat hydrokloridisuolat. Edullisia, yleisen kaavan I mukaisia antrasykliiniglykosideja ovat: 96693 2 a) 4-demetyyli-6-deoksi-3'-deamino-3'-(4-morfolinyyli)-doksorubisiini (x=oh, r1=r2=R4=oh, r3=r5=h, Z=H) b) 4-demetoksi-4-amino-3'-deamino-3'-(4-morfolinyyli)-daunorubisiini (x=h, r1=nh2, r2=r3=r4=oh, r5=h, Z=H) c) 4-demetoksi-4-amino-3'-deamino-3'-(4-morfolinyyli)-4'-epi-daunorubisiini (x=h, R1=nh2, r2=r3=r5=oh, r4=oh, Z=H) d) 4-demetoksi-4-fluori-3'-deamino-3'-(4-morfolinyyli)-daunorubisiini (X=H, R1=F, R2=R3=R4=OH, R5=H, Z=H) e) 4-demetoksi-4-fluori-3'-deamino-3'-(4-morfolinyyli)-4'-epi-daunorubisiini (X=H, Ρχ=Ε, R2=R3=R5=OH, R4=H, Z=H) f) 4-demetoksi-ll-deoksi-ll-nitro-3·-deamino-3'-(4-morfolinyyli)-daunorubisiini (X=H, R1=R5=H, r2=no2, R3=R4=OH, Z=H) g) 4-demetoksi-6-deoksi-6-nitro-31-deamino-3'-(4-morfolinyyli)-daunorubisiini (x=h, r1=r5=h, r3=no2, r2=r4=oh, Z=H) h) 4-demetoksi-ll-deoksi-ll-amino-3'-deamino-3'-(4-morfolinyyli)-daunorubisiini (X=H, R1=R5=H, R2=NH2, R3=R4=OH, Z=H) . i) 4-demetoksi-6-deoksi-6-amino-3'-deamino-3'-(4- morfolinyyli)-daunorubisiini (x=h, r1=r5=h, r3=nh2, r2=r4=oh, Z=H) j) 3'-deamino-3'-(2-metoksi-4-morfolinyyli)-4'-epi-doksorubisiini (X=OH, r1=och3, r2=r3=oh, r4=h, r5=oh, z=och3) .· k) 3'-deamino-3'-(2-metoksi-4-morfolinyyli)-4'-deoksi- doksorubisiini (X=OH, r1=och3, r2=r3=oh, r4=r5=h, z=och3) 3 9669 3 l) 4-demetoksi-3'-deamino-3'-(2-metoksi-4-morfolinyyli)-daunorubisiini (x=h, r1=r5=h, r2=r3=r4=oh/ z=och3) m) 4-demetyyli-3'-deamino-3'-(2-metoksi-4-morfolinyyli)-daunorubisiini (x=h, r1=r2=r3=r4=oh, r5=h, z=och3) n) 4-demetyyli-6-deoksi-3'-deamino-3'-(2-metoksi-4-morfolinyyli)-doksorubisiini (X=OH, r1=r2=r4=oh, r3=r5=h, z=och3) o) 4-demetoksi-4-amino-3'-deamino-3'-(2-metoksi-4-morfolinyyli)-daunorubisiini (x=h, r1=nh2, r2=r3=r4=oh, r5=h, z=och3) p) 4-demetoksi-ll-deoksi-ll-amino-3'-deamino-3'-(2-metoksi-4-morfolinyyli)-daunorubisiini (X=H, r1=r5=h, r2=nh2, r3=r4=oh, z=och3) q) 4-demetoksi-6-deoksi-6-amino-3'-deamino-3' - (2-metoksi-4-morfolinyyli)-daunorubisiini (X=H, r1=r5=h, r3=nh2, r2=r4=oh, z=och3) r) 4-demetoksi-6-deoksi-6-amino-3'-deamino-3'-(4-morfolinyyli)-doksorubisiini (x=oh, r1=r5=h, r3=nh2, r2=r4=oh, Z=H).
Keksinnön mukaisesti uudet antrasykliiniglykosidiantibioo-tit valmistetaan muodostamalla sokeriosan C-3'-asemaan /. morfolinyyli- tai metoksi-substituoitu morfolinyylirengas kasvaimia estävissä, yleisen kaavan II mukaisissa antra-sykliiniglykosideissa * · « » 96693 4 jossa Rlf R2, R3, R4, R5 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suolassa, esimerkiksi farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuolassa, kuten hydrokloridisuolassa.
