HU207339B - Process for producing new 3'-/4-morpholinyl/- and 3'-/2-mehoxy-4-morpholinyl/-antracyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing new 3'-/4-morpholinyl/- and 3'-/2-mehoxy-4-morpholinyl/-antracyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU207339B
HU207339B HU902267A HU226790A HU207339B HU 207339 B HU207339 B HU 207339B HU 902267 A HU902267 A HU 902267A HU 226790 A HU226790 A HU 226790A HU 207339 B HU207339 B HU 207339B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydroxy
formula
hydrogen
salt
morpholinyl
Prior art date
Application number
HU902267A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT57229A (en
HU902267D0 (en
Inventor
Antonino Suarato
Francesco Angelucci
Alberto Bargiotti
Maria Grandi
Gabriella Pezzoni
Original Assignee
Erba Carlo Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Carlo Spa filed Critical Erba Carlo Spa
Publication of HU902267D0 publication Critical patent/HU902267D0/hu
Publication of HUT57229A publication Critical patent/HUT57229A/hu
Publication of HU207339B publication Critical patent/HU207339B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgyát antraciklin-glikozidok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása képezi.
A találmány szerint az (I) általános képi tíz. antraciklin-glikozidokat és gyógyszerészetileg c vadható sóikat állítjuk elő. A képletben
Z hidrogénatom vagy metoxicsoport,
X hidrogénatom vagy hidroxicsoport,
Rí hidrogénatom, fluor-, hidroxi-, ;i- vagy aminocsoport,
R2 hidroxicsoport és R3 hidrogénatom, hidroxi- vagy aminocsoport,
R4 és K5 egyike hidrogénatom és a másik hidroxicsoport, azzal a megszorítással, hogy (i) ha R2 és R3 hidroxicsoport és Z hidrogénatom, akkor Rj hidroxi-, fluor- vagy aminocsoport, és (ii) ha Z és Rj metoxicsoport és R2 és R3 hidroxicsoport, akkor R5 hidroxicsoport.
Előnyös gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók a hidroklorid sók.
Az előnyös (I) általános képletű antraciklin-glikozidok a következők:
a) 4-demetil-6-dezoxi-3’-dezamino-3’-(4-morfoliniI)doxorubicin (X~OH,R,«R2=R4»OH,R3-R5»H, Z=-H).
b) 4-demetoxi-4-amino-3’-dezamino-3’-(4-morfolinil)daunorubicin (X-H, R,-NH2j R2-R3-R4-OH, R5-H,
Z-H),
c) 4-demetoxi-4-amino-3’-dezamino-3’-(4-morfolinil)4’-epidaunorubicin (X-H, R,-NH2i R2-R3-R5-OH, R4-H,
Z-H),
d) 4-demetoxi-4-fluor-3’-dezamino-3’-(4-morfolinil)daunorubicin (X-H,R1-F,R2-R3-R4-OH,Z-H),
e) 4-demetoxi-4-fIuor-3 ’-dezamino-3 ’-(4-morfolinil)4’-epidaunorubicin (X=H, R, = F, R2=R3=R5=OH, R4= Η, Z=H),
i) 4-demetoxi-6-dezoxi-6-amino-3’-dezamino-3’-(4morfolinil)-daunorubicin (x=H, Rj = R5 = Η, R3=NH2, R2=R4=OH, Z=H),
j) 3 ’-dezamino-3 ’-(2-metoxi-4-morfolinil)-4’-epidoxorubicin (X-OH, Rj-OCH3, R2-R3 = OH, R4-H,
R5»OH,Z-OCH3),
l) 4-demetoxi-3’-dezamino-3’-(2-metoxi-'i-morfolinil)daunorubicin (X=H, Rj — Rj — H, R2 “ R3 — R4—Ο. Z=OC1I3),
m) 4-demetil-3’-dezamino-3’-(2-metoxi- ’ : norfolinil)daunorubicin (X - H, Rj - R2 - R3 - R4 - OH, R5 - Η, Z - OCH3),
n) 4-demetil-6-dezoxi-3 ’ -dezamino-3 ’ -(2-metoxi-4morfolinil)-doxorubicin (X - OH, Rj - R2 - R4 - OH, R3 - Rs - Η, Z - 0CH3),
o) 4-demetoxi-4-amino-3 ’ -dezamino-3 ’ -(2-metoxi-4morfolinil)-daunorubicin (X-H, Rj-NH2, r2-r3-r4-oh, r5-h,
Z-0CH3),
q) 4-demetoxi-6-dezoxi-6-amino-3’-dezamino-3’-(2metoxi-4-morfolinil)-daunorubicin (X-H, Rj-R5-H, R3-NH2j r2=r4-oh,
Z-0CH3),
r) 4-demetoxi-6-dezoxi-6-amino-3 ’ -dezamino-3 ’ -(4morfolinil)-doxorubicin (X-OH, Rj-Rj-H, r3-nh2, r2=r4=oh,
Z-H).
