JPS6293281A - 抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は放射線が照射されることによって抗腫瘍活性を
有する化合物を遊離し、それ自体毒性が無いか極めて小
さい化合物を含有してなる医薬に関する。

従　　来　　技　　術 従来癌の治療には種々の方法、例えば抗腫瘍剤の投与、
放射線照射等が行われている。これらの方法には一長一
短があり、例えば放射線療法においては放射線抵抗性癌
細胞には効果を期待できない。又固型筋には必ず存在す
る低酸素状態の細胞には放射線の感度が小さい。抗腫瘍
剤を用いる方法は一般に副作用が強く、癌細胞のみを選
択的に攻撃する方法の開発が求められている。

発明が解決しようとする問題点 抗腫瘍化合物は一般に毒性も強く、優れた抗腫瘍活性を
保持しながら毒性の殆どない化合物の開発が求められて
いる。

問題点を解決するための手段 本発明によればそれ自体無毒性の化合物に放射線を投与
することによって優れた抗腫瘍活性を示す化合物を遊離
するよな化合物は抗腫瘍剤として優れた効果を有する。

このような化合物を投与後治療すべき部位にのみ放射線
を照射することによって治療が可能であり、薬物自体に
よる影響を殆ど受けることがない。

本発明で用いられるかかる化合物として一般式（１）で
表される化合物が例示される。

一般式（１） 式中Ｘは水素もしくはＸ′を示し、Ｘ′はＮＲ，Ｒ２，
ＯＲ，、ＳＯ，Ｒ，、Ｃｏ□Ｒ５＋有する。

Ｒ，、Ｒ，：　　水素、アルキル、　アリル、　アラル
キル、Ｃ０２Ｚ。

Ｚｌ；アルキル、アリル、アラルキル ｚ２　　：　　水Ｌ　　アルキル、　アリル、　アラル
キル、　　ＣＤ、Ｚ。

Ｒ３：アリル、アラルキル、Ｃ０２Ｚ２．Ｎｌ（、。

ＮＨ３０２Ｎ　（Ｚ、）２　。

ＮＨ３０，ＣＨ＝ＣＨ２，、ＣＨ，ＳＺ、。

Ｃ３２Ｚ、、ＣＯＮＨ２，、ＮＨＣＯＺ、。

（但しｎは２又３を示す） Ｒ，：　　ＣＦ３　、ＣＨ＝ＣＨ２２、置換アリルＲ，
：Ｚ、と同義を示す Ｒｅ　、　Ｒ７：　　アルキル Ｒ，，Ｒ，：　　５Ｚ２ ＹはＸ′と同一の意義を有する（このときＸは水素を示
す）か一般式（ｎ） 〔（式中Ｗ、は水素もくしはＸ′と同意義を示し、Ｘが
水素のときはＷｌ　はＸ′でＸがＸ′のときはＷｌは水
素を示し、Ｗ２は水素又はＯＨを示す）〕で表される基
を示す〕 上記式中アルキルは直鎖または分岐状の炭素数１−４の
アルキル例えばメチル、エチル、プロピル、ブチルを示
し、アリルは炭素数６〜１０のアリル例えばフェニル、
ナフチルを示し、アラルキルは炭素数７〜１３のアラル
キル例えばベンジル。

ジフェニルメチルを示し、アシルは炭素数２〜８の脂肪
族アシル例えばアセチル、プロピオニル。

ブチリル等を、芳香族アシル、例えばベンゾイル。

トルイルを示す。

置換基Ｒ１の置換アリルにおける置換基はニトロ、ハロ
ゲン（例えば塩素等）を示す。

本発明の化合物は例えば次の方法によって製造できる。

１．化合物（１）においてＸ′がＮ　Ｈ２で表される化
合物を原料（以下原料アミノ化合物）として製造できる
。この原料化合物の中でＸがＨでＷ、がＮＨ２である化
合物はＸ、Ｗ、が共に日である化合物をＮ−ヒドロキシ
フクルイミドとトリフェニルホスフィンおよびアゾジカ
ルボン酸エステルの両化合物を縮合剤として適当な溶媒
中で反応させ、反応生成物をヒドラジン分解することに
よって得られる。

原料の中ＸがＮ　Ｈ２でＷｌがＨである化合物はＸ、Ｗ
、が共にＨである化合物とアミノ化試薬例えばＨ，Ｎ−
０ＳＯ，Ｍ　（ＭはＨ，Ｎａ又はＫを示す）、ＨｚＮ−
Ｈａｊ２　＜Ｈａｌは八日と反応させることによって得
られる。

目的物に相当する原料アミノ化合物（例えば参考例４の
化合物）にＨａｆｌ−ＣＯ２Ｚｌ（Ｈａｌはハロゲン）
を０．５−５当量加え、ピリジン中あるいはトリエチル
アミン、ピリジン等の塩基をＨａ　ｊ！−ＣＯ２Ｚ＋　
に対し、０．５−１．５当量存在させジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の極
性溶媒中０−５０℃で反応させる。

２Ｂ１Ｒ＋又はＲ２＝Ｃ８２Ｚ。

水或いはＩ）ＭＦ、ＴＨＦ等の極性溶媒中、相当する原
料アミノ化合物（例えば実施例１−４及び６．参考例４
の化合物）に０．５−１．５当量のトリエチルアミンの
様な有機塩基。

ＫＯＨ，ＮａＯＨの様な無機塩基と、０，５−２．０当
量の二硫化炭素を加え、０−５０℃で反応させ、次いで
Ｚ２Ｈａｊ！０．５　１．５当量を加えて０−５０℃で
反応させる。

２ＣＳＲ，又はＲ＊＝ＳＯ２Ｚ２ 相当する原料アミノ化合物（例えば実施例１−４．参考
例４の化合物）にＺｔＳＯｉＨａｆＯ，５−１，５当量
を加え、ビリジ゛ン中あるいはトリエチルアミン、ピリ
ジン等の塩基０．５−１．５当量の存在下、ＤＭＦ、Ｔ
ＨＦ等の極性溶媒中、０−５０℃で反応させる。

２ＤＳＲ，又はＲ２＝　ＣＳ　Ｎ　ＨＺ　２相当する原
料アミ／化合物（例えば実施例１４、参考例４の化合物
）に２２ＮＣ３を０．５−１．５当量加え、ＤＭＦ、Ｔ
ＨＦ等の極性溶媒中０−５０℃の条件で反応させる。ト
リエチルアミン、ピリジン等の有機塩基あるいはＺ　ｎ
　Ｃｌ　２　、　Ａ　Ｌ　Ｃｌ！　３等のルイス酸を存
在させてもよい。

２Ｅ、Ｒ＋又はＲ２＝　ＣＳ　ＯＺ　２相当する原料ア
ミノ化合物（例えば実施例１〜４の化合物）　＋：Ｚ２
０　Ｈｃｓ　ＨＨａ　ｊ！０．５−１．５当量を加え、
ＤＭＦ、Ｔ）（Ｆ等の極性溶媒中、トリエチルアミン、
ピリジン等の塩基、０．５−１．５当量の存在下、０〜
５０℃で反応させる。

アルコール性ＯＨ等の反応性プロトンをＭｅ３Ｓｉ基、
　ｔ−ｈ［］ｃ［ｌ基等の酸性条件で脱離できる保護基
で保護した相当する原料アミノ化合物（例えば実施例２
又は４の化合物を保護基で保護した化合物）にＤＭＦ、
ＴＨＦ等の極性溶媒中、ＮａＨ，ＢｕＬｉ、ＰｈＭｇＢ
ｒ等の強塩基０．５　１．５当ｍを　８０〜−２０ｔで
加え、１−３時間保ち、次に２−ハロゲノチオカルボニ
ル−１，３−ベンゾチアソール０、５−１．５当量を−
８０〜−２０℃で加え、０、５−３時間保ち、その後ロ
ー５０℃で４時間〜３日間反応する。その後、ＨＣｌ、
ＨＢｒ等により、通常の方法で保護基を脱離する。

相当する原料アミノ化合物（例えば参考例４の化合物）
にＤＭＦ、ＴＨＦ等の極性溶媒中ピリジン、トリエチル
アミン等の有機塩基、或いはＫＯＨ，に２ＣＯ，等の無
機塩基の存在下ジメドンを加え、５０℃〜還流の条件で
反応させる。モレキコラーシーブ等の脱水剤を存在させ
てもよい。

チオウレイド化合物（例えば実施例２７の化合物）にＴ
ＨＦ、ＤＭＦ等の極性溶媒中、Ｚｌ・Ｃ０ＣＨ，Ｃｊ！
を０．５−１．５当量加え、５０℃〜還流条件下で反応
させる。トリエチルアミン、ピリジン等の塩基を存在さ
せてもよい。

アルコール性ＯＨ基（５−フルオロ−１−ヒドロキシウ
ラシル）と０．５−１．５当量のＨａβＣＯ２Ｚ　２を
ピリジン中、或いはピリジントリエチルアミンの様な有
機塩基の存在のもとＤＭＦ、ＴＨＦ等の極性溶媒中で０
−５０℃で反応させる。

３　Ｂ　、　Ｒｓ　＝　−Ｎ　ＨＳ　Ｏ２ＣＨ＝　ＣＨ
Ｚ　＋２０項と同様に行う。

３Ｃ，Ｒ３＝−ＣＨ２ＳＺ。

ＦＵＲ又はＦＬＩｄＲ（第１表の後記参照）の２’、３
’−又は２′−のヒドロキシ基をアセチル基或いはトリ
フルオロアセチル等の保護基で保護した化合物に、Ｚ、
Ｓ　（０）ＣＨ３を０．５−５当量加え、０−５０℃で
無水酢酸−酢酸中で反応させ、その後、ＮａＯＨ，Ｎａ
ＯＭｅ等の塩基性条件下で加水分解する。

３ＤＳＲ３＝−Ｃ３，Ｚ。

ＦＵＲ又はＦＵｄＲについて２Ｂ項と同様条件（操作）
で反応させる。

３ＥＳＲ，＝−ＣＯＮＨ２゜ ＦＵＲ，ＦＵｄＲにＺ、ＮＣＯを０．５−１．５当量加
え、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ピリジン等の極性溶媒中０℃〜還
流の条件で反応させる。

チオリウム塩０．５−１．５当量とピリジン、トリエチ
ルアミンの様な有機塩基０．５−１．５当量を加え、０
−５０℃で反応させる。

４、　　ｘ’＝−３Ｏ２Ｒ４の化合物 ＦＬＩにＲ，５ｏ２Ｈａｊ！を加え、２Ｃ項と同様条件
（操作）で反応させる。

５、　　Ｘ’　＝−ＣＯ２Ｒ５”Ｑあ７：、化合物ＦＵ
にＲ５Ｃ０ａＨａＪを加え、２Ａ項と同様条件（操作）
で反応させる。

ジクロルメタン、クロロホルムの様な溶媒中ハイポハラ
イド、過ハロゲン酸化合物等の酸化剤１当量に対してＲ
ｓＳ　（０）Ｒ７０，５−１，５当量を加え、−８０〜
−２０℃で０．５〜３時間保ち、この後相当する原料ア
ミノ化合物（例えば実施例１〜４の化合物）を０．５−
１゜５当量加え、−８０〜−２０℃で１−８時間反応し
、その後、更にトリエチルアミン。

ピリジン等の有機塩基０．５−１．２当量を加え、０−
５０℃で反応させる。

水或いはＤＭＦ、ＴＨＦ等の極性溶媒中、相当する原料
アミノ化合物（例えば実施例１〜４の化合物）に２−５
当量のトリエチルアミンの様な有機塩基、ＫＯＨ，Ｎａ
ＯＨの様な無機塩基と０．５−２．０当量の二硫化炭素
を加え、０−５０℃で反応させる。次に１．５−５当量
のＺｚＨａｌを加えて０−５０℃で反応させる。

８、　　Ｘ’　＝−ＣＨ２ＳＺ、　である化１１ＤＭＦ
、ＴＨＦ等の極性溶媒中、ＦＵ、Ｆ、ＵＲ。

ＦＵｄＲと０．５−１．５当量のＺ、５Ｃ）１２１１ａ
　１を〇−５０℃の条件で反応させる。

水或いはＤＭＦ、ＴＨＦ等の極性溶媒中、相当する原料
アミノ化合物（例えば実施例１〜４、参考例４の化合物
）に０．５−１．５当量のトリエチルアミンの様な有機
塩基、ＫＯＨ。

ＮａＯＨの様な無機塩基と、０．５−２．０当量の二硫
化炭素を加え、０−５０℃で反応。次にＨａ　ｌ　（Ｃ
Ｈ２）　ｌＩＣ０２Ｍ　（Ｍ　：低級アルキル基、Ｈ，
Ｎａ、に、Ｃａ）０．５−１．５当量を加えて０−５０
℃で４−２４時間反応させる。更に反応液を酸性にした
後、５０℃〜還流の条件で１−８時間反応させる。

反応混合物から濃縮、抽出、濾過、再結、クロマトグラ
フィー等の単離精製手段によって目的物を単離できる。

次に本発明の特徴を有する化合物の代表例について水溶
液中の放射線照射による抗腫瘍化合物の遊離結果を示す
。

１、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による定
量 試験方法 被験化合物を１−５％メタノール水溶液（Ａ）及び−酸
化窒素ガスで飽和した１−５％アセトニトリル水溶液（
Ｂ）の二種類の溶媒で５０枢／ｍ１の濃度に調整した後
、５卸φの試験管に約２ｍｌとり、これに、約２０℃の
室温下、＋３７Ｃ。