Kaavan I mukainen antrasykliiniglykosidi, jossa Z on H, tai farmaseuttisesti hyväksyttävä suola valmistetaan näin ollen saattamalla kaavan II mukainen antrasykliiniglykosidi tai sen suola, esimerkiksi farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola, kuten hydrokloridisuola, reagoimaan bis-(2-jodietyyli)eetterin kanssa ja näin saatu kaavan I mukainen antrasykliiniglykosidi, jossa Z on H, muutetaan haluttaessa sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Kaavan I mukainen antrasykliiniglykosidi, jossa Z on 0CH3, . tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola valmistetaan suorittamalla kaavan II mukaisen antrasykliiniglykosidin tai sen suolan, esimerkiksi farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan, kuten hydrokloridisuolan, pelkistävä alkylointi käyttäen kiraalista dialdehydi-l-metoksi-2,2'-oksidiasetaldehydiä, jonka kaava III on I · < OHC CHO · , och3 esimerkiksi olosuhteissa, jotka esitetään julkaisussa US- 96693 5 A-4672057, ja muodostunut, kaavan I mukainen antrasyklii-niglykosidi, jossa Z on OCH3, muutetaan haluttaessa sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Erityisesti reaktio, jota käytetään kaavan I mukaisten 3'-(4-morfolino)-antrasykliinijohdannaisten valmistamiseksi, suoritetaan tavallisesti käyttäen ylimäärin bis(2-jodi-etyyli)eetteriä vedettömässä, polaarisessa, orgaanisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa. Reaktio suoritetaan tavallisesti huoneen lämpötilassa. Yleensä se voi tapahtua täydellisesti yhden päivän kuluessa. Haluttu tuote eristetään reaktioseoksesta, esimerkiksi uuttamalla liuottimena. Se voidaan puhdistaa kromatografisesti, esimerkiksi pylväskromatografisesti. Se voidaan muuttaa hyd-rokloridisuolaksi, esimerkiksi käsittelemällä metanolisel-la kloorivedyllä.
Yhdessä suoritusmuodossa kaavan II mukainen antrasyklii-niglykosidi tai sen suola, liuotettuna vedettömään, polaariseen liuottimeen, saatetaan reagoimaan huoneen lämpötilassa 24 tunnin ajan ylimäärän kanssa bis(2-jodietyyli)-eetteriä trietyyliamiinin läsnäollessa, reaktioseoksen, joka on etukäteen vedellä laimennettu, pH säädetään arvoon 7,5 käyttäen natriumvetykarbonaatin vesiliuosta; reaktio-seos uutetaan metyleenikloridillä, orgaaninen liuotin poistetaan alennetussa paineessa ja raakatuote puhdistetaan piihappogeelipylväässä käyttäen eluointiin metylee-nikloridin ja metanolin seosta (98:2, til./til.), jonka jälkeen tuote eristetään hydrokloridisuolana lisäämällä vedettömän kloorivedyn metanoliliuosta. Kaavan I mukaisten 3'-(2-metoksi-4-morfolino) -antrasykliinijohdannaisten valmistus pelkistävällä alkyloinnilla suoritetaan tavallisesti käyttäen ylimäärin kaavan III mukaista dialdehydiä. Tämä dialdehydi voidaan valmistaa julkaisussa US-A-4672057 esitetyllä tavalla. Tavallisesti reaktio suoritetaan sekoitetussa vesipitoisessa, polaarisessa, orgaanisessa liu- 96693 6 oksessa, kuten vesi-asetonitriilissä, tavallisesti pH on noin 7. Pelkistävä aine, kuten alkalimetallisyanoboorihyd-ridi, t.s. natrium- tai kaliumsyanoboorihydridi, on yleensä mukana.
Reaktio voi yleensä tapahtua täydellisesti kahdessa tunnissa huoneen lämpötilassa. Haluttu tuote eristetään reak-tioseoksesta, esimerkiksi uuttamalla liuottimena. Se voidaan puhdistaa yleisesti käytetyllä kromatografiamenetel-mällä, esimerkiksi pylväskromatografisesti. Tuote voidaan muuttaa hydrokloridisuolaksi, esimerkiksi käsittelemällä metanolisella kloorivedyllä.
Toisessa suoritusmuodossa kaavan II mukainen antrasyklii-niglykosidi tai sen suola, liuotettuna asetonitriilin ja veden seokseen (1:1, tilavuuksia), saatetaan reagoimaan ylimäärän kanssa kaavan III mukaista aldehydiä, 30 minuutin kuluttua lisätään reaktioseokseen, jonka pH on säädetty arvoon 7,4, natriumsyanoboorihydridin vesiliuosta, seos uutetaan n-butanolilla, orgaaninen liuotin poistetaan alennetussa paineessa ja raakatuote puhdistetaan pylväskromatografisesti piihappogeelillä käyttäen eluointiin metylee-nikloridin ja metanolin seosta (97:3, til./til.), haluttu tuote eristetään hydrokloridisuolana lisäämällä vedettömän kloorivedyn metanolista liuosta.
