FI96693B - Förfarande för framställning av nya 3'-(4-morfolinyl)- och 3'-(2-metoxi-4-morfolinyl)-antracyklinderivat, användbara som antitumörmedel - Google Patents

Claims (3)

1. Förfarande för framställning av en antracyklinglyko-sid, son är användbar son antitumörmedel och har den ällinänne formeIn I R, 0 R3 9 ""ά o z väri Z är väte eller metoxi, X betecknar väte eller hydro-xi, R, betecknar väte, fluor, hydroxi, metoxi eller amino, R2 och R3 betecknar bäda hydroxi eller den ena av resterna R2 och R3 är väte, nitro eller amino och den andra är hydroxi och R4 och R5 betecknar bäda väte eller den ena av resterna R^ och Rs är väte och den andra är hydroxi, och för framställning av farmaceutiska godtagbara salter därav, förutsatt att (i) när R2 och R3 är bäda hydroxi och Z är väte, dä beteck- • · . ,♦ nar R, fluor eller amino, och (ii) när bäde Z och Rt är metoxi och R2 och R3 är bäda hydroxi, dä är Rs hydroxi eller bäde R< och Rs är väte, kännetecknat därav, att (a) en antracyklinglykosid med den allmänna formeln II ’ « « * 18 96693 R1 ® X <b ---------- VTNH2 i vilken formel Rj, Rj, R3, R*, Rj och X betecknar detsamma som ovan, eller dess salt, omsättes med bis(2-jodetyl)-eter och den si erhillna antracyklinglykosiden med for-meln I, väri Z är H, omvandlas, om si önskas, till ett farmaceutiskt godtagbart salt därav, eller (b) en reducerande alkylering av den ovan definierade antracyklinglykosiden med formeln II, eller ett salt därav utförs med användning av i-metoxi-2,2'-oxidacetal-dehyd med formeln III OHC QHO ^\0/Noch3 och den bildade antracyklinglykosiden med formeln I, vari Z Mr OCHj, förvandlas, om si önskas, till ett farmaceutiskt godtagbart salt därav.

2. Förfarande enligt patentkravet 1, känneteck-n a t därav, att antracyklinglykosiden med formeln II eller ett salt därav, upplöst i ett vattenfritt, polart lösningsmedel, omsättes i rumstemperatur under 24 timmar med bis(2-jodetyl)eter, som finns i överskott, i närvaro av trietylamin, pH i reaktionsblandningen, som pi förhand <R : Kill Iti Iti I 96693 19 har utspätts med vatten, regleras till 7,5 med natrium-vätekarbonat i vatten, reaktionsblandningen extraheras med metylenklorid, det organiska lösningsmedlet avlägsnas ' under nedsatt tryck och räprodukten rengöres i en kisel- syragelkolonn med en blandning av metylenklorid och meta-nol (98:2, vol./vol) som elueringsmedel, varefter produk-ten isoleras som hydrokloridsalt genom att tillsätta en metanollösning av vattenfritt klorväte.

3. Förfarande enligt patentkravet 1, känneteck-n a t därav, att antracyklinglykosiden med formeln II eller ett sait därav, upplöst i en blandning av acetonit-ril och vatten (1:1, volymer), i förfarandet (b) omsättes med en aldehyd med formeln III, som finns i överskott, en vattenlösning av natriumcyanoborhydrid tillsättes efter 30 minuter till reaktionsblandningen, vars pH har regle-rats tili 7,4, blandningen extraheras med n-butanol, det organiska lösningsmedlet avlägsnas under nedsatt tryck och räprodukten rengöres genom att kromatografera i en kiselsyragelkolonn med en blandning av metylenklorid och metanol (97:3, voi/voi.) som elueringsmedel, varefter den önskade produkten isoleras som hydrokloridsalt genom att tillsätta en metanollösning av vattenfritt klorväte.