CS272241B2 - Method of crystalline citromycindihydrate production - Google Patents

Method of crystalline citromycindihydrate production Download PDF

Info

Publication number
CS272241B2
CS272241B2 CS884896A CS489688A CS272241B2 CS 272241 B2 CS272241 B2 CS 272241B2 CS 884896 A CS884896 A CS 884896A CS 489688 A CS489688 A CS 489688A CS 272241 B2 CS272241 B2 CS 272241B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
water
azithromycin
dihydrate
mixture
water content
Prior art date
Application number
CS884896A
Other languages
English (en)
Other versions
CS489688A2 (en
Inventor
Douglas J M Allen
Kevin M Nepveux
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22202456&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CS272241(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of CS489688A2 publication Critical patent/CS489688A2/cs
Publication of CS272241B2 publication Critical patent/CS272241B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Vynález popisuje cennou novou formu azithromycinu (9-daoxo-9a-aza-9a-methyl-9ahomoerythromycinu A)/ a to jeho nehygroskopický dihydrát·
Azithromycin je běžná uživený obecný název pro 9-deoxo-9a-aza-9a-msthyl-9a-homoerythromycin A,' což ja sloučenina odvozená od arythroayclnu A,· majici Široká spektrum antibakteriálni účinnosti· Azithromycin objevili nezávisle na eobá Bright (americký patentový spis č. 4 474 768) a Kobrehel a spol» (americký patentový epie č. 4 517 359)·
Ve shora uvedených patentových spisech ee používá pro výáe zmíněnou látku název Nmathyl-ll-aza-lO-deoxo-lO-dihydroerythromycin A,
V současné době používaný syateaatičtějěí název Je založen na nomenklaturních zásadách IUPAC Nomenclature of Organic Chemietry,1 1979 Edition*/ Pergamen Press, 1979,· str. 68 - 70/ 459 -500 - 503.
Azithromycin/ dříve-krystalovaný z ethanolu a vody (viz například přiklad £· 3 amerického patentového spisu č. 4 474 768), rezultoval ve formě hygroskoplckého monohydrátu (podrobnosti jaou popsány v níže uvedené přípravě 1), Tento monohydrotovaný produkt je/ vzhledem k jeho hygroekopickému charakteru, nenejvýě obtížné připravit ve formě mající konstantní,1 iíakcvatelný obsah vody· S tímto produktem ea zvláěf obtížně manipuluje při zpracováni na lékové formy, protože při vySSlch hodnotách relativní vlhkosti, které jsou při tomto zpracováni obecně potřebné k tomu,4 aby ee předeálo problémům s elektrostatickým nábojem (například průtoky,1 prášeni s možnosti výbuchu apod·)/ monohydrát snadno pohlcuje různá množství vody v závislosti na době/ jakou je vyšší relativní vlhkosti vystaven a na konkrétní hodnotě této relativní vlhkosti (viz níže uvedenou přípravu 1).
Tyto problémy odstraňuje stabilní dihydrát podle vynálezu/ který je ze hodnot relativní vlhkosti/ panujících při zpracováni azithromycinu na lékové formy/ v podstatě nehygroskopický.
Předmětem vynálezu je způsob výroby cenná nové formy azithromycinu,'. Jíž je krystalický/ nehygroekopický dihydrát, vyznačující se tim,< že se azithromycin nebo jeho aonohydrát krystaluje z tetrahydrofuranu a alifatického uhlovodíku s 5 až 7 atomy uhlíku v přitomnoetl nejméně dvou molekvivalentO vody vztaženo na výchozí látku·
Azithromycin odpovídá vzorci
a Je odvozen od erythromycinu A bez ovlivněni asymetrických center,' takže na všech těchto centrech označných hvězdičkou (n) má stejná ateraochemické uspořádáni Jako erythromycin A. Podle systematického názvoelovi ee tato sloučenina, Jako derivát erythromycinu A,1 nazývá 9-deoxo-9e-aze-9a-mathyl-9a-homoerythromycin A. Azithromycin,' včetně jeho dihydrátu podle vynálezu,· vykazuje široká spektrum antibakteriální účinnosti a lze Jej používat k léčbě bakteriálních infekci živočichů, včetně člověka,/ vyvolaných citlivými organismy.
Výrazem “alifatický uhlovodík β 5 až 7 atomy uhlíku ss mini nizkovrouci uhlovodíkové rozpouštědlo tvořené často směsi uhlovodíků vroucích v určitém rozmezil Jako ja tomu v připadě rozpouštědel obecně označovaných názvem pentan,’ hexan“ apod,, které však může být tvořeno i prakticky jen Jednou eložkou. Jako ja tomu napřiklad v připadě n-hexanu,1 cyklohexánu nebo mathylcyklohexanu. Výhodným rozpouštědlem Je tzv, hexan, Jahož teplotu varu se pohybuje v blízkosti teploty varu čistého n-hsxanu.