A találmány szerint az új antraciklin-glikozid antibiotikumokat úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű tumorellenes antraciklin-glikozid - a képletben Rj, R2, R3, R4, R5 és X a fenti jelentésűek - vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sója, így hidroklorid sója cukorcsoportjának C-3’-helyzetében morfolinil- vagy metoxicsoporttal szubsztituált morfolinilgyűrűt képezünk.
Az olyan (I) általános képletű antraciklin-glikozidokat és gyógyszerészetileg elfogadható sóikat, amelyek képletében Z hidrogénatom, úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű antraciklin-glikozidot vagy sóját, például gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóját, így hidroklorid sóját bisz(2-jód-etil)éterrel reagáltatjuk, és kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű antraciklin-glikozidot, amelynek képletében Z hidrogénatom, gyógyszerészetileg elfogadható sójává alakítjuk.
Az olyan (I) általános képletű antraciklin-glikozidokat és gyógyszerészetileg elfogadható sóikat, amelyek képletében Z metoxicsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy (H) általános képletű antraciklin-glikozidot vagy sóját, például gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóját, így hidroklorid sóját a (ΙΠ) képletű 1-metoxi-2,2’-oxi-diacetaldehid királis dialdehid alkalmazásával reduktív alkilezésnek vetjük alá, például a 4672057 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett körülmények között, majd kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű antraciklin-glikozidot, amelynek képlétében Z metoxicsoport, gyógyszerészetileg elfogadható sójává alakítjuk.
Az (I) általános képletű 3’-(4-morfolinil)-antraciklinszármazékok előállítására szolgáló reakciót tipikusan a bisz(2-jód-etil)-éter feleslegét használva, vízmentes, poláris szerves oldószerben, így dimetil-formamidban végezzük. A reakciót általában szobahőmérsékleten végezzük. A reakció általában egy nap alatt elvégezhető. Az előállítani kívánt terméket a reakciókeverékből például oldószeres extrakcióval izoláljuk. A terméket tisztíthatjuk kromatográfíával, például oszlopkromatográfiával. A terméket például metanolos sósavval kezelve átalakíthatjuk a hidroklorid sóvá.
A találmány szerinti eljárások egyik kiviteli módjánál tehát a (II) általános képletű antraciklin-glikozidot vagy sóját vízmentes poláris oldószerben oldva, szobahőmérsékleten, 24 órán át reagáltatjuk a bisz(2-jódetil)-éter feleslegével trietil-amin jelenlétében. Az előzetesen vízzel hígított reakciókeverék pH-értékét vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 7,5-re beállítjuk, a reakciókeveréket metilén-dikloriddal extraháljuk és a szerves oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A nyersterméket kovasavgél-oszlopon tisztítjuk, eluensként metilén-diklorid/metanol 98:2 térfo1
HU 207 339 Β gatarányú keverékét használva. Vízmentes sósav metanolos oldatát a termékhez adva, azt mint hidroklorid sót izoláljuk.
Az (Ί) általános képletű 3’-(2-metoxi-4-morfolinil)antraciklin-származékok előállításához a reduktív alkilezést tipikusan a (ΙΠ) képledtű dialdehid feleslegét használva végezzük. Ez a dialdehid a 4672057 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint állítható elő. A reakciót általában víz és egy poláris szerves oldószer keverékében, így víz/acetonitril keverékben végezzük, általában körülbelül 7 pH-értéken. Általában jelen van egy redukálószer, így egy alkálifém-ciano-bór-hidrid, például nátrium- vagy káliumciano-bór-hidrid.