Lähtöaineet uusien 3'-(4-morfolino)- tai 3'-(2-metoksi-4-morfolino)-glykosidien valmistamiseksi ovat: - hyvin tunnetut 4'-epi-doksorubisiini (Cl: X=0H, R1=0CH3, R2=R3=R5=OH, R4=H), 4'-deoksi-doksorubisiini (C2: X=0H, R1=0CH3, R2=R3=OH, R4=R5=H), 4-demetoksi-daunorubisiini (C3: X=H, R1=R5=H, R2=R3=R4=OH, ja 4-demetyyli-daunorubi-siini (C4: X=H, R1=R2=R3=R4=OH, R5=H); - 4-demetyyli-6-deoksi-doksorubisiini (C5: X=OH, R^=R2=R4= OH, R3=R5=H) (US-A-4600537)? - 4-demetoksi-4-amino-daunorubisiini (C6: X=H, R1=NH2, 96693 7 R5=H, R2=R3=R4=OH) ja 4-demetoksi-4-amino-4'-epi-daunoru-bisiini (C7: X=H, R1=NH2, R4=H, R2=R3=R5=OH) (EP-A-0288268); - 4-demetoksi-4-fluori-daunorubisiini (C8: X=H, R1=F, R4=H, R2=R3=R5=OH) ja 4-demetoksi-4-fluori-4'-epi-daunorubisiini (C9; X=H, R1=F, R4=H, R2=R3=R5=OH) (US-A-4697005); - 4-demetoksi-ll-deoksi-ll-nitro-daunorubisiini (CIO: X=H, R1=R5=H, R2=no2, R3=R4=OH) ja 4-demetoksi-6-deoksi-6-nit-ro-daunorubisiini (Cll: X=H, R1=R5=H, R3=N02, R2=R4=OH) (US-A-4684639); - 4-demetoksi-ll-deoksi-ll-amino-daunorubisiini (C12: X=H, R1=R5=H, R2=NH2, R3=R4=OH) ja 4-demetoksi-ll-deoksi-ll-amino-doksorubisiini (C13: X=OH, R^=Rg=H, R2=NH2; R3=R4= OH) (US-A-4348388) ja - 4-demetoksi-6-deoksi-6-amino-daunorubisiini (C14: X=H, Rl=R5=H, R3=NH2, R2=R4=OH) ja 4-demetoksi-6-deoksi-6-ami-no-doksorubisiini (C15: X=OH, R1=R5=H, R3=NH2, R2=R4=OH) (EP-A-0254484); ja näiden suolat, kuten hydrokloridisuolat.
Voidaan valmistaa farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät kaavan I mukaisen antrasykliiniglykosidin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän laimennusaineen tai kantoaineen kans-Y sa. Voidaan käyttää tavanomaisia kantoaineita tai laimen-nusaineita. Koostumus voidaan valmistaa ja annostaa tavanomaisella tavalla.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat käyttökelpoisia ihmisen tai eläimen ruumiin terapeuttisissa hoito-menetelmissä. Ne ovat käyttökelpoisia kasvaimia estävinä aineina. Potilaalle annostetaan terapeuttisesti tehokas määrä. Voidaan annostaa määrä, joka on on riittävä kasvaimen kasvun estämiseksi. Kasvain voi olla paksunsuolen rau-hassyöpä (Colon adenocarcinoma) tai Gross-leukemiakasvain.
96693 8
Keksinnön mukaisesti valmisettujen yhdisteiden biologinen aktiivisuus tes-tattiin in vitro LoVo- (ihmisen paksunsuolen rauhassyöpä) ja LoVo/DX-soluja vastaan käyttäen vertailuna doksorubisiinia. Tulokset on esitetty taulukossa 1. Yhdisteet testattiin myös in vivo P388- ja P388/DX-hiirileukemiaa vastaan käyttäen vertailuna doksorubisiinia. Tulokset on esitetty taulukossa 2. Kaikki yhdisteet testattiin niiden hydroklorideina.
Taulukko 1 - In vitro-aktiivisuus yhdisteet Sytotoksisuus 4 tuntia käsittelyn jälkeen (IC501 = ng/ml) _LoVo_LoVo/DX_R, I, **_ doksorubisiini 60 2180 36
Ia 35,5 165,4 4,7
Ib 13,7 28,5 2,1
Ie 36 48,5 1,3
Ie 47 168 3,6
Il 0,2 2,3 11,5 * IC50 = konsentraatio, joka estää 50%:isesti kasvaimen kasvun • .
** R.I. resistenssi-indeksi = (IC50 LoVo/DX)/(IC50 LoVo) · 96693 9
Taulukko 2 - Antileukeeminen aktiivisuus P388-sensitiivi-siä ja doksorubisiini-resistenttejä vastaan yhdisteet P388 (iv, iv+l) P388/DX Johnson (iv, iv+1) 0.D.* %T/C** 0.D.* %T/C** _(mq/kq)_(mq/kq)_ doksorubi- siini 13 250 13 100
Ia 1,6 222 1,12 183
Ib 0,76 156 0,575 167 IC 20 195
Ie 6,3 411 6,3 244
Il 0,14 133 0,36 161 "iv" tarkoittaa, että kasvain siirrostettiin intravenoo-sisti. "iv+1" tarkoittaa, että intravenoosikäsittely alkoi 1 päivä kasvaimen siirrostuksen jälkeen. Yhdisteellä Ie, käytetystä kymmenestä (10) hiirestä kolmella (3) todettiin pitkäaikainen elinikä kokeiden lopussa (90 päivää).
optimi annos: maksimaalinen siedetty annos (LD10) ** käsiteltyjen hiirien keskimääräinen elinaika/kontrolli-hiiriep keskimääräinen elinaika x 100
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä. Ohutkerroskroma-tografiamittaukset (TLC) tehtiin Kieselgel-levyillä (Merck F254) käyttäen eluointiaineena metyleenikloridin ja etanolin seosta (95/5 tilavuuksia). "Merck" on rekisteröity tavaramerkki.
10 96693
Esimerkki 1 4-demetyyli-6-deoksi-31-deamino-3'-(4-morfolinyyli)-dokso-rubisiini (a)
Liuokseen, jossa oli 0,15 g (0,27 mmoolia) 4-demetyyli-6-deoksi-doksorubisiinin hydrokloridia (C5) 5 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia, lisättiin 1 g (3,07 mmoolia) bis(2-jodietyyli)eetteriä ja 0,075 ml (0,535 mmoolia) tri-etyyliamiinia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yksi päivä, jonka jälkeen seos laimennettiin 100 ml: 11a vettä ja pH säädettiin arvoon 7,5 natriumvetykarbonaa-tin vesiliuoksella. Vesikerros uutettiin metyleeniklori-dilla kolme kertaa. Orgaaninen faasi kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin piihappogeelipyl-väässä käyttäen eluointisysteeminä metyleenikloridin ja metanolin seosta (98:2, til./til.), saatiin 70 mg (saanto 42 %) otsikossa mainittua yhdistettä (a), joka eristettiin hydrokloridisuolana sen jälkeen, kun oli lisätty vedettömän kloorivedyn metanolista liuosta.
Sul.p. 161-162 °C (haj.); Rf = 0,19; FD-MS: m/z 583 (M+); 1HNMR (200 MHz, DMSO) mm. 6: 12,94 (s, 1H, 11-OH), 12,53 (s, 1H, 4-OH), 7,9-7,7 (m, 3H, 6-H, 1-H, 2-H), 5,77 (d, J=5,7 Hz, 1H, 4'-OH), 5,42 (d, J=5,9, 7,4 Hz, 1H, 7-H), 4,54 (S, 2H, CH2OH), 4,0-2,7 (m, 13H, 5’-H, 4'-H, 3’-H, !0-CH2, CT2OCH2, CH2NCH2), 1,19 (d, J=6,4 Hz, 3H, 5'-CH3).
Esimerkki 2 4-demetoksi-4-amino-31-deamino-3'-(4-morfolinyyli)-dauno-rubisiini (b)
Noudattaen esimerkissä 1 kuvattua menetelmää saatiin otsikossa mainittu yhdiste (b) lähdettäessä 4-demetoksi-4-ami-no-daunorubisiinista (C6).
96693 11
Saanto oli 80 %, sul.p. 167-168 °C (haj.); Rf = 0,33; FD-MS: m/z 582 (M+). 1HNMR (200 MHz, CDC13) mm. 5: 13,73 (S, IH, 6-OH), 13,40 (S, 1H, 11-OH), 7,67 (d, J=6,4 Hz, 1H, 1-H), 7,49 (dd, J=6,4, 8,3 Hz, 1H, 2-H), 6,97 (d, J=8,3 Hz, 3-H), 6,81 (leveä, 2H, NH2)> 5,56 (d, J=3,2 Hz, 1H, 1'-H), 5,26 (dd, J=2,2, 3,8 Hz, 1H, 7-H), 3,68 (m, 4H, CH2OCH2), 2,6-2,3 (m, 6H, CH2NCH2), 2,42 (s, 3H, COCH3), 1,38 (d, J=6,6 Hz, 3H, 5'-CH3).