を線量率３．１５Ｇｙ／ｍｉｎで１００Ｇｙ照射した。

照射後、直ちに、放射線分解により遊離する抗腫瘍化合
物をＨＰＬＣにより定量した。ＨＰＬＣ装置は、島津Ｌ
Ｃ−３Ａ、カラムはＣｌ８−μＢｏｎｄａｐａｋ、検出
はＵＶを用いた。放射線分解により遊離する抗腫瘍化合
物の確認は、）ＩＰＬｃでの保持時間、ＴＬＣでのＲｆ
値及び代表的なものについては、参考例１．２で示すよ
うに、大容量の放射線照射後、単離することにより同定
した。結果を第１表に示す。

第　　　１　　　表 ６　　Ａ　　ＦＵ　　０．４０ ７　　Ａ　　ＦＵ　　０．１４ ８　　Ａ　　ＦＵ　　０．６０ ９　　Ａ　　ＦＵ　　Ｏ，４４ Ｔｏ　　Ａ　　ＦＵ　　０．３８ １１　　Ａ　　ＦＵ　　Ｏ，３６ １２Δ　ＦＵ　　Ｏ，３２ １５Ａ　　　　、ＦＵ　　　　　　Ｏ，９４１５Ａ　　
　　　ＦＵ　　　　　　Ｏ，８７１７Ａ　　　　　Ｆ［
Ｊ　　　　　　Ｏ，３８１８Ａ　　　　　ＦＵ　　　　
　　Ｏ，５２１９Ｂ　　　　ＦＵＤＲ＊３１　０．４９
２０　　　　　　Ａ　　　　　ＦＵＤＲ０，３７２１Ａ
　　　　　ＦＬＩＤＲＯ，５０ ２２Ｂ　　　　　ＦＵＤＲＯ，３１ ２３Ｂ　　　　　ＦＵＤＲＯ，４６ ２４Ａ　　　　　ＦＵＤＲＯ，１３ ２５Ｂ　　　　　ＦＵＤＲ１，３２ ２６Ａ　　　　　ＦＵＤＲ０，６４ ２７Ａ　　　　　ＦＵＤＲ０，２９ ２８Ａ　　　　　ＦＵＤＲ０，４１ ２９Ａ　　　　　ＦＵＤＲ０，４０ ３０Ａ　　　　　ＦＵＤＲ０，７３ ３１Ａ　　　　　ＦＵＤＲ０１４２ ３２Ｂ　　　　　ＦＵＤＲＯ，１７ ３３Ａ　　　　　ＦＵＤＲ０，３１ ３４Ａ　　　　　ＰＬＩ　　　　　　０．８９３６　　
　　　Ａ　　　　ＦＵＲ”’　　　０．６４３７　　　
　　Δ　　　ＦＵＲＯ，５６３３Ａ　　　　ＦＵＲ０，
５３ ３９Ａ　　　　ＦＵＲ０，２５ ４０Ａ　　　　ＦＵＲ０，５８ 零２）ＦＵ：５−フルオロウラシル 零３）　　ＦＵＤＲ：２’−デオキシ−５−フルオロウ
リジン 京４）　　ＦＵＲ：５−フルオロウリジン２、抗腫瘍活
性 試験方法 被験化合物を生理食塩水に溶解して、０．５ｇ／ｍｌ水
溶液を調整する。この水溶液に１３ｆｆＣ，を照射する
。照射後の水溶液の５０μｇをｌＯ％牛脂児血清を含む
ＲＰＭ１１６４０培地に生育させたＰ３８８　　１　Ｘ
　１　０’個／ｍｌの浮遊液に加え−た。３７℃、７２
時間培養後、細胞数を測定し、被験化合物を含む放射線
非処理水溶液を加えたコントロールの細胞数に対する割
合（％）を求めた。

結果を第２表に示す。

第　　　２　　　表 第２表から放射線の線量を増すに従い、その水溶液の細
胞増殖制御活性が増加することがわかる。

第１表の試験結果および参考例１，２の結果から、第２
表の抗腫瘍活性は、放射線により遊離した化合物による
ことを示している。

本発明化合物の投与単位形態として各種の形態を治療目
的に応じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、乳
剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、頚粒剤、　カプセル剤
、座剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、等を例示できる。

錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野
で従来公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、
塩化すトリウム、ブドウ糖液、尿素、デンプン、炭酸力
ルンウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ素等の賦形
剤、水、エタノール、プロパツール、単ンロツブ、ブド
ウ糖、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセ
ルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウ
ム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、
アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナリア末、炭
酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ツウイン、ラウリ
ル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デン
プン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバタ
ー、水素添加油等の崩壊抑制剤、第四級アンモニウム、
ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、
デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベン
トティト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、
ステアリン酸塩、ホウ酸末、マクロゴーノペ固体ポリエ
チレングリコール等の滑沢剤等を例示できる。先刻の形
態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公
知のものを広く使用でき、例えばブドウ糖、乳糖、デン
プン、カカオ脂、硬化植物油、硬カオリン、タルク等の
賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エ
タノール等の結合剤、ラミナリア、カンテン等の崩壊剤
等を例示できる。

更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤例えば、
糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶破錠、フィルムコーティ
ング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。坐
剤の形態に成形するに際しては、担体として従　来公知
のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール
、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステ
ル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることが
できる。注射剤として調製される場合には液剤及び懸濁
剤は殺菌され且つ血液と等張であるのが好ましく、これ
ら液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に成形するのに際しては
稀釈剤としてこの分野において慣用されているものをす
べて使用でき、例えば水、エチルアルコール、プロピレ
ングリコール、エトキシ化インステアリルアルコール、
ポリオキン化インステアリルアルコーノペポリオキンエ
チレンソルピット、ソルビタンエステル等を挙げること
ができる。なふこの場合等張性の溶液を調製するに充分
な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを含有せしめ
てもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝液、無痛化剤、
保存剤等を更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風
味剤、甘味剤等や他の医薬品を該治療剤中に含有せしめ
てもよい。

本発明化合物の毒性について調べた結果、いずれの化合
物についてもマウスにおいて腹腔内４００　ｍｇ／ｋｇ
　１回投与で８匹のマウス全部が生存した。

本発明化合物の投与量は、静脈内投与で成人１回当たり
０．２〜２ｇである。

以下に本発明の態様を実施例によって説明する。

実施例１．　５’−０−アミノ−２′−デオキソ−５−
フルオロウリジン ｉ 脱水テトラヒドロフラン１０　Ｑｍｌに２′−デオキシ
−５−フルオロウリジン２．４６ｇ、ｌ−リフェニルホ
スフィン５．２４ｇ、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド３．
２８　ｇを溶解した。この溶液にテトラヒドロフラン１
０　Ｑｍｌにとかしたアゾジカルボン酸ジエチル３．８
４　ｇを室温で攪拌下ゆっくり滴下した後、２４時間反
応させた。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液、クロロホルム：メタノール−３０
＋　ｌｖ／ｖ）で処理し、溶出液を濃縮して２′−デオ
キシ−５′−〇−フタルイミドー５−フルオロウリジン
１．５４　ｇを得た。

次いで、この化合物をエタノール４　Ｑｍｌに溶解し、
ヒドラジン０．２０　ｇを加えて１時間加熱還流した。

析出した結晶をろ別設、ろ液をａ縮し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液、クロロホルム：メタノ
ール＝　４　：　ＩＶ／Ｖ）処理し、溶出液を濃縮して
５′−〇−アミノ−２′−デオキン−５−フルオロウリ
ジンの白色結晶０．７２　ｇを寿だ。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ：２．０２−２．
２０（２）１．ｍ＞、　３．６７（ＬＨ，ｄｄ；Ｊ＝５
．４．　１１．２１１ｚ＞、　３．７５（ＬＨ，ｄｄ；
　Ｊ＝３．９゜１１．２Ｈｚ）、　３．８８−３．９８
（ＩＨ，ｍ）、　　４．１４−４．２４（ＬＨ，ｍ）、
　５．３２（ＩＨ，ｂｒ）、　６．１２（１１（、ｄｄ
ｄ；　Ｊ＝６．４゜４．９．１．９ｔｌｚ）、　　５．
８−６．５（２Ｈ，ｂｒ）、　１１．８０（ＩＨ。

ｂｒ）　、　　７．９４　（ｌイ、　　ｄ、　　Ｊ＝６
．１ｌｌｌＺ）元素分析（Ｃ，，１１１２ＦＮ、０．、
として）計算値　Ｃ：４１．３８　　Ｈ：４．６３　　
　Ｎ　＋１６．０９実測値　Ｃ：４１．１９　　Ｈ：４
．４５　　　Ｎ　：１６．３０実施例２．３−アミノー
２′−デオキンー５−フルオロウリジン ｈ ジメチルホルムアミド１５　Ｑｍｌに水酸化カリウム６
．０ｇと２′−チオキン−５−フルオロウリジン５、０
　ｇを加え溶解した。次いで、この溶液を０℃に冷却後
、ジメチルホルムアミド３０ｍ１に溶解したヒドロキシ
ルアミン−〇−スルホン酸４．５９　ｇを１時間かけて
滴下した。０℃で４時間撹拌後、更に室温で１５時間攪
拌した。その後、水１５０ｍ１を加え、ＩＮ塩酸でｐ　
Ｈ６，９調整、溶液を濃縮後、エタ／−ル２０　Ｑｍｌ
を加え、室温で３０分攪拌した後ろ過し、ろ液を濃縮し
た。残渣をイソプロパ／−ルで再結晶することにより、
３−アミノ−２′−デオキシ−５−フルオロウリジンの
白色結晶３．２ｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　　δ：２．０８−２．
２８（２８，ｍ）、　３．５３−３．７０（２Ｈ，ｍ）
、　３．７９−３．８５（ＬＨ，ｍ）、　　４．２１−
４．２９（ＬＨ，ｍ）、　５．１９（ＩＮ、　ｔ、　Ｊ
＝４．９ｔｌｚ）、　５．２９（ＬＨ，ｄ、　Ｊ・４．
４０Ｈ２）、　５．５２（２８，ｂｓ）、　６．１９（
ＩＨ，ｄｄ；　Ｊ＝６．４．６．４ｔｌｚ）、　８．２
９（Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．８Ｈｚ）元素分析（ＣｓＨ＋　
２ＦＮ３０ｓとして）計算値　Ｃ：４１．３８　　Ｈ二
４．６３　　　Ｎ　：１６．０９実測値　Ｃ：４１．２
１　　Ｈ：４．４９　　　Ｎ　：１５．８８実施例３．
　５’−０−アミノ−５−フルオロウリジン塩酸塩 アセトニトリル４００ｍ１に５−フルオロウリジン１０
．０ｇ１オルソメチルエステル８．１ｇとパラトルエン
スルホン酸０．７６　ｇを溶解し、室温で４．５時間攪
拌した。次いで、この反応液にす）　ＩＪウムメチラー
）　０．２６　ｇを加え、更に１．５時間攪拌後、反応
液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶
出液、クロロホルム；メタノール＝２０　：　ｌｖ／ｖ
）処理し、溶出液を濃縮後、少量の酢酸エチルにとかし
、エーテルを加えることにより白色粉末とし、ろ過、乾
燥して５−フルオロ−２′。

３′−〇−メトキシメチレンウリジン９．３０　ｇを１
等だ。次いで、この化合物を脱水テトラヒドロフラン３
０　Ｑｍｌに溶解し、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド１２
．５　ｇおよびトリフェニルホスフィン２０．１ｇを加
えた。膣液にテトラヒドロフラン５０ｍ１に溶かしたア
ゾジカルボン酸ジエチル１６．０　ｇを室温で５０分間
かけて滴下し、このまま２０時間攪拌した。濃縮後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離した。ま
ず、クロロホルム：アセトン−２０：１の溶出液で展開
留去後、クロロホルム；アセトン−９：１で展開、溶出
させた。

膣液を濃縮することにより５−フルオロ−２’、３’−
メトキシメチレン−５′−〇−フタルイミドウリジンの
粗白色結晶１２．５　ｇを１尋だ。該物質をエタノール
ｌ　３　Ｑｍｌに溶解し、ヒドラジンの水和物１Ｊ５ｍ
ｌを加え１時間、加熱還流した。反応液を濃縮後シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより分離した。まず、
クロロホルム：メタノール＝２０：１の溶出液で展開留
去後、クロロホルム：メタノール＝９：１で展開、溶出
させた。膣液を濃縮乾固することにより、５′−〇〜ル
アミノ−５−フルオロ−２’、３−０−メトキシメチレ
ンウリジンの粗白色結晶５．５８　ｇを得た。これを更
にメタノール１８　Ｑｍｌに溶解し、ＩＮ塩酸２６．２
ｍｌを加えて、室温で２０時間攪拌した。濃縮後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、クロロホル
ム：メタノール＝４　＋　１ｖ＃）で分離することによ
り、５’−０−アミノ−５−フルオロウリジン・塩酸塩
の白色結晶５．７９　ｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ：３．９３−４．
０９（３Ｈ，ｍ）、　４．１５−４．３（１（２Ｈ，ｍ
＞、　　５．７２（１）１．　ｄｄ、　Ｊ＝４．９．１
．５Ｈｚ＞。