A reakció szobahőmérsékleten általában 2 óra alatt végbemegy. Az előállítani kívánt terméket a reakciókeverékből például oldószeres extrakcióval izoláljuk A tennéket egy szokásos kromatográfiás eljárással, például oszlop-kromatográfiával tisztíthatjuk. A tennéket például metanolos sósavval kezelve hidroklorid sóvá alakíthatjuk.
A találmány szerinti eljárás egy másik kiviteli módja szerint a (Π) általános képletű antraciklin-glikozidot vagy sóját acetonitril és víz 1:1 térfogatarányú keverékében oldva a (ΙΠ) képletű aldehid feleslegével reagáltatjuk, 30 perc múlva a 7,4 pH-értékre beállított reakciókeverékhez vizes nátrium-ciano-bór-hidrid-oldatot adunk, a keveréket n-butanollal extraháljuk és a szerves oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A nyersterméket kovasavgél-oszlopon tisztítjuk, eluensként metilén-diklorid/metanol 97:3 térfogatarányú keverékét használva. Az előállítani kívánt tennéket vízmentes sósav metanolos oldatának hozzáadásával mint hidroklorid sót izoláljuk.
A 3’-(morfolinil)- vagy 3’-(2-metoxi-4-morfolinil)glikozidok találmány szerinti előállításához a kiindulási anyagok a következők:
a jól ismert 4’-epidoxurubicin (Cl: X-OH,
Ri = OCH3, R2=R3=R5=OH, R4=H), 4’-dezoxidoxorubicin (C2: X=OH, R^OCH^ R2-R3-OH, R4-R5-H), 4-demetoxi-daunorubicin (C3: X—H, Ri=R5—H, R21—R3“R4—OH) es 4-demetil-daunorubicin (C4: X-H,
R1-R2-R3-R4-OH,R5-H);
4-demetil-ó-dezoxi-dezoxidoxorubicin (C5: X-OH,
Ri-R2-R4-OH, R3-R5-H) (4600537 számú amerkai egyesült államokbeli szabadalmi leírás);
4-demetoxi-4-amino-daunorubicin (C6: X-H,
R!-NH2, R5=H, R2-R3=R4=OH), és 4-demetoxi-4-amino-4’-epidaunorubicin (C7: X-H, Ri-NH2, R4-H, R2-R3-R5-OH) (EP-A 0 288 268 számú európai szabadalmi leírás);
4-demetoxi-4-fluor-daunorubicin (C8: X-H, Rj-F,
R4-H, R2-R3—R5-OH és 4-demetoxi-4-fluor-4-’ epidaunorubicin (C9: X-H, Ri-F, R4-H, R2—R3 — Rj — OH (4 697 005 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás);
4-demetoxi-11 -dezoxi-11-nitro-daunorubicin (C10:
X-H, Rl-R5-H, R2-NO2, R3-R4-OH) és 4demetoxi-6-dezoxi-6-nitro-daunorubicin (Cl 1:
X-H, Rj-Rj-H, R3-NO2, R2-R4=OH) (4684639 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás);
4-demetoxi-11-dezoxi- Π-amino-daunorubicin (C12:
X-H, R,-R5-H, R2-NH2, R3-R4=OH) és 4demetoxi-11 -dezoxi-11-amino-doxorubicin (C13: X-OH, Rj-R5-H, R2-NH2, R3-R4-OH) (4348388 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás); és
4-demetoxi-6-dezoxi-6-amino-daunorubicin (C14:
X-H, R1-R5-H, R3-NH2, R2-R4=OH) és 4demetoxi-6-dezoxi-6-amino-doxorubicin (C15:
X-OH, R3 -R5-H, R3=NH2, R2=R4=OH) (EP-A 0254484 számú európai szabadalmi leírás.);
és fenti vegyületek sói, így hidroklorid sói.
A találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű antraciklin-glikozidokat vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is, amelyek a hatóanyagot gyógyszerészetileg elfogadható hígító- vagy hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. A készítményekhez a hagyományos hordozó- és hígítóanyagokat használhatjuk.
A készítményeket a szokásos módokon állítjuk elő és adjuk be.
A találmány szerint előállított vegyületek az emberi és állati test terápiás kezelésére használhatók. A vegyületek mint tumorellenes szerek alkalmazhatók. A betegnek a vegyület terápiásán hatásos mennyiségét adjuk be, ami a tumor növekedésének gátlására elegendő mennyiség. A tumor lehet egy vastagbél adenocarcinoma (rákos mirigydaganat) vagy Gross leukémia tumor.
A találmány szerint előállított vegyületek biológiai hatását in vitro vizsgáltuk L0V0 (humán vastagbél adenocarcinoma) és L0V0/DX sejtek ellen, doxorubicinnel összehasonlítva. Az eredményeket az 1. táblázat szemlélteti. A találmány szerint előállított vegyületeket in vivő is vizsgáltuk a P 388 és P 388/DX egér leukémia ellen, doxorubicinnel összehasonlítva. Az eredményeket a 2. táblázat szemlélteti. Valamennyi vegyületet hidrokloridja formájában vizsgáltuk.
1. táblázat In vitro hatás
Vegyület Citotoxicitás 4 órával a kezelés után (ICjo’-ng/ml
L0V0 L0V0/DX R.I.”
Doxorubicin 60 2180 36
la 35,5 165,4 4,7
Ib 13,7 28,5 2,1
Ic 36 48,5 1,3
le 47 168 3,6
11 0,2 2,3 11,5
* IC50- az a koncentráció, amely a kolónia szaporodását 50%-ban gátolja
Rezisztencia index - (IG50L0V0/DX) / (IC50LOVO)
HU 207 339 Β
2. táblázat
Leukémiaellenes hatás a P388-ra, amely doxorubicinre érzékeny és rezisztens
Vegyület P388 (iv, iv+1) P388/DX Johnson (iv, iv+1)
O.D.’ %T/C“ O.D.* %T/C“
(mg/kg) (mg/kg)
Doxorubi- cin 13 250 13 100
la 1,6 222 1,12 183
lb 0,76 156 0,575 167
Ic 20 195
le 6,3 411 6,3 244
11 0,14 133 0,36 161
„iv” azt jelenti, hogy a tumor intravénásán lett implantálva.
„iv+1” azt jelenti, hogy az intravénás kezelést 1 nappal a tumor implantációja után kezdtük meg.
Az (le) vegyületre a használt 10 egér Közül 3 hosszú ideig túlélő volt a kísérletek végén (90 nap).
* Optimális dózis: a tolerált maximális dózis (LD10),
A kezelt egerek közepes túlélési ideje (a kontroll egerek közepes túlélési idejexlOO.
A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példák szemléltetik, A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatokat Merck Fisa kovasavgél lemezeken végeztük, eluensként metilén-diklorid/etanol 95:5 térfogatarányú keverékét használva.
1. példa
4-Dimetil-6-dezoxi-3’-dezamino-3’-(morfolinil)doxorubicin (a)
0,15 g (0,27 mmól) 4-demetil-6-dezoxi-doxorubicin-hidroklorid (C5) 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához 1 g (3,07 mmól) bisz(2jód-etií)-étert és 0,075 ml (0,535 mmól) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 napig keverjük, majd 100 ml vízzel hígítjuk, és a pH-értékét vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 7,5-re beállítjuk. A vizes fázist metilén-dikloriddal háromszor extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, A maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk, eluáló rendszerként metilén-diklorid/metanol 98:2 térfogatarányú keverékét használva. így 70 mg (42%-os kitermelés) cím szerinti (a) vegyületet kapunk, amit vízmentes sósav metanolos oldatának hozzáadásával mint hidroklorid sót izolálunk.
