CS272241B2 - Method of crystalline citromycindihydrate production - Google Patents
Method of crystalline citromycindihydrate production Download PDFInfo
- Publication number
- CS272241B2 CS272241B2 CS884896A CS489688A CS272241B2 CS 272241 B2 CS272241 B2 CS 272241B2 CS 884896 A CS884896 A CS 884896A CS 489688 A CS489688 A CS 489688A CS 272241 B2 CS272241 B2 CS 272241B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- water
- azithromycin
- dihydrate
- mixture
- water content
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
- C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález popisuje cennou novou formu azithromycinu (9-daoxo-9a-aza-9a-methyl-9ahomoerythromycinu A)/ a to jeho nehygroskopický dihydrát·
Azithromycin je běžná uživený obecný název pro 9-deoxo-9a-aza-9a-msthyl-9a-homoerythromycin A,' což ja sloučenina odvozená od arythroayclnu A,· majici Široká spektrum antibakteriálni účinnosti· Azithromycin objevili nezávisle na eobá Bright (americký patentový spis č. 4 474 768) a Kobrehel a spol» (americký patentový epie č. 4 517 359)·
Ve shora uvedených patentových spisech ee používá pro výáe zmíněnou látku název Nmathyl-ll-aza-lO-deoxo-lO-dihydroerythromycin A,
V současné době používaný syateaatičtějěí název Je založen na nomenklaturních zásadách IUPAC Nomenclature of Organic Chemietry,1 1979 Edition*/ Pergamen Press, 1979,· str. 68 - 70/ 459 -500 - 503.
Azithromycin/ dříve-krystalovaný z ethanolu a vody (viz například přiklad £· 3 amerického patentového spisu č. 4 474 768), rezultoval ve formě hygroskoplckého monohydrátu (podrobnosti jaou popsány v níže uvedené přípravě 1), Tento monohydrotovaný produkt je/ vzhledem k jeho hygroekopickému charakteru, nenejvýě obtížné připravit ve formě mající konstantní,1 iíakcvatelný obsah vody· S tímto produktem ea zvláěf obtížně manipuluje při zpracováni na lékové formy, protože při vySSlch hodnotách relativní vlhkosti, které jsou při tomto zpracováni obecně potřebné k tomu,4 aby ee předeálo problémům s elektrostatickým nábojem (například průtoky,1 prášeni s možnosti výbuchu apod·)/ monohydrát snadno pohlcuje různá množství vody v závislosti na době/ jakou je vyšší relativní vlhkosti vystaven a na konkrétní hodnotě této relativní vlhkosti (viz níže uvedenou přípravu 1).
Tyto problémy odstraňuje stabilní dihydrát podle vynálezu/ který je ze hodnot relativní vlhkosti/ panujících při zpracováni azithromycinu na lékové formy/ v podstatě nehygroskopický.
Předmětem vynálezu je způsob výroby cenná nové formy azithromycinu,'. Jíž je krystalický/ nehygroekopický dihydrát, vyznačující se tim,< že se azithromycin nebo jeho aonohydrát krystaluje z tetrahydrofuranu a alifatického uhlovodíku s 5 až 7 atomy uhlíku v přitomnoetl nejméně dvou molekvivalentO vody vztaženo na výchozí látku·
Azithromycin odpovídá vzorci
a Je odvozen od erythromycinu A bez ovlivněni asymetrických center,' takže na všech těchto centrech označných hvězdičkou (n) má stejná ateraochemické uspořádáni Jako erythromycin A. Podle systematického názvoelovi ee tato sloučenina, Jako derivát erythromycinu A,1 nazývá 9-deoxo-9e-aze-9a-mathyl-9a-homoerythromycin A. Azithromycin,' včetně jeho dihydrátu podle vynálezu,· vykazuje široká spektrum antibakteriální účinnosti a lze Jej používat k léčbě bakteriálních infekci živočichů, včetně člověka,/ vyvolaných citlivými organismy.
Výrazem “alifatický uhlovodík β 5 až 7 atomy uhlíku ss mini nizkovrouci uhlovodíkové rozpouštědlo tvořené často směsi uhlovodíků vroucích v určitém rozmezil Jako ja tomu v připadě rozpouštědel obecně označovaných názvem pentan,’ hexan“ apod,, které však může být tvořeno i prakticky jen Jednou eložkou. Jako ja tomu napřiklad v připadě n-hexanu,1 cyklohexánu nebo mathylcyklohexanu. Výhodným rozpouštědlem Je tzv, hexan, Jahož teplotu varu se pohybuje v blízkosti teploty varu čistého n-hsxanu.
Způsob podle vynálezu lze snadno uskutečnit, Azithromycin,' připravený postupem, který popsali Bright nebo Kobrahal a spol, (viz shora uvedené citace) v amorfní formě nebo va formě hydrátu (který v důsledku své hygroekopičnoatl může obsahovat více než jeden molekvivalent vody) ae rozpustí v tetrahydrofuranu. Protože teplota v počátečních fázích způsobu podle vynálezu nahraje rozhodující roli, pracuje se obecně při teplotě místnosti,' čímž ss ušetří náklady spojené ss zahříváním a chlazením. Dále pak se k maximalizaci výtěžku a minimalizaci nákladů na rozpouštědlo,' práci a zařízeni udržuje objem rozpouštědla v blízkosti množství minimálního,' například na 2 litrech rozpouštědla na kilogram substrátu. Všechny nerozpustné nečistoty, které se mohou v tomto stadiu vyskytnout, se snadno odstraní běžnou filtraci, Oe-li to nutné, lze směa odbarvit aktivním uhlím. Oq-li to žádoucí,’ je možno velmi koncentrovanou směs k usnadněni manipulace zředit před filtraci částí uhlovodíku s 5 až 7 atomy uhlíku. Pokud obsah vody ve výchozím materiálu Je mnohem větši než 1 molekvivalent,' například bližl-li ae 2 molekvivalentům,1 je výhodné směs krátce vysušit vhodným sušicím činidlem,' napřiklad síranem hořečnatým,' a to zejména tehdy,' bu<Jeli ee přidávat uhlovodíkové rozpouštědlo před filtraci, K získáni krystalického dihydrátu aa k výslednému čirému roztoku přidá voda v takovém množství,' aby aa celkový obsah vody upravil nejméně na 2 molekvivalenty, obecně však nepřestoupil hranici 3 až 4 molskvivalentů. Obsah vody přítomné v systému lze snadno sledovat standardní titracl podle Karl Fischera.
Po přidáni vody následuje přidáni uhlovodíkového rozpouštědla (nebo dalšího množství uhlovodíkového rozpouštědle v připadě, ža směs byla před filtraci Již ředěna),' které vede k vykrystálováni žádaného dihydrátu. Tento stupeň způsobu podle vynálezu Je možno provádět při teplotě místnosti (napřiklad při teplotě 17 až 30 °C),' k usnadněni začáteční fáze kryetalizece ss však s výhodou pracuje při mirně zvýšené teplotě (napřiklad při teplotě 30 až 40 °C), Celkový objem používaného uhlovodíkového rozpouštědla činí nejméně asi čtyřnásobek objemu tetrahydrofuranu. Vyšši objemy uhlovodíku Jaou sice vhodné, obecně se jim však vyhýbáme va enaze o minimalizaci nákladů.
Po ukončení kryetalizece se produkt odfiltruje,' obvykle po určité době granulace (například 3 až 24 hodiny) při teplotě místnosti· Produkt ee obvykle zbavuje organických rozpouštědel vysušenim ve vakuu (při teplotě 20 až 40 °C, účelně při teplotě místnoati).
Aby se předešlo ztrátě hydratační vody, sleduje ee obecně během sušeni obsah těkavých eložek a obsah vody a sušeni ee reguluje tak^' aby obeah tetrahydrofuranu a uhlovodíku kleal obecně pod 0,25 % a obsah vody se odchyloval od teoretické hodnoty (4,6 %) maximálně o 0.3 %A.
Azithroaycin-dihydrát se zpracovává na příslušné prostředky a používá ea k léčbě bakteriálních infekci člověka matodami a v množetvich popsaných ve ehora citovaném britském patentovém spisu č. 4 474 768 (Bright).
Vynález ilustrují následujici příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném eměru neomezuje.
Přiklad 1
Nehygroskopický azithromycin-dihydrát
Metoda A
100 g hygroskopického monohydrátu z přípravy 1 (obsah vody 3/1 %)/ 220 ml tetrahydrofuranu a 5 g křeraeliny se v Erlenmeyerově baňce o objemu 500 ml emisi/ směs ββ 30 minut michá a pak sa zfiltruje. Zbytek ea filtru se promyje 20 ml tetrahydrofuranu/ filtrát se epoji s promývací kapalinou a přenese ae do třílitrové baňky e kulatým dnem. K roztoku se za intensivního mícháni přidá 2,0 ml vody, po 5 minutách se během 5 minut přidá 1800 ml hexanu (za neustálého intensivního míchání)/ načež se směs nechá 18 hodin krystalovat. Sloučenina uvedená v názvu izoluje filtraci a Jednou se promyje 10 ml hexanu. Po vysušeni ve vakuu se ziská 89/5 g produktu, který podle Karl Fischera obsahuje 4,5 + 0/2 % vody.
Metoda B
Do reakčni nádoby ee předloží 197/5 g hygroskopického monohydrátu z přípravy 1 a
430 ml tetrahydrofuranu,1 a směs se míchá až do vzniku mléčně bilého roztoku. Po přidáni 10 g aktivního uhli a 10 g křemeliny se výsledná směs 15 minut michá/ pak se zředi 800 ml hexanu β ve vakuu se zfiltruje přes vrstvu křemeliny, která se pak promyje 250 ml hexenu. Filtrát se spoji s promývací kapalinou, zředí se hexanem na objem 2500 al a zahřeje se na 34 °C. Za mícháni se přidá 24,7 ml vody/ směs ee nechá zchladnout na teplotu místnosti e 5 hodin se nechá krystalovat. Sloučenina uvedená v názvu se pak izoluje a vysuší stejným způsobem Jako u metody A. Výtěžek produktu činí 177/8 g.
Dihydrát taje ostře při 125 °C (vzestup teploty 10 °C/min)/ při diferenční kalorimetrii (rychlost zahříváni 20 °C/min) vykazuje endotherm při 127 °C a při thermické gravimetrické analýze (rychlost zahříváni 30 °C/min) vykazuje při 100 °C úbytek hmotnosti 1,8 % a při 150 °C úbytek hmotnosti 4,3 %,
IC (KBr-technika): 3953/ 3553/ 3488/ 2968, 2930, 2888/ 2872, 2827/ 2780/ 2089/ 1722/ 1664/ 1468/ 1426/ 1380, 1359, 1344, 1326, 1318/ 1282/ 1270, 1252/
1187/ 1167/ 1157/ 1123/ 1107/ 1082/ 1050/ 1004/ 993, 977/ 955/ 930, 902/ 985, 879 / 864/ 833/ 803/. 794/ 775 / 756/ 729 / 694/ 671/ 661, 637/ 598, 571/ 526/ 495/ 459/ 399/ 374/ 321 a 207 cm’1.
-41/4 0 (o 1/ chloroform).
Analýza: pro C3gH72N2°12·2H2° vypočteno 58/14 % C/ 9/77 % H/ 3/57 % N/ 3/95 % OCHg/ 4/59 % HgOj nalezeno 58/62 % C/ 9,66 % H, 3/56 % Ν» 4/11 % 0CH3,< 4,49 % HgO,
Neutralizační ekvivalent (0/5N kyselina chlorovodíková ve směei stejných dílů acetonitrilu a vody): vypočteno 374/5; nalezeno 393/4.
Vzorky dihydrátu/ mírně přesušené na obsah vody 4,1 % (méně než teoretická hodnotě) při relativních vlhkostech 33 %,· 75 % a 100 % rychle pohlcuji vodu až k doeaženi teoretického obsahu vody pro dihydrát, který činí 4/6 %, Při 33% a 75% relativní vlhkosti zůstává tento obsah vody v podstatě baze změny po .dobu nejméně 4 dnů. Při 100% relativní vlhkosti obsah vody dále roste až dosáhne hodnoty zhruba 5,2 %,· která pak zůstává v podstatě beze změny po dobu následujících 3 dnů.
Vzorek téhož dihydrátu udržovaný v atmosféře s relativní vlhkostí 18 % postupně ztrácí vodu. Za 4 dny čini obsah vody ve vzorku 2/5 %, za 12 dnů pak 1/1 %.
Připrava 1
Hygroskopický azithromycin-nonohydrát
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje methylačnlm postupem,' který popsali Kobřehel a epol* v americkém patentovém spisu č* 4 517 359 a krystalizace se provádí postupem, který popsal Bright v americkém patentovém spisu č. 4 474 768,
100 g (0,(218 mol) 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (dřivé nazývaného 11-aza10-deoxo-10»dihydroerythromycin A) se za mícháni rozpustí ve 400 ml chloroformuj k roztoku se během 4 až 5 minut přidá 10,4 ml (0,'436 mol) 98% kyseliny mravenči a 16,'4 ml (0,349 mol) 37% formaldehydu a směs se 20 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, Reakčni. směs se ochladl na teplotu místnosti,' zředi se 400 ml vody a jeji pH se 50% hydroxidem sodným upraví na hodnotu 10,5. Vodné vrstva ss oddělí a extrahuje ae dvakrát vždy 100 ml čerstvého chloroformu. Organické vrstvy se spoji,' ve vakuu se odpaří na objem 350 ml,1 odparek se dvakrát zředi vždy 450 ml ethanolu a vždy znovu se odpaří na objem 350 ml. Zbytek se během 1 hodiny zředi 1000 ml vody, přičemž ss po přidáni 250 ml vody, kdy se začne tvořit husté suspenze, přidáváni vody na 15 minut přeruší. Sloučenina uvedená v názvu se izoluje filtrací a 24 hodiny se suěí na vzduchu při teplotě 50 °C, Získá ge 85 g produktu o teplotě táni 136 °C, Při diferenční thermieké analýze (rychlost zahříváni 20 °C/min) byl zjiětěn sndotherm při 142 °C a při thermieké gravimetrická analýze (rychlost zahříváni 30 °C/min) byl zjiětěn při teplotě 100 °C úbytek hmotnosti ve výěi 2,6 % a při teplotě 150 °C úbytek hmotnosti vs výěi 4,5 %. Produkt obsahuje 3,92 % vody e 1,09 % ethanolu.