７．８９（１）１．　ｄ、　Ｊ＝６．８ｆｌｚ）、　１
０．８９（２Ｈ，ｂｒ）、　１１．９１（ＩＨ，ｄ、　
Ｊ＝４．９Ｈｚ） 元素分析（ＣｓＨ＋　３ＦＮ３０６　として）計算値　
Ｃ：３４．４６　　Ｈ：４．１８　　　Ｎ　：１３．４
０実測値　Ｃ：３４．５２　８：４．０５　　　Ｎ：１
３．３５実施例４．３−アミノ−５−フルオロウリジン
ｎ ジメチルホルムアミド３０　Ｑｍｌに５−フルオロウリ
ジン１０．０　ｇ、水酸化カリウム１１．３　ｇを溶解
させた。これを０℃に冷却後、ジメチルホルムアミド１
４　Ｑｍｌにとかしたヒドロキシルアミン−０−スルホ
ン酸８．６０　ｇを０℃に保ちつつ１時間かけて滴下し
、更に、このまま１時間攪拌を続け、室温に戻して、更
に１５時間攪拌した。反応液に水２５　Ｑｍｌを加え、
ＩＮ塩酸でｐ　Ｈ７，２に調整後、濃縮乾固した。残渣
にインプロパツールを加えて、加熱還流し、不溶分を熱
時ろ過し、母液を濃縮乾固することにより３−アミノ−
５−フルオロウリジンの白色固体８．８４　ｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯＪ６）　　δ：３．６０　（ＩＨ
，ｄｄ；　Ｊ＝２．４．１２．２Ｈｚ）、　３．７Ｈ１
）Ｉ、　ｄｄ、　Ｊ＝２．４．１２．２１１ｚ）、　３
．８３−３．９６（ＩＨ，ｍ）、　　３．９６−４．０
８（２Ｎ、ｍ＞、　５．２２−６．０８（５Ｈ，ｍ）、
　　５．７８−５．８４（ＩＨ，ｍ）、　８．４ＨＩ）
ｌ、　ｄ；Ｊ＝７．３Ｈｚ＞ 元素分析（Ｃ９Ｈ１２ＦＮ３０６　として）計算値　Ｃ
：３８．９９　　Ｈ：４．３６　　　Ｎ　：１５．１６
実測値　Ｃ：３８．６３　　Ｈ：４．２１　　　Ｎ　＋
１４．８８実施例５．５−フルオロー１−（２−チオキ
ソ−４−チアゾリジノン−３−イル）ウラシルア七トニ
）ＩＪルアｎ＋ｌに参考例４の化合物７００ｍｇｚ二硫
化炭素３００ｍｇとトリエチルアミン０．０８ｇを加え
、室温で１．５時間攪拌した後、モノクロル酢酸ナトリ
ウム４５０ｍｇを加え、更に、室温で２４時間攪拌した
。次に、濃塩酸によりｐ　Ｈ３，０とした後、水３ｍｌ
を加え、７５−８０℃で４時間攪拌した。

反応液を濃縮後、水５０１ＴＩＩを注ぎ、酢酸エチル１
２　Ｑｍｌで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。ろ過、濃縮後、ンリカゲル力ラム
クロマトグラフィー（溶出液、クロロホルム：メタノー
ル＝９：ＩＶ／％’）により分離した。

濃縮後、酢酸エチル５ｍｌに溶かし、非溶媒としてクロ
ロホルム１５ｍ１−ｎ−ヘキサンｌ　５ｍｌの混合物を
加えることにより、５−フルオロ−１−（２−チオキソ
−４−チアゾリジノン−３−イル）ウラシルの黄色粉末
２８０＋ｎｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、−ＣＤＩＪ！　３）　　δ
：４．５２（２）１．　ｓ）。

７．８９＜１８．　ｄ、　Ｊ＝６．０Ｈｚ＞、　１１．
８１（ＩＩＩ、　ｂｒ）元素分析（Ｃ？）１．ＯＪ、Ｓ
２Ｆとして）計算値　　Ｃ；３２．１８　　Ｈ；１．５
４　　Ｎ；１６．０８実測値　　Ｃ，３２，３３Ｈ；１
．５１　　Ｎ　＋１６．０２ＩＲ（ＫＢｒ）　　１２５
０ｃ「’ 実１ｍ例６．　１−ベンジルアミ／−５−フルオロウラ
シル 日 メタノール４　Ｑｍｌに参考例３の化合物２．０ｇ及び
１０％Ｐｄ−Ｃ０，５ｇを加え、攪拌下４５℃、常圧で
水素を４．５時間吹込んだ。その後、反応液をろ過、ａ
縮し、メタノール５＋ｎｌとアセトン３０ｍ１を加える
ことにより、■−ベンジルアミノー５−フルオロウラシ
ルの白色結晶５２０　ｍｇヲｆ！た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｇ）　　δ：４．０２（２Ｈ
，ｄ；　Ｊ＝６．４Ｈｚ）。

６．０３（１Ｎ、　　ｔ、　　Ｊ＝６．４Ｈｚ）、　　
７．２５（５８，ｂｒ、）。

７．６９（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ＝５．６Ｈｚ）元素分析（
Ｃ１１Ｈ１０ＦＮ３０２として）計算値　　Ｃ：５６．
１７　　Ｈ：４．２９　　Ｎ；１７．８６実測値　　Ｃ
；５６．０６　　Ｈ；４．２１　　Ｎ　；１７．６２実
施例７．１−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−〔（ベンジルチオ）
チオカルボニル〕アミン）−５−フルオロウラシル ジメチルホルムアミド５ｍｌに実施例６の化合物４４０
ｍｇ、二硫化炭素１４０ｍｇ及びトリエチルアミン１９
０ｍｇを加え、室温で７時間攪拌した後、ベンジルクロ
ライド２４０＋＋＋ｇを加え、２４時間攪拌した。反応
液を濃縮後、水５０ｍ１を注ぎ、酢酸エチル１２　Ｑｍ
ｌで抽出、抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸すｌ−
ＩＪウムで乾燥後、ろ過、濃縮し、シリカゲルクロマト
グラフィー（溶出液、クロロホルム；アセトン−９：　
ｌｖ／ｖ）により分離、精製し、１−（Ｎ−ベンジル−
Ｎ−〔（ベンジルチオ）チオカルボニルコアミノ）−５
−フルオロウランルの白色固体５００ｍｇを僻だ。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）　　δ：４．３８（２Ｈ，ｂ
ｒ、）、　５．１０−５．３８（２Ｈ，ｂｒ、）、　６
．９１（ｌｔｌ、　ｄ；　Ｊ＝４．２１１ｚ）。

７．２０（１０１＋、　ｂｒ、）、　８．９０（ｌｔｌ
、　ｂｒ、）ＩＲ（ＫＢｒ）　　１２１０ｃｍ−’ 元素分析（Ｃ＋、ｌｌ＋５ＦＮ３Ｓ２０□として）計算
値　　Ｃ；５６．８４　　Ｈ，４，０２Ｎ；１０．４７
実測値　　Ｃ；５６．６８　１イ；３．９９　　Ｎ　；
ＩＱ、２８実施例８．１−１ｃ（ベンジルチオ）チオカ
ルボニル〕アミ／）−５−フルオロウラノル口 ジメチルホルムアミド１０ｍ１に参考例４の化合物１．
００　ｇを溶解し、これに、二硫化炭素４２０ｍｇとト
リエチルアミン１．１１　ｇを加え、３時間攪拌シた。

次に、ベンジルクロライド７１０ｍｇを加え、１５時間
攪拌した。反応液を濃縮後、水８０ｍ１を注ぎ、酢酸エ
チル２０　Ｑｍｌで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸すｌ−ＩＪウムで乾燥、−ろ過、濃縮し、クロロホル
ム１Ｑ 混合液でトリチュレートすることにより、ｌ−（〔（ベ
ンジルチオ）チオカルボニルコアミノ）−５−フルオロ
ウランルの白色粉末７５０ｍｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ：４．３６　−
　４．６４（２Ｈ，　ｍ）。

７、１１　−　７．５５（５Ｈ，　ｍ）、　７．９６（
ＬＨ，　ｄ；　Ｊ＝５．４Ｈｚ）。

１１、４６（ＩＨ，　ｂｒ，）、　　１２．１８（Ｉｔ
（、　ｂｒ．）元素分析（ＣＩ２ＨＩＯＦＮ３０２Ｓ２
として）計算値　　Ｃ；４６．２９　　Ｈ；３．２４　
　Ｎ；１３．５０実測値　　Ｃ；４６．４１　　Ｈ；３
．１８　　Ｎ；１３．３７実施例９．　　１−（ベンジ
ルスルホニル）アミノ−５−フルオロウランル ピリジン５３ｍ１に、参考例４の化合物１，Ｏｇおよび
ベンジルスルホニルクロライド２．１ｇを加え、室温で
１．５時間攪拌した。反応液を濃縮後、水８０ｍ１を加
え、酢酸エチル２　０　Ｏｍｌで抽出、抽出液を飽和食
塩水で洗浄、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後ろ過、減
圧濃縮により酢酸エチル１　５　Ｑｍｌを留去後、残液
にエーテル４　９ｍｌ添加により１−（ベンジルスルホ
ニル）アミ／−５−フルオロウランルの白色固体１．　
０　８　ｇを１等だ。

Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤ（１！　３−ＤＭＳＯ−ｒＪ６）　
　δ：　４．　５２　（２）１，　ｓ）　。

７、１３−７．７５（６Ｈ，　ｍ）、　９．９０（Ｅ，
　ｂｒ．）、　１１．１６（ＩＨ。

ｂｒ，　） ＩＲ　（ＫＢｒ．）ｃｍ＝　　１３５０．１１５５元素
分析（ＣｚＨ＋ｏＦＮ１０ｎＳとして）計算値　　Ｃ；
４４．１５　　Ｈ；３．３７　　Ｎ；１４．０４実測値
　　Ｃ　；４４．０３　　Ｈ　；３．３９　　Ｎ　；１
４．１２実施例１０．　　１−（Ｎ，Ｎ−ビス（エトキ
シカルボニル）アミノヨー５−フルオロウランルＮ　（
ＣＯｚＣｄｌｓ）　２ ピリジン７　Ｑｍｌに、参考例４の化合物２．０ｇ及び
クロルギ酸エチル２．　３　９　ｇを加え、室温で２時
間攪拌した。次いで、反応液を濃縮し、水３Ｑｍｌを加
え、酢酸エチル２　０　Ｑｍｌで抽出、抽出液を飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸ナト＋Ｊウムて乾燥、この後、
ろ過、ａｌ（６後、ンリカゲル力ラムクロマトグラフィ
−（溶出液、クロロホルム；アセトン＝４；ｌν／Ｖ）
により分離、精製することにより１−　〔Ｎ．Ｎ−ビス
（エトキシカルボニル）アミノコ−５−フルオロウラ／
ルの白色固体、０．３０ｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤｉ　３−ＤＭＳＯ−ｄ．）　　δ：
１．３４（６Ｈ，　ｔ；　Ｊ＝７、１Ｈｚ）、　４．４
３（４ｔｌ，　ｑ；　Ｊ＝７．１）ｔｚ）、　７．４４
（ＩＨ，　ｄ；Ｊ＝４．２Ｈｚ）、　９．５９（ＩＩＩ
，　ｂｒ．）。

元素分析（Ｃ１０Ｈ１２ＦＮ３０６として）計算値　　
Ｃ　；４１．５３　　Ｈ　；４．１８　　Ｎ　；１４．
５３実測値　　Ｃ　；４１．２９　　Ｈ　；４．０８　
　Ｎ　；１４．５１実施例１１．　　１−ＣＮ’−ベン
ズヒドリルアミノチオカルボニル）アミノ−５−フルオ
ロウランル ピリジンＩ　Ｏｍｌに参考例４の化合物５００ｍｇとベ
ンズヒドリルイソチオシアナート５２０ｍｇを加え、室
温で２４時Ｍ攪拌した。反応液をａ縮設、水５０ｍ１を
加え、酢酸エチル１　２　Ｏｍｌで抽出、飽和食塩水で
洗浄、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、ろ過、ａ縮、
ンリカゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出液、クロロ
ホルム：メタノール−９：１ν／Ｖ）で分離した。

溶出液を濃縮後、残分をメタ／−ル５ｍｌにより溶かし
、エーテル３０ｍ１を添加するこにより、１−（Ｎ’−
ベンズヒドリルアミ７チオカルボニル）アミノ−５−フ
ルオロウラシルの白色粉末５９０ｍｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｎ　３−ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ：
６．７７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８．２）、　７．０１−７
．３１（ＩＯＨ，ｍ）、　７．４３＋７．５３（ＩＨ，
ｄ；Ｊ＝５．２Ｈｚ）、　８．９８（ＩＨ，ｄ　；　Ｊ
＝８．２Ｈｚ）、　９．４７（１８゜ｂｒ、）、　１１
．０３（ＩＨ，ｂｒ、）ＩＲ（ＫＢｒ）ａｍ−’　　１
５３０ 元素分析（ＣＩ　８８　Ｉ　５ＦＮ４０２Ｓとして）計
算値　　Ｃ；５８．３７　　ｔ（；４．０８　　Ｎ；１
５．１３実測値　　Ｃ；５ｇ、２１　　Ｈ；４．０２　
　Ｎ；１５．１１実施例１２．５−フルオロ−１−（５
，５−ジメチル−３−オキソ−１−７クロヘキセニルア
ミノ）ウラシル 目 ジメチルホルム了ミド１０ｍ１に参考例４の化合物５０
０１１１ｇと炭酸カリウム７６０ｍｇを加え、懸濁させ
、更に、これに、ジメドン３９０ｍｇとモレキュラーン
ーブ４Δを少量加え、１００℃で２時間攪拌した。反応
液をろ過し、ろ液を濃縮後、水５０ｍｇを加え、酢酸エ
チルで洗浄した。次に、５Ｎ塩酸でｐＨ３に調整した後
、酢酸エチル３００ｍ１で３回抽出した。抽出液を飽和
食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃
縮した。