Olvadáspont bomlás közben: 161-162 °C;
Rf-0,19;
FD-TS: M/z 583 (M+);
1HMMR (200 MHz, DMSO) δ többek között:
12,94 (s, IH, 11-OH,), 12,53 (s, IH, 4-OH), 7,9-7,7 (m, 3H, 6-H, Í-H, 2-H), 5,77 (d, J-5,7, Hz, IH,
4’-OH), 5,42 (d, J=5,9, 7,4 Hz, IH, 7-H), 4,54 (s,
2H, CH2OH), 4,0-2,7 (m, 13H, 5’-H, 4'-H, 3'-Η,
ÍO-CH2, CH2OCH2, CH2NCH2), 1,19 (d, J=6,4
Hz, 3H, 5’-CH3).
2. példa
4-Demetoxi-4-amino-3-’ dezamino-3’-(4-morfolinil)-daunorubicin (b)
Az 1, példában leírtak szerint járunk el, a cím szerinti (b) vegyületet 4-demetoxi-4-amino-daunorubicinből (C6) kiindulva állítjuk elő. A kitermelés 80%. Olvadáspont bomlás közben 167-168 °C;
Rf-O,33;
FD-TS: m/z 582 (M+);
’HMMR (200 MHz, CDC13) δ többek között:
13,73 (s, IH, 6-OH), 13,40 (s, IH, Íl-OH), 7,67 (d,
J-6,4 Hz, IH, Í-H), 7,49 (dd, J=6,4, 8,3 Hz, IH,
2- H), 6,97 (d, J= 8,3 Hz, 3-H), 6,81 (széles, 2H,
NHfl, 5,56 (d, J=3,2 Hz, IH, l’-H), 5,26 (dd,
J-2,2, 3,8 Hz, IH, 7-H), 3,68 (m, 4H, CH2OCH2),
2,6-2,3 (m, 6H, CH^CHfl, 2,42 (s, 3H, COCH3),
1,38 (d, J=6,6 Hz, 3H,5’-CHJ.
3. példa
4-Demetoxi-4-fluor-3 ’ -dezamino-3’-(4-morfolinil)4’-epidaunorubicin (e)
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, az (e) cím szerinti vegyületet 4-demetoxi-4-fluor-4’-epidaunorobicinből (C9) kiindulva állítjuk elő. A kitermelés 62,5%.
Olvadáspont bomlás közben: 161-162 °C;
Rf-0,3;
FD-TS: m/z 586 (MH-), 585 (M+);
’HMMR (200 MHz, DMSO) δ többek között:
13,61 (s, IH, 6-OH), 13,19 (s, IH, ÍÍ-OH), 8,17 (dd, J-1,2,7,8 Hz, IH, 1-/7), 7,99 (dd, J-4,6, 7,8,
8,2 Hz, IH, 2-H), 7,77 (ddd, 1,2„ 8,2 11,7 Hz, IH,
3- H), 5,37 (d, J = 3,2 Hz, IH, l’-H) 5,02 (m, IH,
7-H), 3,88 (m, CH2QCH2), 3,8-3,2 (m, 6H, 4'-H,
3'-H, CH2NCH2), 2,26 (s, 3H, COCH3), 1,25 (d,
J-6,3 Hz, 5’-CH3).
4. példa ’ -Dezamino-3 ’-(2-metoxi-4-morfolinil)-4 ’-epidoxorubicin (j)
0,29 g (0,5 mmól) 4’-epidoxorubicin (Cl) 30 ml acetonitril-víz (1: 1) keverékkel készített oldatához 10 ml acetonitrilben oldott 0,65 g (5 mmól) 1-metoxi-2,2’-oxi-diacetaldehidet (D) adunk, A reakcióelegy pH-értékét nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 7,4-re beállítjuk. 30 perc múlva a keverékhez 3 ml vízben oldott 0,032 g (0,5 mmól) nátrium-ciano-bórhidridet adunk. 15 perc múlva a reakciókeveréket feldolgozzuk úgy, hogy 50 ml vízzel hígítjuk és n-butanollal extraháljuk.
A szerves fázis csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot kovasavgél-oszlopon flash-kromatográfiával tisztítjuk, eluáló rendszerként metilén-diklorid/metanol 97:3 térfogatarányú keveréket használva. így 0,145 g (42% kitermelés) cím szerinti (j) vegyületet kapunk, amit vízmentes., metanolos sósavval kezelve mint hidroklorid sőt izolálunk.