Analýza: pro C3gH72N2°l2 (kori9ováno na obsah vody a ethanolu) vypočteno 58j46 % Ci 9,’78 % Η, 3,'74 % Nj 4,'67 % alkoxyl» nalezeno 58,'4O % C, 9,’29 % Hj 3,50 % Nj 4,52 % alkoxyl.
Vzorek monohydrátu (obsah vody 3,2 %) se 14 dnů udržuje v atmosféře e 18% relativní vlhkostí. Tento vzorek ztratí během prvních 24 hodin tolik vodyj že přejde na monohydrát obsahujici teoretické množstvi vody (2,35 %), Obsah vody pak zůstává v podstatě konstantní po dobu 14 dnů (za 14 dnů byla zaznamenána hodnota 2,t26 %).
Při 33% relativní vlhkosti obsah vody ve vzorku téhož monohydrátu rychle vystoupí na 5,i6 % a dále pak ss nejméně po 3 následující dny v podstatě nemění. Obdobně při 75% a 100% relativní vlhkosti obsah vody ve vzorku rychle vystoupí,* tentokrát věak na vyěěi hodnoty (6j6 % resp, 7j2 %)j na nichž se pak udržuje nejméně jeětě dalěi 3 dny.
Claims (2)
1, Způsob výroby krystalického azithromycin-dlhydrátu,' vyznačující ae tim, že ee azithromycin nebo jeho monohydrát s různým obsahem vody krystaluje ze směsi tetrahydrofuranu a alifatického uhlovodíku s 5 až 7 atomy uhlíku, v přítomnosti nejméně
2 molekvivalentů vody vztaženo na výchozí látku,
2, Způsob podle bodu 1* vyznačujíc! se tlm,' ža ee jako alifatický uhlovodík použije hexan.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/US1987/001612 WO1989000576A1 (en) | 1987-07-09 | 1987-07-09 | Azithromycin dihydrate |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS489688A2 CS489688A2 (en) | 1990-03-14 |
CS272241B2 true CS272241B2 (en) | 1991-01-15 |
Family
ID=22202456
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS884896A CS272241B2 (en) | 1987-07-09 | 1988-07-06 | Method of crystalline citromycindihydrate production |
Country Status (45)
Families Citing this family (76)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HRP20020231A2 (en) * | 2002-03-18 | 2003-12-31 | Pliva D D | ISOSTRUCTURAL PSEUDOPOLYMORPHS OF 9-DEOXO-9a-AZA-9a-METHYL-9a-HOMOERYTHROMYCIN A |
US5912331A (en) * | 1991-03-15 | 1999-06-15 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 9-deoxo-9(Z)-hydroxyiminoerythromycin A |
US5985844A (en) * | 1992-03-26 | 1999-11-16 | Merck & Co., Inc. | Homoerythromycin A derivatives modified at the 4"-and 8A-positions |
US5189159A (en) * | 1992-04-02 | 1993-02-23 | Merck & Co., Inc. | 8a-AZA-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers |
EP0539223A1 (en) * | 1991-10-25 | 1993-04-28 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Glycine derivative monosodium salt tetrahydrate having an inhibitory effect on elastase |
US5215980A (en) * | 1992-01-17 | 1993-06-01 | Merck & Co., Inc. | 10-AZA-9-deoxo-11-deoxy-erythromycin A and derivatives thereof |
US5210235A (en) * | 1992-08-26 | 1993-05-11 | Merck & Co., Inc. | Methods of elaborating erythromycin fragments into amine-containing fragments of azalide antibiotics |
US5332807A (en) * | 1993-04-14 | 1994-07-26 | Merck & Co., Inc. | Process of producing 8A- and 9A-azalide antibiotics |
CN1034734C (zh) * | 1993-12-10 | 1997-04-30 | 北京市集才药物研究所 | 一种新的阿齐红霉素结晶及其制备方法 |
US5605889A (en) | 1994-04-29 | 1997-02-25 | Pfizer Inc. | Method of administering azithromycin |
RU2130311C1 (ru) | 1994-05-06 | 1999-05-20 | Пфайзер Инк. | Лекарственные формы азитромицина с контролируемым высвобождением |
ES2122905B1 (es) * | 1996-07-11 | 1999-11-16 | Astur Pharma Sa | Sintesis de 11,12-hidrogenoortoborato de 9-desoxo-9a-aza-11,12-desoxi-9a-metil-9a-homoeritromicina a. un procedimiento para la preparacion de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina a dihidrato (azitromicina dihidrato). |
DE69824201T2 (de) * | 1997-10-16 | 2005-09-22 | Pliva - Istrazivacki Institut D.O.O. | Neue 9a-azalide |
US6861411B1 (en) | 1997-12-02 | 2005-03-01 | Pfizer, Inc. | Method of treating eye infections with azithromycin |
PT102130A (pt) * | 1998-03-13 | 1999-09-30 | Hovione Sociedade Quimica S A | Processo de preparacao de dihidrato de azitromicina |
TW546302B (en) * | 1998-05-08 | 2003-08-11 | Biochemie Sa | Improvements in macrolide production |
CA2245398C (en) * | 1998-08-21 | 2002-01-29 | Apotex Inc. | Azithromycin monohydrate isopropanol clathrate and methods for the manufacture thereof |
EP1152765B1 (en) | 1998-11-30 | 2004-10-13 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Ethanolate of azithromycin, process for manufacture, and pharmaceutical compositions thereof |
US6239113B1 (en) | 1999-03-31 | 2001-05-29 | Insite Vision, Incorporated | Topical treatment or prevention of ocular infections |
US7056893B2 (en) | 1999-03-31 | 2006-06-06 | Insite Vision, Inc. | Topical treatment for prevention of ocular infections |
OA11876A (en) * | 1999-05-18 | 2006-03-27 | Pfizer Prod Inc | Novel crystalline forms of a macrolide antibiotic. |
KR100700475B1 (ko) | 1999-06-29 | 2007-03-28 | 바이오케미 에스.에이. | 마크롤라이드 |
ES2177373B1 (es) | 1999-11-26 | 2003-11-01 | Astur Pharma Sa | Preparacion de azitromicina en su forma no cristalina |
CA2396426A1 (en) | 2000-01-04 | 2001-07-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation method of azithromycin dihydrate |
ES2162764B1 (es) * | 2000-05-17 | 2003-04-01 | Ercros Ind Sa | Forma polimorfica del dihidrato de azitromicina, y su procedimiento deobtencion. |
WO2002010144A1 (es) | 2000-07-25 | 2002-02-07 | Laboratorio Silanes, S.A. De C.V. | PROCESO PARA LA PREPARACION EN UN SOLO PASO DE 7,16-DIOXA-2-AZA-10-O-CLADINOSIL-12-O-DESOSAMINIL-4,5-DIHIDROXI-6-ETIL-3,5,9,11,13,15-HEXAMETILBICICLO[11.2.1]HEXADECA-1(2)-EN-8-ONA Y OBTENCION DE UNA FORMA NUEVA DE 9-DESOXO-9a-AZA-9a-METIL-9a-HOMOERITROMICINA A |
ES2172417B1 (es) * | 2000-07-31 | 2003-09-16 | Sint Quimica Sa | Nueva forma mejorada de azitromicina monohidrato de menor higroscopicidad, procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que la comprenden. |
CA2419873A1 (en) | 2000-08-23 | 2002-02-28 | Wockhardt Limited | Process for preparation of anhydrous azithromycin |
AU2002221895A1 (en) * | 2000-11-27 | 2002-06-03 | Biochemie S.A. | Macrolide solvates |
IN190080B (cs) * | 2001-01-29 | 2003-06-07 | Alembic Ltd | |
KR100491183B1 (ko) | 2001-03-21 | 2005-05-25 | 한미약품 주식회사 | 아지트로마이신의 제조방법 및 이 방법에 사용되는9-데옥소-9에이-아자-9에이-호모에리트로마이신 에이의결정성 수화물 |
SI1390377T1 (sl) | 2001-05-22 | 2006-06-30 | Pfizer Prod Inc | Nova kristalna oblika azitromicina |
YU91603A (sh) | 2001-05-22 | 2006-08-17 | Pfizer Products Inc. | Kristalni oblici azitromicina |
US6861413B2 (en) | 2001-05-22 | 2005-03-01 | Pfizer Inc. | Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions |
JP2005501862A (ja) * | 2001-08-21 | 2005-01-20 | ファイザー・プロダクツ・インク | 1回限りの投与量のアジスロマイシン |
EP1455758A1 (en) * | 2001-12-21 | 2004-09-15 | Pfizer Products Inc. | Directly compressible formulations of azithromycin |
AU2002353316A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-09 | Pfizer Products Inc. | Methods for wet granulating azithromycin |
BR0307331A (pt) * | 2002-02-01 | 2004-12-07 | Pfizer Prod Inc | Formulações granuladas a seco de azitromicina |
US7376064B2 (en) | 2002-02-25 | 2008-05-20 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Method and apparatus for recording data on optical recording medium |
ITMI20021209A1 (it) * | 2002-06-04 | 2003-12-04 | Chemi Spa | Processo di preparazione di azitromicina ad elevata purezza |
US6855813B2 (en) * | 2002-07-19 | 2005-02-15 | Alembic Limited | Process for the preparation of azithromycin monohydrate |
HRP20020614A2 (en) | 2002-07-22 | 2004-06-30 | PLIVA-ISTRAŽIVAČKI INSTITUT d.o.o. | Rhombic pseudopolymorph of 9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin a |
GB2395482A (en) * | 2003-07-03 | 2004-05-26 | Jubilant Organosys Ltd | Process for preparing non-hygroscopic azithromycin dihydrate |
US20050013835A1 (en) * | 2003-07-15 | 2005-01-20 | Pfizer Inc. | Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions |
WO2005053655A1 (en) * | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Method for making pharmaceutical multiparticulates |
WO2005053652A1 (en) | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Multiparticulate crystalline drug compositions containing a poloxamer and a glyceride |
KR20060092281A (ko) * | 2003-12-04 | 2006-08-22 | 화이자 프로덕츠 인크. | 액체 기초 방법에 의한 아지트로마이신 복합입자 투여형 |
CN1889931A (zh) * | 2003-12-04 | 2007-01-03 | 辉瑞产品公司 | 利用挤压器制备优选含泊洛沙姆和甘油酯的多重粒子阿奇霉素组合物的喷雾-冻凝方法 |
BRPI0417348A (pt) * | 2003-12-04 | 2007-03-13 | Pfizer Prod Inc | processo de gelatinização por spray com utilização de uma extrusora para preparação de composições de droga cristalina multiparticulada contendo preferencialmente um poloxámero e um glicerìdeo |
EP1691786A1 (en) * | 2003-12-04 | 2006-08-23 | Pfizer Products Inc. | Multiparticulate compositions with improved stability |
WO2005053639A2 (en) * | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Controlled release multiparticulates formed with dissolution enhancers |
US6984403B2 (en) * | 2003-12-04 | 2006-01-10 | Pfizer Inc. | Azithromycin dosage forms with reduced side effects |
US20060116336A1 (en) * | 2004-03-17 | 2006-06-01 | American Pharmaceutical Partners, Inc. | Lyophilized azithromycin formulation |
US7468428B2 (en) * | 2004-03-17 | 2008-12-23 | App Pharmaceuticals, Llc | Lyophilized azithromycin formulation |
WO2006011160A1 (en) | 2004-06-28 | 2006-02-02 | Alembic Limited | Process for the preparation of azithromycin monohydrate isopropanol clathrate |
CN1308361C (zh) * | 2004-08-09 | 2007-04-04 | 大连振邦氟涂料股份有限公司 | 乙烯-三氟氯乙烯共聚物的制备方法 |
US7683162B2 (en) * | 2004-08-30 | 2010-03-23 | Taro Pharmaceutical Industries Limited | Process of preparing a crystalline azithromycin monohydrate |
KR20070060144A (ko) * | 2004-12-01 | 2007-06-12 | 테바 기오기스제르갸르 자르트쾨렌 뮈쾨되 레스즈베니타르사사그 | 결정체 마크로라이드의 제조 방법 |
EP1830815A1 (en) * | 2004-12-21 | 2007-09-12 | Pfizer Products Incorporated | Enteric coated azithromycin multiparticulates |
US8546423B2 (en) | 2005-05-18 | 2013-10-01 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof |
CN100366686C (zh) * | 2006-01-12 | 2008-02-06 | 济南瑞氟化工科技有限公司 | 一种氟硅超双疏不粘涂料 |
EP2023721A2 (en) * | 2006-06-05 | 2009-02-18 | Auspex Pharmaceuticals Inc. | Preparation and utility of substituted erythromycin analogs |
US7704959B2 (en) | 2006-10-03 | 2010-04-27 | Dow Pharmaceutical Sciences | Azithromycin for the treatment of nodular acne |
US20090062220A1 (en) * | 2007-08-29 | 2009-03-05 | Protia, Llc | Deuterium-enriched azithromycin |
CN101177441B (zh) * | 2007-12-05 | 2012-05-23 | 浙江耐司康药业有限公司 | 一种稳定的阿奇霉素一水合物结晶的制备方法 |
CN101624412B (zh) * | 2008-07-10 | 2012-07-04 | 刘力 | 大环内酯类衍生物及其制备和用途 |
PL2346509T3 (pl) | 2008-10-07 | 2021-03-08 | Horizon Orphan Llc | Lewofloksacyna w postaci aerozolu dla zmniejszania stanu zapalnego płuc |
NZ719761A (en) | 2008-10-07 | 2017-11-24 | Raptor Pharmaceuticals Inc | Aerosol fluoroquinolone formulations for improved pharmacokinetics |
CN101418026B (zh) * | 2008-10-09 | 2011-05-18 | 南京工业大学 | 一种晶型和粒度可控的阿奇霉素结晶工艺 |
CN101787063B (zh) * | 2009-01-23 | 2012-12-19 | 刘力 | 抗感染药物及其制备和用途 |
WO2010103119A1 (en) | 2009-03-13 | 2010-09-16 | Da Volterra | Compositions and methods for elimination of gram-negative bacteria |
EP2473170B1 (en) | 2009-09-04 | 2019-06-19 | Horizon Orphan LLC | Use of aerosolized levofloxacin for treating cystic fibrosis |
CN102911219A (zh) * | 2011-08-03 | 2013-02-06 | 山东方明药业集团股份有限公司 | 一种阿齐霉素在水相直接结晶的方法 |
CN103159811A (zh) * | 2011-12-10 | 2013-06-19 | 山东方明药业集团股份有限公司 | 一种阿齐霉素中间体9a-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的制备方法 |
WO2013088274A1 (en) | 2011-12-14 | 2013-06-20 | Wockhardt Limited | Anhydrous amorphous azithromycin composition free of azithromycin dihydrate |
CN102417531B (zh) * | 2011-12-20 | 2014-06-11 | 浙江国邦药业有限公司 | 一种阿奇霉素一水合物的制备方法 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4020270A (en) * | 1974-05-02 | 1977-04-26 | Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. | L-lyxohex-1-enopyranose derivative |
US4219641A (en) * | 1979-06-14 | 1980-08-26 | The Upjohn Company | Process for preparing erythromycin succinate |
YU43006B (en) | 1981-03-06 | 1989-02-28 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydro erythromycin and derivatives thereof |
US4474768A (en) * | 1982-07-19 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor |
US4526889A (en) * | 1982-11-15 | 1985-07-02 | Pfizer Inc. | Epimeric azahomoerythromycin A derivative, intermediates and method of use |
PH19293A (en) * | 1982-11-15 | 1986-03-04 | Pfizer | Epimeric azahomoerythromycin,pharmaceutical composition containing the same and method of use thereof |
US4512982A (en) * | 1984-04-13 | 1985-04-23 | Pfizer Inc. | 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical composition and therapeutic method |
YU43402B (en) * | 1985-03-04 | 1989-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparation of 11-aza-10-deoxo-10-dihydroeritromycin "a" by using electro-chemical reduction |
WO1989002271A1 (en) | 1987-09-10 | 1989-03-23 | Pfizer | Azithromycin and derivatives as antiprotozoal agents |
-
1987
- 1987-07-09 UA UA93004522A patent/UA27040C2/uk unknown
- 1987-07-09 MX MX1221388A patent/MX12213A/es unknown
- 1987-07-09 RU SU874742955A patent/RU2066324C1/ru active
- 1987-07-09 RO RO143593A patent/RO107257B1/ro unknown
- 1987-07-09 WO PCT/US1987/001612 patent/WO1989000576A1/en active IP Right Grant
-
1988
- 1988-05-11 IN IN418/DEL/88A patent/IN168879B/en unknown
- 1988-06-15 AP APAP/P/1988/000093A patent/AP44A/en active
- 1988-06-28 ES ES198888305921T patent/ES2038756T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-28 DE DE8888305921T patent/DE3868296D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-28 AT AT88305921T patent/ATE72446T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-28 EP EP88305921A patent/EP0298650B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-04 IL IL86979A patent/IL86979A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-07-05 BG BG084783A patent/BG47348A3/xx unknown
- 1988-07-05 MY MYPI88000744A patent/MY103744A/en unknown
- 1988-07-06 JP JP63168637A patent/JPH0631300B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-06 CS CS884896A patent/CS272241B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-07-07 AR AR88311356A patent/AR243532A1/es active
- 1988-07-07 PT PT87933A patent/PT87933B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-07-07 DD DD88317672A patent/DD271705A5/de unknown
- 1988-07-07 IS IS3370A patent/IS1540B/is unknown
- 1988-07-07 CA CA000571381A patent/CA1314876C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-07 PL PL1988273590A patent/PL157145B1/pl unknown
- 1988-07-07 EG EG376/88A patent/EG18527A/xx active
- 1988-07-07 PH PH37189A patent/PH30953A/en unknown
- 1988-07-08 KR KR1019880008463A patent/KR900006218B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 ZA ZA884925A patent/ZA884925B/xx unknown
- 1988-07-08 AU AU18839/88A patent/AU604553B2/en not_active Expired
- 1988-07-08 CN CN88104331A patent/CN1016785B/zh not_active Expired