残分をカラムクロマトグラフィー（溶出液、クロロホル
ム：メタノール＝１０　：　ｌν／Ｖ）で分離し、溶出
液を濃縮後エーテルでトリチュレートすることにより、
５−フルオロ−１−（５，５−ジメチル−３−オキソ−
１−ンクロへキセニルアミノ）−ウラシルの白色粉末３
６　Ｑｍｌを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ（１！　、−ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１
．０２（６ｆｌ、　ｓ）、　２．０４（２）１．　ｓ＞
、　２．３０（２１−１，ｓ＞、　４．６５（ｌｔｌ、
　ｓ）、　７．９０（１）１゜ｄ；　Ｊ＝５．６Ｈｚ）
、　９．１８＜ＩＨ，ｂｓ）元素分析（Ｃ，２Ｈ，、Ｐ
Ｎ３０３として）計算値　　Ｃ；５３．９３　　Ｈ；５
．２８　　Ｎ；１５．７２実測値　　Ｃ；５４．０２　
　Ｈ，５，１９Ｎ；１５．６１１℃例１３．　１−ベン
ジルオキシ−５−フルオロウラシル ンクロロエタン２２　Ｑｍｌに３−ベンジルオキシアミ
／−２−フルオロ−アクリルアミド５．３ｇを溶解し、
これに蓚酸ジクロル７．２ｇを加え、室温で１５分間攪
拌その後、２７時間、加熱還流した。

反応液をａ縮機、エタノール２５１１＋１を加え、室温
て１時間攪拌し、濃縮してシリカゲルクロマトグラフィ
ー（溶出液、クロロホルム゛メタノール＝１００　：　
ＩＶ／Ｖ）で分離し、核液をａ縮、メタノール５ｍｌと
クロロホルム５３ｍ１の混合液でトリチュレートするこ
とにより、１−ペンジルオキノー５−フルオロウラシル
１．５５　ｇを（辱た。

（融点　１８４−１８５℃） Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ［［３）　　δ＋５．ｌ０（２ｔｌ、
　ｓ）、　６．９８−７．７９（６１ｔ、　ｍ）、　　
１１．９１（Ｅ、　ｂｒ、）元素分析（Ｃ，，１１９０
３ＦＮ２　として）計算値　　Ｃ；５５．９５　１（；
３．８４　　Ｎ；１１．８６実唄Ｉｆｔ直　　　　Ｃ；
５５．６３　　　　Ｆ＋　　＋３．６１　　　Ｎ　　；
１１．７２実施例１４．１−エトキン力ルポニルオキン
ー５−フルオロウラノル □ ０−Ｃ−０８ｔ ピリジンｌＱｍｌに５−フルオロ−１−ヒドロキンウラ
シル５００ｍｇとクロルギ酸エチル０．３４ｍ１を加え
、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチル
を加え、トリチュレート、更に、水洗、エーテル洗浄に
より、１−エトキシカルボニルオキシ−５−フルオロウ
ラシルの白色粉末１８０ｍｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ：１．３３（３Ｈ
，ｔ、　Ｊ＝７．１Ｈｚ）。

４．３９（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　８．６３
（ＩＨ，ｄ；　Ｊ＝６．０Ｈｚ）。

１２．３７（ＩＨ，ｂｒ、） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　　ｌ　８１５元素分析（ＣＪ
ＪＮ２０ｓとして） 計算値　　Ｃ１３８，５４Ｈ；３．２３　　Ｎ　；１２
．８４実測値　　ｃ　；３８．４２　　Ｈ＋３．１８　
　Ｎ　；１２．７１実Ｌ１１１５．　５−フルオロ−１
−（）！Ｊフルオロメチルスルホニル）ウラシル ０２ＣＦ３ ジメチルアセトアミド１　Ｑｍｌに５−フルオロウラシ
ル１．Ｏｇを溶かし、これに、トリエチルアミン２，５
ｍ１．、！ニトリフルオロメタンスルホニルタロライド
１９５ｇを２０分で滴下、室温で２時間攪拌した。その
後、ＩＮ塩酸ｌ　Ｑｍｌと水４　Ｑｍｌを加え、クロロ
ホルム２０ｍ１で３回抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、ろ過、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出液、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−２：　ＩＶ／
Ｖ）分離、精製することにより、５−フルオロ−１−（
トリフルオロメチルスルホニル）ウラシルの白色固体１
．２４　ｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ：　８．２４（Ｉ
Ｈ，ｄ；　Ｊ＝６．８ｔｌｚ）。

１２、！１２（ＩＩ、　ｂｒ、） Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　ｃｍ−’　　１３２０．１．
１２５元素分近（Ｃｓｌ（，２Ｆ４Ｎ２Ｄ４ｓとして）
計算値　Ｃ；２２．９１　　Ｈ；０．７６９　　Ｎ　；
１０．６９実測値　Ｃ；２２．８１　　Ｈ；０．８１０
　　Ｎ　；１０．５１実ｂｌｌ　１６．　、　５−フル
オロ−１−（スチリルスルホニル）ウラシル ジメチルアセトアミド２ｍｌに５−フルオロウラシル２
００ｍｇ、　　）リエチルアミンＱ、５ｍｌおよびβ−
スチレンスルホニルクロライド４６７ｍｇを加え、室温
で２．５時間攪拌した。反応液に水３ｍｌとＩＮ塩酸２
ｍｌヲ加え、クロロホルム２０ｍ１で２回抽出、無水硫
酸す）　ＩＪウムで乾燥後、ろ過、ａ縮し、ノリ力ゲル
力ラムクロマトグラフィ−（溶出液、クロロホルム：ア
セトン＝　３０　：　ｌｖ／ｖ）で分離、精製すること
により、５−フルオロ＝Ｉ−（スチリルスルホニル）ウ
ラシルの白色粉末２７０ｍｇを得た。

ＮＭＲ（ＯＭＳＯ−ｃｌ、ン　　　δ　：　　７，２６
−８．０８（７）１．　　　ｍ＞。

８．１９（ＬＨ，ｄ；　Ｊ＝６．６Ｈｚ）、　１２．２
４（１Ｎ、　ｂｒ、）ＪＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　　１３
１０．１１５５元素分析（Ｃ１２Ｈ９ＦＮ２０４Ｓとし
て）計算値　Ｃ；４ｇ、６５　　Ｈ；３．０６　　Ｎ　
；９．４５実測値　Ｃ；４８．４８　　Ｈ；３．１１　
　Ｎ　；９．５１実施例１７．　　Ｌ−（ベンジルオキ
７カルボニル）−５−フルオロウラシル ジメチルホルムアミド２．２ｍｌに５−フルオロウラシ
ル２００ｍｇ、　　）リエチルアミン１７０ｍｇおよび
ベンジルオキシカルボニルクロライド３１０ｍｇを加え
、室温で１．５時間攪拌した。反応液をろ過、濃縮後、
水でリスラリ−１ろ過、水洗後、アセトンｌＱｍｌにと
かし、ｎ−ヘキサン７０ｎ＋］を加えることにより、１
−ペンジルオキン力ルボニルー５−フルオロウラシルの
白色粉末２８０ｍｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ：　５．３８（２
）１．　ｓ）、　７．２８−７．７０（５Ｈ，ｍ）、　
８．１４（ＩＨ，ｄ；　Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　１２．０
６（ＬＨ，ｂｒ、）。

元素分析（ＣＩ３１１９ＦＮ２０１として）計算値　Ｃ
；５４．５５　　Ｈ；３．４９　　Ｎ　；１０．６０実
測値　Ｃ；５４．２８　　）１；３．３８　　Ｎ；１０
．７２実施例１６．５−フルオロ−１−（４−ニトロフ
ェニルスルホニル）ウラシル ジメチルアセトアミド２ｍｌに５−フルオロウラフル２
００ｍｇ、）リエチルアミンＱ、５１Ｔｌｌ、ｐ−’ト
ロベンゼンスルホニルクロライド５１１　ｍｇヲＪえ、
室温で３．５時間攪拌した。次に反応液に０．１Ｎ塩酸
２ｍｌと水３ｍｌを加えると沈殿物が析出、ろ過し、ろ
塊をンリカゲルカラムクロマトクラフィー（溶出液、酢
酸エチル°ｎ−ヘキサン−１，３ｖ／ｖ）　！こより分
冊ｉ、　Ｉ！青製し、５−フルオロ−１−（４−ニトロ
フェニルスルホニル）ウラシルの白色粉末１４０ｍｇを
得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　　δ：　７．８８−１
！、７０（５１（、ｍ＞。

１２．５４（ＩＨ，ｂｒ、） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｎｒ’　　１５３０゜元素分析（Ｃ，
。ｌ’１６ＦＮ３０６ｓとして）計算値　Ｃ；３ｇ、１
０　　Ｈ；１．９２　　Ｎ；１３．３３実測値　Ｃ；３
ｇ、３１　　Ｈ；２．１１　　Ｎ、１３．１８実施例１
７．　３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル−チ
オカルボニル）アミノ−２′−デオキシ−５−フルオロ
ウリジン Ｕｌ＋ テトラヒドロフラン１　Ｑｍｌに参考例５に示す化合物
３−アミノ−２′−チオキン−５−フルオロ−３’、５
’−ビス（０−）リメチルンリル）ウリジン６３０ｍｇ
を溶解し、−３０℃に冷却した。これにフェニルマグネ
シウムプロミド４ｍｍｏｌ　を加え、−３０℃に保ち１
時間攪拌し、更に、同温度で２−クロルチオカルボニル
−１，３−ベンゾチアゾール７００ｍｇを加えて４０分
間攪拌を続けた。この後、室温に戻し、２日間攪拌、反
応液を濃縮後、酢酸エチルに溶解、飽和食塩水で洗浄後
、無水硫酸す）　ＩＪウムて乾燥。ろ過、濃縮後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：
酢酸エチル−２：ＩＶ／Ｖ）で分離した。膣液を濃縮後
、エタノール２０＋Ｔ１１と水５ｍｌを加え、室温で１
時間攪拌し、再び反応液を濃縮し、酢酸エチル１４　Ｑ
ｍｌに溶解した。飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウ
ム乾燥後、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液、クロロホルム；エタノール＝４　：
　Ｅ／／Ｖ）により分離、精製することにより、３−（
１，３−ベンゾチアゾール−２−イル−チオカルボニル
）アミノ−２′−デオキシ−５−フルオロウリジンの褐
色粉末７０ｍｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　　δ：　２．１５−２
．２２（２Ｈ，ｍ）。

３．５６−３．７３（２Ｎ、　ｍ＞、　３．８０−３．
８８（ＩＨ，ｍ）。

４．２１−４．３５（ＩＨ，ｍ）、　５．２３（ＬＨ，
ｄ；　Ｊ＝４．４Ｈｚ）。

５．３２＜１８．　ｔ；Ｊ＝４．４ｔｌｚ）、　６．１
４−６．２４（ＩＨ，ｍ）。

７．４４−７．６６（２Ｈ，ｍ）、　８．１３（２１１
，ｍ）、　８．４２”８．３９（ＬＨ，ｄ；　Ｊ＝６．
８ｔｌｚ） 元素分析（Ｃ１７Ｈ１４ＦＮ４０ＳＳ２として）計算値
　Ｃ；４６．６８　　Ｈ；３．２３　　Ｎ；１２．８１
実測値　Ｃ；４６．４７　　Ｈ，３，５１Ｎ　；１２．
９２ｒＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　　　１４８０．　１２１
０実施例１８．２’−デオキシ−５−フルオロ−３−（
Ｎ’−フェニルチオウレイド）ウリジンｌｊ ジメチルホルムアミド３９ｍ１に実施例２の化合物を溶
解し、これにフェニルインチオシアナート５４０ｍｇを
加え、室温で４時間攪拌した。

反応液を濃縮後、酢酸エチル１５　Ｑｍｌに溶解し、飽
和食塩水で洗浄、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後、ろ
過、濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出液：酢酸エチル）で分離した。

膣液を濃縮後、エーテルでトリチュレートすることによ
り、２′−デオキシ−５−フルオロ−３＝（Ｎ’−フェ
ニルチオウレイド）ウリジンの白色粉末５８ｆ）ＩＩｌ
ｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　　δ：　２．１８（２）
１．　ｂｒ、）、　３．６４（２Ｈ。

ｂｒ、）、　　３．８４（１Ｎ、　　ｂｒ、）、　　４
．２８（ＩＩＩ、　　ｂｒ、）、　　５．２５（ｉｌｌ
、　　ｂｒ、）、　　５．３２（ＩＨ，ｂｒ、）、　　
６．０７　−６．２９（ｉｌｌ。