HU 207 339 B
Olvadáspont bomlás közben: 153-154 °C;
Rf-0,17;
FD-TS: m/z 644 (MH+), 643 (M+);
‘HMMR (200 MHz, CDC13) δ többek között:
13,91, (s, IH, 6-OH), 13,11 (s, IH, 11-OH), 5,53 (dd, J-3,5, <1 Hz, IH, l’-fl), 5,23 (dd, J-2,0, 3,9
Hz, IH, 7-H), 4,74 (s, 2H, 14-CH2OH), 4,40 (dd, OCH3 I
J=2,5, 4,8Hz, IH, CHeq-CH2N), 4,06 (s, 3H, 4OCH)3,3,5-3,9 (m, 2H, OCH2-CH2N), 3,38 (s, 3H, CH2
I
OCH-OCH3), 3,17 (dd, J-8,7,8,7 Hz, IH, 4'-H), OCH3 I
2,72 (dd, J-1,5, 11,2 Hz, IH, NCHeqCH 2,5-3,6 (m, IH, 3’-H), 2,3-2,6 (m, 2H, NCH2O), 2,23 (dd,
OCH3
I
J-4,8,11,2 Hz, lH,NCHax-CH 1,33 (d, J=6,0Hz, 3H,5’-H).
5. példa
4-Demetoxi-3 ’ -dezamina-3 ’-(2-metoxÍ-4-morfolinil)-daunorubicin (1)
A cím szerinti (1) vegyület szintézisét a 4. példában leírt eljárás szerint végezzük, 4-demetoxi-daunorubicinből (C3) kiindulva. A kitermelés 40%.
Olvadáspont bomlás közben: 150-151 °C;
Rf-0,25;
FD-TS: m/z 627 (M+).
6. példa
4-Demetoxi-6-dezoxl-6-amino-3’-dezamino-3’-(4morfolinil)-doxorubicin (r)
Az 1. példában leírtak szerint eljárva, a cím szerinti (r) vegyületet 4-demetoxi-6-dezoxi-6-amino-doxorubicinből (C15) kiindulva állítjuk elő. Akitermelés 45%. Olvadáspont bomlás közben: 156-158 °C;
FD-TS: m/z 584 (M+);
’HMMR (200 MHz, CDC13) δ többek között:
1,11 (d, J-6,6 Hz, 3H, 5’-CH3); 2,3-2,6 (m, 8H,
CH2NCH2); 5,02 (dd, J-3,9,5,3 Hz, IH, 7-H); 5,4 (d, J-2,9 Hz, IH, l’-H)); 7,7-8,0 (m, 2-H, 3-H);
8,06 (széles, 2H, NH2); 8,2-8,3 (m, 2H, 1-H, 4-H);
14,2 (IH, 11-OH).