Esimerkki 3 4-demetoksi-4-fluori-31-deamino-31 -(4-morfolino)-4-epi-daunorubisiini (e)
Noudattaen esimerkissä 1 kuvattua menetelmää saatiin otsikossa mainittu yhdiste (e) lähdettäessä 4-demetoksi-4-fluori-4'-epi-daunorubisiinista (C9).
Saanto oli 62,5 %; sul.p. 161-162 °C (haj.); Rf = 0,3; FD-MS: m/z 586 (MH+), 585 (M+).
1HNMR (200 MHz, DMSO) mm. 6: 13,61 (S, 1H, 6-OH), 13,19 (s, 1H, 11-OH), 8,17 (dd, J=l,2, 7,8 Hz, 1H, 1-H), 7,99 (dd, J=4,6, 7,8, 8,2 Hz, 1H, 2-H), 7,77 (ddd, 1,2, 8,2, II, 7 Hz, 1H, 3-H), 5,37 (d, J=3,2 Hz, 1H, l'-H), 5,02 (m, 1H, 7-H), 3,88 (m, 4H, CH2OCH2), 3,8-3,2 (m, 6H, 4'-H, 3'-H, CH2NCH2), 2,26 (s, 3H, COCH3), 1,25 (d, J=6,3 Hz, 5'-CH3).
Esimerkki 4 31-deamino-31 -(2-metoksi-4-morfolinyyli)-4'-epi-doksoru-bisiini (j)
Liuokseen, jossa oli 0,29 g (0,5 mmoolia) 4'-epi-doksoru-bisiinia (Cl) 30 ml:ssa asetonitriilin ja veden seosta (1:1), lisättiin 0,65 g (5 mmoolia) l-metoksi-2,2'-oksidi-asetaldehydiä (D) liuotettuna 10 ml:aan asetonitriiliä. Natriumvetykarbonaattiliuoksella säädettiin pH arvoon 7,4. 30 minuutin kuluttua seos käsiteltiin liuoksella, jossa 96693 12 oli 0,032 g (0,5 mmoolia) natriumsyanoboorihydridiä liuotettuna 3 ml:aan vettä. 15 minuutin kuluttua seos laimennettiin vedellä (50 ml) ja uutettiin n-butanolilla.
Orgaaninen faasi haihdutettiin alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin pikakromatografisesti piihappogeeli-pylväässä käyttäen eluointisysteeminä metyleenikloridin ja metanolin seosta (97:3 tilavuuksia), saatiin 0,145 g (saanto 42 %) otsikossa mainittua yhdistettä (j), joka eristettiin hydrokloridisuolana vedettömän metanolisen kloorivetykäsittelyn jälkeen.
Sul.p. oli 153-154 °C (haj.); Rf = 0,17; FD-MS: m/z 644 (MH+), 643 (M+); 1HNMR (200 MHz, CDCl3) mm. 6: 13,91 (s, 1H, 6-OH), 13,11 (S, 1H, 11-OH), 5,53 (dd, J=3,5, <1 Hz, 1H, l'-H), 5,23 (dd, J=2,0, 3,9 HZ, 1H, 7-H) , 4,74 (S, 2H, 14-CH2OH, 4,40 OCH-b (dd, J=2,5, 4,8 HZ, 1H, CHeq-CH2N), 4,06 (s, 3H, 4-OCH?), ch2 3,5-3,9 (m, 2H, 0CH2-CH2N), 3,38 (s, 3H, OCH-OCH3), 3,17 (dd, J=8,7, 8,7 HZ, 1H, 4'-H), 2,72 (dd, J=2,5, 11,2 Hz, OCH3 1H, NCHeqCH), 2,5-2,6 (m, 1H, 3'-H), 2,3-2,6 (m,2H, OCHo
I J
NCH20), 2,23 (dd, J=4,8, 11,2 Hz, 1H, NCHax-CH), 1,33 (d, J=6,0 Hz, 3H, 5’-H).
Esimerkki 5 4-demetoksi-31-deamino-31 -(2-metoksi-4-morfolinyyli)-daunorubisiini (1)
Otsikossa mainitun yhdisteen (1) synteesi suoritettiin esimerkissä 4 kuvatun menetelmän mukaisesti lähtemällä 4-demetoksi-daunorubisiinista (C3).
Saanto oli 40 %; sul.p. 150-151 °C (hajaantuen); R^ = 0,25; FD-MS: m/z 627 (M+).
96693 13
Esimerkki 6 4-demetoksi-6-deoksi-6-amino-3'-deamino-31 -(4-morfolino)-doksorubisilni (r) ‘ Noudattaen esimerkissä 1 kuvattua menetelmää saatiin otsi kossa mainittu yhdiste (r) lähdettäessä 4-demetoksi-6-de-oksi-6-amino-doksorubisiinista (C15). Saanto oli 45 %; sul.p. 156-158 °C (hajaantuen); FD-MS: m/z 584 (M+). ^HNMR (200 MHz, CDCl3) mm. 6: 1,11 (d, J=6,6 Hz, 3H, 5’-CH3), 2,3-2,6 (m, 8H, CH2NCH2), 5,02 (dd, J=3,9, 5,3 Hz, 1H, 7-H), 5,4 (d, J=2,9 Hz, 1H, l'-H), 7,7-8,0 (m, 2H, 2-H, 3-H), 8,06 (leveä, 2H, NH2), 8,2-8,3 (m, 2H, 1-H, 4-H), 14,2 (1H, 11-OH).
Claims (3)
1. Menetelmä kasvaimia estävänä aineena käyttökelpoisen ant-rasykliiniglykosidin valmistamiseksi, jonka yleinen kaava I on *, 0 "j | 'W o z jossa Z on vety tai metoksi, X tarkoittaa vetyä tai hyd-roksia, R-l tarkoittaa vetyä, fluoria, hydroksia, nietoksia tai aminoa, R2 ja R3 tarkoittavat molemmat hydroksia tai toinen tähteistä R2 ja R3 on vety, nitro tai amino ja toinen on hydroksi ja R4 ja R5 tarkoittavat molemmat vetyä tai toinen tähteistä R4 ja R5 on vety ja toinen on hydroksi, ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen val-’\ mistamiseksi, edellyttäen, että (i) kun R2 ja R3 ovat molemmat hydroksi ja Z on vety, silloin R2 tarkoittaa fluoria tai aminoa, ja (ii) kun sekä Z että R^^ ovat metoksi ja R2 ja R3 ovat molemmat hydroksi, silloin Rg on hydroksi tai sekä R4 että R5 ovat vety, 1 · * tunnettu siitä, että (a) antrasykliiniglykosidi, jonka yleinen kaava II on 96693 15 R1 * ί <!> r?t ^Γνη2 jossa kaavassa R^, R2, R3, R4, R5 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suola saatetaan reagoimaan bis(2-jodi-etyyli) eetterin kanssa ja näin saatu kaavan I mukainen ant-rasykliiniglykosidi, jossa Z on H, muutetaan haluttaessa sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi, tai (b) edellä määritellyn kaavan II mukaisen antrasyklii-niglykosidin tai sen suolan pelkistävä alkylointi suoritetaan käyttäen l-metoksi-2,2'-oksidiasetaldehydiä, jonka kaava III on OHC CHO ja muodostunut, kaavan I mukainen antrasykliiniglykosidi, jossa Z on OCH3, muutetaan haluttaessa sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen antrasykliiniglykosidi tai sen suola, liuotettuna vedettömään, polaariseen liuottimeen, saatetaan reagoimaan huoneen lämpötilassa 24 tunnin ajan ylimäärän kanssa bis(2-jodietyyli)eetteriä trietyyliamiinin läsnäollessa, reaktioseoksen, joka on etukäteen vedellä laimennettu, pH säädetään arvoon 7,5 käyttäen natriumvetykarbonaatin vesiliuosta, reaktioseos uutetaan metyleenikloridillä, orgaaninen liuotin poistetaan alennetussa paineessa ja raakatuote puhdistetaan pii- 16 96693 happogeelipylväässä käyttäen eluointiaineena metyleeniklo-ridin ja metanolin seosta (98:2, til./til.), jonka jälkeen tuote eristetään hydrokloridisuolana lisäämällä vedettömän kloorivedyn metanoliiiuosta.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmässä (b) kaavan II mukainen antrasykliiniglykosidi tai sen suola, liuotettuna aseto-nitriilin ja veden seokseen (1:1, tilavuuksia), saatetaan reagoimaan ylimäärän kanssa kaavan III mukaista aldehydiä, 30 minuutin kuluttua reaktioseokseen, jonka pH on säädetty arvoon 7,4, lisätään natriumsyanoboorihydridin vesiliuos, seos uutetaan n-butanolilla, orgaaninen liuotin poistetaan alennetussa paineessa ja raakatuote puhdistetaan kromato-grafoimalla piihappogeelipylväässä käyttäen eluointiaineena metyleenikloridin ja metanolin seosta (97:3, til./ til.)/ jonka jälkeen haluttu tuote eristetään hydrokloridisuolana lisäämällä vedettömän kloorivedyn metanoliliuosta. Il I IK t Iti» I i Ji S* : » 17 96653