ｍ）、７．０８−７．２１（ｌｔｌ）、　　７．２１−
７．７１（４）１）、　　８．４５＋８．４３（ＩＨ，
ｄ；　　Ｊ＝６．８）１ｚ）、　　９．８６　　＋１０
．００　　＋１０．４２（２Ｈ，ｂｒ、） 元素分析（ＣＩ６８１７ＦＮ４０６Ｓとして）計算値　
Ｃ：４８．４８　　Ｈ；４．３２　　Ｎ；１４．１３実
測値　Ｃ；４ｇ、３２　　Ｈ；４．１９　　Ｎ　；１４
．２１１Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　　　　１５２５．　１
２３０実施例１９．２’−デオキン−５−フルオロ−５
′−〇−（スチリルスルホニル）アミノーウＩＪ　シン
ｌｔｌ ジメチルホルムアミド１０ｍ１に実施例１の化合物９０
ｍｇ、　　）　’Ｊエエチアミン６８．５ｍｇおよびβ
−スチレンスルホニルクロライド６８．９　ｍｇを加え
、室温で１時間攪拌した。反応液をａ縮機、酢酸エチル
１０　Ｑｍｌに溶解、水洗、飽和食塩水洗浄し、無水硫
酸す）　ＩＪウムで乾燥、ろ過、ａ縮機、シーリカゲル
カラムクロマトクラフィー（溶出液、クロロホルム：メ
タノール＝１２：ＩＶ／Ｖ）により分離、精製すること
により、２′−デオキシ−５−フルオロ−５’−０−（
スチリルスルホニル）アミノ−ウリジンの白色粉末ＩＱ
ｍｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　　δ：　２．０２−２
．２Ｎ２）１．　ｍ、）。

３．９３−４．２０（４Ｈ，ｍ）、　５．４０（ＩＨ，
ｄ；　Ｊ＝３．９）１ｚ）。

６．０８−６．１７（ＬＨ，ｍ）、　７．１７（ＩＨ，
ｄ；　Ｊ＝１５．６１（ｚ）。

７．３８−７．４９（３Ｈ，ｍ）、　７．５１（１Ｎ、
　ｄ；　Ｊ＝１５．６Ｈｚ）。

７．６８−７．７９（２Ｈ，ｍ）、　７．８７（１Ｂ、
　ｄ；　Ｊ＝７．３Ｈｚ）。

１０．４２（１）１．　ｂｒ、）、　１１．８２（ＩＨ
，ｂｒ、）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ′−１１３３５，１１５
０元素分析（Ｃ＋Ｊ＋５ＦＮＪｔＳとして）計算値　Ｃ
；４７．７７　　Ｈ；４．２４　　Ｎ：９．８３実測値
　Ｃ；４７．６１　　Ｈ；４．１９　　Ｎ　；９．９４
実施例２０．２’−デオキシー５−フルオロ−５′−０
−メチルチオメチル−ウリジン ジメチルスルホキシド４ｍｌに３′−〇−アセチルー２
′−デオキンー５−フルオロ−ウリジン４００ｍｇを溶
かし、これに、無水酢酸２．５ｍｌと酢酸０，５ｍｌの
混合液を添加し、室温で４８時間攪拌した。

その後反応液を、冷飽和炭素水素す）　ＩＪウム７０ｍ
１中に注ぎ更に１時間攪拌した後、酢酸エチル１２０ｍ
１で抽出した。

無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、ろ過、ａｗｒ後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ｎ−へキ
サン：酢酸エチル−１＋ＩＶ／Ｖ）で分離し、１３０ｍ
ｇの白色固体を得た。これをメタノール３ｍｌに溶かし
、ナトリウムメチラー）１００ｍｇを加えて、室温で１
時間攪拌した。反応液を濃縮後、水１００＋１１１を加
え、酢酸エチルで洗浄した。

水相を酢酸でｐ　Ｈ４，５に調整後、酢酸エチル１５０
ｍ１で抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮
後エーテルでトリチコレートすることにより、２′−デ
オキシ−５−フルオロ−５′−〇−メチルチオメチルー
ウリジンの白色粉末９０ｍｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　　δ：　２．１０（３
）１．　ｓ）、　２．１０−２．１８（２１（、ｍ）、
　３．６０（ＩＨ，ｄｄ；　Ｊ＝１０．８．４．２Ｈｚ
）。

３．７２（１）１．　ｄｄ、　Ｊ＝３．４．１０．８Ｈ
ｚ）、　３．９０−３．９９（ｌ）Ｉ、　ｍ）、　４．
１６−４．２８（ＬＨ，ｍ）、　４．７２（２Ｈ，ｓ）
。

５．３６（ＩＨ，ｄ；　Ｊ＝３．４Ｈｚ）、　６．１４
（１１（、ｄｄ；　Ｊ＝６．５゜６．５Ｈｚ）、　７．
９５（ＬＨ，ｄ；　Ｊ＝６．８Ｈｚ）、　１１．８３（
ＩＨ，ｂｒ）元素分析（Ｃ，、＋１．、ＦＮ２０ＳＳと
して）計算値　Ｃ；４３．１３　　Ｈ；４．９４　　Ｎ
　；９．１４実測値　Ｃ；４３．３９　　Ｈ；４．９１
　　Ｎ；９．３２実施例２１．２’−デオキシー５−フ
ルオロ−５′−〇−〔（メチルチオ）チオカルボニル〕
ウリジン ５Ｎ−苛性ソーダ４ｍｌに二硫化炭素Ｑ、７ｍｌを懸濁
させ、これに、２′−デオキシ−５−フルオロウリジン
３７５ｍｇのジメチルホルムアミド４．Ｑｍｌの溶液を
加え室温で１時間攪拌し、次にヨウ化メチル２５０ｍｇ
を加え、更に１５時間攪拌した。該反応液に水５０ｍ１
を注ぎ、酢酸エチル１０　Ｑｍｌで抽出、水、飽和食塩
水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮し
、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、クロ
ロホルム：メタノール＝　１５　：　ｌｖ／ｖ）で分離
、精製することにより、２′−デオキシ−５−フルオロ
−５’−０−［（メチルチオ）チオカルボニルシーウリ
ジンの白色粉末５Ｑｍｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯＪ　６）　　　δ：　　２．１０
−２．３０（２Ｎ、　　ｍ）。

２．５８（３Ｈ，ｓ）、　　４．０７（ＩＨ，ｂｒ）、
　　４．２９（ＩＨ，ｂｒ）。

４．６５−４．８６（２）１．　　ｍ）、　　５．５０
（Ｅ、　　ｂｒ）、　　６．１０　−６．２５（ＩＨ，
ｍ）、　　７．８９（ＩＨ，ｄ；　Ｊ＝６．８ｔｌｚ）
。

１１、８６　（ｌ）Ｉ、　　ｂｒ、　）ＩＲ（ＫＢｒ）
ｃ＋ｎ−’　　　１２０５元素分析（ＣｚＬ３ＦＮｚＯ
ｓＳ２として）計算値　Ｃ；３９．２８　　Ｈ；３．８
９　　Ｎ　；８．３３実＋１１１１　（直　　Ｃ，３９
，３１Ｈ；３．７８　　　Ｎ；８゜２９実施例２２．２
’−デオキシー５−フルオロ−５′−〇−（フェニルカ
ルバモイル）ウリジンＵｌ＋ ヒリシン１　Ｑｍｌに２′−デオキシ−５−フルオロウ
リジン２００ｍｇとフェニルイソンアナート２００ｍｇ
を加え、７０−８０℃で８時間攪拌した。反応液を濃縮
後、水５０ｍ１を加え、酢酸エチル１００ｍ１で抽出し
た。飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを
用いて分離した。まず、クロロホルム：アセトン＝４：
ＩＶ／Ｖの溶出液で展開し、不純物を除去した後、酢酸
エチルの溶出液を用いて溶出させた。膣液を濃縮後、エ
ーテルでトリチュレートすることにより、２′−デオキ
ソ−５−フルオロ−５’−〇−フェニルカルバモイルウ
リジンの白色粉末７０ｍｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯＪｓ）　　δ：　１．７７−２．
４０（２ｔｌ、　ｍ）。

３．９２−４．１２（１８，ｍ）、　４．１３−４．５
４（３Ｈ，ｍ）。

６．２０（Ｅ、　ｄｄ；　Ｊ＝７．６．７．６Ｈｚ）、
　６．６６−７．６６（５Ｈ。

ｍ＞、　７．７９（ｉｌｌ’、　ｄ；　Ｊ＝６．４ｌ−
１ｚ）、　９．４６＜ＩＨ，ｂｒ）。

１１．７３（ＩＨ，ｂｒ、） 元素分析（ＣｌｓＨｌ　６ＦＮ３０Ｇとして）計算値　
Ｃ；５２．６０　　Ｈ；４．４２　　Ｎ；１１．５０実
測値　Ｃ；５２．３８　　Ｈ；４．３９　　Ｎ；１１Ｊ
２実施例２３．　５’−０−（１，３−ベンゾジチオー
ル−２−イル）−２′−デオキシ−５−フルオロウリジ
ン アセトニトリル１５ｍ１に２′−デオキ／−５−フルオ
ロウランル３００ｍｇ、ピリジンＱ、５ｍｌ、過塩素酸
ベンゾジチオリウム４００ｍｇを加え、室温で８時間攪
拌した。反応液を濃縮後、水５ｍｌを注ぎ、酢酸エチル
１．００ｍ１で抽出。飽和食塩水で洗浄、無水硫酸す）
　Ｕラムで乾燥し、ろ過、濃縮してノリ力ゲル力ラムク
ロマトグラフィーで分離した。まず、クロロホルム、ア
セトン−９：ｌｖ／ｖの溶出液で不純物を展開留去後、
クロロホルム：アセトン−７１：ＩＶ／Ｖの溶出液で溶
出させ、濃縮しクロロホルムでトリチュレートすること
により、５′−〇−（１３−ベンゾジチオール−２−イ
ル）−２′−チオキン−５−フルオロウリジンの白色粉
末１００ｍｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ！、ｌ５Ｏ−ｄ６）　　δ：　１．９８
−２．１０（２１−１，ｍ）。

３．５９（ｉｌｌ、　ｄｄ、　Ｊ＝４．４．１０．７Ｈ
ｚ）、　３．６７（１Ｎ、　ｄｄ；Ｊ＝３．４２．１０
．７Ｈｚ＞、　３．８２−３．９０（Ｅ、　ｍ）、　４
．０８−４．１７（ＩＨ，ｍ＞、　５．３７（ｉｌｌ、
　ｄ；　Ｊ＝４．４Ｈｚ）　。

６．０９（Ｉ［ｆ、　ｍ）、　７．１３−７．２２（２
１＋、　ｍ＞、　７．０７（１１４゜ｓ）、　７．４３
−７．５５（２ｔｌ、　ｍ）、７．８３（ＩＩＩ、　ｄ
；　Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

１１．８５（ＩＨ，ｂｒ、） 元素分析（ＣＩＪ１５ＦＮ２０ｓＳ２として）計算値　
Ｃ；４８．２３　　Ｈ；３．７９　　Ｎ　；７．０３実
測１直　Ｃ；４８．３１　　Ｈ；３．８３　　Ｎ　；６
．９２実施例２４．　３−（Ｎ’−ベンゾイルチオウレ
イド）−２′−デオキシ−５−フルオロウリジンＩＪＩ
＋ ジメチルホルムアミドｌ　Ｑｍｌに実施例２の化合物３
００ｍｇを溶解し、これに室温で攪拌下ベンゾイルチオ
イソシアナート２００ｍｇを滴下し、更に、１時間攪拌
を続けた。反応液を濃縮し、水５０ｍ１を加え、酢酸エ
チル１０　Ｑｍｌで抽出した。

抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸す）　ＩＪウムで
乾燥後、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出液、クロロホルム：メクノール−９二ＩＶ
／ＶＨこより分離、Ｉ′ｉｉ製し、３−　（Ｎ’−ベン
ゾイルチオウレイド）−２′−デオキシ−５−フルオロ
ウリジンの白色粉末２９０ｍｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ：　２．１２−２
．１９（２Ｂ、　ｍ）。

３．５２−３．７５（２Ｎ、　ｍ）、　３．８０−３．
９０（ＩＨ，ｍ）。

４．１９−４．３７（１）１．　ｍ）、　５．２４（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝９．８．４．９Ｈｚ）、　５．３２（
ＩＨ，ｄ；　Ｊ＝４．３Ｈｚ）、　６．２０（ＬＨ，ｄ
ｄ；Ｊ＝６．６Ｈｚ、　６．６Ｈｚ）、　７．４１−７
．６０（２Ｎ、　ｍ）、　７．６２−７．７８（ＩＨ，
ｍ）、　　７．８２　−８．１２（２ｔｌ　　ｍ＞、　
　８．４８（１ｔｌ、　ｄ；Ｊ＝６．８ｔ（ｚ）、　　
１２．０７（ＩＨ，ｂｓ）、　１２．２３（ｌｔｌ。

ｂｓ、　） Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　ｃｍ−’　　　　１５２５．
　１１９５元素分析（ＣＩＪ１７ＦＮ＜ＯｓＳとして）
計算値　Ｃ；４８．１１　１（；４．０４　　Ｎ　；１
３．２０実測値　Ｃ；４８．００　　Ｈ；３．９８　　
Ｎ　；１３．３１実施例２５．２’−デオキンー５−フ
ルオロ−３−（チオウレイド）ウリジン ｉｌ エタノール１　Ｑｍｌに実施例２６の化合物１７０ｍｇ
、２５％アンモニア水１０ｍ１を加え、室温で２４時間
攪拌した。反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロトグ
ラフィー（溶出液、クロロホルム゛メタノール−４：　
ＩＶ／Ｖ）により分離、ｌｒｉ製し、２′−デオキ／−
５−フルＡロー３−チオウレイド−ウリジンの白色粉末
７Ｑｍｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　　６２．１０−２．１
６（２１！、　ｍ）。