Claims (4)

1. Eljárás az (I) általános képletű antraciklin-glikozidok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására - a képletben
Z hidrogénatom vagy metoxicsoport,
X hidrogénatom vagy hidroxicsoport,
R, hidrogénatom, fluor-, hidroxi-, metoxi vagy aminocsoport,
R2 hidroxicsoport és R3 hidrogénatom, hidroxi- vagy aminocsoport,
R4 és R5 egyike hidrogénatom és a másik hidroxicsoport, azzal a megszorítással, hogy (i) ha R2 és R3 hidroxicsoport és Z hidrogénatom, akkor Rj hidroxi-, fluor- vagy aminocsoport, és (ii) ha Z és Rj metoxicsoport és R2 és R3 hidroxicsoport, akkor Rs hidroxicsoport -, azzal jellemezve, hogy
a) egy (Π) általános képletű antraciklin-glikozidot vagy sóját - a képletben Rb R2, R3, R4, R5 és X a tárgyi kör szerinti jelentésűek - bisz(2-jód-etil)-éterrel reagáltatunk, és kívánt esetben az ily módon előállított (I) általános képletű antraciklin-glikozidot - a képletben Z hidrogénatom - gyógyszerészetileg elfogadható sójává alakítjuk; vagy
b) egy fenti defíníciójú (II) általános képletű antraciklin glikozidot vagy sóját a (IU) képletű 1-metoxi2,2’-oxidiacetaldehid alkalmazásával reduktív alkilezésnek vetünk alá, és kívánt esetben az ily módon előállított (I) általános képletű antraciklin-glikozidot a képletben Z metoxicsoport - gyógyszerészetileg elfogadható sójává alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) eljárásban a (Π) általános képletű antraciklin-glikozidot vagy sóját vízmentes poláris oldószerben oldva reagáltatjuk szobahőmérsékleten, 24 órán át a bisz(2-jód-etil)-éter feleslegével, trietil-amin jelenlétében, majd az előzetesen vízzel hígított reakciókeverék pH-értékét vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 7,5-re beállítjuk, a reakciókeveréket metilén-dikloriddal extraháljuk, a szerves oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a nyersterméket kovasavgéloszlopon tisztítjuk, eluensként metilén-diklorid és metanol 98:2 térfogatarányú keverékét használva, és a terméket vízmentes sósav metanolos oldatának hozzáadásával mint hidroklorid sót izoláljuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy a b) eljárásban a (Π) általános képletű antraciklinglikozidot vagy sóját acetonitril és víz 1:1 térfogatarányú keverékében oldva reagáltatjuk a (IU) képletű aldehid feleslegével, 30 perc múlva a 7,4 pH-értékre beállított reakciókeverékhez vizes nátrium-ciano-bórhidrid-oldatot adunk, a reakciókeveréket n-butanollal extraháljuk, a szerves oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a nyersterméket kovasavgél-oszlopon tisztijük, eluensként metilén-diklorid/metanol 97:3 térfogatarányú keverékét használva, és az előállítani kívánt terméket vízmentes sósav metanolos oldatának hozzáadásával mint hidrodklorid sót izoláljuk.
4. Eljárás az (I) általános képletű vegyületeket ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott - hatóanyagként tartalmazó, tumorellenes gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
HU902267A 1989-03-13 1990-03-09 Process for producing new 3'-/4-morpholinyl/- and 3'-/2-mehoxy-4-morpholinyl/-antracyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU207339B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898905668A GB8905668D0 (en) 1989-03-13 1989-03-13 New 3'-(4-morpholinyl)-and 3'-(2-methoxy-4-morpholinyl)-anthracycline derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU902267D0 HU902267D0 (en) 1991-05-28
HUT57229A HUT57229A (en) 1991-11-28
HU207339B true HU207339B (en) 1993-03-29

Family

ID=10653210

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU902267A HU207339B (en) 1989-03-13 1990-03-09 Process for producing new 3'-/4-morpholinyl/- and 3'-/2-mehoxy-4-morpholinyl/-antracyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (14)

Country Link
EP (3) EP0387661A3 (hu)
JP (1) JPH03504609A (hu)
KR (1) KR920700216A (hu)
AU (1) AU632102B2 (hu)
CA (1) CA2028841A1 (hu)
FI (1) FI96693C (hu)
GB (1) GB8905668D0 (hu)
HU (1) HU207339B (hu)
IL (1) IL93676A (hu)
MY (1) MY106176A (hu)
NZ (1) NZ232829A (hu)
PT (1) PT93414A (hu)
WO (1) WO1990010639A2 (hu)
ZA (1) ZA901849B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9019933D0 (en) * 1990-09-12 1990-10-24 Erba Carlo Spa 13-dihydro-3'-(2-alkoxy-4-morphlinyl)anthracyclines
CN102050856B (zh) 2009-11-03 2014-04-30 天津和美生物技术有限公司 具有高活性的表阿霉素的衍生物及其制备和应用
KR101897307B1 (ko) * 2010-12-02 2018-09-10 네르비아노 메디칼 사이언시스 에스.알.엘. 모르폴리닐 안트라사이클린 유도체의 제조 방법
CN105164138B (zh) * 2013-04-29 2017-11-07 内尔维阿诺医学科学有限公司 新吗啉基蒽环类抗生素衍生物
EP3215513B1 (en) * 2014-11-05 2019-05-08 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Functionalized morpholinyl anthracycline derivatives

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4348388A (en) 1980-04-02 1982-09-07 G.D. Searle & Co. 11-Amino-11-deoxydaunorubicin and analogs
US4301277A (en) * 1980-10-20 1981-11-17 Sri International 3-Deamino-3-(4-morpholinyl) derivatives of daunorubicin and doxorubicin
JPS57163393A (en) * 1981-03-27 1982-10-07 Microbial Chem Res Found Novel anthracyclin derivative and its preparation
IT1210476B (it) * 1981-05-28 1989-09-14 Erba Farmitalia Antracicline.