Způsob podle vynálezu lze snadno uskutečnit, Azithromycin,' připravený postupem, který popsali Bright nebo Kobrahal a spol, (viz shora uvedené citace) v amorfní formě nebo va formě hydrátu (který v důsledku své hygroekopičnoatl může obsahovat více než jeden molekvivalent vody) ae rozpustí v tetrahydrofuranu. Protože teplota v počátečních fázích způsobu podle vynálezu nahraje rozhodující roli, pracuje se obecně při teplotě místnosti,' čímž ss ušetří náklady spojené ss zahříváním a chlazením. Dále pak se k maximalizaci výtěžku a minimalizaci nákladů na rozpouštědlo,' práci a zařízeni udržuje objem rozpouštědla v blízkosti množství minimálního,' například na 2 litrech rozpouštědla na kilogram substrátu. Všechny nerozpustné nečistoty, které se mohou v tomto stadiu vyskytnout, se snadno odstraní běžnou filtraci, Oe-li to nutné, lze směa odbarvit aktivním uhlím. Oq-li to žádoucí,’ je možno velmi koncentrovanou směs k usnadněni manipulace zředit před filtraci částí uhlovodíku s 5 až 7 atomy uhlíku. Pokud obsah vody ve výchozím materiálu Je mnohem větši než 1 molekvivalent,' například bližl-li ae 2 molekvivalentům,1 je výhodné směs krátce vysušit vhodným sušicím činidlem,' napřiklad síranem hořečnatým,' a to zejména tehdy,' bu<Jeli ee přidávat uhlovodíkové rozpouštědlo před filtraci, K získáni krystalického dihydrátu aa k výslednému čirému roztoku přidá voda v takovém množství,' aby aa celkový obsah vody upravil nejméně na 2 molekvivalenty, obecně však nepřestoupil hranici 3 až 4 molskvivalentů. Obsah vody přítomné v systému lze snadno sledovat standardní titracl podle Karl Fischera.
Po přidáni vody následuje přidáni uhlovodíkového rozpouštědla (nebo dalšího množství uhlovodíkového rozpouštědle v připadě, ža směs byla před filtraci Již ředěna),' které vede k vykrystálováni žádaného dihydrátu. Tento stupeň způsobu podle vynálezu Je možno provádět při teplotě místnosti (napřiklad při teplotě 17 až 30 °C),' k usnadněni začáteční fáze kryetalizece ss však s výhodou pracuje při mirně zvýšené teplotě (napřiklad při teplotě 30 až 40 °C), Celkový objem používaného uhlovodíkového rozpouštědla činí nejméně asi čtyřnásobek objemu tetrahydrofuranu. Vyšši objemy uhlovodíku Jaou sice vhodné, obecně se jim však vyhýbáme va enaze o minimalizaci nákladů.
Po ukončení kryetalizece se produkt odfiltruje,' obvykle po určité době granulace (například 3 až 24 hodiny) při teplotě místnosti· Produkt ee obvykle zbavuje organických rozpouštědel vysušenim ve vakuu (při teplotě 20 až 40 °C, účelně při teplotě místnoati).
Aby se předešlo ztrátě hydratační vody, sleduje ee obecně během sušeni obsah těkavých eložek a obsah vody a sušeni ee reguluje tak^' aby obeah tetrahydrofuranu a uhlovodíku kleal obecně pod 0,25 % a obsah vody se odchyloval od teoretické hodnoty (4,6 %) maximálně o 0.3 %A.
Azithroaycin-dihydrát se zpracovává na příslušné prostředky a používá ea k léčbě bakteriálních infekci člověka matodami a v množetvich popsaných ve ehora citovaném britském patentovém spisu č. 4 474 768 (Bright).
Vynález ilustrují následujici příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném eměru neomezuje.
Přiklad 1
Nehygroskopický azithromycin-dihydrát
Metoda A
100 g hygroskopického monohydrátu z přípravy 1 (obsah vody 3/1 %)/ 220 ml tetrahydrofuranu a 5 g křeraeliny se v Erlenmeyerově baňce o objemu 500 ml emisi/ směs ββ 30 minut michá a pak sa zfiltruje. Zbytek ea filtru se promyje 20 ml tetrahydrofuranu/ filtrát se epoji s promývací kapalinou a přenese ae do třílitrové baňky e kulatým dnem. K roztoku se za intensivního mícháni přidá 2,0 ml vody, po 5 minutách se během 5 minut přidá 1800 ml hexanu (za neustálého intensivního míchání)/ načež se směs nechá 18 hodin krystalovat. Sloučenina uvedená v názvu izoluje filtraci a Jednou se promyje 10 ml hexanu. Po vysušeni ve vakuu se ziská 89/5 g produktu, který podle Karl Fischera obsahuje 4,5 + 0/2 % vody.
Metoda B
Do reakčni nádoby ee předloží 197/5 g hygroskopického monohydrátu z přípravy 1 a
430 ml tetrahydrofuranu,1 a směs se míchá až do vzniku mléčně bilého roztoku. Po přidáni 10 g aktivního uhli a 10 g křemeliny se výsledná směs 15 minut michá/ pak se zředi 800 ml hexanu β ve vakuu se zfiltruje přes vrstvu křemeliny, která se pak promyje 250 ml hexenu. Filtrát se spoji s promývací kapalinou, zředí se hexanem na objem 2500 al a zahřeje se na 34 °C. Za mícháni se přidá 24,7 ml vody/ směs ee nechá zchladnout na teplotu místnosti e 5 hodin se nechá krystalovat. Sloučenina uvedená v názvu se pak izoluje a vysuší stejným způsobem Jako u metody A. Výtěžek produktu činí 177/8 g.
Dihydrát taje ostře při 125 °C (vzestup teploty 10 °C/min)/ při diferenční kalorimetrii (rychlost zahříváni 20 °C/min) vykazuje endotherm při 127 °C a při thermické gravimetrické analýze (rychlost zahříváni 30 °C/min) vykazuje při 100 °C úbytek hmotnosti 1,8 % a při 150 °C úbytek hmotnosti 4,3 %,
IC (KBr-technika): 3953/ 3553/ 3488/ 2968, 2930, 2888/ 2872, 2827/ 2780/ 2089/ 1722/ 1664/ 1468/ 1426/ 1380, 1359, 1344, 1326, 1318/ 1282/ 1270, 1252/
1187/ 1167/ 1157/ 1123/ 1107/ 1082/ 1050/ 1004/ 993, 977/ 955/ 930, 902/ 985, 879 / 864/ 833/ 803/. 794/ 775 / 756/ 729 / 694/ 671/ 661, 637/ 598, 571/ 526/ 495/ 459/ 399/ 374/ 321 a 207 cm’1.
-41/4 0 (o 1/ chloroform).
Analýza: pro C3gH72N2°12·2H2° vypočteno 58/14 % C/ 9/77 % H/ 3/57 % N/ 3/95 % OCHg/ 4/59 % HgOj nalezeno 58/62 % C/ 9,66 % H, 3/56 % Ν» 4/11 % 0CH3,< 4,49 % HgO,
Neutralizační ekvivalent (0/5N kyselina chlorovodíková ve směei stejných dílů acetonitrilu a vody): vypočteno 374/5; nalezeno 393/4.
Vzorky dihydrátu/ mírně přesušené na obsah vody 4,1 % (méně než teoretická hodnotě) při relativních vlhkostech 33 %,· 75 % a 100 % rychle pohlcuji vodu až k doeaženi teoretického obsahu vody pro dihydrát, který činí 4/6 %, Při 33% a 75% relativní vlhkosti zůstává tento obsah vody v podstatě baze změny po .dobu nejméně 4 dnů. Při 100% relativní vlhkosti obsah vody dále roste až dosáhne hodnoty zhruba 5,2 %,· která pak zůstává v podstatě beze změny po dobu následujících 3 dnů.
Vzorek téhož dihydrátu udržovaný v atmosféře s relativní vlhkostí 18 % postupně ztrácí vodu. Za 4 dny čini obsah vody ve vzorku 2/5 %, za 12 dnů pak 1/1 %.
Připrava 1
Hygroskopický azithromycin-nonohydrát
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje methylačnlm postupem,' který popsali Kobřehel a epol* v americkém patentovém spisu č* 4 517 359 a krystalizace se provádí postupem, který popsal Bright v americkém patentovém spisu č. 4 474 768,
100 g (0,(218 mol) 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (dřivé nazývaného 11-aza10-deoxo-10»dihydroerythromycin A) se za mícháni rozpustí ve 400 ml chloroformuj k roztoku se během 4 až 5 minut přidá 10,4 ml (0,'436 mol) 98% kyseliny mravenči a 16,'4 ml (0,349 mol) 37% formaldehydu a směs se 20 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, Reakčni. směs se ochladl na teplotu místnosti,' zředi se 400 ml vody a jeji pH se 50% hydroxidem sodným upraví na hodnotu 10,5. Vodné vrstva ss oddělí a extrahuje ae dvakrát vždy 100 ml čerstvého chloroformu. Organické vrstvy se spoji,' ve vakuu se odpaří na objem 350 ml,1 odparek se dvakrát zředi vždy 450 ml ethanolu a vždy znovu se odpaří na objem 350 ml. Zbytek se během 1 hodiny zředi 1000 ml vody, přičemž ss po přidáni 250 ml vody, kdy se začne tvořit husté suspenze, přidáváni vody na 15 minut přeruší. Sloučenina uvedená v názvu se izoluje filtrací a 24 hodiny se suěí na vzduchu při teplotě 50 °C, Získá ge 85 g produktu o teplotě táni 136 °C, Při diferenční thermieké analýze (rychlost zahříváni 20 °C/min) byl zjiětěn sndotherm při 142 °C a při thermieké gravimetrická analýze (rychlost zahříváni 30 °C/min) byl zjiětěn při teplotě 100 °C úbytek hmotnosti ve výěi 2,6 % a při teplotě 150 °C úbytek hmotnosti vs výěi 4,5 %. Produkt obsahuje 3,92 % vody e 1,09 % ethanolu.
Analýza: pro C3gH72N2°l2 (kori9ováno na obsah vody a ethanolu) vypočteno 58j46 % Ci 9,’78 % Η, 3,'74 % Nj 4,'67 % alkoxyl» nalezeno 58,'4O % C, 9,’29 % Hj 3,50 % Nj 4,52 % alkoxyl.
Vzorek monohydrátu (obsah vody 3,2 %) se 14 dnů udržuje v atmosféře e 18% relativní vlhkostí. Tento vzorek ztratí během prvních 24 hodin tolik vodyj že přejde na monohydrát obsahujici teoretické množstvi vody (2,35 %), Obsah vody pak zůstává v podstatě konstantní po dobu 14 dnů (za 14 dnů byla zaznamenána hodnota 2,t26 %).
Při 33% relativní vlhkosti obsah vody ve vzorku téhož monohydrátu rychle vystoupí na 5,i6 % a dále pak ss nejméně po 3 následující dny v podstatě nemění. Obdobně při 75% a 100% relativní vlhkosti obsah vody ve vzorku rychle vystoupí,* tentokrát věak na vyěěi hodnoty (6j6 % resp, 7j2 %)j na nichž se pak udržuje nejméně jeětě dalěi 3 dny.

Claims (2)

1, Způsob výroby krystalického azithromycin-dlhydrátu,' vyznačující ae tim, že ee azithromycin nebo jeho monohydrát s různým obsahem vody krystaluje ze směsi tetrahydrofuranu a alifatického uhlovodíku s 5 až 7 atomy uhlíku, v přítomnosti nejméně
2 molekvivalentů vody vztaženo na výchozí látku,
2, Způsob podle bodu 1* vyznačujíc! se tlm,' ža ee jako alifatický uhlovodík použije hexan.
CS884896A 1987-07-09 1988-07-06 Method of crystalline citromycindihydrate production CS272241B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1987/001612 WO1989000576A1 (en) 1987-07-09 1987-07-09 Azithromycin dihydrate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS489688A2 CS489688A2 (en) 1990-03-14
CS272241B2 true CS272241B2 (en) 1991-01-15

Family

ID=22202456

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS884896A CS272241B2 (en) 1987-07-09 1988-07-06 Method of crystalline citromycindihydrate production

Country Status (45)

Country Link
US (1) US6268489B1 (cs)
EP (1) EP0298650B1 (cs)
JP (1) JPH0631300B2 (cs)
KR (1) KR900006218B1 (cs)
CN (1) CN1016785B (cs)
AP (1) AP44A (cs)
AR (1) AR243532A1 (cs)
AT (1) ATE72446T1 (cs)
AU (1) AU604553B2 (cs)
BA (1) BA98213B1 (cs)
BG (1) BG47348A3 (cs)
CA (1) CA1314876C (cs)
CS (1) CS272241B2 (cs)
CY (1) CY1776A (cs)
DD (1) DD271705A5 (cs)
DE (1) DE3868296D1 (cs)
DK (1) DK172573B1 (cs)
EG (1) EG18527A (cs)
ES (1) ES2038756T3 (cs)
FI (1) FI91263C (cs)
GR (1) GR3003737T3 (cs)
HK (1) HK127594A (cs)
HU (1) HU211862A9 (cs)
IE (1) IE60354B1 (cs)
IL (1) IL86979A (cs)
IN (1) IN168879B (cs)
IS (1) IS1540B (cs)
LV (1) LV10624B (cs)
MA (1) MA21323A1 (cs)
MX (1) MX12213A (cs)
MY (1) MY103744A (cs)
NO (1) NO171556C (cs)
NZ (1) NZ225338A (cs)
OA (1) OA08743A (cs)
PH (1) PH30953A (cs)
PL (1) PL157145B1 (cs)
PT (1) PT87933B (cs)
RO (1) RO107257B1 (cs)
RU (1) RU2066324C1 (cs)
SG (1) SG27794G (cs)
SI (1) SI8811325A8 (cs)
UA (1) UA27040C2 (cs)
WO (1) WO1989000576A1 (cs)
YU (1) YU45075B (cs)
ZA (1) ZA884925B (cs)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20020231A2 (en) * 2002-03-18 2003-12-31 Pliva D D ISOSTRUCTURAL PSEUDOPOLYMORPHS OF 9-DEOXO-9a-AZA-9a-METHYL-9a-HOMOERYTHROMYCIN A
US5912331A (en) * 1991-03-15 1999-06-15 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of 9-deoxo-9(Z)-hydroxyiminoerythromycin A
US5985844A (en) * 1992-03-26 1999-11-16 Merck & Co., Inc. Homoerythromycin A derivatives modified at the 4"-and 8A-positions