３．５０−３．６３（２）１．　ｍ）、　３．７８−３
．９２（ｌｌｔ、　ｍ）。

４．１７−４．３７（Ｉｆｆ、　ｍ）、　５．０８−５
．２４（ｌｔｌ、　ｍ＞。

５．２９（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ＝３．９０Ｈｚ）、　　６
．１２（ｉｌｌ、　　ｂｒ）、　　７．８８＆　７．９
７（ＩＨ，ｂｓ）、　　８．１１　＆　８．１６（１ｔ
＋、　　ｂｓ）、　　８．３１＆　８．３９（１）１．
　　ｄ；　Ｊ＝８．８．　７．３Ｈｚ）、　　９．７３
（ＬＨ，ｂｒ、）元素分析（ＣＩＯ１ｌ１３ＦＮ４０Ｓ
Ｓとして）計算値　Ｃ；３７．５０　　Ｈ；４．０９　
　Ｎ；１７．４９実測値　Ｃ；３７．４２　　Ｈ；４．
０８　　Ｎ　；１７．４７実施例２６．２’−デオキン
ー５−フルオロ−３−（４−メチル−２−チアゾリル）
アミノ−ウリジン ロ ーｌ＋ テトラヒドロフランｌＱｍｌに実施例２７の化合物３０
０ｍｇを溶解し、これに、室温で攪拌下、クロルアセト
ン０．３７ｍ１とビストリメチルンリルアセトアミド１
．１６ｎ＋ｌを加え、７０−８０℃で、１４時間攪拌し
た。反応液を濃縮後、エタノールｌＱｍｌ、パラトルエ
ンスルホン酸０．１ｇを加え、室温で１時間攪拌し、再
び反応液を濃縮乾固した。

水７０ｍ１で溶解し、酢酸エチル５０ｍ１で洗浄した。

その後、濃縮し、ンリ力ゲル力ラムクロマトグラフイー
（溶出液、クロロホルム、メタノール＝６：ＩＶ／ν）
により分離した。酸液を濃縮後、エーテルでトリチュレ
ートすることにより、２′−デポキン−５−フルオロ−
３−（４−メチル−２−チアゾリル）アミノ−ウリジン
の淡褐色粉末６０ｍｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　　δ：　２．０９（３
Ｈ，ｓ＞、　２．１３　＝２．２８（２Ｈ，ｍ）、　３
．５２−３．７３＜２１１．　ｍ）、　３．７４−３．
８８（ＬＨ，ｍ＞、　４．２０−４．３２（ＬＨ，ｍ）
、　５．２３（Ｅ。

ｔ；　Ｊ＝４．９Ｈｚ）、、　５．３１（ｌ）Ｉ、　ｄ
、　Ｊ＝４．４Ｈｚ＞、　６．１０−−６．２３（ＬＨ
，ｍ）、　６．４３（１）１．　ｓ＞、　８．４３（Ｌ
Ｈ，ｄ；　Ｊ＝７．３Ｈｚ）、　　１’０．２８（ＬＨ
，ｂｒ、）元素分析（Ｃ１３）１１５ＦＮ４０ＳＳとし
て）計算値　Ｃ；’４３．５７　　Ｈ；４．２２　　Ｎ
；１５．６４実測値　Ｃ；４３．５２　　Ｈ；４．１１
　　Ｎ；１５．５８実施例２７．　３−（Ｎ’−ベンジ
ルチオウレイド）２′−デポキン−５−フルオロウリジ
ンＩｌ＋ ジメチルホルムアミド２５ｍ１に実施例２の化合物４９
２ｍｇ、ベンジルイソチオンアナ−トロ２０ｍｇを加え
、室温で２０時間攪拌した。反応液を濃縮し、水７０ｍ
１を加え、酢酸エチル１４　Ｑｍｌて抽出した。飽和食
塩水で洗浄、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後、ろ過、
濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液
、クロロホルム二メク／−ルー９　：　ＩＶ／Ｖ）によ
り分離した。酸液を濃縮後、エーテルでトリチュレート
することにより、３−（Ｎ’−ベンジルチオウレイド）
−２′−デオキシ−５−フルオロウリジンの白色粉末６
１０ｍｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ：　２．０５−２
．２８（２Ｈ，ｍ）。

３．５０−３．７５（２１（、ｍ）、　３．８５−３．
９０（１１−１，ｌ１１）。

４．１６−４．３３（ＩＨ，ｂｒ、）、　４．７１（２
ｔｌ、　ｂｒ）、　５．２４（１１（。

ｂｒ、）、　５．３０１）１．　ｂｒ）、　６．０８−
６．２５（ＩＩＩ、ｍ）。

７．１０−７．５０（５１１，ｍ＞、　８．４０　＆　
８．４３（１Ｂ、　ｄ；　Ｊ−７，８，９，８ｔｌｚ）
、　８．８５　＆　８．９６＜ＩＨ，ｂｒ、）、　９．
８８（ＩＨ，ｂｒ、） Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　ｃｍ−’　　１５４５．１１
８０元素分析＜Ｃ＋１Ｊ９ＦＮ４Ｄ５Ｓとして）計算値
　Ｃ；４９．７５　　Ｈ；４．６７　　Ｎ、１３．６５
実測値　Ｃ；４９．８２　　Ｈ；４．６１　　Ｎ　；１
３．５９実施例２８．２’−デオキンー３−　［：Ｎ’
　−（エトキシカルボニル）チオウレイド〕−５−フル
オロウリジン Ｕ■ ジメチルホルムアミド２５ｍ１に実施例２の化合ｔｍ４
９２ｍｇとエトキシカルボニルイソチオシアナート 濃縮後、水７０ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出した。

抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸す）　ＩＪウム
て乾燥後、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液、クロロホルム、メタノール＝９：Ｉ
Ｖ／Ｖ）により分離し、酸液を濃縮後、エーテルでトリ
チュレートすることにより２′−チオキン〜３−［’Ｎ
’ｌエトキシカルボニル）チオウレイド〕−５−フルオ
ロウリジンの白色粉末５７０ｍｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ：　１．２７＜
３８，　ｔ；　Ｊ＝７．１ｔ（ｚ）。

２、０５−２．２８（２１１，　ｍ）、　３．５３　−
３．７３（２Ｈ，　ｍ＞。

３、７８−３．８６（ＩＨ，　ｍ）、　４．０８　−４
．４２（ｉｌｌ，　ｍ）。

４、２３（２Ｎ，　　ｑ　；　Ｊ＝７．２１（ｚ）、　
　５．２４＜１８，　　ｄｄ　；　Ｊ＝４．８。

１０、３）１ｚ）、　　５．３２（ＩＨ，　　ｄ；　　
Ｊ＝４．４Ｈｚ）、　　６．１７（ＩＨ，　　ｄｄ；Ｊ
＝６．１，　　６．１Ｈｚ）、　　８．４６（ｌ）Ｉ，
　　ｄ；　　Ｊ＝６．８１１ｚ）、　　１１．３９（Ｉ
Ｈ，　　ｂｒ．）、　　１１．７３（１Ｎ，　　ｂｒ．
）Ｉ　Ｒ　　（　Ｋ　Ｂ　ｒ　）　ｃｒｖ’　　１５２
５．　　１２００元素分析（Ｃ，３１１．７ＦＮ．Ｏ．
Ｓ　として）計算値　Ｃ；３９．７９　　Ｈ；４．３７
　　Ｎ；１４．２ｇ実測値　Ｃ　；３９．９１　　Ｈ　
；４．１９　　Ｎ　；１４．３９実施例２９．２’ーデ
オキシー５−フルオロ−３−（Ｓ，Ｓ−ジメチルスルホ
キンイミノ）−ウリジン ジクロルメタン２ｍｌにｔ−ブチルハイポクロライド１
００ｍｇを溶かし、−６０℃に冷却する。この溶液にジ
メチルスルホキシド１１０ｍｇをジクロルメタン１ｍｌ
にとかしたものを一６０℃に保持しながら滴下し、更に
、１時間攪拌した。この後、実施例２の化合物８０ｍｇ
を加え、−５０℃で４時間攪拌した後、トリエチルアミ
ン０２０）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を
濃縮し、シリカゲル力ラムクロマトクラフィー（溶出液
、クロロホルム゛メタノール−９：　Ｉｖ／ｖ）により
分離、精製することにより、２′−デオキソ−５−フル
オロ−３−（Ｓ、Ｓ−ジメチルスルホキンイミノ）−ウ
リジンの白色固体３０ｍｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　　δ：　２．１４（２
）１．　ｄｄ；　Ｊ＝６．４゜４．９ｔ（ｚ）、　　　
３．２２（６ｔｌ　　　ｓ）、　　　３．５４　　−３
．７１（２Ｎ、　　　ｍ）。

３．８０−３．８５（ＬＨ，ｍ＞、　４．２２−４．３
１（ＩＨ，ｍ）。

５．１９（ＬＨ，ｔ　；　Ｊ＝５．９Ｈｚ）、　５．２
７（ｌｔ（、ｄ　；　Ｊ＝４．４ｔ（ｚ）。

６．１５（ＬＨ，ｔ；　Ｊ・６．４１１ｚ）、　８．２
４（ｌｉｔ、　ｄ；　Ｊ・５．８１１ｚ）Ｉ　Ｒ（Ｋ　
Ｂ　ｒ　）　ｃｍ−’　　１２００．１０４５ｍ、ｌ）
　　　１０６−１１５℃ 元素分析（Ｃ１ＨＩｓＦＮ＊０６Ｓとして）計算ｍ　　
Ｃ；３９．１７　　Ｈ；４．７８　　Ｎ；１２．４６実
測値　Ｃ；３９．０２　　Ｈ；４．７１　　Ｎ　；１４
．５１実施例３０．２’−デオキ／−５−フルオロ−３
−メチルチオメチルウリジン ロ Ｕｌ＋ テトラヒドロフラン１　Ｑｍｌに２′−デオキシ−５＝
フルオロウリジン２５０ｍｇと水酸化ナトリウム３０ｍ
ｇを加え、室温で３０分攪拌し、更に、メチルチオメチ
ルクロライド８０ｍｇと触媒量のヨウ化カリウムを加え
、室温で２０時間攪拌した。反応液を濃縮し、水４　Ｑ
ｍｌを加え、酢酸エチル１００ｍ１で抽出、飽和食塩水
で洗浄、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後、ろ過、濃縮
してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ク
ロロホルム：メタノール−９：　ＩＶ／Ｖ）により分離
、精製し、２′−デオキシ−５−フルオロ−３−メチル
チオメチルウリジンの白色固体１００ｍｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯＪｇ）　　δ：　２．２０（３Ｈ
，ｓ）、　２．１０−２．２８（２Ｈ，ｍ）、　３゜５
２−３．７２（２Ｈ，ｍ）、　３．７８−３．８６（Ｉ
Ｈ，ｍ）、　４．２０−４．３１（ＩＨ，ｍ＞、　４．
８９．４．９１（２Ｈ１＾ｅｑ；　　Ｊ＝１３．７Ｈｚ
）、　　５．１９（ＩＨ，ｔ　　；　　Ｊ＝４．９Ｈｚ
）。

５．２７（ＩＨ，ｄ　；　Ｊ＝４．４Ｈｚ）、　６．１
８（ＩＨ，ｄｄ　；　Ｊ＝６．３５゜６．３５１２）、
　　８．３５（ｉｌｌ、ｄ；　　Ｊ＝７．３１１２）ｍ
、ｐ９４℃ 元素分析（Ｃ，、Ｈ，、、ＦＮ２０５Ｓとして）計算値
　Ｃ；４３．１３　　Ｈ；４．９４　　Ｎ　；９．１４
実測値　Ｃ；４３．２７　　Ｈ；４．９１　　Ｎ　；９
．０４実施例３１．３−［（ベンジルチオ）チオカルボ
ニル〕アミノー２′−デオキンー５−フルオロウリジン １（賢り ゝヒｊ Ｏ１＋ ジメチルホルムアミド１５ｍ１に実施例２の化合物３０
０　ｍｇ、二硫化炭素２８０ｍｇと水酸化カリウム２４
７ｍｇを加え、室温で３０分間攪拌し、更に、ベンジル
クロライド４６２ｍｇを加え、２０時間ＩＷ拌を続けた
。反応液をａ縮機、水５　Ｑｎ＋ｌを加え、酢酸エチル
ｌ　ＯＱｍｌで抽出、飽和食塩水洗浄、無水硫酸す）　
ＩＪウムて乾燥し、ろ過、濃縮して／す力ゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出液、クロロホルム　メタノール
＝　９　：　ｌｖ／ｖ）により一分離、精製し、３−〔
（ベンジルチオ）チオカルボニルコアミノ−２′−デオ
キシ−５−フルオロウリジンの白色固体７０ｍｇを得た
。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ：　２．０８−２
．３０（２Ｎ、　ｍ）。