JPS59212499A (ja) * 1983-05-13 1984-12-01 アドリヤ・ラボラトリ−ズ・インコ−ポレ−テツド 抗腫瘍性抗生物質アントラサイクリンの４−デメトキシ−３′−デアミノ−３′（４−モリホリニル）誘導体
GB2140006A (en) * 1983-05-17 1984-11-21 Erba Farmitalia Anthracycline derivatives
DE3479731D1 (en) 1983-07-07 1989-10-19 Beecham Group Plc Substituted phenylglycine derivatives of beta-lactam antibiotics
GB2172594B (en) * 1985-03-22 1988-06-08 Erba Farmitalia New morpholino derivatives of daunorubicin and doxorubicin
GB8617742D0 (en) 1986-07-21 1986-08-28 Erba Farmitalia 6-amino anthracyclines
NZ224252A (en) * 1987-04-21 1991-09-25 Erba Carlo Spa An anthracycline glycoside and its preparation

Also Published As

Publication number Publication date
AU5190090A (en) 1990-10-09
JPH03504609A (ja) 1991-10-09
WO1990010639A3 (en) 1990-10-18
MY106176A (en) 1995-03-31
IL93676A0 (en) 1990-12-23
CA2028841A1 (en) 1990-09-14
IL93676A (en) 1994-10-21
GB8905668D0 (en) 1989-04-26
HUT57229A (en) 1991-11-28
KR920700216A (ko) 1992-02-19
EP0495528A1 (en) 1992-07-22
NZ232829A (en) 1991-03-26
ZA901849B (en) 1990-12-28
FI96693B (fi) 1996-04-30
AU632102B2 (en) 1992-12-17
PT93414A (pt) 1990-11-07
EP0387661A3 (en) 1991-03-06
EP0387661A2 (en) 1990-09-19
FI96693C (fi) 1996-08-12
EP0490878A1 (en) 1992-06-17
WO1990010639A2 (en) 1990-09-20
HU902267D0 (en) 1991-05-28
FI905594A0 (fi) 1990-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4672057A (en) Morpholino derivatives of daunorubicin and doxorubicin
EP0328400B1 (en) 3&#39;-deamino-4&#39;-deoxy-4&#39;-amino anthracyclines
US5304687A (en) Morpholinyl derivatives of doxorubicin and process for their preparation
JP4066389B2 (ja) モルホリニルアントラサイクリン誘導体
AU636429B2 (en) Intermediates for morpholinyl derivatives of doxorubicin
HU207339B (en) Process for producing new 3&#39;-/4-morpholinyl/- and 3&#39;-/2-mehoxy-4-morpholinyl/-antracyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU217630B (hu) 3&#39;-Aziridino-antraciklin-származékok, eljárás ezek előállítására és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
FI78109B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antracyklinglykosider.
RU2073681C1 (ru) Антрациклиновый гликозид и способы его получения
US5510469A (en) 2-acyloxy-4-morpholinyl anthracyclines
RU2081878C1 (ru) Антрациклин гликозид и способ его получения
FI70414B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya 4&#39;-jododerivater av antracyklinglykosider
CZ292718B6 (cs) 13-Dihydro-3&#39;aziridino-anthracykliny
JPS6260397B2 (hu)
HU193879B (en) Process for preparing morpholinyl-daunorubicin and morpholinyl-doxurubicin derivatives and pharmaceuticals comprising such compounds as active substance

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee