SI20639A - Etanolat azitromicina, postopek za njegovo pripravo in njegovi farmacevtski sestavki - Google Patents

Abstract

Opisana je nova, nehigroskopna oblika azitromicina, kot tudi postopek za njeno pripravo, s postopno kristalizacijo azitromicina iz etanola z dodatkom minimalne množine vode, da povzročimo tvorbo kristala. Prikazani so tudi farmacevtski sestavki, ki vsebujejo to novo obliko azitromicina.ŕ

Description

Etanolat azitromicina, postopek za njegovo pripravo in njegovi farmacevtski sestavki

PODROČJE IZUMA

Predmetni izum se nanaša na nov etanolat azitromicina, na postopke za njegovo pripravo in na farmacevtske sestavke, ki vsebujejo novi etanolat.

OZADJE IZUMA

Azitromicin, 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A, s formulo

HjC \

je polsintetski makrolidni antibiotik soroden eritromicinu A, koristen za zdravljenje infekcij povzročenimi z dovzetnimi mikroorganizmi. Predmetni izum nudi novo, nehigroskopno obliko azitromicina, postopek za njeno pripravo in farmacevtske sestavke, ki jo vsebujejo.

Azitromicin se da pripraviti po metodah, opisanih v US patentih 4,517,359 in 4,474,768. V skladu z evropsko patentno prijavo EP 298 650 je po teh metodah dobljeni azitromicin higroskopen monohidrat. Zaradi njegove higroskopne narave je ta monohidrat težavno pripraviti in vzdrževati v obliki, ki bi imela konstantno, ponovljivo vsebnost vode, in je posebno težaven za rokovanje med formuliranjem. EP 298 650 opisuje dehidratno obliko azitromicina, ki je manj higroskopna od predhodno znanega monohidrata. Metoda opisana v EP 298 650 za pripravo dehidratne oblike je s kristalizacijo iz terahidrofurana, heksana in vode.

Kitajska patentna prijava CN 1 093 370 opisuje kristal azitromicina z vsebnostjo 4-6% vode. Navajajo, da je ta oblika azitromicina manj higroskopna kot dehidrat opisan v EP 298 650. Metoda, opisana v CN 1 093 370 za pripravo opisane oblike azitromicina je s kristalizacijo iz acetona in vode.

POVZETEK IZUMA

Predmetni izum nudi nov etanolat azitromicina, ki je manj higroskopen kot azitromicin monohidrat. Novi etanolat ima vsebnost etanola okoli 1,5% do okoli 3% in vsebnost vode okoli 2% do okoli 4%.

Predmetni izum nudi tudi postopek za pripravo etanolata azitromicina, ki obsega stopnje: raztapljanja azitromicina v etanolu, dodajanja vode k raztopini azitromicina, tako, da se prične kristalizacija azitromicina in se tvori suspenzija, in izolacijo kristalov azitromicina.

Predmetni izum nudi nadalje farmacevtski sestavek, ki obsega terapevtsko množino etanolata azitromicina v skladu s predmetnim izumom in farmacevtsko sprejemljivim nosilcem.

KRATEK OPIS SKIC

Skica 1 je primerjava higroskopnosti azitromicin etanolata po predmetnem izumu in azitromicin monohidrata v območju relativne vlažnosti, na osnovi podatkov iz EP 298 650, stran 4, vrste 41-44).

Skica 2 je značilen rentgenski difrakcijski vzorec prahu za azitromicin etanolat po predmetnem izumu.

PODROBEN OPIS IZUMA

Predmetni izum opisuje nov etanolat azitromicina, ki je manj higroskopen kot iz stanja tehnike znani monohidrat, in ima vsebnost etanola okoli 1,5 do okoli 3% in vsebnost vode okoli 2 do okoli 4%. Prednostno je vsebnost etanola med okoli 1,5% in okoli 2,5%. Prednostno je vsebnost vode med okoli 2,5% in okoli 3,5%. Primerjavo higroskopnosti za etanolat po predmetnem izumu in azitromicin monohidratom lahko najdemo na Skici 1.

Postopek za pripravo azitromicin etanolata po predmetnem izumu izrablja dejstvo, da je voda slabše topilo za azitromicin od etanola, tako, da dodatek vode k raztopini azitromicina v etanolu povzroča kristalizacijo. Drugič pa segrevanje raztopine azitromicina v etanolu v prisotnosti vode pospeši kristalizacijo.

V skladu s postopkom po predmetnem izumu raztopimo azitromicin v absolutnem etanolu v razmerju okoli 2,5:1 (etanokazitromicin mas./mas.), pri temperaturi med okoli 10 °C in okoli 80 °C, prednostno od okoli 20 °C do okoli 30 °C,dodamo minimalno množino vode, to je največ 20 mas.% glede na etanol, prednostno okoli 6 do okoli 16%. Raztopino počasi segrevamo pri konstantnem temperaturnem gradientu, v prvem časovnem intervalu okoli 2 do okoli 18 ur, prednostno okoli 3 do okoli 8 ur, pri čemer dosežemo maksimalno temperaturo okoli 30 °C do okoli 80 °C, prednostno okoli 40 °C do okoli 60 °C, na koncu prvega časovnega intervala. Kristalizacija se prične pojavljati pri temperaturnem območju okoli 30 - 45 °C. Med prvim časovnim intervalom vsebnost vode v raztopini postopoma narašča, vendar do koncentracije največ okoli 50%.

Na koncu prvega časovnega intervala vzdržujemo nastalo suspenzijo pri maksimalni temperaturi v drugem časovnem intervalu okoli 1 do okoli 18 ur, prednostno okoli 1 do okoli 4 ure. Med drugim časovnim intervalom dodajamo dovolj vode, da dokončamo kristalizacijski proces.

Na koncu drugega časovnega intervala suspenzijo ohladimo z uporabo konstantnega temperaturnega gradienta v tretjem časovnem intervalu okoli 1 do okoli 18 ur, prednostno okoli 2 do okoli 4 ure, ter dosežemo končno temperaturo okoli 20 °C. Nastalo oborino zberemo s filtracijo in sušimo do konstantne mase. Tabela 1 kaže vsebnost vode v novem azitromicin etanolatu z uporabo Karl-Fisherjeve analize in vsebnost etanola z uporabo plinske kromatografije.

Tabela 1

Vsebnost etanola in vode v azitromicin etanolatu

Šarža	Vsebnost etanola (plinska kromatografija) % mas./mas.	Vsebnost vode (Karl-Fisher) % mas./mas.
A	2,2	3,24
B	2,3	2,46
C	2,2	2,71
D	2,3	2,77
E	2,2	3,28
F	1,52	2,70
G	U	3,40

V skladu s predmetnim izumom se da pripraviti novi etanolat azitromicina v obliki farmacevtskih sestavkov, ki so posebno koristni za zdravljenje infekcij, ki jih povzročajo dovzetni mikroorganizmi. Taki sestavki obsegajo novi etanolat azitromicina s farmacevtsko sprejemljivimi nosilci in/ali polnili.

Tako na primer se da te sestavke pripraviti kot zdravila za dajanje po oralni, parenteralni, rektalni, transdermalni, bukalni ali nazalni poti. Primerne oblike za oralno dajanje vključujejo tablete, stiskane ali obložene pilule, dražeje, praške v vrečkah, trde ali želatinske kapsule, sub-lingualne tablete, sirupe in suspenzije. Primerne oblike za parenteralno dajanje vključujejo vodno ali nevodno raztopino ali emulzijo, medtem ko za rektalno dajanje primerne oblike vključujejo supozitorije s hidrofilnimi ali hidrofobnimi pomožnimi sredstvi. Za zunanje uporabe pa izum nudi mazila ali aerosolne oblike, znane v stroki; za transdermalno dajanje so na voljo primerni aplikacijski sistemi, znani v stroki. Za nazalno dajanje so na voljo primerni aerosolni aplikacijski sistemi, ki so znani v stroki.

Podrobnosti o poskusih

Profile higroskopičnosti smo dobili z vzdrževanjem vzorcev v kontroliranih vlažnih komorah v času dveh tednov, čemur je sledila KarlFisherjeva analiza vsebnosti vode.

Plinske kromatograme smo dobili z uporabo Hevvlett-Packard 5890 plinskega kromatografa.

Rentgenske difrakcijske posnetke prahu smo dobili po metodah, ki so znane v stroki, z uporabo Philipsovega rentgenskega difraktometra za prah, goniometer model 1050/70 s hitrostjo skeniranja 2° na minuto, s Cu radijacijo λ= 0,15418 nm.