３．５３−３．７６（２８，ｂｒ、）、　３．７８−３
．８７（１Ｎ、　ｍ）。

４．２０−４．３０（ＩＨ，ｍ）、　４．４６　＆　４
．６５（２Ｈ，ｓ＞。

５．２５（ｉｌｌ、　ｂｒ、）、　５．３１（ＬＨ，ｂ
ｒ、）、　６．１０−６．２２（ＬＨ，ｍ）、　７．２
０−７．５０（５Ｎ、　ｍ）、　８．４２−８．５２（
ＩＨ，ｍ）、　１２．２０　＆　１２．４８（ＩＨ，ｂ
ｓ）元素分析（Ｃ＋Ｊ＋５ＦＮ３ＳａＯｓとして）計算
！ｔｉｌ　　Ｃ；４７．７７　　Ｈ，；４．２４　　Ｎ
；９．８３実測値　Ｃ；４７．６９　　Ｈ；４．２５　
　Ｎ、９．９１実施例３２．　１−　（４−クロロフェ
ニルスルホニル）−５−フルオロウリンル 参考例４で得た化合物２．０ｇをピリジン２０ｍ１とジ
メチルアセトアミド４　Ｑｍｌの混合液に溶解し、これ
に、ｐ−クロロベンゼンスルホニルクロライド２．７９
　ｇを加え、室温で５時間攪拌した。この反応液に水５
０ｍ１を加え、酢酸エチル５Ｑｍｌで３回抽出し、水洗
、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥。ろ
過、ａ縮少、ンリカゲルカラムクロマトグラフイ−（溶
出液、クロロホルム：メタノーム＝９：ｌＶ／Ｖ）で分
離、精製することにより１−（４−クロロフェニルスル
ホニル）−５−フルオロウリンルの白色結晶１．４０　
ｇを得た。

（ｍ、ｐ　２５４．０−２５５．５℃）Ｎ　Ｍ　Ｒ（０
１，＋５Ｏ−ｄ８）　　δ：　７．８０　＆　８．１５
（４＋１）、　８．４１（ＩＨ，ｄ　；　Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ）、　１２．２６（ＩＮ、　ｂｒ、）ＩＲ（ＫＢｒ）
ｃｒ’　　１３８０．１１８５元素分析（ＣＩＯ）Ｉ、
ＦＣｆ　Ｎ、０．Ｓとして）計算値　Ｃ；３９．４２　
　Ｈ；１．９９　　Ｎ；９．Ｌ９実測値　Ｃ；３９．１
８　　Ｈ；１．７２　　Ｎ　；９．２５実施例３３．２
’−デオキシー５’−０−（１，３−ジチアン−２−イ
ル）−５−フルオロウリジン日 ＋１１ 脱水ベンゼン５ｍｌに１．３−ジチアン０．３６　ｇを
溶かし、これに、室温で攪拌下、Ｎ−クロロ−コハク酸
イミド０．４４　ｇを２０分かけて加え、更に２０分攪
拌を続けた。ろ過少、ろ液にアセトニトリル２０ｍ１、
ピリジン２ｍｌと２′−チオキン−５−フルオロウリジ
ン０４ｇを加え、室温で２４時間攪拌した。反応液をａ
縮少、酢酸エチル１５　Ｑｍｌを加え、水、飽和食塩水
で洗浄、ｊｌｌｌ破水す）　ｌ）ラムで乾燥した。ろ過
、！Ｉ縮縮機ンリ力ゲル力ラムクロマトグラフイ−（溶
出液、ヘキサン：酢酸エチル＝　Ｉ　：　４ｖ／ｖ）で
分離、精製することにより、２′−チオキンー５’−０
−（１，３−ジチアン−２−イル）−５−フルオロウリ
ジンの白色結晶２５０ｍｇを得た。（ｍ、　ｐ　６１．
５−６２．５℃）Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　　δ
：　１．８３−２．０１（２Ｈ，ｍ＞。

２．６０−２．７１（２Ｈ，ｍ）、　３．０３−３．２
１（２Ｈ，ｍ＞。

２．０５−２．２０（２Ｈ，ｍ）、　３．７５（２Ｈ，
ｄ　；　Ｊ＝２．！Ｅｚ）。

３．９８（１１（、ｄｄ　；　Ｊ＝２．９３．２．９３
１（ｚ）、　４．２４−４．３５（ＩＨ，ｍ）、　５．
４１（ＩＨ，ｄ　；　Ｊ＝３．９Ｈｚ＞、　５．５７　
（ＩＨ，ｓ）。

６．１９（ＩＨ，ｄｄ；　Ｊ＝４．肌６．８１（ｚ）、
　８．０６（ＩＨ，’ｄ　；Ｊ＝６．８）１ｚ）、　１
１．８６（１）！、　ｂｒ、）元素分析（Ｃ＋Ｊ１７Ｆ
Ｎ２Ｓ２０５として）計算値　Ｃ；４２．８５　　Ｈ；
４．７０　　Ｎ　；７．６９実測値　Ｃ；４２．６１　
　）１；４．５２　　Ｎ；７．４８実施例３４．　３−
（Ｎ’−ベンジルチオウレイド）−５−フルオロウリジ
ン ジメチルホルムアミド２５１＋１１に、実施例４の化合
物８０５ｍｇとベンジルインチオシアナート５１８ｍｇ
を加え、室温で２０時間攪拌した。反応液を濃縮後、水
７　Ｑｍｌを加え、酢酸エチル１５　Ｑｍｌで抽出、飽
和食塩水で洗浄、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、ろ
過、濃縮、残渣をンリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液、クロロホルム：メタノール−９：　ＩＶ／Ｖ
）により分離した。該溶出液を濃縮乾固後、エーテルに
よりトリチニレートすることにより、３−　（Ｎ’−ベ
ンジルチオウレイド−５−フルオロウリジンの白色粉末
４００ｍｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ：　３．５３−３
．８７（２Ｈ，ｍ）。

３．８７−３．９５（ｌ）Ｉ、　ｍ）、　３．９６−４
．１０（２Ｎ、　ｎｉ）。

４．６０−４．９１（２１（、ｍ）、　５．１０−５．
２０（１Ｎ、　ｍ）。

５．３１−５．４５（ｌｉｔ、　ｍ）、　５．４８−５
．５７（ＩＨ，ｍ）。

５．６９　＆　５．７８（ＩＨ，ｂｒ、　ｄｄ；　Ｊ＝
３．９．　１．５Ｈｚ）。

７．１５−７．４０（５Ｈ，ｍ）、　　８．４６　　＆
　８．６０（ＩＨ，ｄ　；Ｊ＝７．３．　７．８Ｈｚ）
、　　８．８５　　＆　８．９５（ＬＨ，ｂｓ）、　　
９．９０（ＬＨ，ｂｒ） 元素分析（Ｃ＋ＪｕＦＮ＜ＯｅＳ　として）計算値　Ｃ
；４７．Ｈ）（；４．４９　　Ｎ　；１３．１４実測値
　Ｃ；４７．９２　　Ｈ：４．３９　　Ｎ　；１３．０
８１Ｒ（ＫＢｒ）ｃ「１１５５０ 実施例３５．５−フルオロ−３−（Ｎ’−フェニルチオ
ウレド）−ウリジン ジメチルホルムアミド２５ＩＴｌｌに実施例４の化合物
８０．４ｍｇおよびフェニルインチオシアナート４７１
ｍｇを加え、室温で２時間攪拌した。反応液をａ縮少、
水７　Ｑｍｌを加え、酢酸エチルｌ　５　Ｑｍｌで抽出
、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過
、濃縮してンリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液、クロロホルム：メタノール−９：ＩＶ／Ｖ）により
分離した。酸液を濃縮後、エーテルでトリチュレートす
ることにより、５−フルオロー３−　（Ｎ’−フェニル
チオウレイド）−ウリジンの白色粉末２７０ｍｇを辱だ
。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ：　３．５７−３
．８８（２１１，ｍ）。

３．８８−３．９８（１１−１，ｍ）、　３．９８−４
．１１（２Ｈ，ｍ）。

５．１０−５．２０（１）１．　ｍ）、　５．３０−５
．４２（ｌ１１．　ｍ＞。

５．６９＆５．７８（ＩＮ、　ｂｒ、　ｄｄ；　Ｊ＝３
．９．　１．５Ｈｚ）。

７．１５−７．４０（５Ｈ，ｍ）、　８．４８　　＆　
８．６０（ＩＨ，ｄ　；Ｊ・７．３Ｈｚ）、　　１０．
０７　　＆　１０．３６（２ｔｌ、　ｂｓ）ＩＲ（ＫＢ
ｒ）ｃｒ’　　１５３０ 元素分析（Ｃ１ｓＬＪＮｔｏ６ｓとして）計算値　Ｃ；
４６．６０　　Ｈ；４．１６　　Ｎ；１３．５９実測値
　Ｃ；４６．５７　　Ｈ；４．１１　　Ｎ　；１３．５
２実施例３６５−フルオロ−３−〔（フェノキンチオカ
ルボニル）アミノコウリジン ツメチルホルムアミド２５ｍ１に実施例４の化合ｌＵ３
００ｍｇおよびフェニルチオノクロルホルメート５００
ｍｇとジメチルアミノピリジン３６０ｍｇを加え、室温
で２４時間攪拌した。反応液を濃縮後、水５Ｑｍｌを加
え、酢酸エチルｌ　２　Ｑｍｌで抽出、飽和食塩水洗浄
、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮してンリ力
ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出液、クロロホルム
：メタノール＝　９　：　ＩＶ／Ｖ）により分離した。

酸液を濃縮後、クロロホルム５ｍｌとｎ−ヘキサンｌＱ
ｍｌによりトリチュレートし、５−フルオロ−３−（フ
ェノキンチオカルボニル）アミノウリジンの淡黄色粉末
３００ｍｇを１尋た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ：　３．５３−３
．８１（２１１，ｍ）。

３．８８−３．９７（ＩＩ（、ｍ）、　３．９７−４．
１６（２８，ｍ＞。

５．１１−５．２０（１）１．　ｍ）、　５．３０−５
．４０（ＬＨ，ｍ）。

５．５０−５．６０（１Ｎ、　ｍ）、　５．７５−５．
８８（ＩＨ，ｍ＞。

６．９４−７．５１（５Ｈ，ｍ）、　８．５２−８．６
８（ＩＨ，ｍ）。

１２．０４　＋　１２．５１（ＩＨ，ｂｒ、）Ｉ　Ｒ（
Ｋ　Ｂ　ｒ　）　ｃｍ−’　　１４９０．１１９０ジメ
チルホルムアミド２５ｍ１に実施例４の化合物８００ｍ
ｇ、二硫化炭素０．５１ｍ１およびトリエチルアミン１
．２ｍｌを加え、室温で１時間攪拌し、更に、ベンジル
クロライド３６８ｍｇを加えて１．５時間攪拌をつづけ
た。反応液を濃縮後、水５０ｍ１を加え、酢酸エチル１
２　Ｑｍｌで抽出、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、ろ過、濃縮してンリカゲル力ラムクロマト
グラフィ−（溶出液、クロロホルム・メタノール−９゛
１ν／Ｖ）で分離、精製することにより、３−ビス（ベ
ンジルチオ）メチレンアミノ−５−フルオロウリジンの
白色固体３２０ｍｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯＪ６）　　δ：　３．５２−３．
７７（２Ｈ，ｍ）。

３．８５−３．９４（ＩＨ，ｍ）、　３．９６−４．１
２（２Ｈ，ｍ）。

４．３６（２１−１，ｓ）、　４．５４（２１Ｌ　ｓ）
、　５．１２（Ｉｆｔ、　ｄ　；、Ｊ・５．４１（ｚ）
、　５．３０（１Ｎ、　ｔ　；　Ｊ＝４．９Ｈｚ）、　
５．４７（ＩＩＩ。

ｄ　；　Ｊ＝５．４Ｈｚ）、　５．７９（ＩＨ，ｂｒ、
）、　７．２２−７．４０（８Ｈ，ｍ）、　８．４５（
ＬＨ，ｄ　；　Ｊ＝６．８Ｈｚ）、　７．４３−７．５
５（２＋１．　ｍ） 元素分析（Ｃ２＜Ｈ２ＪＮ３０ｓＳｚとして）計算（＊
　　Ｃ；５４．０２　　ｔ（；４．５３　　Ｎ　；７．
８７実氾ＩＩ（直　　Ｃ；５３．８６　　　　＋−（：
４．４７　　　Ｎ　　；７，７２実ａ例３８．　３−　
（Ｓ、ｓ−ジメチルスルホキンイミノ）−５−フルオロ
ウリジン ジクロルメタン１２ｍ１に次亜塩素酸ｔ−ブチル４２０
ｍｇを溶かし、−６５℃に冷却した後、ジクロルメタン
５ｍｌに溶かしたジメチルスルホキシド１、Ｏｇをゆっ
（り滴下し、その後、１時間攪拌した。続いて、参考例
６に示す化合物３−アミノ−２’、　３’、　５’−）
リス（〇−トリメチルシリル）ウリジン１．７１ｇをゆ
っくり加えた後、−５５〜−４５℃で更に４時間攪拌を
続けた。反応液にトリエチルアミン１．０８ｍ１を加え
た後、室温に戻し、更に３日間攪拌を続けた。その後、
濃縮し、エタノール５３ｍ１に溶かして１．９Ｎ塩化水
Ｓ／メタノールＱ、５ｍｌを加えて、４０分間室温で攪
拌した。

反応液を濃縮後、次にジメチルホルムアミド５０ｍ１に
溶解し、フェニルインチオシアナート４６９ｍｇを加え
、室温で２４時間攪拌した。その後、濃縮し、ンリカゲ
ル力ラムクロマトグラフィ−（溶出液、クロロホルム、
メタノール−４：　ＩＶ／Ｖ）により分離、液液を濃縮
後、少量のエタノールにとかし、酢酸エチルでトリチュ
レートすることによ１１：１３−　（Ｓ、Ｓ−ジメチル
スルホキンイミノ〉−５−フルオロウリジンの淡褐色粉
末７３０ｍｇを４だ。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯＪｓ）　　δ：　３．２２（６）
１．　ｓ）、　３．５８（ＩＨ。