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8905668 | 1989-03-13 | ||
| GB898905668A GB8905668D0 (en) | 1989-03-13 | 1989-03-13 | New 3'-(4-morpholinyl)-and 3'-(2-methoxy-4-morpholinyl)-anthracycline derivatives |
| EP9000387 | 1990-03-09 | ||
| PCT/EP1990/000387 WO1990010639A2 (en) | 1989-03-13 | 1990-03-09 | New 3'-(4-morpholinyl)- and 3'-(2-methoxy-4-morpholinyl)- anthracycline derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI905594A0 FI905594A0 (fi) | 1990-11-12 |
| FI96693B true FI96693B (fi) | 1996-04-30 |
| FI96693C FI96693C (fi) | 1996-08-12 |
Family
ID=10653210
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI905594A FI96693C (fi) | 1989-03-13 | 1990-11-12 | Menetelmä uusien, kasvaimia estävinä aineina käyttökelpoisten 3'-(4-morfolinyyli)- ja 3'-(2-metoksi-4-morfolinyyli)-antrasykliinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (3) | EP0490878A1 (fi) |
| JP (1) | JPH03504609A (fi) |
| KR (1) | KR920700216A (fi) |
| AU (1) | AU632102B2 (fi) |
| CA (1) | CA2028841A1 (fi) |
| FI (1) | FI96693C (fi) |
| GB (1) | GB8905668D0 (fi) |
| HU (1) | HU207339B (fi) |
| IL (1) | IL93676A (fi) |
| MY (1) | MY106176A (fi) |
| NZ (1) | NZ232829A (fi) |
| PT (1) | PT93414A (fi) |
| WO (1) | WO1990010639A2 (fi) |
| ZA (1) | ZA901849B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9019933D0 (en) * | 1990-09-12 | 1990-10-24 | Erba Carlo Spa | 13-dihydro-3'-(2-alkoxy-4-morphlinyl)anthracyclines |
| CN102050856B (zh) | 2009-11-03 | 2014-04-30 | 天津和美生物技术有限公司 | 具有高活性的表阿霉素的衍生物及其制备和应用 |
| MX2013005972A (es) * | 2010-12-02 | 2013-08-09 | Nerviano Medical Sciences Srl | Proceso para la preparacion de derivados de morfolinil antraciclina. |
| WO2014177441A1 (en) * | 2013-04-29 | 2014-11-06 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | New morpholinyl anthracycline derivatives |
| WO2016071418A1 (en) * | 2014-11-05 | 2016-05-12 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Functionalized morpholinyl anthracycline derivatives |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4348388A (en) | 1980-04-02 | 1982-09-07 | G.D. Searle & Co. | 11-Amino-11-deoxydaunorubicin and analogs |
| US4301277A (en) * | 1980-10-20 | 1981-11-17 | Sri International | 3-Deamino-3-(4-morpholinyl) derivatives of daunorubicin and doxorubicin |
| JPS57163393A (en) * | 1981-03-27 | 1982-10-07 | Microbial Chem Res Found | Novel anthracyclin derivative and its preparation |
| IT1210476B (it) * | 1981-05-28 | 1989-09-14 | Erba Farmitalia | Antracicline. |
| JPS59212499A (ja) * | 1983-05-13 | 1984-12-01 | アドリヤ・ラボラトリ−ズ・インコ−ポレ−テツド | 抗腫瘍性抗生物質アントラサイクリンの４−デメトキシ−３′−デアミノ−３′（４−モリホリニル）誘導体 |
| GB2140006A (en) * | 1983-05-17 | 1984-11-21 | Erba Farmitalia | Anthracycline derivatives |
| DE3479731D1 (en) | 1983-07-07 | 1989-10-19 | Beecham Group Plc | Substituted phenylglycine derivatives of beta-lactam antibiotics |
| GB2172594B (en) * | 1985-03-22 | 1988-06-08 | Erba Farmitalia | New morpholino derivatives of daunorubicin and doxorubicin |
| GB8617742D0 (en) | 1986-07-21 | 1986-08-28 | Erba Farmitalia | 6-amino anthracyclines |
| NZ224252A (en) * | 1987-04-21 | 1991-09-25 | Erba Carlo Spa | An anthracycline glycoside and its preparation |
-
1989
- 1989-03-13 GB GB898905668A patent/GB8905668D0/en active Pending
-
1990
- 1990-03-06 EP EP92102929A patent/EP0490878A1/en not_active Withdrawn
- 1990-03-06 EP EP19900104235 patent/EP0387661A3/en not_active Ceased
- 1990-03-06 EP EP92102928A patent/EP0495528A1/en not_active Withdrawn
- 1990-03-07 MY MYPI90000363A patent/MY106176A/en unknown
- 1990-03-07 NZ NZ232829A patent/NZ232829A/en unknown