- 1988-07-08 IE IE210888A patent/IE60354B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 OA OA59384A patent/OA08743A/xx unknown
- 1988-07-08 DK DK198803806A patent/DK172573B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 SI SI8811325A patent/SI8811325A8/sl unknown
- 1988-07-08 NZ NZ225338A patent/NZ225338A/xx unknown
- 1988-07-08 YU YU1325/88A patent/YU45075B/xx unknown
- 1988-07-11 MA MA21565A patent/MA21323A1/fr unknown
-
1990
- 1990-01-08 FI FI900087A patent/FI91263C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-01-08 NO NO90900077A patent/NO171556C/no not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-02-06 GR GR920400067T patent/GR3003737T3/el unknown
- 1992-12-21 US US07/994,040 patent/US6268489B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-11-17 LV LVP-93-1240A patent/LV10624B/xx unknown
-
1994
- 1994-02-22 SG SG27794A patent/SG27794G/en unknown
- 1994-11-17 HK HK127594A patent/HK127594A/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00738P patent/HU211862A9/hu unknown
- 1995-10-20 CY CY177695A patent/CY1776A/xx unknown
-
1998
- 1998-03-30 BA BA980213A patent/BA98213B1/bs active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CS272241B2 (en) | Method of crystalline citromycindihydrate production | |
KR940000817B1 (ko) | 결정형태의 이나트륨 3-아미노-1-하이드록시프로판-1,1-디포스포네이트의 제조방법 | |
RU2125571C1 (ru) | СОЛЬ 7-([1α,5α,6α]-6-АМИНО-3-АЗАБИЦИКЛО [3.1.0] ГЕКС-3-ИЛ)-6-ФТОР-1-(2,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-1,4- ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-НАФТИРИДИН-3-КАРБОНОВОЙ И МЕТАНСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ | |
CZ350596A3 (en) | PROCESS FOR PREPARING N-£3-(CYANOPYRAZOLO£1,5-a|PYRIMIDIN-7-YL)PHENYL|-N-ETHYLACETAMIDE | |
EP0053767B1 (de) | Tricyclische Cytosinderivate zur Verwendung in Arzneimitteln und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
RU2088584C1 (ru) | Кристаллический полугидрат 4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо [1,5-а]пиридин-5-ил)-бензонитрил-гидрохлорида | |
EP0349432A1 (fr) | Sel de strontium, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant | |
US3487073A (en) | Process for the preparation of anhydrous ampicillin | |
US4347374A (en) | Acid addition salts of N-trityl-α-fluoromethylhistidine enantiomer derivatives | |
CZ284738B6 (cs) | Způsob přípravy izolované krystalické formy 3/2 hydrátu 7-[(7-(S)-amino-5-azaspirol[2,4]heptal-5-yl]-8-chlor-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny | |
GB2169600A (en) | Process for preparing a basic thioether and the salt thereof | |
CZ20014669A3 (cs) | Způsob dělení diastereomerních basí 2-[(dimethylamino)-methyl]-1-(3-methoxyfenyl)cyklohexanolu | |
EP0253571B1 (en) | Process for resolution and race mization of amines with acidic alpha-hydrogens | |
JP2578797B2 (ja) | N−(スルホニルメチル)ホルムアミド類の製造法 | |
CA2436265A1 (en) | 3-(3-amidinophenyl)-5-[({[1-(1-iminoethyl)-4-piperidyl]methyl}amino)methyl]benzoic acid dihydrochloride and process for preparing the same | |
US4287355A (en) | Carboxyl-(phenyl or tolyl)-sulfonium salts | |
US4006242A (en) | Certain benzothiazoles used in the treatment of helminthiasis | |
KR890003843B1 (ko) | 데스옥시프룩토실 세로토닌 및 크레아티닌의 복(複) 황산염의 제조방법 | |
SU1100276A1 (ru) | Способ совместного получени 1 и 3-метиладенинов | |
KR820001123B1 (ko) | N-치환 몰라노린 유도체의 제조방법 | |
CZ280197B6 (cs) | Způsob přípravy 1-(2-/(5-dimethylaminoethyl-2-fu ryl)-methylthio/-ethyl)-amino-1-methylamino-2 -nitroethylenu | |
SU598560A3 (ru) | Способ получени замещенных 2-хлор-4-алкиламино-6цианоалкиламино-1,3,5триазинов | |
KR840002143B1 (ko) | N-카복시 세파드록실 디나트륨염의 제조방법 | |
JPS62485A (ja) | 2―クロロニセルゴリン及びその酸付加塩 | |
NO760990L (cs) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050706 |