US5189159A (en) * 1992-04-02 1993-02-23 Merck & Co., Inc. 8a-AZA-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers
CA2081268A1 (en) * 1991-10-25 1993-04-26 Katsuhiro Imaki Glycine derivative monosodium salt tetrahydrate
US5215980A (en) * 1992-01-17 1993-06-01 Merck & Co., Inc. 10-AZA-9-deoxo-11-deoxy-erythromycin A and derivatives thereof
US5210235A (en) * 1992-08-26 1993-05-11 Merck & Co., Inc. Methods of elaborating erythromycin fragments into amine-containing fragments of azalide antibiotics
US5332807A (en) * 1993-04-14 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Process of producing 8A- and 9A-azalide antibiotics
CN1034734C (zh) * 1993-12-10 1997-04-30 北京市集才药物研究所 一种新的阿齐红霉素结晶及其制备方法
US5605889A (en) 1994-04-29 1997-02-25 Pfizer Inc. Method of administering azithromycin
MX9605419A (es) 1994-05-06 1997-12-31 Pfizer Formas de dosificacion de liberacion controlada de azitromicina.
ES2122905B1 (es) * 1996-07-11 1999-11-16 Astur Pharma Sa Sintesis de 11,12-hidrogenoortoborato de 9-desoxo-9a-aza-11,12-desoxi-9a-metil-9a-homoeritromicina a. un procedimiento para la preparacion de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina a dihidrato (azitromicina dihidrato).
EP1437359B1 (en) * 1997-10-16 2006-12-20 GlaxoSmithKline istrazivacki centar Zagreb d.o.o. Novel 3,6-Hemiketals from the Class of 9a-Azalides
US6861411B1 (en) 1997-12-02 2005-03-01 Pfizer, Inc. Method of treating eye infections with azithromycin
PT102130A (pt) * 1998-03-13 1999-09-30 Hovione Sociedade Quimica S A Processo de preparacao de dihidrato de azitromicina
TW546302B (en) 1998-05-08 2003-08-11 Biochemie Sa Improvements in macrolide production
CA2245398C (en) 1998-08-21 2002-01-29 Apotex Inc. Azithromycin monohydrate isopropanol clathrate and methods for the manufacture thereof
US6365574B2 (en) * 1998-11-30 2002-04-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Ethanolate of azithromycin, process for manufacture, and pharmaceutical compositions thereof
US7056893B2 (en) 1999-03-31 2006-06-06 Insite Vision, Inc. Topical treatment for prevention of ocular infections
US6239113B1 (en) 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections
AU772283B2 (en) * 1999-05-18 2004-04-22 Pfizer Products Inc. Novel crystalline forms of a macrolide antibiotic
ATE469910T1 (de) * 1999-06-29 2010-06-15 Sandoz Ag Azithromycinmonohydrat
ES2177373B1 (es) * 1999-11-26 2003-11-01 Astur Pharma Sa Preparacion de azitromicina en su forma no cristalina
US6586576B2 (en) 2000-01-04 2003-07-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Preparation method of azithromycin hydrates
ES2162764B1 (es) * 2000-05-17 2003-04-01 Ercros Ind Sa Forma polimorfica del dihidrato de azitromicina, y su procedimiento deobtencion.
DE60026718T2 (de) 2000-07-25 2006-11-16 Laboratorio Silanes, S.A. De C.V. Einstufiges verfahren zur herstellung von 7,16-deoxy-2-aza-10-o-cladinosil-12-o-desosaminil-4,5-dihydroxi-6-ethyl-3,5,9,11,13,15-hexamethylbicycle(11.2.11)hexadeca-1(2)-en-8-ona undeine neue form von 9-desoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a
ES2172417B1 (es) * 2000-07-31 2003-09-16 Sint Quimica Sa Nueva forma mejorada de azitromicina monohidrato de menor higroscopicidad, procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que la comprenden.