ｄｄ　；　Ｊ＝１２．２．２．９Ｈｚ＞、　３．７２（
ＬＨ，ｄｄ　；　Ｊ＝１２．２Ｈｚ。

Ｊ＝２．９Ｈｚ）、　３．８３−３．９０（１）１．　
ｍ）、　３．９６−４．０８（２Ｈ。

ｍ）、　　５．０９（ＩＨ，ｄ　；　Ｊ＝５．４１１ｚ
）、　５ＪＨＩＨ，ｔ　；　Ｊ＝４．６ｔｌｚ）、　５
．４６（ＩＨ，ｄ　；Ｊ＝４．９Ｈｚ）、　５．７７（
ｌｔｌ、　ｄｄ；Ｊ＝３．７．　１．７Ｈｚ）、　８．
３４（ｌｔｌ、　ｄ　；　Ｊ＝７．ｌ１ｌｚ）。

元素分析（ｃ、　１Ｈ１６ＦＮ：＋０７３として）計算
値　Ｃ；３７．３９　　Ｈ；４．５７　　Ｎ；１１．８
９実測値　Ｃ；３７．１１　　Ｈ；４．４４　　Ｎ；１
１．７６Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　ｃｒｖ’　　１２１
０．　１０５０実施例３９．　　Ｐ３８８　Ｌｅｎｋｅ
ｍｉａ固型腫瘍に対する効果 Ｉ　Ｘ　１０６個のＰ３８８白血病細胞をＣＤＦ、マウ
スの腹腔内に移植し、７日目の腹水からＰ３８８白血病
細胞を採取し、滅菌生理食塩水で２Ｘ１０６個／ｍｌの
細胞浮遊液を調整した。この０．０５ｍ１を体重２０±
２ｇのＣＤＦ、雄性マウスの足鍍部皮下に移植した。移
植４日目に生理食塩水に溶解した薬剤を一群５匹の担癌
マウスの腫瘍内に０．０５ｍ１投与した。一方の後肢の
みが放射線に被曝を受けるように設計された放射線防護
用の鉛ブロツク中に薬物を投与した担癌マウスを固定し
、薬物投与後３０分で１３７（：、の照射を行った。照
射後経口的に腫瘍の長径（ａ）と短径ら）を測定し、腫
瘍体積に相当する１／２　Ｘａ　ｘｉ）”の値を求めた
。

腫瘍体積の判定日の体積■と薬物投与を行った口の体積
Ｖ。との比Ｖ／Ｖｏを求めた。薬物を投与しただけの群
におけるＶ／Ｖ。（ｄ）の対照群のＶ／Ｖｏに対するＴ
　／　Ｃ（ｄ）を求めた。更に、放射線照射のみを行っ
た群のＶ／ＶＯ（ｒ）の対照群のＶ／Ｖ、に対するＴ　
／　Ｃ（ｒ）を求めた。Ｔ　／　Ｃ（ｄ）　ＸＴ　／　
Ｃ（ｒ）を薬物投与と放射線照射の併用効果の期待値と
した。すなわち、放射線によって活性の制癌剤が遊離す
る場合には、薬剤を投与し、放射線照射を行った群のＴ
　／　Ｃ（ｄｒ）は期待値よりも小さいものと考えられ
る。結果を第３表に示す。

第３表の結果は次のことを示している。

実施例３６の化合物単独では、１００μｇ／マウス、１
１０００Ｊ１／マウス投与群でいずれも１Ｉｉｉ増殖の
抑制がみられない。

一方＋３ｆｆ（：、照射群では、５００Ｒでは腫瘍増殖
抑制効果がなく、１００ＯＲ照射によりｌｔｌ瘍の増殖
は若干抑制される。しかしながら、実施例の化合物と放
射線照射を併用すると、期待１直に比べ、より強い腫瘍
増殖の抑制が（尋られた。さらに放射線照射後に実施例
の化合物を投与した群に比較しても、該化合物１００ｇ
あるいは１０００μｇ／マウス投与後に放射線照射を行
った群では、強い腫瘍増殖の押割効果がみられた。すな
わち、生体内に於いても、放射線により、実施例の化合
物から制癌剤が遊離、制癌効果を発揮していることが示
されている。

実施例４０．　　サルコーマ１８０固型腫瘍に対するｉ
ｎｎ　ｖｉｖｏ系での効果 ｄｄＹマウスの復水系継代しているサルコーマ１８０細
胞を採取し、生理食塩水で１回遠心洗浄後、生理食塩水
で５ＸｌＯ’個／ｍｌの細胞を享遊液を調整する。

細胞浮遊液に、実施例２０の化合物を加えた後、”Ｃ，
５００Ｒの照射を行う。照射後、１時間後に細胞を生理
食塩水で洗浄し、５Ｘ１０７個／ｍｌの細胞浮遊液を得
る。その０．１ｍｌを１群５匹のｄｄＹマウス腋窩腋窩
下皮下植し、移植後７日目に腫瘍の長径（ａ）と短径（
ｂ）を測定し、１／２　ｘａ　ｘｂ２の値を求め、腫瘍
体積とした。更に、放射線照射群、ならびに実施例２０
の化合物投与群についても各々腫瘍体積を求め、無処理
コントロール群に対する照射群のｌ”　／　Ｃ（ｒ）、
無処理コントロール群に対する実施例２０の化合物投与
群のＴ／Ｃ（ｄ）を求めた。Ｔ／　Ｃ（ｒ）とＴ　／　
Ｃ（ｄ）の積より照射と実施例化合物投与による併用効
果の期待値を求めた。

結果を第４表に示す。

第　　　４　　　表 第４表の結果は、５００Ｒ照射と実施例の化合物（１３
Ｉ１ｇ／ｍｌ）処理併用により明らかな相乗効果が得ら
れることを示している。

参考例１ｒ線大容最照射による遊離化合物の同定−１ 実施例２０の化合物８５０ｍｇをメタノール２０ｍ１に
溶解し、更に水２１を加えて均一溶液とした。

この溶液を大型シャーレに移し、室温下＋３７Ｃ。

を線量率５７０Ｇｙ／Ｈで１００００Ｇｙ照射した。

この照射溶液の薄層クロマトグラムは、３つの主たるス
ポットを示し、それぞれ原料の実施例２０の化合物、２
′−チオキン−５−フルオロウリジン、フェニルチオウ
レアの標品とＲｆ値が一致した。

該照射溶液を残分が６０ｍ１になるまでａ縮し、酢酸エ
チル１２　Ｑｍｌで洗浄した。水相を濃縮後、エタノー
ル１０　Ｑｍｌを加えて再度濃縮し、ンリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出液、クロロホルム：メタノー
ル＝　９　：　ｌｖ／ｖ）により分離することにより融
点１４９−１５１℃の白色結晶１６０ｍｇを１等だ。

この結晶は、ＮＭＲ，ＩＲ，元素分析等全てについて２
′−デオキシ−５−フルオロウリジンの標品と一致した
。

参考例２　γ線大容ｌ照射による遊離化合物の同定−２ 実施例３３の化合物８５０ｍｇを参考例１と全く同じ方
法により、融点１４９ｉ５０℃の白色結晶１８０ｍｇを
得た。この結晶は、ＮＭＲ，ＩＲ。

元素分析等全てについて２′−デオキシ−５−フルオロ
ウリジンの標品と一致した。

参考例３ ５−フルオロウラシル５０ｇと水酸化カリウム１１２．
２ｇを水６０　Ｑｍｌに溶解し、１０℃以下に冷却した
。この溶液に冷却下ヒドロキシルアミンー〇−スルホン
酸６４．４　ｇの水溶液２０　Ｑｍｌを滴下し、室温で
４時間攪拌した。反応液を５Ｎ−ＨＣｌでｐ　Ｈ３，０
に調整した後、ベンズアルデヒド４０ｇとエーテル３０
　Ｑｍｌを加え、室温で４時間攪拌すると、白色結晶が
析出した。ろ過、水洗、乾燥することにより粗結晶７４
．７　ｇを得た。これに更に、ジオキサン７５　Ｑｍｌ
を加え、６０℃で３０分既拌後、冷却、ろ過、乾燥する
ことにより１１７、５　ｇの１−（ベンジリデンアミノ
）−５−フルオロウラシルの白色結晶を得た。

ＮＭＲ（口ＭＳＯ−ｄｓ　　　）　　δ　：　　７．３
９−８．０４（６ｔｌ　　（１１）。

８．６７（ＬＨ，ｓ）、　　１１．３１（１Ｎ、　　ｂ
ｒ）元素分析（Ｃ，□Ｈ，ＦＮｊＯ２として）計算値　
Ｃ；５６．６６　　Ｈ；３．４６　　Ｎ；１８．０２実
測値　Ｃ；５６．８１　　Ｈ；３．３３　　Ｎ　；１７
．９２参考例４１−アミノ−５−フルオロウラシル・塩
酸塩 口 Ｎｉ２・ＨＣＪ メタノール２０　Ｑｍｌに実施例５の化合物２０ｇＱ、
５ＮＨＣβ２０　Ｑｍｌと１０％Ｐｄ−ｃ　　２．Ｏｇ
を加え、室温で攪拌下、常圧で水素を９時間吹き込んだ
。その後、反応液をろ過し、ろ液を濃縮後エーテルでト
リチュレートすることにより１５．１ｇの１−アミノ−
５−フルオロウラシルの一塩酸塩を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯＪｓ）　　δ；５．４７（２ｔ（
、ｂｒ）、　７．７６（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝５．６１（ｚ） 元素分析（Ｃ，）ＩＳＣ４２ＦＮ、０２　として）計算
値　Ｃ；２６．４６　　Ｈ；２．７８　　Ｎ；２３．１
５実測値　Ｃ；２６．２１　　Ｈ；２．７１　　Ｎ；２
３．０２参考例５ アセトニトリル５０ｍ１に実施例２の化合物を懸濁させ
、これに、１−（トリメチルシリル）−イミダゾール４
．３ｇを加え、室温で２時間攪拌した。

この反応液を濃縮後、ジクロルメタン１００ｍｌに溶解
し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥
、ろ過、濃縮乾固することにより粗３−アミノー２′−
デオキシ−５−フルオロ−３’、５’−ビス（０−トリ
メチルシリル）ウリジンの白色固体２，６ｇを得た。こ
れは、これ以上精製することな〈実施例１９の化合物の
合成に供した。

参考例６ １Ｍｂ−Ｕ　　　Ｕ−ＩＭ） アセトニトリル５０ｍ１に実施例４の化合物２．０ｇを
懸濁させ、これに１−（トリメチルシリル）−イミダゾ
ール５，５ｇを加え、室温で２時間攪拌した。この後参
考例５と同様の操作により、粗３−アミノー５−フルオ
ロ−２’、　３’、　５’−）リス（０−トリメチルシ
リル）ウリジンの白色固体３．１ｇをｉ等だ。これは、
これ以上精製することなく、実施例４０の化合物の合成
に供した。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）放射線を照射することによって抗腫瘍性化合物が
   遊離するがそれ自体毒性が該抗腫瘍性化合物に比較して
   著しく低下している化合物を含有する抗腫瘍剤
2. （２）該抗腫瘍剤が下記一般式（ I ）で表される化合
   物から選ばれる特許請求の範囲第１項記載の抗腫瘍剤 一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中Ｘは水素もしくはＸ′を示し、Ｘ′はＮＲ＿１Ｒ＿
   ２、ＯＲ＿３、ＳＯ＿２Ｒ＿４、ＣＯ＿２Ｒ＿５、Ｎ＝
   ▲数式、化学式、表等があります▼、Ｎ＝▲数式、化学
   式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等がありま
   す▼（但しｎは１又は２を示す）又はＣＨ＿２ＳＺ＿１
   を示しＲ＿１〜Ｒ＿９は下記に示される意義を有する。 Ｒ＿１、Ｒ＿２：水素、アルキル、アリル、アラルキル
   、ＣＯ＿２Ｚ＿１、▲数式、化学式、表等があります▼
   、ＳＯ＿２Ｚ＿２、▲数式、化学式、表等があります▼
   、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式
   、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります
   ▼、▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｚ＿１：アルキル、アリル、アラルキル Ｚ＿２：水素、アルキル、アリル、アラルキル、ＣＯ＿
   ２Ｚ＿１ Ｒ＿３：アリル、アラルキル、ＣＯ＿２Ｚ＿２、ＮＨ＿
   ２ＮＨＳＯ＿２Ｎ（Ｚ＿１）＿２、ＮＨＳＯ＿２ＣＨ＝
   ＣＨＺ＿１、ＣＨ＿２ＳＺ＿１、ＣＳ＿２Ｚ＿１、ＣＯ
   ＮＨＺ＿１、ＮＨＣＯＺ＿１、ＮＨＣＯ＿２Ｚ＿１、▲
   数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等
   があります▼（但しｎは２又は３を示す） Ｒ＿４：ＣＦ＿３、ＣＨ＝ＣＨＺ＿２、置換アリル Ｒ＿５：Ｚ＿１と同義を示す Ｒ＿６、Ｒ＿７：アルキル Ｒ＿８、Ｒ＿９：ＳＺ＿２ ＹはＸ′と同一の意義を有する（このときＸは水素を示
   す）か一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔（式中はＷ＿１水素もくしはＸ′と同意義を示し、Ｘ
   が水素のときはＷ＿１はＸ′でＸがＸ′のときはＷ＿１
   は水素を示し、Ｗ＿２は水素又はＯＨを示す）〕で表さ
   れる基を示す〕