- 1990-03-08 IL IL9367690A patent/IL93676A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-03-09 JP JP2504203A patent/JPH03504609A/ja active Pending
- 1990-03-09 CA CA002028841A patent/CA2028841A1/en not_active Abandoned
- 1990-03-09 KR KR1019900702427A patent/KR920700216A/ko active IP Right Grant
- 1990-03-09 ZA ZA901849A patent/ZA901849B/xx unknown
- 1990-03-09 HU HU902267A patent/HU207339B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-03-09 AU AU51900/90A patent/AU632102B2/en not_active Ceased
- 1990-03-09 WO PCT/EP1990/000387 patent/WO1990010639A2/en active IP Right Grant
- 1990-03-12 PT PT93414A patent/PT93414A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-11-12 FI FI905594A patent/FI96693C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI905594A0 (fi) | 1990-11-12 |
| KR920700216A (ko) | 1992-02-19 |
| NZ232829A (en) | 1991-03-26 |
| HU207339B (en) | 1993-03-29 |
| HUT57229A (en) | 1991-11-28 |
| PT93414A (pt) | 1990-11-07 |
| EP0490878A1 (en) | 1992-06-17 |
| JPH03504609A (ja) | 1991-10-09 |
| MY106176A (en) | 1995-03-31 |
| AU632102B2 (en) | 1992-12-17 |
| CA2028841A1 (en) | 1990-09-14 |
| AU5190090A (en) | 1990-10-09 |
| EP0387661A3 (en) | 1991-03-06 |
| FI96693C (fi) | 1996-08-12 |
| HU902267D0 (en) | 1991-05-28 |
| WO1990010639A3 (en) | 1990-10-18 |
| IL93676A0 (en) | 1990-12-23 |
| WO1990010639A2 (en) | 1990-09-20 |
| EP0387661A2 (en) | 1990-09-19 |
| ZA901849B (en) | 1990-12-28 |
| IL93676A (en) | 1994-10-21 |
| GB8905668D0 (en) | 1989-04-26 |
| EP0495528A1 (en) | 1992-07-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4672057A (en) | Morpholino derivatives of daunorubicin and doxorubicin | |
| US4987126A (en) | 3'-deamino-4'-deoxy-4'-amino anthracyclines | |
| CS270585B2 (en) | Method of 4-demethoxy-4-aminoanthracycline derivatives production | |
| US5304687A (en) | Morpholinyl derivatives of doxorubicin and process for their preparation | |
| AU636429B2 (en) | Intermediates for morpholinyl derivatives of doxorubicin | |
| FI96693B (fi) | Menetelmä uusien, kasvaimia estävinä aineina käyttökelpoisten 3'-(4-morfolinyyli)- ja 3'-(2-metoksi-4-morfolinyyli)-antrasykliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US4684629A (en) | 3'-deamino-3'-hydroxy-4'-deoxy-4'-amino doxorubicin and related daunorubicin | |
| US4322412A (en) | Anthracycline glycosides, their preparation, use and compositions thereof | |
| FI78109C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antracyklinglykosider. | |
| FI93364C (fi) | Uudet, 4-substituoidut antrasyklinonit ja antrasykliiniglykosidit ja menetelmä niiden valmistamiseksi | |
| FI84075C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya antracykliner. | |
| FI96605B (fi) | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten 4'-epi-4'-aminoantrasykliinien valmistamiseksi sekä menetelmässä käytettävät välituotteet | |
| US5510469A (en) | 2-acyloxy-4-morpholinyl anthracyclines | |
| HU196821B (en) | Process for producing 6-deoxy-antracyclin-glycoside derivatives | |
| RU2043360C1 (ru) | Антрациклин гликозиды или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противоопухолевыми свойствами, и способ их получения | |
| AU749578B2 (en) | 13-dihydro-3'aziridino anthracyclines | |
| FI89496C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4-demetoxi-4-aminoantracykliner | |
| US4604381A (en) | 4-demethoxy-13-dihydrodaunorubicin and use thereof | |
| FI70414C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 4'-jodderivater av antracyklinglykosider | |
| GB2118932A (en) | A daunorubicin derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.R.L |