AU2001280000A1 (en) * 2000-08-23 2002-03-04 Jaweed Mukarram, Siddiqui Mohammed Process for preparation of anhydrous azithromycin
CA2429639C (en) * 2000-11-27 2009-07-14 Biochemie S.A. Stable azithromycin monohydrate
CN100341886C (zh) * 2000-11-27 2007-10-10 桑多斯股份公司 大环内酯类化合物的溶剂化物
IN190080B (cs) * 2001-01-29 2003-06-07 Alembic Ltd
KR100491183B1 (ko) 2001-03-21 2005-05-25 한미약품 주식회사 아지트로마이신의 제조방법 및 이 방법에 사용되는9-데옥소-9에이-아자-9에이-호모에리트로마이신 에이의결정성 수화물
US6861413B2 (en) 2001-05-22 2005-03-01 Pfizer Inc. Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions
EA007618B1 (ru) * 2001-05-22 2006-12-29 Пфайзер Продактс Инк. Кристаллический полуторогидрат азитромицина, содержащая его фармацевтическая композиция и способ лечения на его основе
SI1390377T1 (sl) 2001-05-22 2006-06-30 Pfizer Prod Inc Nova kristalna oblika azitromicina
YU8804A (sh) * 2001-08-21 2006-08-17 Pfizer Products Inc. Jedno-dozni azitromicin
CN1606433A (zh) * 2001-12-21 2005-04-13 辉瑞产品公司 阿齐霉素湿法制粒法
PL371259A1 (en) * 2001-12-21 2005-06-13 Pfizer Products Inc. Directly compressible formulations of azithromycin
KR100676025B1 (ko) * 2002-02-01 2007-01-29 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 아지쓰로마이신의 건조 과립화 제제
US7376064B2 (en) 2002-02-25 2008-05-20 Samsung Electronics Co., Ltd. Method and apparatus for recording data on optical recording medium
ITMI20021209A1 (it) * 2002-06-04 2003-12-04 Chemi Spa Processo di preparazione di azitromicina ad elevata purezza
US6855813B2 (en) * 2002-07-19 2005-02-15 Alembic Limited Process for the preparation of azithromycin monohydrate
HRP20020614A2 (en) 2002-07-22 2004-06-30 PLIVA-ISTRAŽIVAČKI INSTITUT d.o.o. Rhombic pseudopolymorph of 9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin a
US7279571B2 (en) * 2004-12-01 2007-10-09 Teva Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság Methods of preparing pimecrolimus
GB2395482A (en) * 2003-07-03 2004-05-26 Jubilant Organosys Ltd Process for preparing non-hygroscopic azithromycin dihydrate
US20050013835A1 (en) * 2003-07-15 2005-01-20 Pfizer Inc. Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions
WO2005053652A1 (en) 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Multiparticulate crystalline drug compositions containing a poloxamer and a glyceride
WO2005053651A1 (en) * 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Multiparticulate compositions with improved stability
WO2005053656A1 (en) * 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Spray-congeal process using an extruder for preparing multiparticulate crystalline drug compositions containing preferably a poloxamer and a glyceride
WO2005053639A2 (en) * 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Controlled release multiparticulates formed with dissolution enhancers
US6984403B2 (en) * 2003-12-04 2006-01-10 Pfizer Inc. Azithromycin dosage forms with reduced side effects
SI1691787T1 (sl) * 2003-12-04 2008-10-31 Pfizer Prod Inc Postopek za pripravo farmacevtskih produktov iz več delcev
JP2007513143A (ja) * 2003-12-04 2007-05-24 ファイザー・プロダクツ・インク 押出機を使用して好ましくはポロクサマーおよびグリセリドを含む多粒子アジスロマイシン組成物を製造するための噴霧凝固法
MXPA06005913A (es) * 2003-12-04 2006-06-27 Pfizer Prod Inc Formas de dosificacion de multiparticulas de azitromicina por procedimientos basados en liquidos.