Predmetni izum bo bolje razumljiv iz naslednjega Primera. Vendar pa primeri pojasnjujejo, ne pa omejujejo izum. Strokovnjaki bodo zlahka upoštevali, da so obravnavane specifične metode in rezultati samo pojasnilo za izum, ki je popolno opisan v sledečih patentnih zahtevkih.

PRIMER

Priprava azitromicin etanolata

Deset gramov surovega azitromicina smo vnesli v 0,25-litrsko trigrlo, plosko, s prirobnico opremljeno, oplaščeno posodo, ki je bila opremljena z mehaničnim mešalom, kondenzatorjem in termometrom, ki je vsebovala 30 mL absolutnega etanola pri 20 °C. Dodali smo 3 mL vode z 20 °C ter segrevali raztopino pri konstantnem temperaturnem gradientu, tako, da smo dosegli 55 °C po 4 urah. Med 35 °C in 55 °C smo počasi dodajali v rednih časovnih intervalih dodatno vodo s celotnim volumnom 11 mL. Ko smo dosegli 55 °C, smo vzdrževali nastalo suspenzijo pri tej temperaturi 2 uri, medtem pa smo dodajali nadaljnjih 49 mL vode. Suspenzijo smo nato ohladili s 55 °C na 20 °C v 2 urah. Oborino smo filtrirali. Po sušenju smo dobili 9 g azitromicin etanolata.

Čeprav smo tukaj opisali nekatere, sedaj prednostne izvedbe izuma, pa je seveda strokovnjakom, ki jim je izum namenjen, jasno, da je možno izvajati variacije in modifikacije opisanih izvedb, ne da bi se oddaljili od zamisli in obsega izuma. Izum naj bo torej omejen samo do te mere, kot je to terjajo priloženi patentni zahtevki in merodajni zakonski predpisi, i

Claims (15)

1. PATENTNI ZAHTEVKI

   1. Etanolat azitromicina, značilen po tem, da ima vsebnost etanola okoli 1,5% do okoli 3%.
2. 2. Etanolat po zahtevku 1, značilen po tem, da ima vsebnost vode okoli 2% do okoli 4%.
3. 3. Etanolat po zahtevku 2, značilen po tem, da je vsebnost vode med okoli 2,5% in okoli 3,5%.
4. 4. Etanolat po zahtevku 1, značilen po tem, da je vsebnost etanola med okoli 1,5% in okoli 2,5%.
5. 5. Etanolat po zahtevku 4, značilen po tem, da je vsebnost vode okoli 2% do okoli 4%.
6. 6. Etanolat po zahtevku 5, značilen po tem, da je vsebnost vode med okoli 1,5% in okoli 2,5%.
7. 7. Etanolat azitromicina, značilen po tem, da je rentgenski difrakcijski posnetek prahu v bistvu tak, kot je narisan na Skici 2.
8. 8. Postopek za pripravo etanolata azitromicina 1, značilen po tem, da obsega stopnje.

   raztapljanja azitromicina v etanolu, dodajanja vode k raztopini azitromicina, tako, da se prične kristalizacija azitromicina in se tvori suspenzija, in izolacijo kristalov azitromicina.
9. 9. Postopek po zahtevku 8, značilen po tem, da nadalje obsega stopnjo vzdrževanja suspenzije pri okoli okoli 30 °C do okoli 80 °C v časovnem razdobju.
10. 10. Postopek po zahtevku 9, značilen po tem, da dodamo nadaljnjo vodo k suspenziji in da vzdržujemo suspenzijo pri temperaturi od okoli 30 °C do okoli 80 °C v času okoli 1 do okoli 18 ur.
11. 11. Postopek po zahtevku 10, značilen po tem, da suspenzijo hladimo na okoli 20 °C preden izoliramo kristale azitromicina.
12. 12. Postopek po zahtevku 8, značilen po tem, da ima etanolat vsebnost etanola okoli 1,5% do okoli 3%.
13. 13. Postopek po zahtevku 12, značilen po tem, da ima etanolat vsebnost vode okoli 2% do okoli 4%.
14. 14. Postopek po zahtevku 8, značilen po tem, da ima etanolat karakteristično rentgenski difrakcijski posnetek prahu v bistvu tak, kot je narisan na Skici 2.
15. 15. Farmacevtski sestavek, značilen po tem, da obsega terapevtsko učinkovito množino etanolata po zahtevku 1 in farmacevtsko sprejemljiv nosilec.