RU2260012C1 (ru) * 2004-01-29 2005-09-10 Открытое акционерное общество "Акционерное курганское общество медицинских препаратов и изделий "Синтез" Способ кристаллизации азитромицина дигидрата
US7468428B2 (en) 2004-03-17 2008-12-23 App Pharmaceuticals, Llc Lyophilized azithromycin formulation
US20060116336A1 (en) * 2004-03-17 2006-06-01 American Pharmaceutical Partners, Inc. Lyophilized azithromycin formulation
WO2006011160A1 (en) 2004-06-28 2006-02-02 Alembic Limited Process for the preparation of azithromycin monohydrate isopropanol clathrate
CN1308361C (zh) * 2004-08-09 2007-04-04 大连振邦氟涂料股份有限公司 乙烯－三氟氯乙烯共聚物的制备方法
US7683162B2 (en) * 2004-08-30 2010-03-23 Taro Pharmaceutical Industries Limited Process of preparing a crystalline azithromycin monohydrate
EP1830815A1 (en) * 2004-12-21 2007-09-12 Pfizer Products Incorporated Enteric coated azithromycin multiparticulates
US8524735B2 (en) 2005-05-18 2013-09-03 Mpex Pharmaceuticals, Inc. Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof
CN100366686C (zh) * 2006-01-12 2008-02-06 济南瑞氟化工科技有限公司 一种氟硅超双疏不粘涂料
EP2023721A2 (en) * 2006-06-05 2009-02-18 Auspex Pharmaceuticals Inc. Preparation and utility of substituted erythromycin analogs
US7704959B2 (en) 2006-10-03 2010-04-27 Dow Pharmaceutical Sciences Azithromycin for the treatment of nodular acne
US20090062220A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched azithromycin
CN101177441B (zh) * 2007-12-05 2012-05-23 浙江耐司康药业有限公司 一种稳定的阿奇霉素一水合物结晶的制备方法
CN101624412B (zh) 2008-07-10 2012-07-04 刘力 大环内酯类衍生物及其制备和用途
NO2344129T3 (cs) 2008-10-07 2018-07-21
DK2346509T3 (da) 2008-10-07 2020-08-03 Horizon Orphan Llc Inhalation af levofloxacin til at reducere lungeinflammation
CN101418026B (zh) * 2008-10-09 2011-05-18 南京工业大学 一种晶型和粒度可控的阿奇霉素结晶工艺
CN101787063B (zh) * 2009-01-23 2012-12-19 刘力 抗感染药物及其制备和用途
KR20120004448A (ko) 2009-03-13 2012-01-12 다 볼떼라 그람음성 박테리아 제거용 조성물 및 방법
CA2938650C (en) 2009-09-04 2018-01-09 Raptor Pharmaceuticals Inc. Use of aerosolized levofloxacin for treating cystic fibrosis
CN102911219A (zh) * 2011-08-03 2013-02-06 山东方明药业集团股份有限公司 一种阿齐霉素在水相直接结晶的方法
CN103159811A (zh) * 2011-12-10 2013-06-19 山东方明药业集团股份有限公司 一种阿齐霉素中间体9a-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的制备方法
WO2013088274A1 (en) 2011-12-14 2013-06-20 Wockhardt Limited Anhydrous amorphous azithromycin composition free of azithromycin dihydrate
CN102417531B (zh) * 2011-12-20 2014-06-11 浙江国邦药业有限公司 一种阿奇霉素一水合物的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4020270A (en) * 1974-05-02 1977-04-26 Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. L-lyxohex-1-enopyranose derivative
US4219641A (en) * 1979-06-14 1980-08-26 The Upjohn Company Process for preparing erythromycin succinate
SI8110592A8 (en) 1981-03-06 1996-06-30 Pliva Pharm & Chem Works Process for preparing of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycine a and derivatives thereof
US4474768A (en) * 1982-07-19 1984-10-02 Pfizer Inc. N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor
US4526889A (en) * 1982-11-15 1985-07-02 Pfizer Inc. Epimeric azahomoerythromycin A derivative, intermediates and method of use
PH19293A (en) * 1982-11-15 1986-03-04 Pfizer Epimeric azahomoerythromycin,pharmaceutical composition containing the same and method of use thereof
US4512982A (en) * 1984-04-13 1985-04-23 Pfizer Inc. 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical composition and therapeutic method
YU43402B (en) * 1985-03-04 1989-06-30 Pliva Pharm & Chem Works Process for preparation of 11-aza-10-deoxo-10-dihydroeritromycin "a" by using electro-chemical reduction
WO1989002271A1 (en) 1987-09-10 1989-03-23 Pfizer Azithromycin and derivatives as antiprotozoal agents

Also Published As

Publication number Publication date
SG27794G (en) 1994-10-14
SI8811325A8 (en) 1996-12-31
HK127594A (en) 1994-11-25
WO1989000576A1 (en) 1989-01-26
DK380688A (da) 1989-01-10
UA27040C2 (uk) 2000-02-28
PL273590A1 (en) 1989-03-20
LV10624A (lv) 1995-04-20
AP8800093A0 (en) 1988-05-01
AU604553B2 (en) 1990-12-20
RU2066324C1 (ru) 1996-09-10
CS489688A2 (en) 1990-03-14
YU45075B (en) 1991-08-31
OA08743A (fr) 1989-03-31
EP0298650B1 (en) 1992-02-05
IL86979A0 (en) 1988-12-30
BG47348A3 (bg) 1990-06-15
KR900006218B1 (ko) 1990-08-25
AU1883988A (en) 1989-01-12
JPS6438096A (en) 1989-02-08
EG18527A (en) 1993-10-30
KR890002137A (ko) 1989-04-08
ATE72446T1 (de) 1992-02-15
EP0298650A3 (en) 1989-11-08
FI900087A0 (fi) 1990-01-08
PH30953A (en) 1997-12-23
RO107257B1 (ro) 1993-10-30
IN168879B (cs) 1991-06-29
YU132588A (en) 1990-02-28
LV10624B (en) 1995-10-20
MY103744A (en) 1993-09-30
GR3003737T3 (cs) 1993-03-16
DD271705A5 (de) 1989-09-13
FI91263C (fi) 1994-06-10
AR243532A1 (es) 1993-08-31
IE60354B1 (en) 1994-06-29
PT87933B (pt) 1994-09-30
DE3868296D1 (de) 1992-03-19
NO900077D0 (no) 1990-01-08
ES2038756T3 (es) 1993-08-01
MA21323A1 (fr) 1989-04-01
FI91263B (fi) 1994-02-28
PL157145B1 (en) 1992-04-30
US6268489B1 (en) 2001-07-31
NO171556C (no) 1993-03-31
EP0298650A2 (en) 1989-01-11
NO900077L (no) 1990-01-08
IE882108L (en) 1989-01-09
JPH0631300B2 (ja) 1994-04-27
AP44A (en) 1989-07-27
DK172573B1 (da) 1999-01-25
CN1030422A (zh) 1989-01-18
CN1016785B (zh) 1992-05-27
FI900087L (fi) 1990-01-08
HU211862A9 (en) 1995-12-28
ZA884925B (en) 1990-02-28
IS1540B (is) 1994-01-28
MX12213A (es) 1993-05-01
NZ225338A (en) 1990-02-26
BA98213B1 (bs) 1999-08-02
CY1776A (en) 1995-10-20
PT87933A (pt) 1989-06-30
NO171556B (no) 1992-12-21
CA1314876C (en) 1993-03-23
IS3370A7 (is) 1989-01-10
IL86979A (en) 1992-11-15
DK380688D0 (da) 1988-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS272241B2 (en) Method of crystalline citromycindihydrate production
KR940000817B1 (ko) 결정형태의 이나트륨 3-아미노-1-하이드록시프로판-1,1-디포스포네이트의 제조방법
RU2125571C1 (ru) СОЛЬ 7-([1α,5α,6α]-6-АМИНО-3-АЗАБИЦИКЛО [3.1.0] ГЕКС-3-ИЛ)-6-ФТОР-1-(2,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-1,4- ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-НАФТИРИДИН-3-КАРБОНОВОЙ И МЕТАНСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ
EP0053767B1 (de) Tricyclische Cytosinderivate zur Verwendung in Arzneimitteln und Verfahren zu ihrer Herstellung
RU2088584C1 (ru) Кристаллический полугидрат 4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо [1,5-а]пиридин-5-ил)-бензонитрил-гидрохлорида
EP0349432A1 (fr) Sel de strontium, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant
CZ284837B6 (cs) 3/2 hydrát a anhydrát 7-/(7-(S)-amino-5-azaspiro/2.4/-heptan-5-yl/-8-chlor-6-fluor-1-/(1R,2S)-2-fluorcyklopropyl/-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny, způsoby selektivní výroby 3/2 hydrátu, jeho krystaly a antibakteriální činidla na jeho bázi
US3487073A (en) Process for the preparation of anhydrous ampicillin
EP0253571B1 (en) Process for resolution and race mization of amines with acidic alpha-hydrogens
US4347374A (en) Acid addition salts of N-trityl-α-fluoromethylhistidine enantiomer derivatives
GB2169600A (en) Process for preparing a basic thioether and the salt thereof
CZ20014669A3 (cs) Způsob dělení diastereomerních basí 2-[(dimethylamino)-methyl]-1-(3-methoxyfenyl)cyklohexanolu
CA2436265A1 (en) 3-(3-amidinophenyl)-5-[({[1-(1-iminoethyl)-4-piperidyl]methyl}amino)methyl]benzoic acid dihydrochloride and process for preparing the same
US4287355A (en) Carboxyl-(phenyl or tolyl)-sulfonium salts
KR890003843B1 (ko) 데스옥시프룩토실 세로토닌 및 크레아티닌의 복(複) 황산염의 제조방법
US4006242A (en) Certain benzothiazoles used in the treatment of helminthiasis
SU1100276A1 (ru) Способ совместного получени 1 и 3-метиладенинов
KR830002200B1 (ko) 시트르산 유도체의 제조방법
SU598560A3 (ru) Способ получени замещенных 2-хлор-4-алкиламино-6цианоалкиламино-1,3,5триазинов
CZ280197B6 (cs) Způsob přípravy 1-(2-/(5-dimethylaminoethyl-2-fu ryl)-methylthio/-ethyl)-amino-1-methylamino-2 -nitroethylenu
US4031234A (en) 1,5(6)-Disubstituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity
KR820001123B1 (ko) N-치환 몰라노린 유도체의 제조방법
JPS62485A (ja) ２―クロロニセルゴリン及びその酸付加塩
NO760990L (cs)
HU203763B (en) Process for producing azitromycin-dihydrate

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20050706